1. ŽIVČNI SISTEM – UVOD V CELICE IN SISTEM

Živčni sistem je komunikacija in kontrolna mreža, ki dovoli organizmu, da interagira na ustrezne načine z okoljem. Okolje vključuje zunanja okolje (zunaj telesa) in notranje okolje (komponente telesa). Živčni sistem je lahko razdeljen na centralne in periferne dele, ki se nato še naprej delijo. Periferni živčni sistem (PŽS) zagotavlja vmesnik med okoljem in centralnim živčnim sistemom (CŽS). Vsebuje senzorične nevrone (ali primarno aferentne), somatske motorične nevrone in avtonomne motorične nevrone.

Splošne funkcije živčnega sistema vključujejo: senzorična detekcija, obdelovanje informacij in izražanje vedenja. Tudi nekateri drugi sistemi (endokrin in imunski) lahko opravljajo te funkcije, vendar je živčni sistem edini specializiran za njih.

Senzorična detekcija (zaznavanje) je proces, kjer nevroni energijo iz okolja preoblikujejo v živčne signale. Lahko zaznavajo različne oblike energije – mehanična, svetlobna, zvočna, kemična, termalna in električna (nekatere živali).

Obdelovanje informacij (vključujoč učenje in spomin) je odvisno od intracelularne komunikacije in nevralnega kroga. Mehanizem vključuje električne in kemične dogodke:

Prenos informacija preko živčnega mrežja Nevralna integracija – transformacija informacije z rekombinacijo z drugimi informacijami Percepcija (zaznavanje) senzorične informacije Shranitev in iskanje informacije (spomin) Načrtovanje in izvajanje motoričnih ukazov Miselni procesi in zavestno zavedanje Učenje Čustva in motivacija

Vedenje obsega vse odgovore organizma na njegovo okolje. Vedenje je lahko skrito (pri ljudeh), živali pa lahko le javno izrazijo vedenje z motoričnimi dejanji (kontrakcija mišice) ali pa z avtonomičnim odgovorom (izločanje s strani žleze). Pri ljudeh jezik oz. govorjenje sestavlja velik del vedenja in igra vlogo pri obdelovanju in shranjevanju informacij. Učenje in spomin sta posebni obliki obdelovanja informacij, ki dovoljujeta vedenju da prilagodi odgovor glede na pretekle izkušnje iz okolja.

1.1 CELIČNE KOMPONENTE ŽIVČNEGA SISTEMA

Živčni sistem je zgrajen iz celic, veznih tkiv in krvnega obtoka.

Glavne celice so nevroni in nevroglia (glia). Nevroni so anatomsko in fiziološko specializirani za komunikacijo in signaliziranje. Vloga glie:

Delovanje v obliki podpornih celic – hranjenje (metabolično in fiziološko) nevronov Izolacija posameznega nevrona od ostalih Pomoč pri ohranitvi notranjega okolja živčnega sistema

NEVRON

Je funkcionalna enota živčnega sistema. Nevralno mrežje pa je zgrajeno iz sinaptično povezanih nevronov. Nevralna aktivnost je v splošnem kodirana z zaporedjem akcijskih potencialov razširjenih vzdolž aksonov v nevralnem mrežju. Informacija se z enege nevrona na drugega prenaša s pomočjo sinaptičnega prenosa. Pri sinaptičnem prenosu akcijski potenciali, ki dosežejo presinaptičen konec ponavadi sprožijo sprostitev kemičnega nevrotransmiterja. Nevrotransmiter pa nato lahko:

Vzburi postsinaptično celico Inhibira aktivnost postsinaptične celice Vpliva na aktivnost ostalih aksonskih koncev

Tipičen nevron je zgrajen iz celičnega telesa (soma), velikega števila dendritov in aksona. Nevroni se lahko nahajajo v različnih oblikah. Tisti s podobno strukturo ponavadi delujejo v določenem področju CŽS. Morfološke variante so možne zaradi različnih oblik dendritov in aksonov pri razvoju.

Telo nevrona vsebuje jedro, jedrca, razvite biosintetske aparature za proizvajanje sestavin membrane, sintetične encime, sestavine mitohondrija in citoskeleta (nevrofilamenti, mikrotubuli) in ostale kemične substance potrebne za specializirane funkcije nevrona. Nevronske biosintetske aparature vključujejo Nisslova telesa ali Nisslova substanca (zaloga zrnatega ER) in Golgijev aparat. Telo je metabolični motor nevrona, zato je njegova velikost odvisna od velikosti aksona.

Dendriti so koničasti podaljški telesa in ponavadi posredujejo informacijo do telesa celice. Proksimalni dendriti vsebujejo Nisslovo substanco in dele Golgijevega aparata. Glavni citoplazmatski organeli v dendritih so nevrofilamenti in mikrotubuli. Ker so dendriti največje področje, ki prejema sinaptično dovajanje iz ostalih nevronov, so oblika in velikost dendritskega drevesa ter populacija in distribucija kanalčkov v dendritski membrani pomembne determinante, kako bo sinaptično dovajanje vplivalo na posamezen nevron. Dendriti velikih nevronov imajo lahko aktivne zone, uporabljajoč Ca²- odvisne kanalčke, ki lahko proizvajajo napetostne dražljaje, ki so pomembni pri multiplem sinaptičnem dovajanju k posameznem nevronu.

Akson je ekstenzija celice, ki prenese signal do naslednjega nevrona ali v primeru motoričnega nevrona do mišice. V splošnem ima vsak nevron samo en akson in je ponavadi enakega premera. Dolžina in premer varirata glede na tip nevrona. Ponavadi se končajo s terminalno razvejitvijo. Njena velikost, oblika in organizacija določijo katerih celic se bo dotaknila. Akson se nadaljuje iz telesa ali pa iz proksimalnega dendrita v specializirani regiji – aksonov breg. Aksonov breg je ponavadi lokacija, kjer se akcijski potenciali ustvarijo, ker vsebujejo visoko koncentracijo kanalčkov, ki so potrebni za to. Aksoni prenašajo tudi kemične substance proti ali stran od sinaptičnega konca. Zato se aksoni tudi degenerirajo, če je prekinjen njihov stik s telesom.

Slika nevrona-idealiziran nevron in njegove večje komponente. Večina aferentnih dotokov iz aksonov drugih celic se konča v sinapsah na dendritih, nekaj pa tudi na telesu. Ekscitatorni terminali se končajo bolj distalno na dendritih kot inhibitatorni (večinoma končajo na somi).

AKSONSKI TRANSPORT

Večino aksonov je predolgih, da bi bil možen prenos substanc od telesa do sinaptičnega konca s preprosto difuzijo. Komponente, ki se proizvedejo v biosintetskih aparaturah telesa se morajo prenesti oz. razdeliti po nevronu, da lahko znova zapolnijo zaloge vzdolž aksona , v presinaptičnih elementih in terminalnih koncih. Obstaja več različnih tipov aksonskega transporta:

Hitri aksonski transport (prenos membransko-vezavnih organelov in mitohondriji) – 400mm/dan

Počasni aksonski transport (proteii) – 1mm/dan

Aksonski transport potrebuje metabolično energijo in kalcijeve ione. Mikrotubuli zagotovijo sistem žičja, po katerem se membranski organeli premikajo. Organeli se pripnejo na mikrotubul preko povezave, ki je podobna povezavi med tankimi in debelimi filamenti skeletno-mišične fibrile. Premik organelov po mikrotubulih sproži kalcij. Za transport so potrebni posebni motorji - kinezini in dineini. Aksonski transport poteka v obeh smereh:

Anterogradni – od telesa proti koncu, potreben kinezin, omogoči napolnitev sinaptičnih veziklov in encimov potrebnih za sintezo nevrotransmiterjev v sinaptičnih koncih

Retrogradni – od konca proti teledu, potreben dinein, omogoči vrnitev recikliranih sinaptičnih veziklov do telesa in tako omogoči lizosomalno degradacijo.

Klinično: preko aksonskega transporta se lahko prenašajo tudi virusi in toksini (herpes zoster, norice). Pri spremembi imunskega sistema bo takšen virus postal aktiven in se lahko po senzoričnih aksonih prenese do kože. Primer prenosa po aksonu je tudi bakterija Clostridium tetani, ki lahko zraste v umazani rani. Če oseba ni bila cepljena proti tetanusu, se toksin retrogradno prenaša po motoričnih nevronih. Toksin lahko uide v ekstracelularni prostor ventralnega roga hrbtenjače in blokira sinaptične receptorje za inhibicijo aminokislin.

Slika-aksonski transport je odvisen od premikanja transportnih filamentov. Potrebna je energija, ki jo priskrbi glukoza. Mitohondrij kontrolira nivo kationov v aksoplazmi, tako da priskrbi ATP ionskim črpalkam. Pomemben kation pri aksonskem transportu je Ca⁺⁺.

Postsinaptični element

Terminalna razvejitev

Aksonov breg

Mesto, kjer se končajo inhibitatorni terminali

Mesta, kjer se končajo ekscitatorni terminali

Transportni filamenti se premikajo okoli citoskeleta (mikrotubuli ali nevrofilamenti) preko križnih mostičkov. Transportirane komponente se pripnejo na transportne filamente.

1.2 PODPORNI MATRIKS CŽS

Lokalno okolje nevronov je kontrolirano, tako da so nevroni zavarovani pred ekstremnimi variacijami v kompoziciji ekstracelularne tekočine, ki jih obdaja. Kontrolo omogoča nevroglia (odbija udarce), regulacija cirkulacije CŽS, možganska krvna bariera in zamenjava substanc med cerebrospinalno tekočino in ekstracularno tekočino CŽS.

NEUROGLIA

Je največja nenevronalna celična sestavina živčnega sistema. Celic neuroglie je več kot nevronov. Ne sodeluje direktno pri komunikaciji informacij preko živčnega sistema, ampak le pomaga – privzetje nevrotransmiterjev, zagotovi mielinske ovojnice, ki pospešijo prenos akcijskega potenciala,… Celice nevroglie v CŽS vključujejo astrocite, mikroglia, ependimske celice in oligodendroglie, v PŽS pa Schwannove celice in satelitske celice.

Slika-shematski prikaz nenevralnih elementov v CŽS. Astrociti se končujejo na telesu in dendritih, v kontaktu so tudi s površino pie in kapilarami. Oligodendrocit zagotavlja mielinske ovojnice za akson.

Astrociti so zvezdaste oblike. Pomagajo pri regulaciji mikrookolja v CŽS. Povzročijo, da se nevroni in sinaptični konci sklopijo,in jih tako izolira od sosednjih sinaps in ekstracelularnega prostora. Ima tudi funkcijo povezave med kapilarami in vezavnim tkivom na površini CŽS v pia mater – poteka preko nožnih odrastkov. Tej nožni odrastki posredno pomagajo tudi pri vstopu substanc v CŽS. Astrociti lahko aktivno privzamejo kalijeve ione in nevrotransmiterske substance, ki jih nato metabolizirajo, biodegradirajo ali reciklirajo. Citoplazma astrocitov vsebuje glia filamente, ki zagotavljajo mehansko podporo za tkivo CŽS. Po poškodbi procesi, ki vsebujejo glia filamente hipertrofirajo in tvorijo glia hrasto. Astrociti so povezani drug z drugim preko presledkovnih stikov, tako da se lahko majhne molekule in ioni razporejajo preko koncentracijskih gradientov ali preko prostega toka.

Veliko aksonov je obdanih z mielinsko ovojnico. Ta je spiralast večslojni ovoj membran glia celic. V CŽS so aksoni oviti z membrano oligodendroglie, lahko pa so goli (niso oviti z membrano). V PŽS so goli aksoni oviti z Schwannovimi celicami, mielizirani aksoni pa so oviti z večkratnimi sloji membran Schwannovih celic. Razlika je tudi, da je lahko več centralnih aksonov mieliniziranih z eno samo celico oligodendroglie, v PŽS pa vsaka Schwannova celica ovije samo en akson. Mielin poveča hitrost prenosa akcijskega potenciala, tako da omeji tok ionov na majhna nemielizirana področja aksona med ovoji membran - Ranvierjevi zažetki.

Satelitske celice izolirajo dorzalno korenino in celice v kranialnem živčnem gangliju in regulira njihovo mikrookolje na podoben način kot astrocit.

Mikroglia so latentni fagociti. Ko je CŽS poškodovan, mikroglia pomaga pri odstranitvi produktov, ki so nastali pri celični poškodbi. Pomaga jim nevroglia in ostali fagociti, ki napadejo iz cirkulacije CŽS.

Ependimske celice formirajo epitelijsko podlogo med ventrikularnimi prostori možganov, ki vsebujejo cerebro-spinalno tekočino. Veliko substanc difundira takoj skozi ependim, ki leži med ekstracelularnim prostorom možganov in cerebro-spinalno tekočino. Likvor je v večini proizveden s strani specializiranih ependimskih celic horoidnega pleteža lociranega v ventrikularnem sistemu.

