yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal metabolizma hastalıkları
DESCRIPTION
Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal metabolizma hastalıkları. Prof. Dr. Ahmet AYDIN İÜ Cerrahpaşa Tıp Fak. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Metabolizma ve Beslenme Bilim Dalı. Genler enzimleri yaparlar, enzimler ise biyokimyasal reaksiyonları hızlandırırlar. GEN. Enzim. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal
metabolizma hastalıklarıProf. Dr. Ahmet AYDINİÜ Cerrahpaşa Tıp Fak.
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABDMetabolizma ve Beslenme Bilim Dalı
Ön madde
GEN
Ürün Enzim
Genler enzimleri yaparlar, enzimler ise biyokimyasal reaksiyonları
hızlandırırlar
Koenzim
Ön madde
GEN DEFEKTİ
ÜrünEnzim defekti
Ürünyetersizli
ği
Toksik madde-
lerin birikimi
Kalıtsal metabolizma hastalıklarının fizyopatolojisi
Koenzim
Yenidoğanda akut olarak başlayan kalıtsal metabolizma hastalıklarının
sınıflaması 1) Entoksikasyon tipi küçük molekül
hastalığı Akut ve/veya kronik2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül
hastalığı Akut ve/veya kronik3) Büyük (kompleks) molekül hastalığı Kronik
1) Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı
• Amino asidopatiler (MSUD, tirozinemi, nonketotik hiperglisinemi)
• Organik asidemiler (piruvik, izovalerik,
metilmalonik asidemiler, biotinidaz yetersizliği)
• Üre siklusu defektleri (OTC yetersizliği, sitrullinemi vb)
• Şeker entoleransı (galaktozemi, früktozemi vb)
Klinik bulgular • kusma• dispne• letarji • koma • karaciğer yetersizliği
Humoral bozukluklar asidoz, ketoz, hiperammonemi vb.
Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı
2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı
• Glükoneogenez defektleri (G-6-Paz, PC, F-1, 6-diP, PEP karboksikinaz yetersizlikleri)
• Glikojenoliz defektleri (GSD III, GSD V, ve GSD VI)
• Glikojenez defektleri (GSD 0, GSD IV)
• Laktik asidemiler (PDH yetersizliği, elektron-transfer zinciri hastalıkları)
• Yağ asidi oksiasyonu defektleri (MCAD, SCAD yetersizlikleri vb)
Klinik bulgular• Hipotoni• Miyopati (kardiyomiyopati)• Tartı alamama• Malformasyonlar, • Ani çocuk ölümü,
Laboratuvar bulguları hipoglisemi, laktik asidemi, karnitin
yetersizliği
Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı
Kalıtsal metabolizma hastalıklarında akut neonatal semptomlar
Merkez sinir sistemi- Letarji, emmeme- İrritabilite- Hipertoni (sık)- Hipotoni (nadir)- Konvülsion – KomaGastrointistinal- Tartı alamama- Kusma - İshal
Kardiovasküler - Apne- Takipne- Solunum sıkıntısı
Karaciğer bozuklukları- Sarılık- Hepatomegali- Yaygın damariçi pıhtılaşma
Her hasta yenidoğanda aksi kanıtlanıncaya kadar kalıtsal bir metabolizma
hastalığının var olabileceği düşünülmelidir.
Ön madde
GEN DEFEKTİ
ÜrünEnzim defekti
Ürünyetersizli
ği
Toksik madde-
lerin birikimi
Kalıtsal metabolizma hastalıklarının teşhisi
Koenzim
Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit
idrar testleri- Renk: siyah(alkaptonüri), kırmızı (porfiri,
hemoglobinüri, miyoglobinüri)
- Koku: Akçaağaç şurubu idrar hastalığı (çemen), izovalerik asidemi (terli ayak)
- Demir (3) klorür testi (fenilalanin, tirozin, homogentisik asit, histidin aspirin ve diğer bazı ilaçlar)
- Keton
- İndirgeyici madde (glükoz, galaktoz, früktoz)
- Ketoasitler (dinitrofenilhidrazin –DNPH- testi)
- Kükürtlü amino asitler (siyanid-nitroprussid testi)
- Tirozin ve fenolik asitler (Millon testi)
- Metilmalonik, etilmalonik ve malonik asitler (p-nitroanilin testi)
- Heparan ve dermatan sulfat (setiltrimetilamonyum veya toludin mavisi testi)
- pH, sediment (kristaller)
Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit
idrar testleri II
• Glükoz • Kan gazları (anyon açığı) • Beta-hidroksi bütirik asit/Asetoasetik
asit• Laktik asit/piruvik asit• Amonyak• Elektrolitler • Ürik asit
Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit
kan testleri
• Aminoasit kromotografisi (idrar, kan)• Şeker kromotografisi (idrar, kan)• Mukopolisakkarid elektroforezi (idrar)• Kantitatif amino asit tayini• Organik asitler (GC-MS)• Amino asitler/ organik asitler
(Tandem-MS)
Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında
kompleks testler I
Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında
kompleks testler II• Karnitin (plazma, idrar, total ve serbest)• Çok uzun zincirli yağ asitleri, serbest
yağ asitleri• Orotik asit (idrar)• Galaktoz-1-fosfat üridil transferaz
(Beutler testi)• Enzim çalışmaları • DNA çalışmaları
Biyokimyasal ve enzimatik çalışmalar için acil toplanan örneklerin alınma ve transport edilmeden önce saklanma
esasları Örnek türü Miktar/ortam İdrar PlazmaTam kanBOSDeri Diğer dokular
Guthrie kartı
5-10 mL (-20 C)5 mL (-20 C) (heparinli tüp)5 mL (-20 C) (EDTA'lı tüp)1 mL (-20 C)2-4 mm3 (+4 C)2-4 mm3 (-70 C) ya da sıvı nitrogende dondurulacak4-6 damla filtre kağıdına emdirilecek
Ön madde
GEN DEFEKTİ
ÜrünEnzim defekti
Ürünyetersizli
ği
Toksik madde-
lerin birikimi
Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tedavisi
Koenzim
Sıvı ve elektrolit tedavisi %10 Dekstroz içinde %0.2 NaCl, 150
mL/kg/gün (beyin ödemini önlemek için Na>140
mEq/L olarak tutulmalı)
Metabolik asidozun düzeltilmesi (Bikarbonat 15 mEq/L üzerinde tutulmalı)
Glükoz: 5-10 mg/kg/dakika (laktat yükselirse (PDH yetersizliği) glükoz
azaltılır)
Toksik metabolitlerin azaltılması - Mekanik uzaklaştırma: Hemodiyaliz,
hemoperfüzyon, periton diyalizi, kan değişimi - Karnitin: 100-300 mg/kg/gün İV - Sodyum benzoat, sodyum fenilasetat:
250 mg/kg/gün (Amonyak > 200µmol/L)
Proteinli gıdaların kesilmesi ya da kısılması- Protein: 0.5-1.0 g/kg/gün- Özel metabolik mamalar
Vitamin tedavisi (rezidüel enzim aktivitesinin arttırılması)
- B12 vitamini: 2 mg/gün (metilmalonik asidüri)
- Biyotin: 10 mg/gün, (izovalerik asidemi, propionik asidemi, biotinidaz yetersizliği)
- Tiamin (B1 vit): 10 mg/gün (MSUD)- Riboflavin (B2 vit): 10 mg/kg: Glütarik
asidüri Tip II+ pirüvik asidopatiler- C vitamini: Yenidoğanın geçici tirozinemisi
100-500 mg/gün- B6 vitamini: 50-1000 mg/gün (homosistinüri,
B6 bağımlılığı)
Yenidoğanda akut olarak başlayan kalıtsal metabolizma
hastalıklarında başlıca klinik tablolar
Asidozla birlikte akut ansefalopati (organik asidemiler)
Asidoz dışı akut ansefalopatiler • akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı, • üre döngüsü defektleri • hipoglisemiler• piridoksin bağımlılığı • nonketotik hiperglisinemi • molibden kofaktör (sülfit oksidaz)yetersizliği
Akut karaciğer hastalıkları• Galaktozemi• Tirozinemi• Neonatal hemosiderozis• Alfa-1-antitripsin yetersizliği• Früktozemi
Organik asidemiler
Normal elektrolit dağılımı (Katyonlar= Anyonlar)
Sodyum (140 mmol/L)+ Potasyum (5 mmol/L) = Bikarbonat (25 mmol/L)+ klor (100 mmol/L) + Organik asitler (12-20 mmol/L)
Anyon açığı = Ölçülmeyen organik asitler
(Sodyum + Potasyum)– (Bikarbonat + Klor)= <12-20 mmol/L
Anyon açığının arttığı(normokloremik) bir metabolik asidoz örneği
Sodyum (140 mmol/L) Potasyum (5 mmol/L)
Bikarbonat (10 mmol/L) Klor (100 mmol/L)
(140+5)- (10+100)= 35
Anyon açığının artması mevcut metabolik asidozun, organik asit birikimine bağlı
olduğunu gösterir
Anyon açığının normal olduğu (hiperkloremik) bir metabolik
asidoz örneği Sodyum (140 mmol/L) Potasyum (5 mmol/L)
Bikarbonat (10 mmol/L) Klor (115 mmol/L)
(140+5)- (10+115)= 20
Anyon açığının normal oluşu mevcut metabolik
asidozun bikarbonat kaybına bağlı olduğunu
gösterir
Organik asidemiler: Patogenez
•İlgili CoA metabolitlerinin mitokondriyal birikiminin toksik etkileri + enerji eksikliği
Letarji
Koma
Trunkal hipotoni
Ekstremite hipertonisitesi
