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Fármacos para el tratamiento de la giardiasis

Zaat JOM, Mank ThG, Assendelft WJJ

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2006, Número 1

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................1

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................2

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................3

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................3

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................4

RESULTADOS.............................................................................................................................................................7

DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................7

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................8

AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................8

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................8

FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................8

REFERENCIAS...........................................................................................................................................................9

TABLAS......................................................................................................................................................................12

Characteristics of included studies.....................................................................................................................12

Excluded studies.................................................................................................................................................23

CARÁTULA................................................................................................................................................................24

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................25

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................27

01 ANY DRUG THERAPY VERSUS PLACEBO.................................................................................................27

01 parasitological cure.................................................................................................................................27

02 duration of diarrhoea in symptomatic patients (hours)............................................................................27

02 METRONIDAZOLE (3 day course or longer) versus other therapy (3 days or longer)..................................28


02 clinical cure (relief of symptoms and negative stools)............................................................................28

03 duration of excretion of cysts..................................................................................................................29

04 side effects..............................................................................................................................................29

03 SINGLE DOSE VERSUS LONGER THERAPY.............................................................................................30



03 side effects..............................................................................................................................................31

04 SINGLE DOSE STANDARD TINIDAZOLE (1.5-2g) VERSUS OTHER SINGLE/SHORT COURSES...........31



03 absence of diarrhoea at end of follow-up in symptomatic patients.........................................................32

04 duration of symptoms in symptomatic patients.......................................................................................32

05 side effects..............................................................................................................................................33

Fármacos para el tratamiento de la giardiasis i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

05 ALBENDAZOLE VERSUS OTHER................................................................................................................33


06 FURAZOLIDINE 1O DAYS VERSUS 5 DAYS...............................................................................................33

01 clinical cure.............................................................................................................................................33

07 PROPOSOLINA VERSUS TINIDAZOLE.......................................................................................................34

01 clinical cure.............................................................................................................................................34

ÍNDICE DE MATERIAS

ii Fármacos para el tratamiento de la giardiasis



Zaat JOM, Mank ThG, Assendelft WJJ

Esta revisión debería citarse como:Zaat JOM, Mank ThG, Assendelft WJJ. Fármacos para el tratamiento de la giardiasis (Revisión Cochrane traducida). En: LaBiblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.(Traducida de The Cochrane Library, 2006 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación significativa más reciente: 10 de abril de 1998

RESUMEN

AntecedentesDespués del tratamiento inicial de la giardiasis es común la recurrencia. Los fármacos administrados también causan un amplioespectro de efectos adversos

ObjetivosEl objetivo de esta revisión es evaluar los efectos de los fármacos en el tratamiento de la giardiasis.

Estrategia de búsquedaRegistro de ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group), Medline, Embase,Current Contents y referencias de los ensayos publicados.

Criterios de selecciónEnsayos aleatorios o cuasi-aleatorios en los que se comparan fármacos para el tratamiento de la giardiasis con placebo u otrofármaco.

Recopilación y análisis de datosDos revisores independientes evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos.

Resultados principalesSe incluyeron 34 ensayos, pero solo uno carecía de fallos metodológicos importantes. En comparación con el placebo, el fármacose asoció con mayor tasa de curación (odds ratio 11.5, IC 95% 2.3 a 58). El tratamiento con metronidazol de más de tres díasprodujo mayor tasa de curación parasitológica que otros tratamientos prolongados (odds ratio 2.4, IC 95% 1.3 a 4.4), pero nohabía heterogeneidad significativa entre los ensayos. El tratamiento con dosis única pareció ser igualmente efectivo que los másprolongados (odds ratio 0.33 IC 95% 0.08 a 1.34). Entre los regímenes de dosis única, el tinidazol se asoció con tasas de curaciónparasitológica comparables con las de otros tratamientos breves (odds ratio 3.4, IC 95% 0.95 a 12) pero con mayor tasa de curaciónclínica (odds ratio 5.3 IC 95% 2.7- 10.7).

Conclusiones de los autoresAl parecer la mayor tasa de curación clínica de la giardiasis la proporciona el tinidazol en dosis única, con relativamente pocosefectos adversos.

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ANTECEDENTES

La giardiasis es una enfermedad parasitaria común dedistribución mundial (Sullivan 1988, Guerrant 1990, Kaminsky1991, Flannagan 1992, Mitchell 1993, Thompson 1994, Mank1995ª). La capacidad del microorganismo Giardia lamblia de

provocar diarreas y dolor abdominal es evidente (Rendtdorff1954, Nash 1987).

Mientras que algunas personas solo padecen una enfermedadleve autolimitante, otras desarrollan una enfermedad crónicaque dura varios meses. Puede que haya gente que esté infectaday no tenga síntomas, e incluso se ha dicho que algunos niñosse pueden beneficiar de su estado de portadores (Isch-Horowicz

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1989). Debido a esta presentación variable de la enfermedad ya la generalidad de los síntomas relacionados, muchas vecesno se sospecha la naturaleza parasitaria de los síntomas y laenfermedad pasa desapercibida.

Un diagnóstico definitivo se puede llevar a cabo mediante unexamen de las heces o de un aspirado duodenal. Sin embargola detección del microorganismo en exámenes de heces amenudo carece de sensibilidad (Gilman 1985, Shepherd 1989).Establecer la curación parasitológica puede ser difícil, dado queel número de quistes expulsados varía entre los pacientes y enfunción del tiempo. Algunos pacientes excretan constantementenumerosos quistes, mientras que otros excretan gran númerode quistes en periodos cortos alternados con periodos largos depocos quistes (Dancinger 1975). Las técnicas de laboratoriomenos sensibles harán que se declare falso negativo a unpaciente que aún padece la enfermedad. Los procedimientosde laboratorio varían en los diferentes países y centros. Porejemplo, en el Reino Unido y en la mayoría de laboratorios deEuropa se utiliza la microscopia directa (con suero, tinción coneosina o yodo) y diferentes técnicas de concentración (conformol) de muestras frescas; mientras que en los EE.UU. lomás común es la tinción tricrómica de las heces conservadas.Algunas técnicas de laboratorio más sofisticadas, comoKinyoun-hematoxilina, tinción tricrómica de las hecesconservadas (Palmer 1991) o ELISA (Isaac Renton 1991, Mank1997) parecen ser más sensibles y revelan más casos depacientes con diarrea crónica o intermitente (Mank 1995b,Stazzone 1996).

Las revisiones actuales y los libros recomiendan que si se hallael parásito, corresponde tratar a los pacientes (Davidson 1984,Wolfe 1992, Thompson 1993, Boreham 1994, Freeman 1997)e incluso aconsejarlo a los pacientes asintomáticos (Addis 1991).Sin embargo, la terapia en áreas muy endémicas a menudo noes efectiva. Se han observado tasas de recurrencia del 90%(Gillman 1985 y 1988, Sullivan 1988). Las preferencias en eltratamiento -que varían en los diferentes países y según laspreferencias del médico- incluyen metronidazol y otrosderivados nitroimidazoles, furazolidona, quinacrina, albendazoly paramomicina. Todos estos agentes producen efectossecundarios, como náuseas, sabor metálico, coloraciónamarillenta de la piel (quinacrina), incremento de las enzimashepáticas (albendazol) y náuseas tras la toma junto con alcohol(efecto disulfiram del metronidazol). Algunos tratamientos seadministran en dosis única (tinidazol) mientras que otros, comoel metronidazol, por lo general se prescriben cuatro veces aldía durante dos semanas.

Hay poca evidencia acerca de quién se debe tratar y cómo. Porello hemos llevado a cabo esta revisión sistemática con todoslos ensayos clínicos aleatorios sobre tratamiento de la giardiasis.

OBJETIVOS

Estimar el efecto de varios fármacos sobre la presencia ygravedad de los síntomas de giardiasis, y sobre la excreción delos quistes o trofozoítos de Giardia en las heces.

Se intentaron probar las siguientes hipótesis:

El tratamiento acorta la enfermedad sintomática y el períodode excreción de los quistes o trofozoítos.

Todas las terapias antiparasitarias son igualmente efectivas enla reducción de los síntomas, o en la eliminación de la evidenciaen las heces o en aspirados duodenales.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Cualquier ensayo sobre tratamiento de la giardiasis en que sehiciera una comparación aleatorizada de fármacos o regímenesde tratamiento, con placebo u otros regímenes de fármacos.También se incluyeron ensayos cuasi-aleatorios (cualquier tipode alternación).

Excluimos todos los informes de estudios abiertos, estudios decasos, publicaciones duplicadas, resúmenes de congresos yestudios de comparaciones de tratamiento que no dieran cuentade tentativa alguna de aleatorizar las asignaciones a tratamiento.

Tipos de participantes

Adultos o niños con pruebas de laboratorio positivas para lagiardiasis (quistes o trofozoítos) en muestras de heces o deaspirado duodenal.