Večino nevronov v odraslem živčnem sistemu je postmitotičnih celic. Veliko prekurzorjev glia celic je prisotnih v odraslih možganih in se lahko še vedno delijo in diferencirajo. Torej celični elementi, ki omogočijo rast večini možganskih tumorjev v odraslih možganih, izhajajo iz glia celic. Možganski tumorji lahko izhajajo iz astrocitov, oligodendroglie ali ependimskih celic. Tudi meningealne celice lahko povzročijo rast počasno rastočih tumorjev, ki pritiskajo na možgansko tkivo. Pri otrocih lahko tumor povzročijo nevroni, ki se še vedno delijo.

KRVNO-MOŽGANSKA BARIERA

Prehajanje velikih molekul in visoko nabitih ionov iz krvi v možgane in hrbtenjačo je strogo omejeno. Omejitev omogočijo tesna stičišča med kapilarnimi endotelijskimi celicami CŽS in njihova barierna aktivnost. Tudi astrociti lahko pomagajo pri omejitvi premikov določenih substanc ( lahko privzamejo kalijeve ione in tako regulirajo njihovo konc. v ekstracelularnem prostoru).

Klinično: krvno-možganska bariera je lahko prekinjena zaradi patologije. Možganski tumorji lahko povzročijo, da določene substance vstopijo v možgane, ki drugače ne morejo. Radiologi na ta način lahko ugotovijo kje je tumor in kako velik je – vbrizgajo v sistem snovi, ki navadno ne prehajajo in jih zaznajo na slikah.

1.3 CENTRALNI ŽIVČNI SISTEM

Sestavljen je iz možganov in hrbtenjače. Vloga:

Posamezen oligodendrocit sproži več procesov. Vsak od njih se spiralasto ovije okoli aksona in tako tvori mielinsko ovojnico. Mielin iz posameznega oligodendrocita se konča pred zavitjem, ki ga povzroči drug oligodendrocit. Gol akson med dvema segmentoma je Ranvierjev zažetek.

Preko perifernega živčnega sistema zbira informacije iz okolja Procesira informacije Del informacij zazna Organizira reflekse in druge vedenjske odgovore Odgovoren za zavedanje, učenje in spomin Načrtovanje in izvajanje prostovoljnih premikov

Živčni sistem se razvije iz nevralne cevi, ki je ektodermnega porekla. Iz kavdalnega dela cevi se razvije hrbtenjača, v kateri se svetlina prvotne cevi trajno ohrani kot centralni kanal, stena kanala pa se z razmnoževanjem celic debeli enakomerno po vsej dolžini. Iz kranialnega dela nevralne cevi se razvijejo možgani. Kranialni del nevralne cevi se razširi v tri možganske mehurčke, imenovane rhombencephalon, mesencephalon in prosencephalon. Rombencefalon in mezencefalon sta zasnovi za možgansko deblo, iz rombencefalona nastanejo še mali možgani. Prosencefalon je zasnova za velike možgane. Iz prosencefalona izraste iz vsake strani še en mehurček. Prvotni srednji del imenujemo potem diencephalon, stranska mehurčka pa telencephalon. Poseben del telencephalona, ki pa se pri človeku le neznatno razvije, je rhinencephalon. Njegovi deli nastanejo na spodnji strani telencefalona. Stene možganskih mehurčkov se z razmnoževanjem celic debelijo v vsakem mehurčku drugače in sestavljajo beli in sivo možgansko substanco. Tudi lumen možganskih mehurčkov ni povsod enak. V rombencefalonu je razširjen v četrti možganski prekat, v mezencefalonu pa je stisnjen v ozek možganski akvedukt. Votlina v diencefalonu je tretji prekat, ki se na vsaki strani odpira v lumen telencefalnega mehurčka: to je paren stranski prekat.

CELIČNO VEZJE/TOKOKROG V CŽS

Senzorične receptorje lahko razdelimo glede na:

tip energije, ki jo prenašajo (fotoreceptorji, mehanoreceptorji,…) vir dražljaja (eksteroreceptorji-zunanji dejavniki, proprioceptorji-signalizirajo pozicijo telesa

Primarni aferentni nevroni so periferno povezani s senzoričnimi receptorji, ki so specializirani za prenos sprememb iz okoljske energije. V splošnem se ta informacija prenaša v CŽS preko akcijskih potencialov v primarnih aferentnih nevronih. Telesa primarnih aferentnih nevronov se nahajajo v dorzalni korenini in v kranialnih živčnih ganglijih. Vsak primarni aferentni nevron vsebuje dva tipa procesov:

periferni proces – se razširi distalno skupaj z perifernim živcem, da doseže ustrezne senzorične receptorje

centralni proces – vstopi v CŽS preko dorzalne korenine ali možganskega živca

Slika-diagram hrbtenjače. α- motorični nevron ima telo celice v sivi substanci hrbtenjače in projecira svoj akson ven preko iz hrbteničnega kanala preko ventralne korenine in inervira skeletno mišičje.

V CŽS aksoni velikokrat potujejo v obliki snopov ali traktov. Trakt označuje izvor in konec aksona. Na primer hrbtenjačno-možganski trakt prenaša informacije iz hrbtenjače do velikih možganov. Proga pa označuje določeno funkcijo (slušna proga – serija nevronskih stikov, preko večih sinaps, ki prenašajo in obdelujejo slušne informacije).

Vedenje je izraženo preko premikanja, ki ga sprožimo s kontrakcijo mišičnih fibril ali z izločanjem kemičnih substanc iz žlez. Ti dogodki so sproženi s strani aktivacije motoričnih nevronov, katerih aksoni zapustijo CŽS, da vplivajo na periferijo.

Bela substanca - regija CŽS, ki vsebuje veliko aksonov in malo nevronov. Bele barve je zaradi mielinskih ovojnic, ki so visoko občutljive na svetlobo.

Siva substanca – regija, ki vsebuje veliko nevronov in dendritov. Vsebuje tudi aksone. Siva substanca ima veliko večjo stopnjo metabolizma kot bela substanca in je posledično bolj prekrvavljena.

Skupina nevronov v CŽS se imenuje jedro, zunaj CŽS pa je to ganglij. Če se nevroni organizirajo v plasti lahko tvorijo skorjo. Najbolj izrazita je to skorja velikih možganov, ki tvori celotno površino obeh hemisfer.

LIKVOR

Zapolnjuje ventrikularne prostore, serija notranje povezanih prostorov v možganih, in subarahnoidalni prostor. Volumen likvorja v ventriklih znaša 30 mL, v subarahnoidalnem prostoru pa 125 mL. Vsako minuto se proizvede 0,35 mL likvorja. Dnevno likvor naredi več kot tri kroge. Likvor znotraj ventriklov vpliva na minimiliziranje zunanjih mehanskih efektov in na kompozicijo možganskega ekstracelularnega prostora. Zmanjšanje teh efektov poteka preko izmenjave likvorja preko ependima iz ventriklov v subarahnoidalni prostor in tako možgani v bistvu plavajo.

Likvor v večini izvira iz horoidnega pleksusa, ki vsebuje ependimske celice specializirane za transport. Horoidni pleksusi se nahajajo v stranskih ventriklih, tretjem in četrtem. Stranski ventrikli se nahajajo v možganskih hemisferah. Povezana sta s tretjim ventriklom preko foramen interventriculare. Tretji ventrikel leži v sredini diencefalona. Akvedukt prečka srednje možgane in povezuje tretji ventrikel s četrtim. Četrti ventrikel se nahaja v možganskem deblu in se nadaljuje naprej v hrbtenjačo. Likvor uhaja iz ventriklov skozi tri odprtine – medialna in dve lateralni. Ko zapusti ventrikle, kroži preko subarahnoidalnega prostora okoli možganov in hrbtenjače. Prostori kjer je ta prostor razširjen se imenujejo subarahnoidalne cisterne. Primer je ledvena cisterna, ki obkroža ledvene in sakralne hrbtenjačne korenine. Ta cisterna je tarča pri lumbalni punkciji – vzamejo likvor in ga pregledajo.

Likvor se odstranjuje preko arahnoidalnih granulacij v venske sinuse kraniuma. Ker ekstracelularna tekočina znotraj CŽS komunicira z likvorjem, je vsebina likvorja dober indikator za vsebino

ekstracelularne tekočine CŽS. Glavne sestavine likvorja v lumbalnem predelu so: natrij, kalij, klor, glukoza, proteini,… Likvor ima nižjo konc. kalija, glukoze in proteinov v primerjavi s krvjo. Vsebuje pa več natrija in klora. Likvor skoraj da ne vsebuje krvnih celic. Povečana konc. natrija in klora omogoči likvorju, da je izotoničen.

Pritisk v ventriklih, kjer je likvor je okoli 120 do 180 mm H20, če oseba leži. Tvorjenje likvorja je neodvisno od pritiska, absorbcija pa je direktna funkcija pritiska.

1.4 REAKCIJA ŽIVČNEGA TKIVA NA POŠKODBE

Poškodba živčnega tkiva se odrazi v odgovorih nevronov in nevroglie. Znatne poškodbe izzovejo celično smrt. Ker so nevroni postmitotične celice, se njihova smrt ne more nadomestit ( se ne delijo več).

DEGENERACIJA

Če je akson prerezan, bo v telesu nevrona prišlo do kromatolize. Normalno se Nisslova substanca obarva z bazičnim anilinom, ki se pripne na RNA ribosomov. Če pa pride do poškodbe aksona, bo nevron poskušal popraviti akson z izgradnjo novih strukturnih proteinov in cisterne zrnatega ER bodo postale raztegnjene s produkti proteinske sinteze. Ribosomi postanejo neorganizirani in Nisslova substanca se bo obarvala z anilinom zelo šibko. To slabše obarvanje je posledica kromatolize. Tekom procesa lahko pride tudi do nabreklosti telesa (postane bolj zaoblo) in jedro se lahko pomakne bolj proti periferiji. Akson distalno od poškodbe umre, ker ne more sintetizirat novih proteinov (nima telesa). Po nekaj dneh akson in vsi povezani sinaptični konci razpadejo. Če akson izhaja iz CŽS in je bil mieliziran, bo tudi mielinska ovojnica razpadla in bo odstranjena s fagocitozo. V PŽS Schwannove celice, ki tvorijo mielin, ne razpadejo.

Če so aksoni, ki vodijo do nevrona ali efektorske celice, prekinjeni, lahko postsinaptična celica prestane transnevralno degeneracijo ali celo smrt. Primer tega je atrofija skeletne mišice po prekinitvi motoričnega nevrona. Če je odstranjen samo en ali par aksonov, lahko ostalim aksonom zrastejo dodatni terminalni konci, ki zavzamejo prostor poškodovanih aksonov.

REGENERACIJA

Pri poškodbi aksona v PŽS, lahko ostali nevroni obnovijo nov akson. Proksimalni štrcelj poškodovanega aksona lahko razvije nove izrastke. Ti izrastki se nato podaljšujejo in rastejo po poti originalnega nevrona, če je le to možno. Schwannove celice v distalnem štrclju so preživele degeneracijo in sedaj proliferirajo in formirajo nove vrste, kjer se je predhodno nahajal akson. Stožci rastočega aksona najdejo pot preko vrst Schwannovih celic in v končni fazi lahko tako ponovno inervirajo tarčno strukturo. Schwannove celice nato ponovno mielinizirajo aksone. Regeneracija je omejena glede na aksonski transport – 1mm/dan.

V CŽS presekani aksoni tudi dobijo izrastke. Vendar izrastki nimajo pravega vodila za rast, ker oligodendroglia ne tvori poti, po kateri bi lahko izrastki rasli. Vzrok tega je lahko v tem, da oligodendroglia mielinizira več aksonov, Schwannova celica pa le enega. Razlika je tudi v kemičnih

A in B – normalen motoričen nevron pri katerem je prišlo do poškodbe

C – motorični nevron je poškodovan in je v procesu kromatolize

D – zaradi kromatolize je efektor ni več oživčen z motoričnim nevronom

E – akson ponovno zbrsti in se na novo oblikuje

F – tarčna celica je ponovno inervirana in kromatoliza ni več prisotna

signalih, ki sprožijo regeneracijo. V PŽS so drugačni kot v CŽS. Ovira pri regeneraciji v CŽS je tudi formacija glia hraste, ki jo naredijo astrociti.

TROFIČNI FAKTORJI

Veliko proteinov vpliva na rast aksona in ohranitev sinaptične povezave. Najbolj raziskan je živčni rastni faktor – NGF (nerve growth factor). NGF poveča rast in ohrani celovitost veliko nevronov, ohrani tudi ganglije dorzalne korenine in autonomične postganglijske nevrone. NGF vpliva tudi na nekatere nevrone v CŽS.