Miyoklonik sıçramalar
Beslenme sorunları
Beyin ödemi
Dehidratasyon
Anormal koku
Organik asidemiler: Klinik bulgular
• Asidoz(anyon açığının artması)• Hiperammmonemi • Hiperlaktatemi • Tandem-MS• İdrarda organik asitler (GC-MS)• Enzim ve DNA incelemeleri
Organik asidemiler: Laboratuvar bulguları ve
tanı
2
Yok (hiperkloremi)
METABOLİK ASİDOZ
Renal tübüler asidoz
Var (normokloremi)
Organik asidemi
Ketozis
Anyon açığı artışı
Yok
Var
Gastroenteritler
* Metilmalonik asidemi * Propionik asidemi * Ketotiolaz yetersizliği
* İzovalerik asidemi (özel koku) * Çoğul karboksilaz yetersizliği (deri döküntüleri) * Biotinidaz yetersizliği (deri döküntüleri, kellik) * Akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı (çemen kokusu)
3-hidroksi-3-metilglütarik asidemi Çoğul açil CoA dehidrogenaz yetersizliği (Özel koku) Pirüvat karboksilaz yetersizliği ( hiperlaktatemi, hipoglisemi) Pirüvat dehidrogenaz yetersizliği ( hiperlaktatemi, hipoglisemi) MCAD ve LCAD yetersizlikleri (hiperammonemi, hipoglisemi)
Akçaağaç Şurubu Kokulu İdrar Hastalığı (Maple Syrup Urine
Disease=MSUD)• Klinik bulgular - ilerleyici ansefalopati, - beyin ödemi, letarji
• Tanı – İdrar ve terde çemen kokusu, – İdrarda DNPH testi pozitifliği (nonspesifik), – Aminoasit analizi: valin, lösin, izolösin ve
alloizolösin (diagnostik)artışı.
• Prognoz: ilk iki haftada tedavi edilmezse ölüm !
Biotinidaz yetersizliğiBiotin (kompleks)
Biotin (serbest)
pirüvat karboksilaz
propionil CoA karboksilaz
beta-metilkrotonil CoA karboksilaz
asetil CoA karboksilaz
Biotinidaz
Biotinidaz yetersizliğiSıklıkDünyada 1:60,000 Türkiyede (1:10,000).
Klinik ve laboratuvar bulguları• Ağır metabolik asidoz• Alopesi • Seboreik deri döküntüleri • İnatçı konvülsiyonlar
Tedavi5-10 mg aktif biyotin ömür boyu verilir.
Yağ asiti (plazma)
Asetil CoA
Yağ asiti (mitokondri)
- Karnitin - Karnitin enzimleri
Beta-oksidasyon(açil CoA
dehidrogenazlar)
131 ATP
Keton cisimleri
HMG CoA- liazHMG CoA- sentaz
3-ketotiolaz (tioforaz)
Krebs döngüsü
Yağ asidi oksidasyonu defektleriKarnitin taşınma defekti
Karnitin döngüsü defektleriKarnitin palmitoiltransferaz I (CPTI) yetersizliği Karnitin translokaz yetersizliği Karnitin palmitoiltransferaz II (CPTII) yetersizliği
ß- oksidasyon defektleriÇok uzun zincirli açil-CoA dehidrogenez (VLCAD) yetersizliğiOrta zincirli açil-CoA dehidrogenez (MCAD) yetersizliği (en sık görülen)
Kısa zincirli açil-CoA dehidrogenez (SCAD) yetersizliğiUzun zincirli hidroksiaçil-CoA dehidrogenez (LCHAD) yetersizliğiOrta zincirli hidroksiaçil-CoA dehidrogenez (LCHAD) yetersizliğiKısa zincirli hidroksiaçil-CoA dehidrogenez (LCHAD) yetersizliği
Keton yapım defektleri3-HMG CoA liaz3-HMG CoA sentaz
Yağ asidi oksidasyonu defektleri: Klinik bulgular
(Reye-benzeri sendrom)• Ölümcül hipoketotik hipoglisemik
koma (özellikle uzayan açlık, enfeksiyon, ve ameliyat gibi katabolik durumlarda)
• Karaciğer yetersizliği
• İskelet kası miyopatisi, kardiyomiyopati
Yağ asidi oksidasyonu defektleri: Laboratuvar bulguları
– Ketonlar: Düşük– Amonyak: yüksek– Metabolik asidoz: Belirgin değil– Glükoz: düşük-normal– Transaminazlar: yüksek– Protrombin zamanı: uzun– İdrarda dikarboksilik asitlerin varlığı (GC-
MS)– Açilkarnitin profili (Tandem-MS, Tanısal)– Enzim incelemeleri (Fibroblastlar, lenfositler)
Üre döngüsü defektleri
Protein
Amonyak
Üre
Üre döngüsü
Üre döngüsü defektleri:Etyoloji ve Genetik
(Kümülatif insidans: 1:10,000)
• Ornitin transkarbamilaz yetersizliği (en sık görülen defekt, X-e bağlı)
• Arjininosüksinat sentaz yetersizliği =sitrullinemi (OR)
• Karbamilfosfat sentaz yetersizliği (OR)
• Arjininosuksinat liaz yetersizliği =Arjininosuksinik asidüri (OR)
• Arjinase yetersizliği = arjininemi (OR)
Üre döngüsü defektleri: Ayırıcı tanı
• Organik asidüriler: Çok karışır, metabolik asidozun olmaması ile ayırdedilir.