Tipos de intervención

Tratamiento farmacológico destinado a erradicar los quistes otrofozoítos de Giardia, con derivados nitroimidazoles,furazolidona, mebendazol, albendazol, paramomicina yquinacrina.

Tipos de medidas de resultado

Las tomadas en los ensayos en los pacientes sintomáticos fuerondiarrea, dolor abdominal, flatulencias, pérdidas de heces u otrossíntomas al final del seguimiento. Cuando fue posible seinformó la duración de la diarrea.

Las medidas parasitológicas utilizadas en los ensayos fueronla presencia de quistes/trofozoítos en heces o aspirado duodenalal final de la terapia. Se prefirieron los resultados de lasmuestras de heces tomadas 15 a 28 días después de iniciado eltratamiento. Cuando fue posible, se extrajeron datos de laduración de la excreción de los quistes/trofozoítos. La medidade resultado "curación clínica" se definió como ausencia desíntomas y pruebas de heces negativas al final del seguimiento.


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ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Ver: Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión(Collaborative Review Group).

Se buscó en MEDLINE/Index Medicus desde 1966 hasta marzode 1998; se identificaron todos los artículos que utilizaban lossiguientes términos de búsqueda: giardiasis (Mesh) y tratamiento(Mesh), giardiasis y albendazol, furazolidona, metronidazol,ornidazol, quinacrina, tinidazol, secnidazol, albendazol oparamomicina. Se buscó en EMBASE desde 1980 hasta marzode 1998, con el término de búsqueda "giardiasis". Los ensayosse identificaron mediante las revisiones existentes en la literatura(Gilman, et al 1985, Davidson 1984, Wolfe 1992, Thompson1993, Boreham 1994) y en las listas de referencias de losensayos incluidos y excluidos, series de pacientes e informesde casos. Los ensayos del registro de ensayos del Grupo deEnfermedades Infecciosas se utilizaron para comprobar lacobertura. Se hizo contacto con los investigadores habitualesen este campo para asegurar que se habían identificado todoslos ensayos posibles sobre este tema. A los autores de losinformes publicados después de 1985 se les pidió que aclararanlos métodos y los datos cuando fue necesario.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Todos los ensayos identificados entraron en un registro deensayos. Luego dos revisores independientes (ThM, WA)aplicaron los criterios de inclusión a todos ellos. En caso dediscrepancia, se pidió opinión a un tercer revisor para intentararribar a un acuerdo entre los tres.

Todos los ensayos incluidos fueron examinados por dosinvestigadores y calificados según una lista de aspectosmetodológicos predefinidos (ver Información editorial delGrupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas).

Evaluamos la calidad de los exámenes de laboratorio utilizandoun sistema de puntuación para resumir la descripción de latécnica, su adecuación, si se repitieron algunos exámenes y sise consideró la variación entre observadores (detalles en Zaat1997).

Se extrajeron y tabularon las características preespecificadasde los ensayos incluidos.

Métodos: proceso de aleatorización, ocultación de lasasignaciones, ocultamiento de la terapia para el paciente, métodode diagnóstico utilizado.

Participantes y emplazamiento: si eran sintomáticos,asintomáticos o una mezcla; edad, país, atención primaria uhospital/consultorio externo.

Grupos de comparación: fármacos y dosis utilizada, duracióndel tratamiento.

Medidas de resultado: curación parasitológica, efectossecundarios, duración del tratamiento.

Notas: prevalencia comunitaria de la giardiasis, otras parasitosisa informar con antecedentes de morbilidad, pérdidas en elseguimiento.

ANÁLISIS DE DATOS

En la sección Métodos se especificaron los datos a extraer y seremarcaron las comparaciones. El análisis inicial se basó en elcontraste entre las terapias con fármaco y con placebo. Sellevaron a cabo otros análisis de dosificación estándar demetronidazol comparada con otras terapias más prolongadas;dosis única vs. terapia más prolongada con imidazoles, y entreel régimen de pauta corta (tinidazol) y otros tratamientos breves.Dada la creciente popularidad del albendazol, en un nuevoanálisis de esta versión actualizada de la revisión comparamossu eficacia con la del metronidazol.

Los análisis de subgrupo de los pacientes sintomáticos yasintomáticos se incluyeron cuando eran aplicables.

Como es de práctica en La Colaboración Cochrane, los oddsratio se utilizaron para variables dicotómicas (modelo de efectoaleatorio, mientras que la mayoría de resultados eranheterogéneos).

Aunque en la mayoría de las revisiones los sucesos suelen ser"morbilidad" o "mortalidad" como ejemplos de resultados nofavorables, en esta revisión definimos los sucesos como medidasde resultado beneficiosas. Ello ocurre porque al tratarenfermedades como la diarrea infecciosa los clínicos piensanen términos de curación y no de fracaso del tratamiento. Porello un odds ratio > 1 es una medida de resultado favorable delrégimen experimental.

Se investigó la heterogeneidad entre ensayos y se buscaron lasposibles explicaciones (Thompson 1994 b).

Como análisis secundario investigamos la relación dosis-efectoentre el metronidazol y la tasa de curación parasitológica. Paraello se calculó la dosis ponderal total durante el periodo detratamiento y se supuso lo siguiente:

Todos los pacientes cumplían el 100% del régimen prescrito.

La biodisponibilidad de los fármacos utilizados era la misma.

En los ensayos que no informaban el peso de los pacientes,nosotros recalculamos la dosis en mg/kg. En los niñosdedujimos el peso corporal a partir de la media de las curvasde distribución normal de la relación peso-edad. En los adultosdedujimos un peso estándar de 60 kg. Aplicamos un análisisde regresión de la dosis total en mg/kg y de la tasa de curación.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se incluyeron 49 ensayos; 17 se excluyeron porque no erancomparaciones aleatorias o bien los criterios para las medidas


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de resultado no eran claros (ver Ensayos excluidos) o se tratabasimplemente de publicaciones duplicadas de ensayos incluidos.Sin embargo, dos de ellos eran dos ensayos independientes -dosregímenes de tratamiento probados en tiempos diferentes en lamisma población- (Hall 1993, después informado como Hall1993a y Hall 1993b) o en distintas poblaciones (Speelman 1995,ulteriormente informado como Speelman 1985a y Speelman1985b) y así con otros 34 ensayos independientes.

En los países en vías de desarrollo se llevaron a cabo 29 ensayos(incluidos ensayos dobles) y 5 en países industrializados (unoen España, dos en Finlandia, otro en EE.UU. y otro en Israel).Se llevaron a cabo ocho ensayos entre 1970 y 1980, 13 entre1981 y 1990 y 13 entre 1991 y 1994.

En 16 ensayos sólo se incluyeron pacientes sintomáticos o bienlos resultados de los pacientes sintomáticos se consignaron porseparado.

En seis ensayos no estaba claro el tipo de población en estudio,en siete se trataron poblaciones abiertas (slums, kibutz), cincose llevaron a cabo en hospitales y el resto en clínicas deconsultas externas o de enfermedades importadas (ver tabla deestudio incluidos).

Se investigaron doce fármacos diferentes. En 32 ensayos en losgrupos de tratamiento se utilizó un derivado nitroimidazol. Seutilizaron varias pautas de dosis diferentes. En 28 de los ensayoscon metronidazol, en uno de los grupos se llegaron a identificar27 regímenes de dosis. La dosis total varió entre 33 y 500 mg/kg(recalculada sobre el total del período de tratamiento). En 26ensayos, los datos de 28 grupos estudiados estuvierondisponibles para un análisis dosis- efecto.

En la mayoría de los estudios no se midieron los síntomas deun modo claramente unificado.

La proporción de participantes sintomáticos era variable. Porejemplo, se informaron diarreas al empezar el estudio en el 8%de los participantes del estudio de Romero-Cabello (1995) yen todos los del estudio de Murphy (1983). El dolor abdominalse informó en 30% de los pacientes de Gazder (1977) y en el95% de los de Gupta (1989).

El período de seguimiento varió entre siete días y cuatrosemanas. En algunos ensayos las pérdidas durante elseguimiento fueron considerables (ver tabla de Estudiosincluidos).

CALIDAD METODOLÓGICA

VALIDEZ INTERNA

Solo los dos ensayos de Hall (Hall 1993a, b) tenían unaocultación adecuada de las asignaciones y de la aleatorización;en 5 ensayos el enmascaramiento fue inadecuado y se utilizóalgún tipo de procedimiento de alternación (Jokippii 1982,Kavousi 1979, Speelman 1985a, Speelman 1985b, Suntornpoch1981); en 7 se describieron procedimientos de ocultación sujetos

a sesgos, como listas abiertas de números aleatorios (Gascon1990, Miyares 1984, Murphy 1983, Nigam 1991, Oren 1991,Dutta 1994); en los otros ensayos no hay una descripción clarade los procedimientos de aleatorización y ocultación (ver tablade Estudios incluidos). El período de seguimiento varió entre7 días y cuatro semanas y durante su transcurso las pérdidasfueron considerables en algunos ensayos (ver también tabla deEstudios incluidos). En cuatro ensayos se minimizó laposibilidad de sesgo por pérdidas en el seguimientohospitalizando a los pacientes (Bassily 1970, Gadzer 1977,Gupta 1989, Misra 1995).