Ostali rastni faktorji so tudi: nevrotrofin 3, 4 in 5, ciliarni nevrotrofični faktor. Nekateri od njih vplivajo na rast celic v gangliju dorzalne korenine ali na rast motoričnih nevronov.

Veliko faktorjev vpliva tudi na diferenciacijo, rast in migracijo nevronov do njihove pravilne lege v PŽS ali v CŽS. Vplivajo pa tudi na vodenje aksona pri njihovi rasti od nevrona do pravilne tarčne strukture. Prenatalna in perinatalna motnja teh faktorjev lahko vodi v nepravilno formacijo zarodka, zunajmaternično lokacijo, nepravilnosti v funkcionalnosti (izguba posamezne funkcije ali pa celo mentalna zaostalost). Motnjo faktorjev lahko povzročijo radiacija, kemična izpostavljenost, uživanje alkohola (mati) in podhranjenost.

3.SINAPTIČNI PRENOS

Je glavni proces preko katerega se prenašajo električni signali med celicami v živčnem sistemu ali pa med nevroni in mišičnimi celicami oz. senzoričnimi receptorji. V živčnem sistemu je sinaptični prenos posledica interakcije med dvema nevronoma, ki se pojavi v sinapsi. Poznamo dve vrsti sinaps – kemična in električna.

3.1 ELEKTRIČNA SINAPSA

Je nizko odporna pot med celicami, ki dovoli tekočini oz. majhnim molekulam, da prehajajo direktno iz ene celice v drugo. Električne sinapse najdemo v CŽS živali (od nevretenčarjev do sesalcev), prisotne so med glia celicami in med nevroni. Presledkovni stik je morfološka korelacija električne sinapse. Ti stiki so podobni ploščicam v katerih plazemski membrani celic postaneta postavljeni tesno skupaj. Napoljnjena je z gostim elektronskim materialom. Vsebuje tudi intramembranske partikle, ki odgovarjajo proteinom, ki formirajo intercelularne kanale, ti pa povezujejo celice. Skozi kanale lahko prehajajo ioni in manjše molekule.

Slika – presledkovni stik ima več kanalčkov, vsak kanalček je zgrajen iz dveh koneksonskih semikanalčkov. Vsak konekson pa je sestavljen iz 6 podenot (koneksini).

Električne sinapse so hitre in dvosmerne. Delujejo kot nizko-prehodni filterji. Zato so počasni električni dogodki bolj pripravljeni na takojšen prenos kot hitri signali (akcijski potencial). Pomembna vloga nevronskih presledkovnih stikov je tudi sinhronizacija mrežne aktivnosti. Na primer, če nevronom v olivi dodamo farmakološke blokerje presledkovnih stikov, bo sinhronizacija postala nepovezana. Značilnost električne sinapse je tudi, da je vzorec električne povezave preko presledkovnega stika zelo specifičen.

Čeprav je električna sinapsa v primerjavi s kemično bolj enostavna in statična, je še vedno oblikovana kot dinamična celota. Vsebina električne sinapse je lahko nadzorovana z večimi faktorji – napetost, intracelularni pH, konc. kalcija,… Regulirane so tudi s strani G-protein vezavnimi receptorji in podenote kanalčkov vsebujejo dele za fosforilacijo. Ti faktorji lahko spremenijo vezavo med celicami, tako da povzročijo spremembo v prevodnosti kanalčka, formirajo nov presledkovni stik ali pa ga odstranijo.

3.2 KEMIČNA SINAPSA

Koneksoni - semikanalčki

Membrani sosednjih celic

Ekstracelularni prostor

Celična membrana

Koneksini

Zaprt koneksin

Odprt koneksin

Pri kemični sinapsi ni direktne povezave med citoplazmama dveh celic. Celični membrani sta ločeni s sinaptično špranjo in interakcije med celicami potekajo preko kemičnih posrednikov – nevrotransmiterji. Kemične sinapse so ponavadi enosmerne in potekajo od presinaptičnih do postsinaptičnih elementov. Presinaptični element je pogosto terminalni del aksona, v katerem so zapakirani majhni vezikli. Presinaptična membrana vsebuje tudi posebne regije – aktivna zona, ki vsebujejo gost elektronski material, ki odgovarja proteinom odgovornim za sprostitev nevrotransmiterja. V presinaptičnem koncu najdemo tudi mitohondrije in zrnati ER.

Postsinaptična membrana tudi vsebuje gost elektronski material, ki pa odgovarja receptorjem za nevrotransmiterje.

Kemične sinapse se pojavljajo med različnimi deli nevronov:

akson-dendrit (aksodendritska) akson-telo (aksosomatična) akson – akson (aksoaksonska) dendrit – dendrit (dendrodendritska) dendrit – telo (dendrosomatska)

Možne so tudi kompleksne sinaptične povezave, kot so:

mešane sinapse – celice tvorijo kemične in električne sinapse serijske sinapse – aksoaksonska sinapsa je pritrjena na terminalni del aksona in tako vpliva na

njegovo delovanje recipročna sinapsa – obe celici sprostita nevrotransmiter, da vpliva na druge

Sinaptični prenos se začne s prihodom akcijskega potenciala do presinaptičnega konca. Akcijski potencial depolarizira ta konec, kar povzroči odprtje kalcijevih kanalčkov. Posledično naraste konc. kalcijevih ionov, kar povzroči fuzijo veziklov (vsebujejo nevrotransmiterje) s plazemsko membrano. Transmiter je nato izložen v sinaptično špranjo, jo prehaja in se veže na posebne receptorje na postsinaptični membrani. Vezava transmiterja na receptor povzroči odprtje (redko zaprtje) ionskega kanalčka v postsinaptični membrani. To povzroči spremembo potenciala in odpornosti postsinaptične membrane, kar spremeni vzdražnost celice.

Spremembe v membranskem potencialu postsinaptične celice se imenujejo EPSP (ekscitiven postsinaptični potencial) in IPSP (inhibitorni postsinaptični potencial), glede na to ali povečajo ali pa zmanjšajo celično vzdraženost. Transmiter deluje zelo kratek čas (milisekunde), zato ker določeni mehanizmi ponovno privzamejo ali degradirajo transmiterje iz sinaptične špranje.

Posebnosti kemične sinapse so metabotropični in ionotropični receptorji. Metabotropični receptor ne vsebuje ionskega kanalčka, ampak je vezan na G-protein, ki povzroči sprožitev kaskade sekundarnih obveščevalcev, ta pa nato vpliva na ionske kanalčke. Ionotropični receptor vsebuje ionski kanalček kot svoj integralni del.

NEPEPTIDNI TRANSMITER PEPTIDNI TRANSMITERsintetiziran in zapakiran v živčnem terminalu sintetiziran in zapakiran v telesu celice - transport do živčnegasintetiziran v aktivni obliki terminala preko hitrega aksonskega transportaponavadi prisoten v majhnih, čistih veziklih aktivni peptid se formira, ko se cepi od večjega polipeptida,sproščen v sinaptično špranjo ki vsebuje več nevropeptidovaktivnost končana s privzemom v presinaptičnem ponavadi prisoten v večjih, elektron-gostih veziklihterminalu preko Na-aktivnega transporta lahko je sproščen stran od postsinaptične celiceaktivnost ima kratko latenco in kratko trajanje aktivnost prekinjena s proteolizo ali z difuzijo peptida stran aktivnost ima dolgo latenco in lahko traja nekaj sekund

VSTOP KALCIJA JE SIGNAL ZA SPROSTITEV TRANSMITERJA

Depolarizacija presinaptične membrane, ki jo povzroči akcijski potencial, vodi do odprtja napetostno zaprtih kalcijevih kanalčkov. To omogoči, da kalcijevi ioni prehajajo v terminalni konec in povzročijo sprostitev transmiterja. Kalcij bo vstopil le, če je elektrokemijski gradient v prid temu. Ekstracelularna konc. kalcija je visoka v primerjavi z intracelularno, kar je v prid vstopu v notranjost. Med vrhuncem akcijskega potenciala je membranski potencial pozitiven in napetostni gradient nasprotuje vstopu kalcijevih ionov zaradi pozitivne nabitosti. Torej ob vrhuncu akcijskega potenciala v celico vstopi zelo malo kalcija, ker je skupna gonilna sila majhna.

SUPRESIJSKI POTENCIAL – napetost ko v celico ne bo vstopilo nič kalcija, kljub odprtju kanalčkov. Posledica je, da se ne bo sprostilo nič transmiterjev in ne bo prišlo do postsinaptičnega odgovora.

Če pa membranski potencial na hitro postane negativen (konec akcijskega potenciala), bo kalcij vdrl v terminalni konec kot rezultat velike gonilne sile in velike permeabilnosti membrane za kalcij. Sledila bo sprostitev transmiterja in postsinaptični odgovor.

SINAPTIČNI VEZIKLI IN SPROSTITEV TRANSMITERJA

Pomembno za to je:

odkritje majhnega okroglega organela – sinaptični vezikel, ki se nahaja v sinaptičnem terminalu

opazovanje postsinaptičnega odgovora v živčno-mišičnem stiku. Normalno akcijski potencial v motoričnem nevronu povzroči veliko depolarizacijo v postsinaptični mišici (to se imenuje EPP-potencial motorične ploščice oz. end plate potential, je ekvivalenten EPSP v nevronu). Vendar v pogojih nizke konc. ekstracelularnega kalcija je amplituda EPP reducirana. Vzrok tega je reducirana količina presinaptičnega kalcija, ki vodi do manjšega dviga konc. intracelularnega kalcija in s tem do manjše količine sproščenega transmiterja. V takem stanju EPP nihajo med nizkimi vrednostmi. Vidne pa so manjše, spontane depolarizacije postsinaptične membrane – mEPPs (miniature end plate potentials). Amplituda mEPP odgovarja najmanjši vzbujeni amplitudi EPP pri nizki konc. kalcija. Torej vsak mEPP ustreza sprostitvi transmiterja iz posameznega vezikla, EPP pa predstavlja kombinirano simultano sprostitev transmiterja iz večih veziklov.

MOLEKULARNE APARATURE, KI PODPIRAJO SPROSTITEV VEZIKLOV

Majhni vezikli, ki vsebujejo nepeptidne nevrotransmiterje, se lahko zlijejo s presinaptično membrano le na specifičnih mestih (aktivna zona). Da je vezikel primeren za fuzijo s presinaptično membrano v aktivni zoni, mora najprej pristati v aktivni zoni. Nato mora prestati sprožilni proces, potem pa lahko prehaja membrano in nato še sprosti svoj transmiter v sinaptično špranjo. Vse to se dogaja kot odgovor na zvišanje konc. lokalnega citoplazmatskega kalcija. Vsi ti procesi so nadzorovani s strani 25 proteinov. Sprostitev nevrotransmiterja vključuje SNARE proteine – v-SNARES v veziklih membrane in t-SNARES na tarčnih presinaptičnih plazemskih membranah. SNARE proteini povzročijo interakcije, ki zbližajo membranske vezikle in presinaptično plazemsko membrano. SNARE proteini so tarča botulinskih toksinov, ki zmotijo sinaptični prenos tako da onemogočijo vezavo kalcijevih ionov in jih bo zato moral vezat drug protein.

Kalcijevi kanalčki se nahajajo v aktivni zoni membrane, zraven mest kamor pristanejo vezikli. Ko se odprejo, se vzpostavi majhen del visoke konc. kalcija, ki traja kratek čas. Ta lokalna visoka koncentracija dovoli hitro vezavo kalcija na protein sinaptotagmin in ta vezava naj bi povzročila konformacijsko spremembo v tem proteinu, kar sproži fuzijo pristalega vezikla.

SINAPTIČNI VEZIKLI SE RECIKLIRAJO

Med sinaptičnim prenosom morajo vezikli prehajati, da lahko sprostijo svojo vsebino v sinaptično špranjo. Ampak mora obstajati tudi obraten proces, ker bi drugače površina membrane rastla v nedogled in s tem bi se ji spremenila funkcionalnost ter molekularna vsebina in zaradi obdržanja populacije veziklov. Obstajata dva mehanizma, ki odstranita vezikle po sprostitvi nevrotransmiterja. Prvi mehanizem je endocitotska pot, ki jo najdemo v vseh celicah. V plazemski membrani se tvorijo posebne prevlečene jame, ki se nato odščipnejo z namenom tvorbe veziklov v citoplazmi presinaptičnega terminala. Vezikli nato izgubijo prevleko in so podvrženi nekaterim nadaljnim transformacijam (vežejo določene proteine in se napolnijo z nevrotransmiterji). Tako postanejo ponovno primerni kot sinaptični vezikli za sprostitev.

