Drug – Drug Interactions ปฏิกิริยาระหวางยา (Drug-drug Interactions)

ตามที่ไดกลาวขางตนแลววา drug interactions จากการใชยาต้ังแต 2 ชนิดรวมกันเปนปจจัยที่

สําคัญที่สุดของการเกิด ADRs หรือเรียก adverse drug interactions การเกิด drug-drug interactions มี

รายงานเปนจํานวนหลายพัน interactions ก็จริง แตที่เปนปญหาทางคลินิกนั้นจะมีอยูจํานวนหน่ึงที่แพทย

และบุคลากรทางการแพทยควรใหความสนใจและตระหนักถึงอันตรายดังจะไดกลาวตอไป

กลไกการเกิด Drug Interactions

1. Pharmacokinetic Interactions มหีลายกลไกตามกระบวนการของเภสัชจลนศาสตร

1.1 Absorption Interactions การลดอัตราหรือปริมาณการดูดซึมยาอาจทําใหระดับยาในเลือด

ไมถึงระดับรักษา (therapeutic level) จึงไมไดผลการรักษาตามตองการ การลดอัตราการดูดซึมเกิดได

เนื่องจากการบีบตัวของกระเพาะอาหารและลําไสลดลง เชน ยาตางๆ ที่มีฤทธิ์ยับย้ังการทํางานของระบบ

ประสาท cholinergic ตัวอยางเชนยา propantheline และพวก opiates เชน morphine, codeine เมื่อ

กระเพาะอาหารบีบตัวนอยลง ทําใหยาเดินทางมายังลําไสเล็กลดลง ลําไสเล็กมีพื้นที่ผิวมากมายและเปน

ตําแหนงหลักของการดูดซึมยาท่ีใหโดยวิธีรับประทาน ดังนั้นอัตราการดูดซึมจึงลดลง มีรายงานเปนจํานวน

มากเก่ียวกับการเกิด drug interaction ที่ลดอัตราการดูดซึม แตไมคอยมีความสําคัญทางคลินิกเทากับการ

ลดปริมาณการดูดซึม ซึ่งเกิดไดโดยการ form insoluble complexes หรือโดยการเปลี่ยนแปลง pH ใน

กระเพาะอาหารและลําไส ที่รูจัก กันดีคือ tetracycline จบักับ divalent หรือ trivalent cations ใน antacids

หรือในผลิตภัณฑนมเกิดเปน insoluble complex ไมถูกดูดซึม ปองกันไดโดยรับประทานยา tetracycline

หางจากยาหรือผลิตภัณฑนมที่มี cations สกั 2 ชั่วโมง การดูดซึม ketoconazole ลดลงเมื่อ pH ในกระเพาะ

อาหารและลําไสเพิ่มขึ้นเชนเมื่อใชรวมกับยา antacids ยา antacids จะเพิ่ม pH ในกระเพาะอาหารและลําไส

1.2 Distribution Interactions มี 2 ชนิดคือการแทนท่ีใน plasma protein เรยีก protein-

binding/displacement interactions และการแทนท่ีในเซลลเรียก cellular displacement interactions ยา

ที่ถูกดูดซึมเขากระแสโลหิต จะกระจายไปยังอวัยวะตางๆ โดยผานทางเลือด ยาจะอยูในเลือด 2 รูปแบบคือ

รูปอิสระ และจับกับ plasma protein ยารูปอิสระเทานั้นท่ี active เพราะสามารถไปถึงตําแหนงที่ออกฤทธิ์ได

ถาปรมิาณการจับกับ plasma protein เปลี่ยนแปลง จะทําใหยารูปอิสระเปลี่ยนแปลงดวย จึงมีผลตอฤทธิ์

ของยาท่ีได เชนการใชยาที่จับกับ plasma protein ไดมาก 2 ชนิด หรอืมากกวา 2 ชนิดรวมกัน จะเกิดการ

แขงขันกันจับกับ protein อาจเพิ่มความเขมขนของยารูปอิสระ เชนการใชยา NSAIDs รวมกับ warfarin ยา

NSAIDs จบักับ protein ไดสูงมากจะแทนที่ warfarin จึงเพิ่มฤทธิ์ anticoagulation แตรายงานนี้เปน in vitro

studies แตใน in vivo studies ไดผลไมเดนชัดแตพบวาผูปวยมีความเสี่ยงที่จะเกิด hemorrhagic peptic

ulcer สูงขึ้นถึง 13 เทา เมื่ อใชยาทั้ง 2 รวมกัน ดังนั้นการใชยาทั้ง 2 รวมกันตองควบคุมใหดี การเกิด

displacement นี้จะใหผลสําคัญทางคลินิกถายานั้นจับกับ protein ไดมากกวา 90% เปนยาท่ีมี therapeutic

index ตํ่า ยาที่ผานตับแลวถูก metabolized มากหรือเรียกวามี extraction ratio สูง และการใหยาทางหลอด