Solamente 12 ensayos tenían al menos una medida de resultadocegada (Al-Waili 1992, Bakshi 1978, Bulut 1995, Cimerman1988, Gupta 1989, Hall 1993, Jokipii 1982, Kalayci 1995, Leary1974, Ockhuysen 1989, Palomino 1970, Speelman 1985).

Examen parasitológico

El valor medio del índice de la calidad parasitológica fue de4.8 (rango 0 - 8) dentro de un máximo de 15, lo que indica unacalidad relativamente baja (ver tabla 2). En 11 ensayos sealcanzaron 7 u 8 puntos (Andrews 1995, Bassily 1970, Chacon1991, Hall 1993 a/b, Jopikii 1982, Kavousi 1979, Kyronseppa1981, Palomino 1970, Romero-Cabello 1995, Speelman 1985a/b, Vinaychandran 1979), principalmente debido a la granproporción de la medida "exámenes repetidos al final delseguimiento". Solo Ockhuysen 1989 utilizó tincionespermanentes de muestras de heces conservadas. En 5 ensayosno se mencionó la técnica utilizada (Al-Waili 1992, Gascon1990, Gazder 1977, Leary 1974, Quiros Buelna 1989) y en otrosdos no se la menciona con claridad (Bulut 1995, Kalayci 1995).La variación entre observadores no se menciona en ningúnensayo. En 14 ensayos se repitieron los exámenes a lo largo delseguimiento; por ejemplo 3 muestras de heces en los días 19,20 y 21, para aumentar la sensibilidad (Andrews 1995, Basilly1970, Bulut 1995; Chacon 1991, Grag 1972, Hall 1993 a/b,Jokipii 1982, Kalyci 1995, Kavousi 1979, Kyronseppa 1981,Palomino 1970, Quiros Buelna 1989, Speelman 1985 a/b,Vinaychandran 1979).

En algunos ensayos fue muy difícil extraer los datos. Los efectossecundarios a veces eran presentados como números depacientes, pero en realidad eran números de sucesos. Cuandose describieron los síntomas, solo se dio información de un solosíntoma (diarrea, dolor) y a menudo el número de pacientes conmás de un síntoma se perdió. Se describió la duración mediade los síntomas. Los dos ensayos de Hall (Hall 1983 a, b)sacaron a relucir aspectos importantes: ellos describían el efectode diferentes dosis de albendazol y metronidazol, pero losinvestigadores hicieron distinciones entre las primoinfeccionesy las reinfecciones en los mismos pacientes. En nuestrascomparaciones decidimos incluir solo los resultados de lasprimoinfecciones.

TERAPIAS VS. PLACEBO

Curación parasitológica


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En 4 ensayos se comparó tratamiento con placebo (Bassily1970, Leary 1974, Palomino 1970, Ockuysen 1989). En los tresprimeros solo se utilizó la curación parasitológica como medidade resultado. En los tres, 297 pacientes fueron tratados en formaactiva y 85 recibieron placebo. Al parecer hay un efectoconsiderable sobre la tasa de curación a favor del tratamiento[OR 11.5, IC 95% 2.3 - 58 (efecto aleatorio)], pero entre losensayos hubo una heterogeneidad significativa (p < 0.01). Todoslos estudios tienen algunos fallos: Leary (1974) no mencionóla técnica parasitológica utilizada, administró la dosis baja demetronidazol (dosis única de 1 g en dos días consecutivos vs.placebo) y los períodos de seguimiento diferían entre los gruposde tratamiento. Palomino (1970) utilizóbroxoquilina/brobenzoxaldina como uno de los regímenesterapéuticos. La tasa de curación en este subgrupo escomparable a la del grupo placebo, lo que reduce el efecto delgrupo de tratamiento en conjunto. En el estudio de Bassily(1970) la descripción del proceso de asignación no está claro.Los pacientes fueron asignados al azar a tres diferentesregímenes y a un cuarto grupo no se le dio tratamiento y se loconsideró control. Es por ello que no se excluye el posible sesgode asignación de pacientes al grupo control. Además fueinesperada la ausencia de remisión espontánea en los 20pacientes del grupo control, dada la naturaleza de los episodiosde la giardiasis, por lo que los resultados de este estudio sedeben interpretar con cuidado.

Duración de los síntomas

Ockuysen (1989) es el único estudio en el que la duración dela diarrea era una de las medidas de resultado; no se dispuso deuna medida de resultado dicotómica que indicara si el pacienteestaba curado o no. En el estudio de Ockuysen la duraciónmedia de la diarrea en el grupo de tratamiento fue de 39 horasy de 66 horas en el grupo placebo. Sin embargo, el tamaño dela muestra era pequeño (solo seis niños con giardiasis en elgrupo de la furazolidona y 17 en el grupo placebo). Según losautores la diferencia entre los tratamientos no esestadísticamente significativa, pero no dieron las desviacionesestándar y ahora los datos ya no están disponibles (Dupont,comunicación personal).

METRONIDAZOL (3 días o más) vs. OTRAS TERAPIASPROLONGADAS


Los efectos de una pauta prolongada de metronidazol han sidoestudiados en muchos ensayos. En 10, como medida de curaciónde los pacientes sintomáticos se usaron los exámenes de hecesnegativos (Al-Waili 1992, Bassily 1970, Chacon 1991, Grag1972, Guerreiro 1991, Kalayci 1995, Kavousi 1979, Misra 1995,Quiros Buelna 1989, Vinaychandran 1979). Ocho ensayosutilizaron esta medida de resultado en un grupo de pacientesno seleccionados (sintomáticos y asintomáticos, todos juntos)(Bulut 1996, Dutta 1994, Gascon 1990, Hall 1993 a/b, Leite1976, Palomino 1970, Romero Cabello 1995). No hay muchadiferencia entre los efectos del tratamiento del metronidazol y

otras pautas prolongadas en pacientes con síntomas. Elmetronidazol tiene una mayor tasa de curación "en todos lospacientes" pero los resultados del ensayo son heterogéneos. Laodds ratio global (2.4 IC 95% 1.3 - 4.4) probablementesobrestima el efecto real. Dado que la comparación entretratamientos en varios ensayos no contenía una dosis óptimade metronidazol establecida, el efecto global -de una mayortasa de curación con el metronidazol- está muy influido por elestudio de Hall, quien llevó a cabo el único ensayo biendiseñado metodológicamente pero que compara metronidazolcon albendazol (ver análisis separados de albendazol).

El problema del estudio de Palomino (Palomino 1970) semencionó (el efecto diluyente de la terapia con broxoquilina).Gascon (1990) utilizó un fármaco antihelmíntico (mebendazol)en dosis relativamente bajas, lo que puede explicar por qué elmetronidazol parece ser más efectivo. Kalyci (1995) tambiénutilizó mebendazol, pero en pautas más largas que Gascon. Eneste estudio el mebendazol fue menos efectivo que elmetronidazol y la furazolidona (tasa de curación respectiva 11,12, y 14 de 15). Cuando excluimos los ensayos de Palomino yGascon, la odds ratio global para todos los ensayos fue 1.75(IC 95% 1.02 - 2.99). Para este análisis no fue significativa laheterogeneidad entre ensayos (ji al cuadrado 14.1, df = 14, p =0.4).

Curación clínica

En un ensayo (Grag 1972) la curación clínica se utilizó comomedida de resultado y se la definió como el cese de los síntomasy exámenes de heces negativos. No hubo diferencia entre elmetronidazol y la furazolidona en este estudio (OR 0.97, IC95% 0.13 - 7.19). En otro análisis un poco confuso,Romero-Cabello (1995) presentó datos de desaparición de lossíntomas, pero no de resultados clínicos globales. El dolorabdominal desaparece en forma gradual en ambos grupos porigual (albendazol y metronidazol), desde alrededor de 22 y 20,respectivamente, hasta 3 y 4 en el séptimo día.

Duración

Dutta (1994) informó la duración de las quejas por síntomas.Al tercer día el 48% de 48 pacientes con diarrea tratados conalbendazol se curaron, mientras que de 56 pacientes con diarreatratados con metronidazol lo hizo el 36%. El séptimo día, unpaciente del grupo de albendazol y dos del grupo demetronidazol aún tenían diarrea.

También mencionó otras quejas, como el dolor abdominal. Éstedesapareció en el 49% de los tratados con albendazol (n = 58)y en 55% de los que recibieron metronidazol (n = 57) al tercerdía, y en el 95% y el 96%, respectivamente, al séptimo día.