Drug mehanizem je hitrejši. Vključuje prehodno fuzijo vezikla do sinaptične membrane in se imenuje kiss and run. V tem primeru fuzija vezikla skozi sinaptično membrano vključuje formacijo pore skozi katero se transmiter izloči. Ne pride pa do celotnega prehajanja vezikla v membrano. Trajanje fuzije je zelo kratko, po njej se vezikel odklopi z membrane in se sprosti. Torej vezikel ohrani svojo molekularno strukturo in se nato samo znova napolni z določeno vsebino. Ta način mehanizma je zelo pomemben pri živčno-mišičnem stiku, ker je tam aktivnost sinaptičnega prenosa zelo velika in je potrebnih veliko veziklov.

POSTSINAPTIČNI POTENCIALI

Ko akcijski potencial sproži sprostitev nevrotransmiterja iz motoričnega nevrona, se v mišici ustvari EPP. Bolj v splošnem - pri ekscitatorni sinapsi akcijski potencial sproži EPSPs v postsinaptični celici. V obeh primerih pride do depolarizacije membrane, ki poveča vzdraženost celice.

EPP je tako velik, da pod normalnimi pogoji depolarizira sarkolemo veliko nad pragom akcijskega potenciala. Torej vedno sproži dražljaj, ki vodi v kontrakcijo mišične celice. To je primer sinapse z visokim varnostnim faktorjem (˃1) – razmerje sinaptičnega potenciala in amplitude potrebne za doseg praga. To je smiselno pri živčno-mišičnem stiku, ker je vsaka mišična celica v stiku le z enim motoričnim nevronom. Torej če je motoričen nevron aktiven, je živčni sistem odločil kontraktirat mišico.

Pri ekscitatorni sinapsi je malo drugače. Nevron dobi na tisoče ekscitatornih sinaps iz različnih celic. Vsaka sinapsa prispeva majhen delež EPSP, torej je potrebna vsota vseh EPSP za sprožitev akcijskega potenciala v postsinaptičnem nevronu.

Pri obeh situacijah so nadaljni procesi enaki – nevrotransmiter se veže na receptorje v postsinaptični celici, ki nato odpre kanalčke in dovoli prehajanje, to vodi v depolarizacijo membrane. Kanalčki so kontrolirani s strani vezave nevrotransmiterja. Lahko pa so kontrolirani tudi preko akcijskega potenciala oz. napetosti. Kanalček se bo torej zapiral in odpiral glede na spremembe membranskega potenciala. Lahko pa je kanalček odvisen od liganda in od napetosti – primer je NMDA kanal.

Vredno je omeniti, da se prejšnji in naslednji opis nanašata na to, kaj se zgodi, ko so nevrotransmiter veže na receptor, ko je ionski kanalček del receptorja samega. Ti receptorji se nanašajo na ionotropične in podpirajo hiter sinaptični prenos. Obstaja tudi počasen sinaptični prenos, ki ga uravnavajo metabotropični receptorji – pri njih pa receptor in ionski kanalček nista del enake molekule in vezava nevrotransmiterja na receptor sproži biokemične kaskade, ki vodijo do veliko bolj počasnih odgovorov. Kljub različnim časovnim potekom se veliko osnovnih principov nanaša na oba tipa sinaptičnega potenciala.

Ko se EPSP kanalčki odprejo, je smer toka določena glede na elektro-kemično gonilno silo za prehajajoče ione. Večino por kanalčkov, ki podpirajo EPSP, je velikih in zato dovoljujejo prehod večini kationov enostavno in na podoben način. Na primer – upoštevamo acetilholin-zaprt kanalček, ki se odpre pri živčno-mišičnem stiku. Na⁺ in K⁺ sta v večini prisotna kationa (Na⁺ ekstracelularno in K⁺ intracelularno). Torej bo skupni tok skozi kanalček približno vsota Na⁺ in K⁺-jevega toka:

Iskupni =INa+I K

Spomnimo se, da je tok skozi kanal pri določenem ionu odvisen od dveh faktorjev:

gonilna sila iona prevodnost kanalčka za ion →ta odnos je prikazan z enačbo:

Iₓ = gₓ X (Vm - Eₓ)

gₓ - prevodnost kanalčka glede na ion XVm - membranski potencialEₓ - Nernstonov ravnotežnostni potencial za ion X

V tem primeru je torej gₓ podoben za Na⁺ in K⁺, zato je glavna determinanta skupnega toka relativna gonilna sila (Vm - Eₓ). Če ima membrana mirujoč potencial (tipično okoli -70 mV), bo tekla močna gonilna sila za (Vm - Eₓ) za Na⁺ vstop v celico, ker je ta potencial daleč od Na⁺ Nernstonovega

potenciala (okoli +55mV). Medtem ko bo za K⁺-jevo zapustitev celice le majhna gonilna sila, ker je

Vm blizu K⁺ Nernstonovega potenciala (okoli -90mV). Torej če se acetilholin-zaprti kanalčki odprejo,

ko je ima membrana mirujoči potencial, bo skozi acetilholinski kanalček stekel noter velik Na⁺ tok in

ven majhen K⁺ tok → to bo rezultiralo v skupni notranji tok, ki bo depolariziral membrano.

Ta skupni notranji tok, ki je posledica odprtja teh kanalčkov, se imenuje EKSCITATORNI POSTSINAPTIČNI TOK (EPSC). Slika A (stran 90) prikazuje nasprotje med časovnim potekom EPSC in posledično EPSP pri hitrih sinaptičnih prenosih. EPSC je veliko krajši (okoli 1-2 msec) in odgovarja času v katerem so kanalčki dejansko odprti. Kratko trajanje EPSC je posledica dejstva, da sproščeni nevrotransmiter ostane v sinaptični špranji le za kratek čas preden se encimatsko razgradi ali pa je privzet s strani glie ali presinaptičnega terminala. Vezava in sproščanje nevrotransmiterja z njegovega receptorja se odvija zelo hitro. Torej ko enkrat koncentracija nevrotransmiterja v sinaptični špranji pade, se postsinaptični receptorski kanalčki hitro zaprejo in prekinejo EPSC. Opazimo, kako se

konec EPSC odzove na vrh EPSP-ja, kateremu nato sledi dolg rep. Trajanje repa in stopnja upadanja EPSP amplitude odražata v pasivnih membranskih lastnostih celice. Pri počasnem sinaptičnem prenosu se trajanje EPSP odrazi bolj kot posledica aktiviranja in deaktiviranja biokemičnih procesov kot pa membranskih lastnosti. Dolgo trajanje tudi hitrih EPSP-jev je funkcionalno pomembno, ker dovoli EPSP-jem prekrivanje in s tem seštevanje. Takšen seštevek je zelo pomemben za dopolnilne lastnosti nevronov.

Normalno EPSP depolarizira membrano, in če depolarizacija doseže prag bo prišlo do nastanka akcijskega potenciala. Moramo upoštevati, kaj se zgodi, če so kanalčki (ki podpirajo nastanek akcijskega potenciala) blokirani in je membrana postsinaptične celice eksperimentalno depolarizirana preko vbrizganja toka skozi intracelularno elektrodo. Ker je membranski potencial sedaj bolj pozitiven, se gonilna sila za Na⁺ zmanjša za K⁺ pa poveča. Če se sinapsa v tej točki aktivira, bo tok snovi skozi receptorski kanalček (EPSC) manjši zaradi sprememb v relativni gonilni sili. To pomeni, če je membranski potencial dovolj depolariziran, bo nekje točka kjer bosta Na⁺ in K⁺ tok skozi kanalček enaka in nasprotna in torej posledično ne bo vsote toka in ne EPSP-ja. Če je membrana depolarizirana čez to točko, bo prišlo do vsote toka, ki teče ven iz celice skozi receptorske kanalčke in membrana bo hiperpolarizirana (EPSP bo negativen). Torej potencial pri katerem ni EPSP-ja ali EPSC-ja je znan kot REVERZNI POTENCIAL. Za ekscitatorne sinapse je reverzni potencial okoli 0 mV (⁺/₋ 10mV) odvisno od sinapse.

Reverzni potencial je ključni kriterij za demonstriranje razlik med kemično-zaprtimi in napetostno-zaprtimi sinaptičnimi odgovori, ker tok skozi napetostno-odvisne kanalčke ni reverzibilen razen pri Nernstonovem potencialu iona, za katerega so kanalčki selektivni (in pri tem mora biti še kanalček pri tem potencialu odprt). Posledično preko določenega membranskega potenciala ne bo noben tok prehajal skozi napetostno-odvisne kanalčke, ker bodo zaprti. V nasprotju pa ligandsko-odvisni kanalčki ostanejo odprti ne glede na membranski potencial in bodo vedno dovolili toku prehajanje. Izjema je le določena napetost, to je napetost reverznega potenciala, pri njej ne bo prišlo do prehajanja.

IPSP in EPSP sta sprožena z vezavo nevrotransmiterja na receptorje postsinaptične membrane in tipično vključujeta tudi zvišanje permeabilnosti membrane kot rezultat odprtja ligandsko-odvisnega kanalčka. Razlikujeta se v tem, da so IPSP kanalčki permeabilni le za posamezno ion (ali Cl⁻ ali K⁺). Torej bo imel IPSP reverzni potencial enak Nernstonovem potencialu iona,katerega tok bo tekel. Nernstonov potencial za te ione je ponavadi negativen v primerjavi z mirujočim potencialom. To pomeni, da ko se IPSP kanalčki odpro bo prišlo so toka snovi ven iz celice in to bo privedlo do hiperpolarizacije membrane.

V nekaterih celicah pa aktivnost inhibitatorne sinapse ne proizvede nobene spremembe v potencialu (če je membranski potencial enak Nernstonovem potencialu za Cl⁻ ali K⁺) ali pa lahko privede do manjše depolarizacije. V obeh teh primerih bo reverzni potencial za IPSP še vedno negativen v primerjavi s pragom sprožitve akcijskega potenciala (drugače bi povečalo verjetnost celice, da pride do akcijskega potenciala).

POVZETEK – EPSP-ji so vedno depolarizirani, IPSP-ji pa so lahko ali depolarizirani ali hiperpolarizirani in hiperpolarizacijski potencial je vedno IPSP. Torej je ključna razlika med inhibitorno in ekscitatorno sinapso (in med EPSP in IPSP) kako vplivajo na celično verjetnost nastanka akcijskega potenciala→EPSP poveča verjetnost, IPSP zmanjša verjetnost.

3.3 SINAPTIČNA INTEGRACIJA

Celotni efekt določene sinapse je odvisen od njene lokacije. Da bi lažje razumeli ta koncept, se spomnimo – akcijski potencial izvira iz aksonskega brega celice, ker je tam največja gostota

napetostno-odvisnih natrijevih kanalčkov in zato posledično potreben najnižji prag za začetek akcijskega potenciala. Torej je vsota amplitud sinaptičnih potencialov na aksonskem bregu tista, ki je kritična za nastanek AP. EPSP-ji, ki jih povzročijo sinapse blizu aksonskega brega (telo ali proksimalni dendriti), bodo povzročile večjo depolarizacijo brega kot EPSP-ji, ki jih bodo povzročile sinapse bolj stran od brega (distalni dendriti). Čeprav bosta dve sinapsi sprožili enako velik EPSC, bo manj začetne vsebine prišlo do aksonskega brega od sinapse, ki je bolj oddaljena. Torej je položaj sinapse v dendritskem drevesu zelo pomemben za učinkovitost.

Večina sinaps v CŽS sproži EPSP, vendar je ta premajhen, da bi lahko dosegel prag akcijskega potenciala v postsinaptični celici. Do dosega praga akcijskega potenciala bo prišlo le pri vsoti ekscitacij večih vnosov. Primer: akson 1 sproži AP. To rezultira v EPSP, ki depolarizira celico, vendar je premajhen da bi dosegel prag. Če pa akson 1 sproži AP in akson 3 tudi sproži AP nekaj časa zatem. Vsak od njunih EPSP je premajhen za doseg praga, če pa nastopita drug za drugim se seštejeta in dosežeta prag in vzdražita celico. Takšni asinhroni vsoti EPSP pravimo temporalna sumacija. Do tega načina integracije pride, ker EPSP poteka dalj časa kot AP. Temporalna sumacija se lahko pojavi tudi, ko je ista sinapsa aktivirana večkrat zaporedoma in hitro.