เลอืดดํา

การแทนที่เซลล เชน tricyclic antidepressants แทนที่ guanethidine ที่ตําแหนงการออกฤทธิ์

ภายในเซลลจะลดฤทธิ์ของ guanethidine ซึ่งใชลดความดันโลหิต

1.3 Metabolism Interactions เปน interactions ที่มีความสําคัญมากทางคลินิก อาจเกิด การ

เพิ่มหรือลด metabolism โดยการกระตุนหรือยับย้ัง enzyme system ที่เรียก mixed-function oxidase

system หรือ cytochrome P-450 system ใน hepatic microsomes ยาท่ีกระตุน hepatic metabolism ของ

ยาอ่ืนเรียกวา enzyme inducers ที่รูจักดีคือ barbiturates และ interactions ที่มีขอมูลการศึกษาไดแกการใช

barbiturates และ warfarin ซึ่งตองให warfarin ในขนาดสูงขึ้นกวาปกติเพื่อใหออกฤทธิ์ anticoagulation ได

ตามที่ตองการ แตเมื่อหยุดใหยา barbiturates แตยังคงใหยา warfarin ตองปรับขนาดยา warfarin ดวย

มิฉะนั้นจะเกิด hemorrhage ซึ่งพบเสมอๆ ยาอ่ืนๆ ที่มีฤทธิ์เปน enzyme inducers ไดแก carbamazepine,

phenytoin, rifampin และ phenylbutazone (ดู enzyme induction ในบทท่ี 1)

ยาท่ียับย้ัง hepatic metabolism ของยาอ่ืนเรียกวา enzyme inhibitors ไดแก cimetidine,

influenza vaccine, allopurinol, disulfiram เมื่อใชรวมกับยา warfarin, theophylline, benzodiazepines

บางชนิด และ phenytoin จะลด metabolism ของยาตางๆ ที่กลาว แต interaction ชนิดน้ีเกิดไดแตกตางกัน

ทั้ง interpatient และ intrapatient เพราะมีปจจัยอ่ืนมีผลตอ drug metabolism ดวย เชน genetics, age,

state, diseases, hormonal state และ endogenous chemicals จึงทําใหคาดเดาไดยาก drug interaction

ที่มีขอมูลการศึกษายืนยันเดนชัดไดแกยา cimetidine ลด metabolism ของ theophylline ถึง 39% หลังจาก

ใช cimetidine 2 วัน ยา terfenadine เปน antihistamine ตองถูก metabolized จึงจะมีฤทธิ์ ถาเกิดการ

ยับย้ัง metabolism โดยยา erythromycin และ ketoconazole ทําใหยา terfenadine อยูในรูปเดิมในความ

เขมขนสูง ซึ่งจะออกฤทธิ์เหมือนยา quinidine (quinidine-like action) มีพิษตอหัวใจคือเกิด arrhythmia ที่

เรยีก torsades de pointes การใชยา terfenadine ในขนาดสูง หรือคนที่มีตับทํางานบกพรองก็จะเสี่ยงตอ

การเกิดพิษตอหัวใจเชนกัน ยา astemizole เปน antihistamine อีกชนิดที่ถาใชในขนาดสูง มีรายงานวาทําให

เกิดพิษตอหัวใจคลายกัน การใชยาที่ถูก metabolized ที่ตับรวมกันจึงตองระวังการเกิด interaction เหลาน้ี

ดวย (ดู enzyme inhibition ในบทที่ 1)

1.4 Elimination Interaction การเกิด

ปฏิกิริยาระหวางยาที่รบกวนการกําจัดหรือขับถายยา สวน

มากจะเก่ียวของกับไต การเปลี่ยนแปลง GFR, tubular secretion, หรือ pH ของปสสาวะจะรบกวนการ

ขับถายยาบางชนิดได ยาเปนกรดออนหรือดางออนซึ่งแตกตัวไดนอย การเปลี่ยนแปลง pH จะมีผลตอการ

แตกตัวของยาและการดูดซึมกลับที่เซลลทอไต (tubular reabsorption) การขบัถายยาบางชนดิตองอาศัย

การ secrete ที่เซลลทอไต (active secretion) กลไกที่ใชในการ secrete คือ ABC transporter P-

glycoprotein ถายับย้ังกลไกนี้จะยับย้ังการขับถายยาบางชนิดท่ีไต จึงเพิ่มความเขมขนของยาใน serum การ

เกิด interactions ที่ไตน้ีบาง interaction ถูกนํามาใชใหเปนประโยชน ซึ่งจะกลาวถึงตอไป สวน interaction

ที่มีโทษไดแกการใชยาขับปสสาวะ thiazide รวมกับ lithium จะเพิ่มการดูดซึม lithium กลับที่ proximal

tubule จนเกิดพิษของ Li+ เหตุผลคือเมื่อยาขับปสสาวะทําใหสูญเสีย Na+ เปนเวลานาน จะเกิดการดูดซึม