Misra (1995) mencionó la duración de la excreción de quistes:3.7 días (DE 1.4) en el albendazol, y 4.5 (1.1) días en elmetronidazol. (Diferencia media ponderada 0.8, IC 0.15 - 1.4).Aunque es significativa, esta diferencia no es muy relevante(los autores mencionan que los resultados son insignificantes).


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Efectos secundarios

Los efectos secundarios del metronidazol se informaron en sieteensayos (Al-Waili 1992, Bassily 1970, Chacon 1991, Dutta1994, Hall 1993a, Kalayci 1995, Kavousi 1979). Hay una granheterogeneidad entre los ensayos, la cual clínicamente tienesignificación estadística. El metronidazol parece tener másefectos secundarios que la quinacrina, la furazolidona, elmebendazol o el albendazol (OR 1.47, IC 95% 0.5-4.4). Sinembargo, principalmente fueron la excreción de gusanos, quea nuestro parecer es un efecto favorable. Los efectos secundariosdel metronidazol fueron leves: náuseas, anorexia y cefaleas.Dutta (1994) halló neutropenia pasajera en dos niños del grupode albendazol, pero no mencionó la gravedad ni la duración.Romero-Cabello (1995) no halló diferencia alguna entre losresultados del laboratorio (hematología y bioquímica clínica).

TERAPIA DE DOSIS ÚNICA VS. REGÍMENES MÁSPROLONGADOS CON IMIDAZOLES


En pacientes sintomáticos, tres ensayos examinaron los efectosde los tratamientos de dosis única y los más prolongados -delos mismos u otros fármacos- sobre la curación parasitológica[Cimerman 1988 (secnidazol vs. metronidazol). Gupta 1989(tinidazol simple vs. tinidazol)]. Seis ensayos hicieron lo mismocon personas sintomáticas y asintomáticas [Bulut 1995(ornidazol simple vs. metronidazol), Hall 1993a,b (albendazolsimple versus metronidazol), Oren 1991 (ornidazol vs.metronidazol), Speelman 1985b (tinidazol vs. metronidazol),Suntorpoch 1981 (ornidazol y secnidazol vs. metronidazol).

A primera vista parece que la terapia de dosis única es menosefectiva en el grupo en general (OR 0.33, IC 95% 0.08- 1.34),pero entre estos ensayos hay una heterogeneidad clínica yestadísticamente significativa. La odds ratio global está influidaprincipalmente por dos grandes ensayos de Hall. Sin embargo,utilizaban albendazol en dosis bajas como terapia única, untratamiento poco convencional. Los otros ensayos utilizabantinidazol, secnidazol u ornidazol. Las dosis insuficientes noexplican las diferencias entre ensayos. Aparte de Hall, la oddsratio total es 0.60 (IC 95% 0.17 - 2.15) y no se detectaheterogeneidad estadística p = 0.21. En consecuencia no hayevidencia alguna de diferencias entre las tasas de curación entrepautas largas y cortas de tratamiento, ni entre pacientessintomáticos y asintomáticos.

Curación clínica

Oren, Suntornpoch y Cimerman utilizaron la curación clínicacomo parámetro de resultado en pacientes sintomáticos. En elestudio de Oren todos los pacientes sintomáticos de ambosgrupos se curaron. Estos estudios no revelaron diferencia algunaentre las terapias de dosis únicas y las prolongadas en relacióncon la curación clínica (OR global 0.99, IC 95% 0.92 - 1.07).


Oren informó que la duración de los síntomas después de laterapia entre el grupo de tratamiento de dosis única y el deterapia más larga con metronidazol era similar (4.6 vs. 5.0 días).Sin embargo no se dio la desviación estándar. No hay másensayos que informen la duración de los síntomas después dela terapia.

Efectos secundarios

Bulut 1995, Hall 1993, Cimerman 1988, Chacon 1991 y Oren1991 dieron información acerca de los efectos secundarios. Nohay diferencias clínicas entre la dosis única y los regímenesmás prolongados (excepto en el estudio de Hall, ver antes).Bulut mencionó 3 casos de 10 en el grupo del ornidazol quepadecieron efectos secundarios.

DOSIS ÚNICA ESTÁNDAR (tinidazol) VS. OTRA TERAPIADE DOSIS ÚNICA


En 7 ensayos el régimen estándar con tinidazol (1.5 o 2 g comodosis única) se comparó con otras terapias de dosis única enpacientes sintomáticos (Bakshi 1978, Jokipii 1982, Gazder1977, Kyronseppa 1981), y en sintomáticos y asintomáticos(Suntornpoch 1981, Speelman 1985a, Nigam 1991).

Al considerar la curación parasitológica se vio que el tinidazolno es más efectivo que las otras terapias de dosis única (OR 3.4IC 95% 0.95 - 12). Sin embargo, la heterogeneidad entre losensayos es significativa (p = 0.01).

En 5 ensayos que utilizaron la curación clínica (desapariciónde los síntomas y exámenes de heces negativos) como parámetrode resultado (Bakshi 1978, Gazdes 1977, Kyronseppa 1981,Nigam 1991, Suntoornpoch 1981), el tinidazol fue más efectivo(OR 5.3 IC 95% 2.7-10.7). No hubo heterogeneidad entre losresultados de los ensayos (p = 0.15). Como cabría esperar, laestandarización de las pautas de dosis en estos ensayos alparecer termina proporcionando resultados globales máshomogéneos que en otras comparaciones.


El ensayo de Gazder 1977 es el único que proporcionainformación de la diarrea al final del seguimiento (día 16): 7casos de 38 en el grupo del tinidazol aún tenían diarrea, contra21 de 37 pacientes del grupo del metronidazol (OR 5.8 IC 95%2 - 16.6).

Efectos secundarios

Cuatro ensayos informaron efectos secundarios (Kyronseppa1981, Nigam 1991, Bakshi 1978, Suntornpoch 1981). No hubodiferencia entre la aparición de efectos secundarios con tinidazoly con otro tipo de régimen de tratamiento breve (OR 1.1 IC95% 0.3 - 3.8).

ALBENDAZOL VERSUS METRONIDAZOL



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Aunque en teoría parece ser prometedor, el albendazol no seutiliza en general en el tratamiento de la giardiasis. Desde laprimera edición de este metanálisis, se han efectuado variosanálisis con el albendazol. Sería importante dedicar una secciónespecial a este fármaco. Cinco estudio describieron sus efectos.Dutta (1994) y Hall 1993a lo administraron en tratamientos dedosis única. Comparamos cuatro estudios en los que elalbendazol se utilizó durante al menos tres días: Hall 1993a(albendazol 400 mg durante tres días vs. metronidazol), Misra1995 y Romero- Cabello (albendazol 400 mg durante cincodías vs. metronidazol).

En el primer estudio de Hall se utilizó albendazol en dosis bajas,lo que favorece el efecto del metronidazol. En el segundoestudio, pasados cinco días con albendazol (400 mg al día) latasa de curación fue similar a la del tratamiento conmetronidazol durante cinco días (combinando todo tipo deinfecciones, las primoinfecciones y reinfecciones). Hall obtuvouna mayor tasa de curación con el metronidazol en lasprimoinfecciones. En nuestras comparaciones solo incluimoslas primoinfecciones y parece que el albendazol es menosefectivo que el metronidazol (OR 0.19 IC 95% 0.08 - 0.48).Todos los efectos apuntan en la misma dirección y laheterogeneidad entre los ensayos no es significativa.

OTROS ESTUDIOS

Tres ensayos no encajaron en nuestro tipo de comparaciones.

Murphy investigó la furazolidona en dos regímenes diferentes.De un total de 12 niños, 11 fueron tratados durante 10 días yse curaron (tenían exámenes de heces negativos y ausencia desíntomas), mientras que de un total de 10 tratados durante cincodías solo se curaron 2 (OR 16.9, IC 95% 3.2 - 89.8 a favor delos 10 días) (Murphy 1983).

Miyares investigó el efecto de la proposolina en diferentesconcentraciones en comparación con un régimen de cinco díasde tinidazol, en un total de 90 pacientes. La proposolina es unpreparado de miel de abeja que tiene propiedades bactericidasy antifúngicas. En nuestros cálculos excluimos los 24 pacientesasintomáticos. De los 39 pacientes sintomáticos tratados continidazol en 13 se produjo la curación parasitológica una semanadespués del tratamiento, como ocurrió con 16 de 27 pacientessintomáticos tratados con proposolina (OR 2.82 IC 95% 1.06- 7.72 a favor de la proposolina) (Miyares 1988).

Andrews investigó la eficacia de tres fórmulas diferentes debacitracina oral: bacitracina, bacitracina-cinc, bacitracina conneomicina y neomicina sola (Andrews 1995). No se utilizóninguna terapia estándar. Al final del seguimiento (día 25), 18de 21 pacientes tratados con bacitracina-cinc se curaron, al igualque 14 de 21 tratados con bacitracina, 14 de 21 con bacitracinamás neomicina, y 19 de 22 tratados con neomicina sola. Aexcepción del grupo de la neomicina, hubo una pérdidaconsiderable durante el seguimiento (casi un 25%).