Prostorska sumacija pa se nanaša na to, da sinaptični potenciali sproženi preko dendritov in telesa interagirajo. Ta interakcija je odvisna od lokacije dveh sinaps. Če sta sinapsi daleč narazen bo vsota EPSP približno enaka linearni vsoti dveh individualnih EPSP sproženih preko AP iz aksona 1 in 3. Če sta sinapsi zelo blizu (akson 2 in 4), bo vsota manjša od linearne sumacije. Vzrok tega je shunting effect. Ko je sinapsa 2 aktivna, so kanalčki odprti in je membrana bolj prepustna. Če pa je aktivna tudi sinapsa 4, bo več EPSC-ja izgubljenega oz. ranžiranega skozi membrano dendritov in posledično bo manj vsebine ostalo za potovanje po dendritu do aksonskega brega. Rezultat tega je, da sinapsa 4 povzroči sproži manjši EPSP na bregu kot bi ga sprožila v izolaciji (če bi delovala sama, brez sinapse 2). Vendar je vsota EPSP še vedno večja, kot bi bil posamezen EPSP sinapse 2 ali sinapse 4. (glej sliko stran 91)

Kakšna je vloga IPSP-ja pri sinaptični integraciji? Kjer se EPSP-ji dodajajo skupaj, da bi dosegli ali presegli vzdražnostni prag → IPSP-ji delujejo, tako da odvzemajo membranski potencial in ga delajo bolj negativnega, se pravi bolj stran od praga vzdražnosti

Ko celica razmišlja o nastanku AP, sama lahko preračuna ali je dovolj EPSP-ja v primerjavi z IPSP-jem za dosego praga. Tudi učinkovitost IPSP-ja je odvisna od njegove lokacije.

Kot dodatno, IPSP izvajajo inhibitorno aktivnost preko shunting mehanizma→ko so IPSP kanalčki odprti, je membrana posledično zelo prepustna (ima zmanjšano rezistenco). Ta prepustnost povzroči reduciranje EPSP-jev in jih tako naredi manj učinkovite. Shunting mehanizem obrazloži kako IPSP-ji, ki ne spremenijo membranskega potenciala ali pa jo celo malo depolarizirajo, lahko še vedno zmanjšajo vzdražnost celice. Drug način pogleda na to je, da vsako sinapso opazujemo kot napravo, ki poskuša membranski potencial pripeljati do njenega uravnovešenega potenciala. Ker pa je ta potencial pod pragom akcijskega potenciala zaradi IPSP-jev, je ta proces celici otežen in celica težko proizvede akcijski potencial.

Zadnji dokazi so pokazali, da večino dendritov in teles nevronov vsebuje aktivne elemente (zaprti kanalčki), ki lahko ojačijo in modificirajo EPSP in IPSP. Na primer – distalni EPSP-ji imajo lahko večji efekt od pričakovanega zaradi napetostno-odvisnih kalcijevih in natrijevih kanalčkov. Ti kanalčki so aktivirani s strani EPSP-ja, ta aktivacija pa poveča amplitudo ali pa celo podpre oz. ojači že razširjen dendritski akcijski potencial. Naslednji primer – kalijevi kanalčki aktivirani s kalcijem, ki se nahajajo v dendritih nekaterih nevronov. Ti kanalčki so aktivirani z dotokom kalcija preko

sinaptičnega kanalčka ali pa preko dendritskega napetostno-odvisnega kalcijevega kanalčka – odpre ga EPSP. Ko so kanalčki aktivirani, povzročijo dolgo trajajočo hiperpolarizacijo, ki učinkovito naredi celico nevzdraženo. Zadnji primer – obstajajo tudi kalcijevi kanalčki, ki podpirajo nizek prag kalcijeve sprožitve akcijskega potenciala. Pri mirujočem membranskem potencialu so ti kanalčki ponavadi neaktivni. Vendar hiperpolarizacija, ki je posledica velikega IPSP-ja, lahko de-inaktivira te kanalčke in jim dovoli odprtje. Po koncu IPSP-ja lahko kanalčki proizvedejo impulz. V tem primeru je inhibicija tista, ki poveča vzdraženost celice. Povzeto – sinaptična integracija je visoko kompleksen,nelinearen proces.

3.4 MODULACIJA SINAPTIČNE AKTIVNOSTI

Moč posamezne sinapse se lahko spreminja kot funkcija njene uporabe ali pa se spreminja njena aktivnost. Trenutno stanje sinapse je odraz njene preteklosti. Aktivacija sinapse tipično povzroči

odgovor v postsinaptični celici oz. postsinaptičnem potencialu, ki bo ponavadi okvirno enak (če predvidimo, da bo postsinaptična celica v enakem stanju). Določeni vzorci sinaptične aktivacije rezultirajo v spremembah odgovora v poznejših aktivacijah sinaps. Takšne spremembe lahko ostanejo za kratek (milisekunde) ali daljši (minute do dneva) čas, in so lahko potenciranje ali pa zmanjšanje moči sinapse. Te spremembe najverjetneje podpirajo kognitivne sposobnosti, kot sta učenje in spomin. Torej so procesi katerih aktivnost rezultira v spremembah učinkovitosti sinapse kritična točka sinaptičnega prenosa.

PAIRED-PULSE FACILITATION (PPF)

Ko je presinaptični akson spodbujen dvakrat v hitrem zaporedju, se pogosto zgodi, da ima odgovor sprožen z drugim stimulosom večjo amplitudo kot prvi odgovor. To povečanje je znano kot paired-pulse facilitatio (PPF). Višina povečanja drugega odgovora je odvisna od časovnega intervala. Maksimalna facilitacija se pojavi pri 20 msec, ki ji sledi postopno zmanjšanje facilitacije, interval med stimulosoma pa še vedno narašča. Pri intervalih nekaj sto milisekund imata oba postsinaptična potenciala (PSP) enaki amplitudi in ni vidnega PPF. Torej je PPF relativno hitra, ampak kratko trajajoča sprememba v delovanju sinapse.

Slika – facilitacija pri živčno-mišičnem stiku

POST-TETANIČNO POTENCIRANJE

Post-tetanično potenciranje je podobno PPF-ju. Vendar se v tem primeru odgovori primerjajo pred in po tetanični stimulaciji presinaptičnega nevrona. Tetanična stimulacija – deset do nekaj sto stimulosov visoke frekvence. Takšen tetanični vlak stimulusov povzroči zvišanje sinaptičnega delovanja, kar je znano kot post-tetanično potenciranje. Post-tetanično potenciranje je enako kot facilitacija, povečanje postsinaptičnega odgovora, vendar ta traja dlje časa (nekaj deset sekund do nekaj minut po prenehanju tetanične stimulacije). Veliko eksperimentov je pokazalo, da sta PPF in post-tetanično potenciranje rezultat sprememb v presinaptičnem terminalu in ponavadi ne vključujeta spremembe občutljivosti postsinaptične celica do transmiterja. Ponavljajoče se stimulacije rajši vodijo do povečanega števila kvantov sproščenih transmiterjev. To povečano število kvantov naj bi bila posledica preostale količine kalcija, ki ostane v presinaptičnem terminalu po vsakem stimulusu in pomaga potencirati naslednje sprostitve transmiterja.

SINAPTIČNA DEPRESIJA

Uporaba sinapse lahko vodi do kratkotrajne depresije v njenem delovanju. Običajno postsinaptična celica pri tako utrujeni oz. depresivni sinapsi normalno odreagira na transmiter apliciran iz mikropipete. V splošnem je depresija mišljena kot odraz izčrpavanja sproščenih presinaptičnih veziklov. Torej je kratkotrajna sinaptična depresija sinaptičnega prenosa najbolj vidna pri sinapsah v katerih je možnost sprostitve po enem samem stimulusu velika (pod pogoji, ki so v prid sprostitvi – visoka konc. kalcija). Sinaptična depresija vpliva na postsinaptično celico, tako da zmanjša senzibiliteto receptorjev v postsinaptični membrani.

Oba procesa – depresija in potenciranje – se lahko pojavita pri isti sinapsi. Vendar pa eden izmed procesov prevladuje, kar je odvisno od stimulusnih parametrov, lokalnih ionskih pogojev in lastnosti sinapse. Sinapse imajo različne verjetnosti na bazni liniji glede sprostitve veziklov. Sinapse z visoko verjetnostjo izpusta bodo z večjo verjetnostjo pokazale post-stimulusno depresijo. Sinapse z nizko verjetnostjo imajo manj možnosti za zmanjšanje zaloge veziklov in so torej lahko lažje facilitirane. Včasih se lahko pojavijo tudi mešani odgovori. Na primer – med trajanjem tetaničnega vlaka lahko sinapsa pokaže depresiven odgovor, po tetaničnem vlaku pa lahko pokaže post-tetanično facilitacijo, ko so vezikli reciklirani.

PRESINAPTIČNI RECEPTORJI LAHKO MODULIRAJO SPROSTITEV TRANSMITERJEV

Kot vsebuje receptorje za nevrotransmiterje postsinaptična membrana jih tudi presinaptična membrana. Vezava presinaptičnih receptorjev z nevrotransmiterji povzroči dogodke, ki lahko modulirajo nadaljinje sprostitve transmiterja s terminala. Obstaja več virov transmiterjev, ki se vežejo na presinaptične receptorje:

transmiter je lahko sproščen z lastnega terminala – samo-modulacija, receptorji so omenjeni kot avtoreceptorji

transmiter sproščen z drugega presinaptičnega terminala, ki se veže na terminal – serijska sinapsa

lahko pa je nesinaptično delujoč nevrotransmiter

Presinaptični receptorji so lahko ionotropični ali pa metabotropični. Pri metabotropičnih je njihova aktivnost relativno počasna v naskoku in dolga v trajanju. Njihov efekt bo odvisen od specifičnih sekundarnih obveščevalnih kaskad, ki so aktivirane. Te kaskade lahko regulirajo presinaptične

napetostno-odvisne kalcijeve in kalijeve kanalčke ter ostale presinaptične proteine in tako spreminjajo verjetnost sprostitve veziklov.

Aktivacija presinaptičnega ionotropičnega receptorja bo direktno spremenila električne lastnosti presinaptičnega terminala in povzroči hitre (milisekunde) prehodne spremembe v verjetnosti sprostitve veziklov (lahko imajo tudi dalj časa trajajoče spremembe). Vazava ionotropičnega receptorja bo povzročila odprtje kanalčkov v presinaptičnem terminalu in tako spremenilo količino sproščenih transmiterjev z akcijskim potencialom.

Presinaptična inhibicija se nanaša na priložnosti, ko vezava presinaptičnega receptorja vodi do znižanja sprostitve transmiterjev. Inhibicija je lahko odraz enega ali večih mehanizmov:

odprtje kanalčkov zniža rezistenco membrane in ustvari tok snovi. Tok skuša preusmeriti snovi povezane z akcijskim potencialom iz aktivne zone membrane in tako zmanjšati depolarizacijo aktivne zone, ki rezultira v - zmanjšani aktivaciji kalcijevih kanalčkov, manj kalcija bo vstopilo, manj transmiterjev se bo sprostilo.

Sprememba membranskega potenciala povzročena z odprtjem presinaptičnih ionotropičnih kanalčkov. Če je rezultat tega majhna depolarizacija, bo prišlo do inaktivacije natrijevih kanalčkov in tako do manjšanja sprostitve transmiterja in zmanjšanja toka snovi (povezanih z akcijskim potencialom).

Slika – presinaptična inhibicija. Aksoni med seboj tvorijo sinapse. Aktivacija te sinapse reducira prevajanje akcijskega potenciala iz drugega aksona na aktivno zono v sinaptičnem terminalu. To zmanjša odprtje napetostno-odvisnih Ca⁺⁺ kanalčkov in tako sprostitev nevrotransmiterja.

GABA (presinaptični γ-aminobutirična kislina A receptorji) se pojavljajo v skorji hrbtenjače in vplivajo na presinaptično inhibicijo preko zgoraj opisanih mehanizmov. Kontrolirajo klorove kanalčke. Ponavadi odprtje klorovih kanalčkov ustvari hiperpolarizacijo. Vendar je v presinaptičnem terminalu gradient klora takšen, da klor prehaja ven iz celice in ustvari manjšo depolarizacijo. Ta depolarizacija je zadosti majhna, da ne ustvari pomembnega odprtja napetostno-odvisnih kalcijevih kanalčkov – drugače bi se povečala sprostitev transmiterjev in bi prišlo do presinaptične facilitacije. Obstajajo drugi receptorji, ki kontrolirajo kationske kanalčke in

ustvarjajo velike depolarizacije, tako da zvišajo sprostitev transmiterjev. presinaptični nikotin acetilholin receptorji kontrolirajo kationski kanalček, ki je prepusten za kalcij. Z dovoljenjem dodatnega vstopa kalcija ti receptorji zvišajo sprostitev transmiterjev iz terminala.

DOLGOTRAJNE SPREMEMBE V SINAPTIČNI MOČI

Ponavljajoče se stimulacije na določeni sinapsi v možganih lahko proizvedejo bolj trajne spremembe v delovanju prenosa na tej sinapsi – te spremembe se imenujejo dolgotrajno potenciranje ali pa dolgotrajna depresija. Takšne spremembe so lahko prisotne dneve ali celo tedne in so vpletene v shranjevanje spomina.