• Karaciğer hastalıkları: neonatal hepatit, galaktozemi, tirozinemi, solunum zinciri hastalıkları
• Yenidoğanın geçici hiperammonemisi: patent ductus venosus’a bağlı.
Üre döngüsü defektleri: Klinik belirtiler
•Hipo- hipertermi
•Hipervantilasyon (respiratuvar alkaloz)
•Emme bozukluğu
•Letarji
•Refleks kaybı
•İntrakraniyal kanama
•Nöbetler
•İlerleyici ansefalopati
Üre döngüsü defektleri:Akut tedavi
• Protein alımının durdulması
• Katabolizmanın azaltılması: yüksek kalorili enfüzyon (karbohidrat + lipid)
• Amonyağın mekanik yoldan uzaklaştırılması (>400 µmol/L) : hemodiyafiltrasyon, hemofiltrasyon, ya da hemodiyaliz (periton dializi çok etkili değil)
• Arjinin: 350 mg/kg/gün (üre siklusunu destekler)
• Sodyum benzoat: 350mg/kg/gün
• Sodyum fenilbütirat: 250mg/kg/gün
Hipoglisemi ile seyreden metabolik hastalıklar
Hipogliseminin eşlik ettiği metabolik hastalıklar
Yenidoğan döneminde
konvülsiyon ile seyreden hastalıklar
• Piridoksin bağımlılığı (B6 vitaminine cevap)
• Non-ketotik hiperglisinemi (BOS/kan glisin oranı)
• Sülfit oksidaz yetersizliği (ürik asit düşüklüğü)
• Peroksisomal hastalıklar (dismorfizm, çok uzun zincirli yağ asidi artışı)
Metabolik karaciğer hastalıkları
• Tirozinemi (alfa-feto protein ve süksinil aseton yüksekliği)
• Galaktozemi (İdrarda redüktan madde, Beutler testi)
• Früktozemi (idrarda redüktan madde, früktoz içeren gıdaların alınması ile semptomlar)
• Alfa-1-antitripsin yetersizliği (protein elektroforezi)
• Neonatal hemokromatozis (serum demiri ve ferritin artışı)
Emmeme, kusma, letarji, koma
Sepsis, perinatal asfiksi
Çemen kokusu, DNPH pozitifliği Akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı
Metabolik asidoz
(-)
(+)
Laktat (++) Laktik asidozlar
Laktat (±) Organik asidemiler (-)
(+)
Hiperammonemi (+) Üre döngüsü
defektleri
(-)
Konvülsiyon, miyoklonik sıçramalar
Non-ketotik hiperglisinemi (BOS/kan glisin oranı) Piridoksin bağımlılığı (tedavi cevabı) Sülfit oksidaz yetersizliği (ürik asit düşüklüğü) Peroksisomal hastalıklar (dismorfizm, VLCFA artışı)
METABOLİK HASTALIK
(-)
Hepatosplenomegali, kaba yüz, vakuollü lenfositler
GM 1 gangliosidozis Sialidoz Tip II Galaktosialidoz MPS VII
(+)
(+)
(-)
Hepatomegali, hipoglisemi, laktik asidoz
GSD I ve III, Früktoz bifosfataz yetersizliği Karaciğer yetersizliği (-)
Karaciğer yetersizliği (+)
Hiponatremi + Hiperpotasemi Konjenital adrenal hiperplazi (+)
(-)
Cinsiyette belirsizlik +
Tirozinemi (alfa-feto protein ve süksinil aseton yüksekliği) Galaktozemi (İdrarda redüktan madde, Beutler testi) Früktozemi (idrarda redüktan madde, früktoz içeren gıdaların alımı) Alfa-1-antitripsin yetersizliği (protein elektroforezi) Neonatal hemokromatozis (serum demiri ve ferritin artışı)
Yenidoğan döneminde görülen metabolik hastalıkların ayırıcı tanısı