ANÁLISIS DOSIS-EFECTO DEL METRONIDAZOL

Dadas las grandes diferencias entre las dosis del metronidazolutilizadas en diversos ensayos, estudiamos la respuestadosis-efecto de éste fármaco sobre la tasa de curaciónparasitológica. La correlación entre dosis y tasa de curación fuede 0.40 (Pearson); en el análisis de regresión hubo un valor betasignificativo (p = 0.03) (ecuación de regresión: tasa de curación80+ 0.056* dosis). Sin embargo las dosis muy altas no fueronmás efectivas que las dosis de tratamiento total de 80-110mg/kg.

RESULTADOS

DISCUSIÓN

La giardiasis es una infección habitual, por lo que la falta declaridad acerca del tratamiento que se debe elegir y de cuálesson las pautas para el tratamiento óptimo es sorprendente.Nuestra revisión es la primera que incluye gran número deensayos sobre el tratamiento de Giardia. La giardiasis es dedistribución mundial y se está investigando en todos los países.Nuestra revisión incluye un gran número de idiomas, tratandode excluir el sesgo "Torre de Babel" (Gregoire 1995). Laestrategia de búsqueda fue extensiva, con amplias categoríasde búsqueda que incluyeron la búsqueda manual de revistas.

Lamentablemente, aunque esta revisión reúne un gran númerode ensayos, la calidad de éstos es bastante baja. En especial enlo que se refiere a los procesos de ocultación y asignación, quea menudo no se informan o incurren en sesgos importantes.Además se ha demostrado que la calidad del enmascaramientoy la aleatorización influyen en los resultados. La calidad de laocultación en este campo es preocupante. Los autores debieranestar al corriente de la importancia que tienen los informes deestos procesos metodológicos. Con tantos ensayos de pocacalidad no se pudo investigar la influencia de los informes sobrelos resultados de éstos. Es dudoso que se puedan agrupar losresultados cuando hay pocos ensayos de calidad. A pesar deello decidimos agruparlos, pero advertimos a los clínicos quetuvieran cautela al interpretar las odds ratio agrupadas. Lasdiferencias en pautas de dosificación, duración del seguimientoy técnicas de laboratorio empleadas fueron un problema paraanalizar los resultados. La heterogeneidad de las comparacionesentre los ensayos es significativa, pero intentamos explicar condetalle las diferencias y su influencia en los resultados.

No obstante, hay pocos argumentos en contra de una terapiacon fármacos en pacientes con diarrea grave y pérdida de pesoen quienes se detecta Giardia en las heces. Esta revisión muestraque el metronidazol y el tinidazol son efectivos, e inclusopueden llegar a eliminar la evidencia de la infección en lasheces. El metronidazol es igualmente efectivo que los regímenesprolongados con furazolidona sobre la curación parasitológica.Las pautas cortas de cualquier fármaco parecen ser menosefectivas que las prolongadas, pero en esto hay granheterogeneidad clínica y estadística. El tinidazol parece ser el


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más efectivo en dosis única para la curación parasitológica encomparación con otras terapias cortas. Además la eficacia delalbendazol no se llegó a confirmar. Los efectos secundarios detodos los regímenes son comparables.

La efectividad del tratamiento en personas con formas leves dela enfermedad no ha sido estudiada. Solo algunos ensayostomaron medidas de resultado y el resto se basó en el examenparasitológico de heces. Ello podría ser un problema, dado quees probable que los síntomas clínicos de la infección sean menosuniformes de lo que informan los libros de texto. Según nuestroconocimiento, solo se ha llevado a cabo un estudio caso-controlque compara personas con giardiasis (confirmada por las heces)con personas de un grupo control (Hopkins 1991). En nuestrasinvestigaciones en curso (Mank et al, aún no publicado) sobreepidemiología y evolución clínica de las infecciones porparásitos intestinales, no pudimos discriminar entre los pacientescon diarrea de más de 7 días (n = 892) si la causa infecciosaera parasitológica, bacteriológica o viral, o quizá no infecciosa,rigiéndonos solo por los síntomas clásicos de pérdidas de hecesmalolientes y cólicos abdominales (como resultadospreliminares). La utilización de pruebas más sensibles revelarála presencia formas leves de giardiasis y los médicos sepreguntaran cuál es el tratamiento más efectivo.

Los análisis secundarios del efecto de la calidad de las pruebasdiagnósticas sobre las medidas de resultado se incluirán en lapróxima versión de esta revisión.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

Los médicos debieran estar en condiciones de asegurar a lospacientes con Giardia en las heces que los fármacos reduciránla infección. La evidencia de que el tratamiento mejorará lossíntomas es indirecta y depende de que Giardia lambliaproduzca síntomas frecuentes. Por ello se asume que la terapiafarmacológica reduce los síntomas además de disminuir lainfección en las heces.

Los ensayos no dan indicación alguna de cómo tratar unainfección leve o asintomática. La terapia de dosis única mejorael cumplimiento del paciente, y por ello es más convenienteque otras de eficacia equivalente. Al parecer el tinidazol es elagente más adecuado para la enfermedad sintomática, cuandose requiere tratamiento, mientras un nuevo ensayo demuestrelo contrario. Hasta el presente los resultados del albendazol sondesalentadores.

Implicaciones para la investigación

Es necesario estudiar más a fondo la correlación entre lossíntomas y las pruebas de detección de parásitos; la sensibilidady especificidad de nuevas pruebas debe compararse con losmétodos de diagnóstico existentes

Dado que el criterio de inclusión y los métodos de diagnósticovarían entre los estudios de esta revisión, y teniendo en cuenta

que la enfermedad puede ser asintomática, se necesitan ensayosadecuados para enfocar este problema desde varios puntos devista, relacionados con la población y el país. Los estudios enáreas de baja prevalencia, como Europa del este, podríandeterminar si la giardiasis es más frecuente en casos de diarreacrónica de lo que se creía con anterioridad.

En ese caso habría que establecer un protocolo para eltratamiento de la diarrea de siete días o más, y probarlo. Deeste modo, con un protocolo estándar que incluyera un examenrutinario de heces para pacientes con siete días o más de diarrea,un médico generalista podría asignar al azar a los pacientes congiardiasis para recibir tratamiento con tinidazol o placebo. Esteestudio debiera tener al menos dos técnicas diferentes de examenparasitológico para identificar la infección (examenmicroscópico y técnicas de inmunofluorescencia) y asícomprobar la curación parasitológica real. La huella del ADN(fingerprinting) se podría utilizar para clasificar las diferentescepas de Giardia (Archibald 1991, Upcroft 1990, Van Keulen1995). Los tiempos de seguimiento mínimos no debieran sermenores de 3 semanas. El análisis de subgrupo sobre la basede la gravedad de los síntomas permitiría establecer si hay quetratar a todos los pacientes o solo a los más graves. En áreasaltamente endémicas habría que considerar el tratamientopresuntivo sistemático de cualquier persona con diarrea, conuna dosis única (comparada con placebo).

El albendazol, aunque es un antihelmíntico, es uno de losfármacos más prometedores. Se deben llevar a cabo estudiosen gran escala para despejar dudas sobre su eficacia. Losresultados de los cuatro ensayos no son nada convincentes. Seancuales fueren las circunstancias, está claro que estos estudiosdeben evaluar medidas de resultado como malestares, dolorabdominal y diarrea. En este momento se está llevando a caboeste ensayo en la práctica general.

AGRADECIMIENTOS

Nos gustaría agradecer la participación de AM Polderman,parasitólogo, por su ayuda en las ediciones previas a estarevisión. El equipo editorial del Grupo Cochrane deEnfermedades Infecciosas, especialmente Paul Garner, fueronde gran ayuda para llevar a cabo esta revisión sistemática.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Certificamos que no tenemos afiliación alguna ni participaciónen organizaciones o entidades con interés económico en el temaprincipal de la revisión (p. ej. empleo, consultoría, propiedadde stocks, honorarios, testimonios expertos).

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• Department for International Development UK


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• European Commission (Directorate General XII)BELGIUM

Recursos internos

• Institute for Research in Extramural Medicine (EMGO)NETHERLANDS

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Referencias de otras versiones de esta revisión

Zaat 1997Zaat JOM, Mank ThG, Assendelft WJJ. Treatment of giardiasis. Trop MedInt Health 1997;2:63-82.


Página 11


TABLAS

Characteristics of included studies

Al-Waili 1992Study

Allocated randomly; exact procedure not stated; blinded outcome measurement (stoolspecimen)parasitological technique not described;blinding patients not described.

Methods

44 symptomatic children (3-13 years)exact population not described (probable Iraqis).

Participants

Mebendazole 200mg/ 3 times daily/ 5 days;metronidazole 200mg /3 times daily/5 days;dose not adjusted to age.

Interventions

Parasitological cure on day 7 and 14;side effects.