Povečana sinaptična učinkovitost, ki se pojavi v dolgotrajnem potenciranju, najverjetneje vključuje presinaptične in postsinaptične spremembe. Presinaptične spremembe so večja sprostitev transmiterja, postsinaptične spremembe pa so večja občutljivost na transmiter. Za razliko pa kratkotrajne spremembe vključujejo le presinaptične funkcije. Vstop kalcija v postsinaptično regijo je začetni korak, ki je potreben za sprožitev sprememb, ki vodijo v dolgotrajno povečanje odgovora postsinaptične celice na nevrotransmiter. Kalcij vstopa skozi NMDA receptorje in nekatere AMPA (α-amino-3-hidroksi-5-metil-izoksazol propanojska kislina) receptorje. Vstop kalcija naj bi sprožil Ca-kalmodulin kinazo II, ki je multifunkcionalna protein kinaza in je v visokih koncentracijah prisotna v postsinaptičnih predelih. V prisotnosti visoke konc. kalcija se ta kinaza fosforilira in postane aktivna. Kalcij – kalmodulin kinaza II naj bi fosforilirala proteine, ki so esencialni za indukcijo dolgotrajnega potenciranja. Dolgotrajno potenciranje ima lahko tudi anatomsko komponento. Po primerni stimulaciji presinaptične poti lahko število dendritskih akcijskih potencialov in število sinaps na dendritih postsinaptičnega nevrona hitro naraste. Spremembe v terminalu presinaptičnega živca lahko prispevajo k dolgotrajnem potenciranju. Postsinaptični nevron lahko sprosti signal, ki poveča sprostitev transmiterja preko presinaptičnega živčnega terminala.

3.5 NEVROTRANSMITERJI

So substance, ki so posredniki pri kemičnem signaliziranju med nevroni. Lastnosti nevrotransmiterja morajo biti:

Substanca mora biti prisotna v presinaptičnem terminalu Celica mora biti sposobna sintetizirat to substanco Substance se mora sprostit ob depolarizaciji terminala Na postsinaptični membrani morajo biti specifični receptorji za to substanco – velja točno

le za substance, ki delujejo kot sinaptični transmiterji. Če pa hočemo vključit tudi substance, ki delujejo na bolj razširjenem teritoriju ne pa samo na posamezni sinapsi, se mora ta kriterij prilagodit, tako da vključimo situacije v katerih so receptorji locirani tudi na straneh zunanje sinapse.

Nevroprenos (nevrotransmission) v splošnem opisuje sinaptično in nesinaptično signaliziranje med celicami. Več kot 100 substanc je bilo identificiranih kot potencialni nevrotransmiterji. Te substance lahko razdelimo v tri večje kategorije:

Nizko-molekularni nevrotransmiterji→razdelimo naprej na tri glavne skupine (acetilholin, aminokisline, biogeni amini – te tri skupine se smatra kot klasične nevrotransmiterje)

Peptidi Plinski transmiterji

NIZKO-MOLEKULARNI NEVROTRANSMITERJI (acetilholin, aminokisline, biogeni amini, purini)

ACETILHOLIN

V perifernem živčnem sistemu je acetilholin nevrotransmiter pri živčno-mišičnem stiku v simpatičnem in parasimpatičnem gangliju ter pri stiku postganglionarnih fibril vseh parasimpatičnih ganglijih in nekaterih simpatičnih.

Je tudi transmiter v CŽS, najbolj vidno je to pri nevronih v jedrih možganskega debla, večih delih bazalnega predela možganov (nuclei septales in nuclei basalis), bazalnih ganglijih in skorji hrbtenjače. Holinergični nevroni iz bazalnih predelov sprednjih možganov se difuzno projecirajo ven do skorje možganov in do hipokampusa in amigdale in se na ta način vključijo v spominske funkcije. Degeneracija teh celic naj bi povzročila Alzheimerjevo bolezen, ki je oblika demence, kjer se spominska funkcija postopoma in progresivno izgublja.

Acetilholin se sintetizira iz acetil-CoA in holina s pomočjo encima holin acetiltransferaza, ki je lociran v citoplazmi holinergičnega presinaptičnega terminala. Po sintezi je acetilholin skoncentriran v veziklih. Po sprostitvi je aktivnost acetilholina končana z encimom – acetilholinesteraza, ki je visoko koncentriran v sinaptični špranji. Acetilholinesteraza hidrolizira acetilholin na acetat in holin. Holin je nato privzet s strani Na⁺ simporterja v presinaptični membrani zaradi resinteze acetilholina. Ekstracelularna encimska degradacija acetilholina je neobičajna za nevrotransmiter toliko kot je sinaptična akcija drugih klasičnih nevrotransmiterjev končana preko privzema serije specializiranih transportnih proteinov.

AMINOKISLINE (glutamat, GABA, glicin)

Tri najpomembnejše aminokisline, ki delujejo kot nevrotransmiterji, so glutamat, glicin in GABA.

GLUTAMAT

Zaseda večino nevtronsmiterjev v ekscitivnih sinapsah CŽS. Kljub njegovi vseprisotnosti je bilo na začetku težko identificirat specifične nevrone kot so glutamatergični, ker je glutamat prisoten v vseh celicah. Ima ključno vlogo pri veliko metaboličnih poteh in je prekurzor za GABA (velik inhibitorni nevrotransmiter). Ko ga apliciramo na celico, bo povzročil depolarizacijo in se bo sprostil iz nevrona. Glutamat je poleg najpomembnejšega ekscitatornega nevrotransmiterja pri visokih koncentracijah tudi potencialen nevrotoksin. Torej je striktna omejitev glutamatne aktivnosti po sprostitvi iz presinaptičnega terminala potrebna, zato da lahko dovolimo normalen sinaptičen prenos in da preprečimo celično smrt. To omejitveno nalogo imajo specializirani membranski transportni proteini.

GABA IN GLICIN

Delujeta kot inhibitorna nevrotransmiterja. GABA je največji inhibitorni transmiter v živčnem sistemu. GABA je sintetiziran iz glutamata s pomočjo specifičnega encima – glutaminska kislina dekarboksilaza. Ta encim je prisoten le v nevronih, ki uporabljajo GABA kot transmiter. Eksperimentalno lahko te celice identificiramo kot GABA-ergične nevrone, tako da uporabimo protitelesa za ta encim in ga na ta način označimo (imunooznačevanje). Veliko lokalnih nevronov je GABA-ergičnih. Več možganskih regij vsebuje veliko število GABA-ergičnih projekcijskih nevronov. Najbolj opazni so bodičasti nevroni v striatumu in Purkinijeve celice v skorji malih možganov. Inhibitorna značilnost Purkinijevih celic je bila zelo presenetljiva, ker te celice predstavljajo celoten del skorje malih možganov. Torej aktivnost skorje malih možganov funkcionira, tako da zavira aktivnost njenih spodnjih tarč (jedra malih možganov,vestibularna jedra).

Glicin deluje kot inhibitorni nevrotransmiter bolj omejeno. Glicinergične sinapse najdemo največ v skorji hrbtenjače, kjer predstavljajo polovico vseh inhibitornih nevrotransmiterjev. Prav tako so prisotni v nižjih predelih možganskega debla, v malih možganih in v mrežnici. Glicin ima še eno

Na membrani presinaptične in postsinaptične membrane se nahajajo različni transporterji za privzem glutamata. Glia celice privzamejo glutamat in ga pretvorijo v glutamin. Glutamin se nato sprosti in je privzet v presinaptični terminal. Tu se nato pretvori nazaj v glutamat preden se ta ponovno zapakira v vezikle.

glutaminaza Glutamin sintetaza

ekstracelularno

intracelularno

3Na⁺ H⁺ glutamat

K⁺

Cl⁻membrana

transporterCl⁻

sinaptično funkcijo. Pri ekscitivnih NMDA tip glutamatnih receptorjih mora biti glicin tudi vezan, da se bodo ionski kanalčki odprli. Torej deluje kot kotransmiter pri teh sinapsah. Zelo pomemben je nivo glicina, ker je to pomemben modulator NMDA-sinaptičnega prenosa.

Ko sta GABA in glicin sproščena iz presinaptičnega terminala, sta nato privzeta nazaj v živčni terminal in sosednjo glio preko visoko-afinitetnih Na⁺-Cl⁻- vezanih membranskih transporterjev. Ti transporterji so del super družine transporterjev, ki tudi vključuje transporterje za nevrotransmiterje biogeni amini, vendar pa so ti transporterji drugačni od tistih za glutamat. Transport nevrotransmiterja v celico je dosežen preko simporta z dvema Na⁺ ionoma in enim Cl⁻ ionom.

Obstajajo štiri GABA transporterji (GAT1 do GAT4), ki jih najdemo na nevronih in glii. Pri glicinu pa sta glavna dva transporterja – GlyT1 in GlyT2. GlyT1 pretežno najdemo na astrocitih in je prisoten v celotnem CŽS. GlyT2 pa je lociran na glicinergičnih živčnih terminalih in je omejen na skorjo hrbtenjače, možgansko deblo in male možgane.

BIOGENI AMINI

Med amini, ki delujejo kot nevrotransmiterji, so dopamin, noradrenalin (norepinefrin), adrenalin (epinefrin), serotonin in histamin. Dopamin, norepinefrin in epinefrin so kateholamini in si delijo podobno sintetsko pot, ki se začne s tirozinom. Tirozin se pretvori v L-dopa preko encima tirozin hidroksilaza. Nato dopa-dekarboksilaza pretvori L-dopa v dopamin. V dopaminergičnih nevronih se ta pot zaustavi tukaj. V noradrenergičnih nevronih pa encim dopamin β-hidroksilaza pretvori dopamin v norepinefrin. Epinefrin je ohranjen z dodajanjem metilne skupine na norepinefrin preko feniletanolamin-N-metil transferaze. V serotoninergičnih nevronih je serotonin sintetiziran iz esencialne aminokisline triptofan. Triptofan se najprej spremeni v 5-hidroksitriptofan z encimom triptofan 5-hidroksilaza. 5-hidroksitriptofan je nato spremenjen v serotonin z encimom aromatska L-amino kislina dekarboksilaza. V histaminergičnih nevronih je pretvorba histidina v histamin katalizirana z encimom histidin dekarboksilaza.

Umaknitev sinaptično sproščenih biogenih aminov ponavadi poteka preko privzema teh nevrotransmiterjev v glio in nevrone s transporterji, ki pripadajo Na⁺-Cl⁻-odvisni družini transporterjev. Kateholamini se nato degradirajo z dvema encimoma – monoamin oksidaza in katehol O-metiltransferaza.

Znotraj CŽS najdemo živčne celice, ki uporabljajo biogene amine kot nevrotransmiterje, primarno znotraj nekaj jeder možganskega debla. Noradrenergični nevroni se nahajajo primarno v locus caeruleus in nucleus subcaeruleus (locirana sta drug zraven drugega v tegmentumu ponsa). Nevroni locusa caeruleusa se projecirajo vsepovsod skozi celotne možgane. Tarče nucleus subcaeruleus so bolj omejene, vendar še vedno razpostranjene – pons, medulla in skorja hrbtenjače. Norepinefrin je tudi pomemben za periferni živčni sistem, ker ga uporabljajo postganglionarne sipmatične celice. Serotoninergična vlakna izvirajo iz serije jeder lociranih v sredini možganskega debla (nuclei raphes). Podobno kot noradrenergična vlakna so tudi serotoninergična vlakna razdeljena po večini možganov in skorji hrbtenjače. Dopaminergična vlakna izvirajo iz dveh glavnih regij možganskega debla – substantia nigra (pars compacta – se projecira na striatum) in ventralni tegmentalni del (se projecira na neocortex in subkortikalno regijo). Histaminergični nevroni se nahajajo znotraj tuberomamillarnega jedra v hipotalamusu, projecirajo pa se na celoten CŽS. Adrenergičnih nevronov je relativno malo, če jih primerjamo z ostalimi nevrotransmiterji biogenih aminov. Imajo telesa celic lokalizirana v manjših celičnih skupinah v ventro-lateralni meduli. Največja skupina se nahaja v višini C1 in ima projekcije na locus caeruleus in navzdol do torakalnih in lumblanih nivojev skorje hrbtenjače - Tu se končajo v

avtonomnem jedru. Torej so ti nevroni pomembni za avtonomne funkcije, posebej za vazomotorične (kontrola arterijskega pritiska).

Aktivnost v različnih aminergičnih sistemih naj bi bila pomembna za postavljanje globalnih stanj možganov. Ti sistemi so vpleteni v nastavitve nivoja zbujenja (spanje, zbujanje), v pozornost in razpoloženje. Njihove povezave z hipotalamusom in ostalimi avtonomnimi centri kažejo na njihovo pomembno vlogo v homeostatski funkciji.