Na+ กลับที่ proximal tubule เปนการชดเชย ทําใหดูดซึม Li+ กลบัดวย

2. Pharmacodynamic Interactions แบงออกเปน 4 แบบตามผลที่ได

2.1 Antagonistic Effects ยา 2 ชนิดใหรวมกันใหผลทางเภสัชวิทยาตรงขามกัน เชน β-

adrenergic receptor antagonist แบบไมเฉพาะเจาะจง (ยับย้ังทั้ง β1 และ β2) ทําใหหลอดลมบีบตัว ถา

ใหรวมกับยา theophyl line ซึ่งใชขยายหลอดลมจะทําใหฤทธิ์ถูกหักลางไป inter action ทีเ่กิดจากการ

หักลางฤทธิ์กันอาจนํามาใชประโยชนไดเชนใช opiate antagonist naloxone ไปตานฤทธิ์ของ opiate

analgesics

2.2 Synergistic หรือ Additive Effects ยา 2 ชนิดใหผลการรักษาคลายกันถาใชรวมกันจะได

ฤทธิ์เสริมกันหรือบวกกันเชนยากดระบบประสาทสวนกลาง diazepam ใชรกัษาอาการจติกังวล (anxiety)

และยา chloral hydrate ใชรักษาอาการนอนไมหลับถาใชรวมกันอาจกด CNS มากเกินไป อีกตัวอยางของ

การเสริมฤทธิ์คือยา aspirin ยับย้ังการเกาะกันของ platelet ลดการเกิด clot ถาใชรวมกับ warfarin ซึ่งเปน

anticoagulant อาจเสริมฤทธิ์กันจนถึงจุดที่เกิด bleeding

2.3 Synergistic หรือ Additive Side Effects เหมือนในขอ 2.2 แตเปนการเสริมฤทธิ์ขางเคียง

เชนการใหยา antihistamine รวมกับยาคลายกลามเนือ้ลาย (skeletal muscle relaxant) เชน

cyclobenzaprine ยาท้ัง 2 ทําใหเกิด drowsiness อาจเกิด sedation มากขึน้ ยา disopyramide และ

tricyclic antidepressant ตางก็มีฤทธิ์ยับย้ังประสาท cholinergic อาจเกิดอาการมากขึ้นจนผูปวยทนไมได

ยาตานไวรัสถาใชรวมกันจะเสริมฤทธิ์ที่เปนพิษของยาเชน neutropenia

2.4 Indirect Pharmacodynamic Effects เชนยาขับปสสาวะทําใหสูญเสีย K+ ทําใหการ

ตอบสนองตอยา digoxin เพิ่มขึ้นจนอาจเกิดอาการพิษของยา digoxin สวนยารกัษา arrhythmias เชน

lidocaine และ quinidine จะมีฤทธิ์นอยลง

3. Pharmaceutical Interactions การผสมยา 2 ชนิดในน้ํายาเพื่อฉีดเขาหลอดเลือดดําอาจเกิดการ

ไมเขากันหรือ incompatibility ทางกายภาพ (physical) เชนตกตะกอนหรือเกิดปฏิกิริยาทางเคมี

(chemical) ทําใหยาหมดฤทธิ์ เชนยาบางชนิด ไดแก epinephrine, erythromycin gluceptate และ

cephalothin sodium ไมคงตัวในสภาวะที่เปนดางไมควรผสมในสารละลายที่มี amino phylline ที่จะใหทาง

หลอดเลอืดดํา ยาฉดี phenytoin sodium จะตกผลกึหรอืตกตะกอนถาตัวทําละลายยา phenytoin ที่มี pH

ลดลง จึงไมควรผสมยาฉีด phenytoin กับสารละลายที่มียาอ่ืน

4. Combined Toxicity การใชยา 2 ชนิด หรือมากกวา 2 ชนิดรวมกัน ถายาแตละชนิดมีพิษตอ

อวัยวะเดียวกัน สามารถเพิม่พษิตออวัยวะนัน้อยางมาก เชนยา 2 ชนิดท่ีมีพิษตอไต (nephrotoxic drugs)

แมใชรวมกันในขนาดปกติ อาจทําใหเกิดพิษตอไต ยาบางชนิดแมไมมีพิษตออวัยวะ แตสามารถเพิ่มพิษของ

ยาบางชนดิได

การประเมิน predictability ของการเกิด drug interactions จะตองดูปจจัยอ่ืนประกอบ การจะเกิด

drug interaction และนําไปสูอาการไมพึงประสงคหรือไมขึ้นกับปจจัยที่เอ้ือตอการเกิด ไดแก โรคของผูปวย

การทําหนาท่ีของอวัยวะ ขนาดยาท่ีใช ฯลฯ และความตระหนั กของแพทยผูสั่งใชยา ดังนั้นการเฝาระวังที่

เหมาะสมจะปองกันการเกิดได (ดู predictability ไดจากภาคผนวกในเอกสารอางอิง)