Outcomes

No information on co-morbidity.Notes

BQuality

Andrews 1995Study

Randomisation in family groups, exact procedure not stated;blind examination of stool specimen;formol ether concentration.

Methods

Patients of clinic in Bucharest (Romania), subjects of annual health examinations andcohabitants of Giardia positive members of these two populations. Total 82 subjectswith 83 treatments.No information about symptoms.

Participants

Bacitracin (240.000U) / two times daily/10 days;bacitracin zinc (240.000U)/two times daily/10 days;bacitracin zinc and neomycine (both 120.000U) /two times daily/10 days;neomycine (240.000U)/two times daily/10 days.

Interventions

Parasitological cure at day 11 and 25 (three negative stool specimens) .Outcomes

No intention to treat analysis, loss to follow up at day 25 in 2 groups, 25%;no information on co-morbidity.

Notes

BQuality

Bakshi 1978Study

Randomised; no exact procedure stated;blind stool examination;blinding patients not clear but probable;formol ether concentration technique.Follow up every 4 days until day 16.

Methods

186 children with abdominal symptoms and Giardia cysts in their stools;multicentre trial in Western India.

Participants

Tinidazole 50mg/kg/single dose;metronidazole 50mg/kg/single dose.

Interventions

Página 12




Success (parasitological cure and relief of symptoms);clinical failure (parasitological cure but no relief of symptoms);parasitic failure (persistence of cysts in stool)

Outcomes

Part of study on E. histolytica;no information on co-morbidity.

Notes

BQuality

Bassily 1970Study

Allocated at random; exact procedure not stated;blinding stool examination and blinding patients not described;MIFC-concentration technique.

Methods

52 farmers in villages near Cairo and 28 hospital employees and relatives with recurrentdiarrhoea (3-52 years of age).

Participants

Mepacrine 100mg /3 times day /5 days (children got half dose);metronidazole 250mg/ twice daily /10 days (children got half dose);furazolidone 100mg/4 times daily 7 days (children and adults same)placebo capsules 3 times daily 7 days.

Interventions

Parasitological cure (all specimens negative during 5 weeks, specimens twice weekly);side effects.

Outcomes

All patients hospitalised during five weeks;high incidence of other protozal infections.

Notes

BQuality

Bulut 1996Study

Open randomised design;randomisation and allocation procedure not clearly stated;only fresh stool examination by blinded technician.

Methods

60 children after screening program in Turkey (mean age 8.7y),40 patients with symptoms

Participants

mebendazole 100mg trice daily (one day)mebendazole 100mg trice daily (7 days)metronidazole 15mg/kg once daily (7 days)ornidazole 40mg/kg single dose (one day)

Interventions

parasitological cure (3 negative stool specimens 2 weeks after completion of treatment)side effects

Outcomes

No intention to treat; loss to follow up 20%no separate description of results of asymptomatic and symptomatic children

Notes

BQuality

Chacon 1991Study

Randomised; exact procedure not stated;blinding stool examination and blinding patients not described;concentration technique (Faust).

Methods

57 symptomatic children (1-16 years) outpatient clinic Mexico City (Mexico).Participants

Página 13




Furazolidone 7mg/kg/day/ 7 days;metronidazole 20/mg/kg day/ 5 days;secnidazole 30 mg/kg/ single dose.

Interventions

Parasitological cure week after end treatment;side effects.

Outcomes

No information on symptoms and co-morbidity.Notes

BQuality

Cimerman 1988Study

Randomised; exact procedure not stated;blinding stool examination and blinding patients not described;concentration technique (Faust).

Methods

112 symptomatic patients (16-79y); Brasilia; low mean symptom score on 4 point Likertscale at baseline (0.03-0.66).

Participants

Secnidazole 2g/ single dose;metronidazole 250mg/ twice daily /5 days.

Interventions

Parasitological cure (negative stools on day 14 and 21 after end of treatment);symptom score (nausea, diarrhoea etc.) on a Likert scale;side effects.

Outcomes

Treatment of other parasites after end of study.Notes

BQuality

Dutta 1994Study

Randomisation with open number lists;blind evaluation of outcome (stools);method of stool examination not clearly stated, only fresh stools.

Methods

150 children (2-10 years) hospitalised in 3 hospitals in India; probably all symptomatic.Participants

Albendazole 400mg /single dose / 5 days;metronidazole 7.5mg/kg/day/3 times daily/ 5 days.

Interventions

Parasitological cure day 14 and 21;symptoms (day 7,14,21);side effects.

Outcomes

Children with other parasitoses and malnutrition were excluded.Notes

BQuality

Garg 1972Study

Randomly allocated, exact procedure not stated;blinding of stool examination and blinding patients not described;only fresh stools.

Methods

81 patients (age 8 months - 9 years); outpatient clinic in Meerut (India); symptoms notdescribed; mixed infection excluded.

Participants

Metronidazole 20mg/kg/day/ 3 doses daily/ 7 days;furazolidone 6mg /kg/day/ 3 doses daily /7 days.

Interventions

Parasitological cure;symptoms.

Outcomes

Página 14




Success, parasitic failure and total failure exactly stated;exact numbers in study groups not mentioned (probably 41 in metronidazole and 40in furazolidone group).

Notes

BQuality

Gascon 1990Study

Random number list; exact procedure not stated;blinding of stool examination and blinding patients not described;parasitological technique not described.

Methods

Population not defined, probably out-patient clinic for tropical diseases in Spain; 19patients (age 28 +-12);symptoms not described.

Participants

Mebendazole 200mg/ 3 times daily/ 5 days;metronidazole 250mg/ 3 times daily/ 7 days.

Interventions

Parasitological cure (days 3, 7, 30).Outcomes

Parasitological examination not described;no information on co-morbidity.

Notes

BQuality

Gazder 1977Study

Random order; exact procedure not stated;blinding of stool examination not described; blinding patient not described exactly butprobably acceptable;parasitological technique not described.Follow up day 4, 8, 12, 16.

Methods

100 children (mean age 5.5y) with symptoms and positive stools (outpatient clinicCalcutta, India).

Participants

Metronidazole 50mg/kg (single dose);tinidazole 50mg/kg (single dose).

Interventions

Cure: negative stools and relief of symptomsprobable failure: negative stools but persistent complaintsfailure: positive stools and persistent symptomsduration of diarrhoea;side effects.

Outcomes

One of the few studies with information on time until end of excretion of Giardia andend of symptoms;relatively few other parasitoses.

Notes

BQuality

Guerreiro 1991Study

Randomised, but allocation procedure not clear;blinding examinations and patient not stated;direct smears, Kato and duodenal aspirate.Follow up time not stated.

Methods

70 symptomatic children, outpatient clinic in Venezuela.Participants

Página 15




Metronidazole 15mg/kg, divided in 3 doses/ 10 days;metronidazole 30mg/kg, divided in 3 doses/ 10 days;metronidazole 50mg/kg, divided in 3 doses/ 10 days.

Interventions

Parasitological cureOutcomes

21.5% of children were malnourished.Notes

BQuality

Gupta 1989Study

Randomised, exact procedure not stated;stool examination blinded;blinding patients not described;formol-ether concentration.

Methods

20 symptomatic adults (18-32y) with Giardia cysts in stools (Bombay, India).Participants

Tinidazole 2g /single dose/tablets;tinidazole 150mg/ twice daily/7 days/tablets.

Interventions

One month after treatment:d-xylose absorption;faecal fat excretion;gut transit time;parasitological cure.

Outcomes


BQuality

Hall 1993aStudy

Random allocation (computer program, sealed envelopes opened in the field);blind stool examination, but patients not blinded;fresh stools and formol ether concentration method.

Methods

Children (5-10 y); urban slum Bangladesh;screening of 768 children; 678 Giardia cases (some more than once).

Participants

Phase 1albendazole 600mg/ single dose;albendazole 400mg/single dose/ 3 days;metronidazole 125mg/ 3 times daily/ 5 days.

Interventions

Parasitological cure (3 samples over 10 days);side effects;reinfection rate;distinction was made between first infections and 'all' infections (probably not accordingto a predetermined plan).

Outcomes

No information on symptoms (asymptomatic carriers also treated); high incidence ofworms and Giardia.

Notes

AQuality

Hall 1993bStudy

Random allocation (computer program, sealed envelopes opened in the field);blind stool examination, but patients not blinded;fresh stools and formol ether concentration method.

Methods

Página 16




Children (5-10 y); urban slum Bangladesh;screening of 768 children; 678 Giardia cases (some more than once).

Participants

Phase 2albendazole 800mg/ single dose;albendazole 400mg/ single dose/ 5 days;metronidazole 125mg/ 3 times daily/ 5 days.

Interventions

Parasitological cure (3 samples over 10 days);side effects;reinfection rate;distinction was made between first infections and 'all' infections (probably not accordingto a predetermined plan).

Outcomes

No information on symptoms (asymptomatic carriers also treated); high incidence ofworms and Giardia.