PURINI

ATP ima potencial, da deluje kot transmiter ali kotransmiter v sinapsah perifernega in centralnega živčnega sistema. ATP najdemo v vseh sinaptičnih veziklih in je torej tudi sproščen med sinaptičnim prenosom. ATP ima svoje receptorje, ki so vezani na ionske kanalčke. Ti receptorji pa lahko tudi modificirajo aktivnost drugih nevrotransmiterjev s katerimi je ATP sproščen (norepinefrin, serotonin, glutamat, dopamin in GABA). Tudi glia celice lahko po določenem tipu stimulacije sprostijo ATP. Po sprostitvi se ATP razgradi s pomočjo ATP-aze in 5-nukleotidaze na adenozin, ki je lahko ponovno privzet preko presinaptičnega terminala.

PEPTIDI

Peptidni nevrotransmiterji sestojijo iz 3 do 40 aminokislin. Nevroni sprostijo nevropeptide, ti nato vplivajo na receptorje v celotnem CŽS in so torej bistveni za nevro-prenos skozi CŽS. Poznanih je več kot 100 nevropeptidov. Lahko jih razporedimo v več različnih podskupin, glede na njihovo funkcijo. Sedaj je znano, da večina nevronov, ki sprošča nevrotransmiterje, sprošča tudi nevropeptide. Nevropeptidi lahko delujejo kot edini ali pa primarni nevrotransmiter v sinapsi, lahko pa so sproščeni skupaj z drugim nevrotransmiterjem. V nekaterih pogledih so nevropeptidi enaki kot nevrotransmiterji – zapakirani so v sinaptične vezikle, njihova sprostitev je odvisna od kalcija, vežejo se na specifične receptorje na tarčnih nevronih. Obstajajo pa tudi določene razlike, ki so vodile do alternativnih imen intracelularnih komunikacij posredovanih s strani nevropeptidov ( to so nesinaptični, parasinaptični in volumski prenos). Nevropeptidi se sintetizirajo v telesu celice in ne v presinaptičnem terminalu (klasični nevrotransmiterji). Po sintezi pa se transportirajo do presinaptičnega terminala. Nevropeptidi so zapakirani v velike elektronsko goste vezikle, ki so raztreseni po celem presinaptičnem veziklu in se ne nahajajo samo okoli aktivne zone. Pri nevronih, ki proizvajajo več nevropeptidov, so različni nevropeptidi skupaj shranjeni v istem veziklu. Nevropeptidni receptorji niso omejeni na sinaptično regijo in v splošnem tudi peptidna aktivnost ni omejena z mehanizmi ponovnega privzema.

Vsaka od teh lastnosti ima funkcionalne posledice. Na primer, ločeno shranjenvanje peptidnih in nepeptidnih transmiterjev takoj dvigne vprašanje o tem, ali sta dva transmiterja sproščena skupaj ali narazen pri odgovoru na določen stimulativni vzorec. Drugačna sprostitev peptidov in klasičnih transmiterjev iz iste celice je bila dokazana na večih tipih nevronov. Vzrok takšne sprostitve naj bi bile razlike v shranjevanju veziklov. Zaradi bližine nepeptidnih veziklov do aktivne zone so lahko ti sproščeni hitreje (manj kot 1 msec) kot odgovor na posamezen akcijski potencial, ki je rezultat lokaliziranega dotoka kalcija. Torej nizko – frekvenčna stimulacija celice povzroči le sprostitev nepeptidnih transmiterjev. Pri višje – frekvenčni stimulaciji presinaptičnega nevrona pride do bolj globalnega porasta kalcija skozi celoten živčni terminal in to vodi do sprostitve nevropeptidov in tudi nevrotransmiterjev.

Ko so nevropeptidi sproščeni skupaj z drugimi transmiterji, lahko delujejo sinergistično ali antagonistično. Sinergistično delovanje pomeni, da različne snovi skupaj dajo večji učinek kot vsaka snov posebej. Na primer – v hrbtenjači delujeta tahikinin in CGRP (kalcitonin gensko povezan peptid)

sinergistično z glutamatom in substanco P z namenom, da povečajo aktivnost serotonina. Pogovorno tahikinin in CGRP nasprotujeta norepinefrinu in njegovi aktivnosti v drugih sinapsah. Interakcije v določeni sinapsi niso enostavno samo sinergistične ali antagonistične zaradi različnih temporalnih in prostorskih profilov aktivnosti peptidov v primerjavi z klasičnimi transmiterjimi. Počasnejša sprostitev in pomanjkanje hitrega privzema pomeni, da lahko nevropeptidi delujejo dalj časa, difundirajo skozi možgansko tkivo in vplivajo na vse celice v tej regiji (tiste, ki imajo ustrezne receptorje) kot pa le samo na specifično sinapso, ki jih je sprostila. Študije so pokazale, da je pogosto med presinaptičnim terminalom (vsebuje določen nevropeptid) in stranmi, kjer so receptorji za ta peptid, poseben prostorski razloček. Se pravi – peptidi sproščeni iz določene sinapse najverjetneje vplivajo na lokalno nevronsko populacijo, medtem ko kosproščeni klasični transmiterji delujejo bolj od točke do točke (na točno določen nevron).

OPIOIDNI PEPTIDI

Opiati so derivati v obliki mamil, ki jih dobimo iz sokov makovih glavic. Opioidi so sestavine, ki ne izhajajo iz makove glavice ampak izvajajo direktni efekt na opiatne receptorje. To izvajajo, tako da se vežejo na njih in oblikujejo klinično in funkcionalno pomembno skupino nevropeptidov. Operativno so opioidi definirani kot sestavine, katerih efekt je stereospecifično antagoniziran z derivatom morfija (naloxone).

Tri največje skupine endogenih opioidnih peptidov v sesalcih so:

Enkefalini Endorfini Dinorfini

Enkefalini so najbolj preprosti opioidi in so pentapeptidi. Dinorfin in endorfini so daljši peptidi, ki vsebujejo eno izmed sekvenc enkefalinov na N-terminalnem koncu.

Opioidni peptidi so široko razdeljeni v nevronih CŽS in v intrinzičnih nevronih gastro-intestinalnega trakta. Endorfini so diskretno lokalizirani v določenih strukturah CŽS, medtem ko so enkefalini in dinorfini bolj široko razporejeni. Opioidi inhibirajo nevrone v možganih, ki so vpleteni v percepcijo bolečine. Dejansko so opioidni peptidi med najbolj močnimi analgetskimi (sproščanje bolečin) sestavinami, ki jih poznamo. Opiate zato uporabljamo terapevtsko kot močne analgetike. Svoj analgetski učinek aktivirajo z vezavo na specifični opiatni receptor.

SUBSTANCA P

Substanca P je peptid, ki sestoji iz 11 aminokislin. Prisoten je v specifičnih nevronih v možganih in v pleksusih nevronov v steni gastro-intestinalnega trakta. Stena gastro-intestinalnega trakta je bogato oživčena z nevroni, ki tvorijo mrežja pleksusov. Intrinzični pleksus gastro-intestinalnega trakta ima primarno kontrolo nad motoričnimi in sekretornimi aktivnostmi trakta. Ti črevesni nevroni vsebujejo veliko nevropeptidov, vključujoč substanco P, ki jih najdemo v možganih in hrbtenjači. Substanca P je vključena v prenos bolečine in ima močen efekt na gladko mišičje.

Najverjetneje je substanca P transmiter uporabljen pri sinapsah, ki jih oblikujejo primarni senzorični nevroni (njihova telesa so v gangliju dorzalne korenine) skupaj z internevroni hrbtenjače v dorzalnem rogu hrbtenjače. Torej je to primer peptidnega delovanja v obliki primarnega transmiterja v sinapsi. Enkefalini delujejo z namenom znižanja sprostitve substance P v teh sinapsah in tako skušajo inhibirat pot prenosa bolečine že pri prvi sinapsi na poti.

PLINSKI NEVROTRANSMITERJI

To je najnovejša kategorija nevrotransmiterjev, ki še bolj razpotegne definicijo sinaptičnega prenosa kot jo nevropeptidi. Plinski nevrotransmiterji niso zapakirani niti v sinaptičnih veziklih niti niso sproščeni z eksocitozo. Namesto tega so plinsli nevrotransmiterji visoko predirljivi in zlahka difundirajo po sintezi od sinaptičnega terminala do sosednjih celic. Njihova sinteza je aktivirana z depolarizacijo živčnega terminala (dotok Ca⁺⁺ aktivira encime za sintezo). Poleg tega ne obstajajo nobeni specifični mehanizmi za privzem teh transmiterjev, niti niso izpostavljeni nobeni encimski razgradnji. Njihova aktivnost naj bi bila končana z difuzijo ali pa z vezavo na superoksidni anion ali druge Scavenger proteine. Dušikov oksid (NO) in ogljikov monooksid (CO) sta primera plinskih nevrotransmiterjev. NO je transmiter v sinapsah med inhibitornimi motoričnimi nevroni (pri črevesnih nevronih) in gastro-intestinalnim gladkim mišičjem. NO fukcionira tudi kot nevrotransmiter v CŽS. Encim NO sintaza katalizira produkcijo NO kot produkt oksidacije arginina v citrulin. Ta encim je stimuliran z zvišanjem koncentracije citosolnega kalcija. No funkcionira tudi kot celična signalna transduktična molekula v nevronih in nenevronskih celicah (gladko mišičje). En način delovanja v obliki signalne molekule je preko regulacije gvanilil ciklaze – encim, ki proizvaja cGMP iz GTP. NO se veže na hemsko skupino v topni gvanilil ciklazi in tako potencialno stimulira encim. Stimulacija encima vodi v dvig nivoja cGMP v tarčni celici – cGMP lahko potem vpliva na več celičnih procesov.

3.6 RECEPTORJI NEVROTRANSMITERJEV

Množica uporabljenih nevrotransmiterjev v živčnem sistemu zagotovi specifičen in fleksibilen internevralni komunikacijski sistem. Te karakteristike pa so še bolj ojačane z variabilnostjo receptorjev za vsak nevrotransmiter. Receptorji za določen nevrotransmiter so bili tradicionalno primarno razlikovani preko farmakoloških razlik v njihovi občutljivosti na določen agonist in antagonist. Na primer – acetilholinski receptorji so bili razdeljeni na muskarinski in nikotinski razred, odvisno od tega ali so se vezali na nikotin ali na muskarin. Podobno so bili razdeljeni receptorji za glutamat na tri glavne skupine glede na njihovo občutljivost na agoniste NMDA, kainska kislina in AMPA. Ta klasifikacijska shema ima določene omejitve – nekateri receptorji niso aktivirani s strani agonistov, vendar to ne more razkrit vse podtipe receptorjev za določen transmiter. Sedanje študije so pokazale, da obstaja velika raznolikost receptorjev in njihovih podtipov, ki so uporabljeni v živčnem sistemu. Več receptorjev je lahko razporejenih v skupine, glede na njihovo gensko zaporedje in člani iste družine si delijo podobne strukturne in funkcionalne lastnosti.

Receptorji nevrotransmiterjev spadajo v dve veliki skupini proteinov – ligandsko- odvisni kanalčki (oz. ionotropičini receptorji) in G-protein povezani receptorji (oz. metabotropični receptorji). Skoraj vsi klasični nevrotransmiterji in nevropeptidi imajo vsaj en receptor metabotropičnega tipa. Veliko klasičnih nevrotransmiterjev ima tudi vsaj en ionotropični receptor.

Ionotropični receptorji so proteinski kompleksi, ki imajo ekstracelularno vezavno stran za prenos in formirajo ionski kanal oz. poro skozi celično membrano. Receptor je narejen iz večih proteinskih podenot, ponavadi 3 do 5. Vsaka podenota ima tipično serijo membransko-prehajajočih domen. Nekatere od teh domen so del zida ionskega kanalčka. Vezava nevrotransmiterja spremeni (ponavadi poveča) verjetnost, da je ionski kanalček v odprti obliki in torej tipično rezultira na postsinaptične dogodke, ki so hitri v začetku in zaključku in trajajo nekaj milisekund. Ionotropični receptorji podprejo hitre sinaptične EPSP-je in IPSP-je, kot je opisano v prejšnjih stavkih.

Metabotropični receptorji niso ionski kanalčki. Namesto tega so monomerni proteini, ki imajo ekstracelularno vezavno mesto za določen transmiter in intracelularno mesto za vezavo G proteina. Vezava receptorja vodi do aktivacije G proteina, kar je prvi korak v signal transdukcijski kaskadi, ki spremeni funkcijo ionskega kanalčka v postsinaptični membrani. Metabotropični receptorji za razliko od ionotropičnih vplivajo na mediacijo postsinaptičnega fenomena (ima počasen začetek) in lahko vztrajajo od nekaj sto milisekund do nekaj minut. Zaradi veliko različnih biokemičnih kaskad, ki jih sprožijo, imajo veliko možnost povzročitve sprememb v nevronu onstran samo ustvarjanja postsinaptičnega potenciala.