Notes

AQuality

Jokipii 1982Study

Alternation; groups were compared afterwards;blind examination of stools;blinding patients not stated, but probable;fresh stools, formol ether concentration and duodenal aspirate.

Methods

105 symptomatic students in Helsinki (Finland); mostly travellers from Leningrad/StPetersburg; mean age 25.

Participants

Ornidazole 1.5g/ single dose;tinidazole 1.5g/ single dose.

Interventions

Duration of symptoms;parasitological cure (negative stools during follow up);duration of excretion of cysts;side effects;follow up after 1, 2, 4 and 8 weeks (3 specimens in each period).

Outcomes

One of the few studies with information on the duration of symptoms.Notes

CQuality

Kalayci 1995Study

randomised; exact procedure not stated;blinding of stool examinationparasitological examination not clear, three samples at follow-up. Follow-up 7-10 daysafter treatment.

Methods

45 symptomatic children (34 months-16y), out-patient clinic university hospital Turkey;long lasting symptoms (45-120 days)

Participants

Mebendazole 200mg/tricemetronidazole 5mg/tricefurazolidone 2mg/kg 4 times daily all 10 days.

Interventions

parasitological cure;side effects.

Outcomes

no information on co-morbidityNotes

BQuality

Página 17




Kavousi 1979Study

Consecutive numbers (odd, metronidazole; even, quinacrine);blinding stool examination not described (always same technician);blinding of patients not described;zinc flotation concentration technique.Follow up 5 days, 1 month, 6 months.

Methods

160 symptomatic children (pediatric outpatient clinic, Iran).Participants

Quinacrine/ 8mg/kg /3 doses/ 5 days;metronidazole/125-250mg/ 1-3 times daily (depending on age)/5 days.

Interventions

Parasitological cure (follow up 5 days, 1 month, 6 months);most patients 3 stool specimens each period;side effects.

Outcomes

Large loss to follow up at 1 month and 6 months (>50%).Notes

BQuality

Kyronseppa 1981Study

Random order; exact procedure not stated;blinding of stool examination and blinding patients not described;formol ether concentration.

Methods

50 symptomatic patients with positive stools for Giardia (outpatient clinic (?) Helsinki,Finland).

Participants

Metronidazole/ 2g /single dose/2 days;tinidazole/ 2g/ single dose.

Interventions

Follow up at week 2 and 4 (2 stools specimens each).Cure: disappearance of symptoms.

Outcomes

Co-morbidity excluded.Notes

BQuality

Leary 1974Study

Randomisation not described (allotted at random);blinded stool examination;fresh stool specimen (single specimen including at follow up); exact techniques notdescribed.

Methods

76 symptomatic children (diarrhoea) outpatient clinic in South Africa; mean age 3.4year.

Participants

Metronidazole/ 1g/single dose, 25 ml/suspension;metronidazole /1g/ single dose, 25ml/ 2 consecutive days/suspension;placebo / 25ml/days?/same suspension as other groups).

Interventions

Parasitologcal curefollow up was different: single dose and placebo day 5 and 17; two day course day, 14and 29 .

Outcomes

25 percent of children were malnourished, comparable in the groups.Notes

BQuality

Página 18




Leite 1976Study

Randomisation procedure not stated;blinding not described;formol ether concentration.

Methods

30 patients; clinic in Rio de Janeiro attending because of other illnesses (e.g.bronchopneumonia, pyelonephritis) age 1-63y.

Participants

Metronidazole 250mg /single dose /10 days;ornidazole 250mg/ single dose /10 days;(children adapted doses).

Interventions

Parasitological cure during 3 examinations (7, 14, 21 days);symptoms.

Outcomes

High prevalence of helminths (40-60%);high percentage of co-medication (43%).

Notes

BQuality

Misra 1995aStudy

Open randomised design;no description of allocation and randomization procedure;no blinding of outcome;fresh stool examinations and formol-ether concentration.

Methods

64 hospitalized children (2-12y) India. Symptoms unclear (chronic diarrhea, febrileconditions, severe malnutrion excluded), but most had abdominal symptoms or anorexia.

Participants

metronidazole 7.5mg thrice daily (5 days)albendazole 400mg once daily (5 days).

Interventions

parasitological cure (daily till day 7, afterwards day 14 and 21)symptoms (daily till day 7, afterwards day 14 and 21)adverse effects 'as experienced by parents'

Outcomes

loss follow up : 4 albendazole, 3 metronidazole before day 7, complete folow up in 18(albendazole) and 16 metronidazole (day 21). All children had negative stools on day7, but one out of 16 in metronidazole and 2 out of 18 in albendazole had positive stoolsat day 21

Notes

CQuality

Miyares 1988Study

Random number list, exact procedure not stated;blinding patients and stool examination not described;exact parasitological technique not described (duodenal aspirate).

Methods

48 children (10 months-15y) and 90 adults (20-60y), Cuba;in only 90 patients parasitological outcome was measured, of which 66 had symptoms.

Participants

Propolisina (bee glue) / two different concentrations/ 5 days;tinidazole /1.5g/ single dose/ 5 days.

Interventions

Parasitological cure and symptoms, one week after end treatment.Outcomes


BQuality

Página 19




Murphy 1983Study

Table of random numbers; exact procedure not stated;blinding stool examination and patient not stated;fresh stools, formaldehyde solution acetate concentration, (iodine stained), selectedpatients duodenal aspirate (unknown selection).

Methods

22 symptomatic patients (mean age 14 months), outpatient clinic, Dallas, USA.Participants

Furazolidone 8mg/kg /3 doses daily/ 5 days;.furazolidone 8mg/kg/ 3 doses daily/ 10 days.

Interventions

Cure: negative stools (1, 2, 4 weeks).Outcomes

Dose effect study; follow up time in both groups not comparable.Notes

BQuality

Nigam 1991Study

Randomisation chart; exact procedure not stated;blinding stool examination and patients not described;formol ether concentration.

Methods

75 patients (mean age 20.2y) of hospital in Gorakphur, India;38% were asymptomatic, 39% had intermittent diarrhoea, 91% had chronic and 8%acute diarrhoea.

Participants

Metronidazole/ 50mg/kg/ single dose;tinidazole/ 50 mg/kg/ single dose.

Interventions

Parasitological cure at day 4, 8, 12 ;cure rate (negative stools and symptoms at day 12).

Outcomes

41% of patients had chronic protein malnutrition.Notes

BQuality

Ockhuysen 1989Study

Double blind randomisation, exact procedure not stated;fixed stools, trichrome staining.

Methods

191 children with acute diarrhoea in rural Mexico; only 23 had Giardiasis.Participants

Furazolidone 7.5mg/kg day plus ORS versus placebo and ORS.Interventions

Duration of diarrhoea (hours).Outcomes

Giardiasis not equally divided in both groups (6 in furazolidine group, 17 in placebo);co-morbidity exactly described.

Notes

BQuality

Oren 1991Study

Open randomised schedule; exact procedure not stated;blinding stool examination and patients not described;Faust concentration technique.

Methods

75 kibbutzim children in Israel (mean age 2.5y); 65 symptomatic and 10 asymptomatic.Participants

Ornidazole 40mg/kg/ single dose;metronidazole 20mg/kg in 3 doses/ 7 days.

Interventions

Página 20




Mean duration clinical recovery;parasitological cure at day 21;symptoms at day 21.

Outcomes

No information on co-morbidity;longer duration of symptoms and more weight loss in ornidazole group at baseline.

Notes

CQuality

Palomino 1970Study

Double blind; exact procedure not stated;stool examination blinded; patient blinded (but different therapy schedules);Zinc flotation in PVA fixed stools.Follow up 11, 13, 15 days.

Methods

187 patients (mostly children); Santiago, Chile;more treatments than patients (226 treatments)26% asymptomatic patients.

Participants

Acranil <10 years:10mg/kg suspension; >10 years: 300mg tablets /5 days.Metronidazole <10 years: 20mg/kg tablets; >10 years 750mg tablets/ 5 days.Furazolidine <10 years: 10mg/kg suspension; >10 years: 400mg tablets/5 days.Paromomycine <10 years: <50mg/kg suspension; >10 years: 1500mg/capsules/ 5days.Broxoquilonine and brobenzoxaldine (Intestopan) in standard doses /tablets/5days.Placebo <10 year: suspension ; >10 years:1 placebo tablet/5 days.Daily dose was in all groups divided in small doses and given 3-4 times daily.

Interventions

Parasitological cure (all specimens negative); side effects.Outcomes

Unclear whether second treatment different from treatment first occasion.Notes

BQuality

Quiros Buelna 1989Study

Randomly assigned (exact procedure not stated);single blind;parasitological technique not described.

Methods

100 symptomatic children (age 2-15 y) in Mexico;other infections excluded.

Participants

Furazolidone 20- 80mg/kg/day /4 times daily /10 days;Metronidazole 7.5-30mg/kg/day/ 3 times daily /10 days.