Slika – nevrotransmiterski receptorji – ligandsko zaprti kanalčki in z G-proteinom povezani receptorji

Cys-loop kanalčki – vključujejo ionotropične receptorje za GABA, glicin, serotonin in acetilholin. Cys-loop receptorji imajo štiri transmembranske domene, medtem ko imajo glutamat receptorji tri transmembranske domene in zančno poro (pora povezana z zanko).

Glutamat kanalčki

ACETILHOLINSKI RECEPTOR

Acetilholinski receptorji so bili najprej razvrščeni glede na farmakološki osnovi (občutljivost na nikotin in muskarin) v dve večji skupini. Ta klasifikacija odgovarja tudi klasifikaciji, ki temelji na strukturnih in molekularno-bioloških študijah. Nikotinski receptorji spadajo v družino ionotropičnih cys-loop receptorjev in muskarinski receptorji so del metabotropične družine receptorjev.

Ionotropični cys-loop receptorji imajo peptidno podenoto, ki ima N-terminalno ekstracelularno domeno in ta domena vsebuje zanko, ki je razvejana s cisteinskimi ostanki. Nikotinski receptorji posredujejo sinaptični prenos pri živčno-mišičnem stiku. Vendar pa so nikotinski receptorji prisotni tudi znotraj CŽS. Vsebujejo relativno neselektiven kationski kanalček, tako da vezava acetilholina povzroči proizvajanje EPSP-ja. Kot del družine ionotropičnih cys-loop receptorjev so acetilholinski receptorji pentameri sestavljeni iz serije podenot imenovanih α, β, γ, δ in ε. Pri živčno-mišičnem stiku je kanalček sestavljen iz 2α, β, δ in ε, kjer je ponavadi α podenota v obliki α₁. V CŽS pa je ponavadi

sestavljen iz 3α in 2β podenot in je α podenota v obliki med α₂ in α₁₀. Različne podenote v receptorjih povzročijo različne farmakološke občutljivosti,različno kinetiko kalčkov in selektivnost.

Poznamo pet muskarinskih podtipov acetilholinskih receptorjev (M₁ do M₅). Vsi so metabotropični

receptorji. Pripeti so na različne G proteine in imajo torej različne efekte na celico. M₁, M₃ in M₅ so

pripeti na oslovski kašelj neobčutljiv toksinski G protein. Medtem ko so M₂ in M₄ pripeti na oslovski kašelj občutljivi toksinksi G protein. Vsak set G proteinov je pripet na drug encim in druge sekundarne obveščevalne poti.

INHIBITORNI AMINOKISLINSKI RECEPTORJI – GABA in GLICIN

Najbolj običajne inhibitorne sinapse v CŽS uporabljajo kot transmiter glicin ali GABA. Z glicinom uravnavane inhibitorne sinapse prevladujejo v hrbtenjači, medtem ko se z GABA uravnavane inhibitorne sinapse nahajajo v možganih. Oba, glicin in GABA (GABAᴀ in GABAᴄ), imata ionotropične receptorje, ki so sestavina cys-loop družine. Vsak od teh receptorjev ima Cl⁻ kanalček, ki se odpre, ko je receptorski del vezan. Verjetnost odprtja teh kanalčkov in povprečen čas, ko je kanalček odprt, sta kontrolirana s strani koncentracije nevrotransmiterja za katerega je receptor specifičen.

Glicinski receptorji so pentameri in so lahko homomeri ali pa heteromeri, sestavljeni iz α in β podenot (v razmerju 3:2). Molekularna sestava je povezana z mestom nahajanja, homomeri so locirani ekstrasinaptično, heteromeri pa postsinaptično. β podenota se veže na intracelularni scaffold protein (gephyrin), ki pomaga pri lokalizaciji receptorjev na postsinaptično stran. α podenota vsebuje glicin vezavno mesto in obstajajo štirje geni, ki kodirajo različne α podenote (in njihove variante). Vsaka različica rezultira v receptorju, ki ima različno prevodnost, kinetiko, agonistično in antagonistično afiniteto in modulacijske strani. Variante podenot so z razvojem in v različnih možganskih regijah različno izražene.

GABA ima dve ločena ionotropična receptorja (GABAᴀ in GABAᴄ), ki sta kodirana z različnim setom genov. Oba receptorja kontrolirata Cl⁻ kanalček (kot pri glicinskih receptorjih). GABAᴀ receptorji so heteromeri sestavljeni iz sedmih razredov podenot. Trije razredi vsebujejo številne sestavine. Najbolj pogosta konfiguracija je α₁, β₂, δ₂ v razmerju 2:2:1. Veliko ostalih heteromerov najdemo v možganih. Kot pri glicinu, tudi tu različne podenote podeljujejo različne lastnosti na receptorju. Na primer - GABAᴀ receptorji so tarča dveh velikih razredov zdravil (benzodiazepini in barbiturati). Benzodiazepini (diazepam) se široko uporabljajo kot zdravila proti anksioznosti in kot zdravila za zdravil se vežeta na α podenoto GABAᴀ receptorja in povečata odprtje receptorskih Cl⁻ kanalčkov kot odgovor na GABA. Sedativna in antikonvulzivna aktivnost benzodiazepinov naj bi bila

uravnavana preko receptorjev z α₁ podenoto, anksiolitični efekti pa so posledica vezave na receptorje z

α₂ podenoto. GABAᴄ receptorji so strukturno podobni GABAᴀ receptorjem, ampak imajo pa drugačen farmakološki profil (na njih nimajo vpliva benzodiazepini) in so kodirani z ločenimi seti genov.

GABAᴃ receptor pa je metabotropični receptor. Vezava GABA na ta receptor aktivira heterotrimeren GTP-vezavni protein, kar vodi do aktivacije K⁺ kanalčkov in povečanja hiperpolarizacije

postsinaptilne celice, kot tudi do inhibicije Ca⁺⁺ kanalčkov (ko so locirani presinaptično) in torej do zmanjšanja pri sprostitvi transmiterjev.

EKSCITATORNI AMINOKISLINSKI RECEPTORJI (GLUTAMAT)

Glutamat ima inotropične in metabotropične receptorje. Glede na farmakološke lastnosti in kompozicijo podenot so definirani različni podtipi ionotropičnih receptorjev – AMPA, kainska kislina in NMDA. Vse skupaj obstaja 18 genov, ki kodira glutamatne podenote v ionotropičnih receptorjih. Geni so razdeljeni v več družin (AMPA, kainska kislina, NMDA in δ), ki v bistvu odgovarjajo farmakološkim podtipom receptorjev. Vsak glutamatni receptor je tetramer. Torej obstaja določena povezava med geni in tipom receptorja, ki se tvori. Na primer – AMPA receptorji so oblikovani s strani od GluR1 do GluR4 podenot. Receptorji kainske kisline obsegajo KA1 ali pa KA2 in GluR5 do GluR7 podenote, NMDA receptorji pa imajo vsi NR1 podenote in tudi kombinacijo NR2 in NR3 podenot. Pri ostalih receptorjih se njihove lastnosti razlikujejo glede na zgradbo podenot. Ionotropični glutamat receptorji so ekscitatorni in vsebujejo kation-selektiven kanalček. Torej so vsi kanalčki permeabilni za Na⁺ in K⁺, le nekateri pa za Ca⁺⁺.

AMPA receptorji in receptorji kainske kisline se vedejo kot klasični ligandsko zaprti kanalčki. Vezava glutamata na receptor torej omogoči odprtje kanalčka in dovoli toku snovi prehod in s tem se ustvari EPSP. NMDA kanalčki pa se razlikujejo:

zahtevajo vezavo glutamata in glicina, da se odprejo. so napetostno odvisni, kar se prikaže pri blokadi kanalčka (povzroči jo Mg⁺⁺) – pri mirujočem

ali pa bolj negativnem membranskem potencialu Mg⁺⁺ ioni blokirajo vhod v kanalček, tako da tudi ko sta glutamat in glicin vezana, ne bo tok snovi prehajal skozi kanal. Če pa je celica depolarizirana (eksperimentalno z injekcijo ali preko elektrode ali z drugimi EPSP-ji), se Mg⁺⁺ blokada sprosti in tok snovi lahko prehaja skozi kanalček.

NMDA kanalčki so ponavadi permeabilni za Ca⁺⁺, ta pa lahko deluje kot sekundarni obveščevalec.

Kombinacija napetostne odvisnosti in permeabilnost za Ca⁺⁺ je privedla do hipotez, ki vključujejo NMDA v učenje in spominske funkcije

Za metabotropične glutamatne receptorje je bilo odkritih osem kodirajočih genov, ki so razporejeni v tri skupine. Skupina I receptorjev je lokalizirana postsinaptično, skupini II in III pa se nahajata presinaptično. Ti receptorji ustvarijo počasen EPSP in prav tako tudi sprožijo kaskade sekundarnih obveščevalcev.

PURINSKI (ATP) RECEPTORJI

Purini imajo dve receptorski družini:

Ionotropična (P2X) Metabotropična (P2Y)

Poznanih je sedem P2X tipov podenot, ki gradijo kanalčke in predstavljajo svojo super-družino ligandsko zaprtih kanalčkov. Vsaka podenota ima le dve transmembranski domeni z zanko med domenama, ki se nahaja na ekstracelularni strani in vsebuje ATP vezavno mesto. Receptorji so heterotrimeri, homotrimeri ali pa heksameri. V splošnem ti receptorji oblikujejo kationski kanalček, ki je permeabilen za Na⁺, K⁺ in Ca⁺⁺. Porazdelitev podenot v možganih je zelo različna – nekatere

podenote imajo široko porazdelitev (P2X₂), ostale pa so dokaj omejene (P2X₃ je prisoten večinoma na celicah, ki so vpletene v bolečinsko povezane poti).

Metbotropični purinski receptorji so kodirani z 10 geni, vendar jih je le 6 prisotnih v človeškem CŽS. Imajo tipične značilnosti z G-proteinom povezanih receptorjev in so pozani kot aktivatorji K⁺ toka in

uravnavajo NMDA in napetostno-odvisne Ca⁺⁺ toke. Oboji, P2X in P2Y, receptorji so prisotni v nevronih, le da so P2Y receptorji prevladujejo v astrocitih.

Pri P2Y in P2X receptorjih, ki se odzovejo na ATP, je pomembno povedati, da obstajajo tudi adenozinski receptorji, ki se odzovejo na adenozin, ki se sprosti po encimski razgradnji ATP. Ti receptorji se nahajajo presinaptično in delujejo kot inhibitorji sinaptičnega prenosa, tako da inhibirajo dotok Ca⁺⁺.

BIOGENO AMINSKI RECEPTORJI – SEROTONIN, DOPAMIN, NORADRENALIN, ADRENALIN, HISTAMIN

Vsi receptorji različnih biogenih aminov so metabotropični receptorji – izjema je le en razred serotoninskih receptorjev (5-HT₃), ki so del cys-loop ionotropične družine. Torej ti nevrotransmiterji skušajo delovati relativno dolgo časa, tako da ustvarjajo počasne sinaptične potenciale, in tako da sprožijo kaskade sekundarnih obveščevalcev. Agonisti in blokatorji teh receptorjev so pomembna klinična orodja pri zdravljenju različnih nevroloških in psihiatričnih motenj.

NEVROPEPTIDNI RECEPTORJI

Ti receptorji vsi spadajo v skupino metabotropičnih receptorjev in so povezani z G-proteini, ki povzročajo učinke preko kaskad sekundarnih obveščevalcev. Študije konstantno kažejo neusklajenost med lokacijami terminalov, ki vsebujejo določen peptid, in receptorji za ta peptid. Torej so ti receptorji dostikrat aktivirani s strani nevrotransmiterjev, ki difundirajo rajši skozi ekstracelularni prostor kot pri sinapsi. To pomeni, da bodo ti receptorji izkusili veliko nižjo koncentracijo agonistov in dejansko so tudi bolj občutljivi na njihove agoniste.

RECEPTORJI ZA PLINSKE NEVROTRANSMITERJE

NO in CO se ne vežeta na receptorje. Prvi način vpliva na celično aktivnost je, tako da aktivirata encime, ki so vpleteni v kaskade sekundarnih obveščevalcev (gvanilin ciklaza). Dokazano je bilo, da NO prilagodi aktivnost ostalih proteinov (kot so NMDA receptorji in Na⁺/ K⁺ ATP – azna črpalka), tako da jih nitrogenira.