Interventions

Parasitological cure (negative stools at 3 consecutive days after treatment).Outcomes

18% loss to follow-up; no intention to treat analysis.Notes

BQuality

Romero-Cabello 1995Study

Open randomised design;no clear description of randomization and allocation procedure;fresh stool examination and zinc (?) flotation;no description of blinding.

Methods

100 children (4-11y) positive on screening in Mexico(42% had abdominal pain, 39% loss of appetite, only 8% diarrhea)

Participants

Página 21




metronidazole 7.5mg trice daily/ 5 daysalbendazole 400mg once daily/5 days.

Interventions

parasitological cure daily from day 1 till 7 , afterwards day 14 and 21; symptoms dailyfrom day 1 till 7 , afterwards day 14 and 21;side effects

Outcomes

no separate results of symptomatic and asymptomatic patientsNotes

BQuality

Speelman 1985aStudy

Randomisation by drawing therapy-chart from envelope;blinded examination of stool examination;blinding patients not described;formol ether concentration.Follow up twice weekly for 4 weeks.

Methods

Part 1:expatriate residents in Bangladesh in a regular survey; inclusion positive for Giardia instool specimens (symptomatic and asymptomatic).

Participants

Part 1Metronidazole 60mg/kg /single dose;tinidazole 50mg/kg /single dose.

Interventions

Parasitological cure (negative stools in whole follow up (twice weekly 4 weeks).Outcomes


CQuality

Speelman 1985bStudy

Randomisation by drawing therapy-chart from envelope;blinded examination of stool examination;blinding patients not described;formol ether concentration.

Methods

Part 2Travellers and residents bringing stools for examination; positive for Giardia(symptomatic and asymptomatic).

Participants

Part 2Tinidazole 50mg/kg single dose;metronidazole 50mg/kg /single dose/ 3 days.

Interventions

Parasitological cure (negative stools in whole follow up (twice weekly 4 weeks);side effects (part 2).

Outcomes

No information on co-morbidityNotes

CQuality

Suntornpoch 1981Study

Allocation in treatment groups by week of inclusion;blinding of stool examination; and blinding patients not described;formol ether concentration.

Methods

Página 22




121 children regardless of symptoms, mean age 5.7 (range 0-12 y); outpatient clinicBangkok (Thailand);less diarrhoea in metronidazole group (15% vs 22% in tinidazole and 30% insecnidazole).

Participants

Tinidazole 50 mg/kg single dose (max 2 gram);ornidazole 50 mg/kg single dose (max 2 gram);metronidazole 20 mg/kg / 5 days .

Interventions

Follow up at 7, 14 and 21 days;cure (negative stools at day 21 and relief of symptoms).

Outcomes


CQuality

Vinaychandran 1979Study

Randomised; no exact procedure stated;blinding of stool examination and blinding patients not described;formol ether concentration and duodenal aspirate.

Methods

39 patients of gastroenterology clinic New Delhi (India).Participants

Metronidazole 200mg/3 times day/ 7 days;furazolidone 100mg/ 4 times day /7 days.

Interventions

Parasitological cure at day 15 (3 negative stools or negative duodenal aspirate).Outcomes

No information on co-morbidity;25% of all patients continued to be symptomatic at day 14.

Notes

BQuality

Notas:ORS - oral rehydration solution U - units PVA -

Excluded studies

Reason for exclusionStudy

Allocation procedure not described; 55 patients (symptoms not described) got tinidazole and20 other infected male patients got a placebo.

Ayad el Masry 1978

No attempt at randomisation.Bassily 1987

Only patients with treatment failures on metronidazole (3-5 treatment courses) were includedin this study. Twenty patients randomised between albendazole (400 mg twice daily 7 days)and albendazole (same dose) in combination with metronidazole (250 mg trice daily 7 days).

Cacopardo 1995

Despite title, no attempt at randomisation; 3 groups of 10 patients (tinidazole, metronidazoleand placebo).

Cho 1976

Randomisation not on patients; data extraction not possible because of lack of clear descriptionof data (more events than patients); trial is often cited when efficiacy of furazolidine isdescribed.

Craft 1981

Exact copy of Gazder 1977.Gazder 1978

Contact sought with Rhone Poulenc (pharmaceutical company of secnidazole) but no clearstatement was given whether a randomisation procedure was used.

Gorbea Robles 1989

No description of any attempt at randomisation.Gupta 1978

Página 23



Excluded studies

No randomisation; both treatment arms were compared afterwards; trial is, however, oftencited.

Jokipii 1978

Does not meet inclusion criteria.Levi 1977

Double publication with Levi 1977 (American J Trop Med Hyg).Levi, Avila 1977

Double publication with Misra 1995 b (in the same journal in the same year).Misra 1995 b

Not a randomised trial (follow-up of two patient groups both with tinidazole but from differentmanufacturers).

Ozeretskovskaia 1989

No description of randomisation.Pampuch1985

5 groups but no description of any attempt at randomisation ("each batch of patients receivedone of the five regimes").

Sabachareon 1980

Trial on anemia, giardia is only a confounder; trial found in trial register CRG ParasiticDiseases.

Seshadri 1984

4 groups (placebo, metronidazole twice daily, tinidazole single dose, tinidazole 3 days), butno attempt at randomisation.

Welch 1978

CARÁTULA

Fármacos para el tratamiento de la giardiasisTitulo

Zaat JOM, Mank ThG, Assendelft WJJAutor(es)

El autor no facilitó la informaciónContribución de los autores

La información no está disponibleNúmero de protocolo publicadoinicialmente

La información no está disponibleNúmero de revisión publicadainicialmente

La información no está disponibleFecha de la modificación másreciente"

10 abril 1998"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

Página 24



El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr Joost ZaatFluitekruid 131441 XP PurmerendAmsterdamNetherlandsTélefono: +31 299 64 40 11E-mail: [email protected]: +31 299 46 02 16

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Cochrane Infectious Diseases GroupGrupo editorial

HM-INFECTNCódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 ANY DRUG THERAPY VERSUS PLACEBO

Effect sizeStatistical methodNo. ofparticipants

No. ofstudies

Resultado

9.54 [5.66, 16.07]Peto OR [95% CI]382301 parasitological cure

-27.500 [-54.989,-0.011]

WMD [Fixed] [95% CI]23102 duration of diarrhoea insymptomatic patients (hours)

02 METRONIDAZOLE (3 day course or longer) versus other therapy (3 days or longer)


No. ofstudies

Resultado


0.97 [0.13, 7.19]Peto OR [95% CI]81102 clinical cure (relief of symptomsand negative stools)

0.800 [0.148, 1.452]WMD [Fixed] [95% CI]57103 duration of excretion of cysts

1.12 [0.77, 1.63]Peto OR [95% CI]1305804 side effects

03 SINGLE DOSE VERSUS LONGER THERAPY


No. ofstudies

Resultado




Página 25



04 SINGLE DOSE STANDARD TINIDAZOLE (1.5-2g) VERSUS OTHER SINGLE/SHORT COURSES


No. ofstudies

Resultado



5.04 [1.99, 12.76]Peto OR [95% CI]75103 absence of diarrhoea at end offollow-up in symptomatic patients

Totals indicator emptyWMD [Fixed] [95% CI]100104 duration of symptoms insymptomatic patients


05 ALBENDAZOLE VERSUS OTHER


No. ofstudies

Resultado


06 FURAZOLIDINE 1O DAYS VERSUS 5 DAYS


No. ofstudies

Resultado

16.94 [3.20, 89.80]Peto OR [95% CI]22101 clinical cure

07 PROPOSOLINA VERSUS TINIDAZOLE


No. ofstudies

Resultado

2.82 [1.06, 7.52]Peto OR [95% CI]66101 clinical cure

Página 26



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 ANY DRUG THERAPY VERSUS PLACEBO

01.01 parasitological cure

01.02 duration of diarrhoea in symptomatic patients (hours)

Página 27



Fig. 02 METRONIDAZOLE (3 day course or longer) versus other therapy (3 days or longer)


02.02 clinical cure (relief of symptoms and negative stools)

Página 28



02.03 duration of excretion of cysts

02.04 side effects

Página 29



Fig. 03 SINGLE DOSE VERSUS LONGER THERAPY



Página 30



03.03 side effects

Fig. 04 SINGLE DOSE STANDARD TINIDAZOLE (1.5-2g) VERSUS OTHER SINGLE/SHORT COURSES


Página 31




04.03 absence of diarrhoea at end of follow-up in symptomatic patients

04.04 duration of symptoms in symptomatic patients

Página 32



04.05 side effects

Fig. 05 ALBENDAZOLE VERSUS OTHER


Fig. 06 FURAZOLIDINE 1O DAYS VERSUS 5 DAYS

06.01 clinical cure

Página 33



Fig. 07 PROPOSOLINA VERSUS TINIDAZOLE

07.01 clinical cure

Página 34



zaat jom, mank thg, assendelft wjj · ni la colaboración cochrane, ni los autores, ni john wiley...

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