zriedkavé, genetické a dedičné...

Zriedkavé, genetickéa dedičné choroby

v SR k 31. 12. 2018

Zriedkavé, genetické a dedičné choroby v SR k 31. 12. 2018

2

ZRIEDKAVÉ, GENETICKÉ A DEDIČNÉ CHOROBY V SR K 31. 12. 2018

Editor: MUDr. Anna Baráková, Oddelenie vybraných národných zdravotných registrovE-mail: [email protected]

Rozmnožovanie, dotlač alebo iné rozširovanie obsahu tejto publikácie, ako aj jej jednotlivých častí v pôvodnej alebo upravenej podobe je možné len so súhlasom Národného centra zdravotníckych informácií. Údaje, ktoré sú obsahom tejto publikácie, je možné použiť len s uvedením zdroja.

© Národné centrum zdravotníckych informácií, Bratislava 2020

ISBN 978-80-89292-74-5

Národné centrum zdravotníckych informáciíLazaretská 26811 09 Bratislava Slovenská republika

www.nczisk.sk

Autorský kolektív: MUDr. František Cisárik, CSc., Oddelenie lekárskej genetiky FNsP Žilina, odborný garant PROJEKTU ZCH_2018 a 2019, predseda komisie pre ZCH MZ SR, hlavný odborník MZSR pre lekársku genetikuMUDr. Iveta Mĺkva, Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LFUK a UNBMUDr. Alica Valachová, Oddelenie lekárskej genetiky FN TrenčínMUDr. Anna Baráková, NCZI MUDr. Alena Cvopová, NCZI

Poďakovanie: Autori publikácie vyslovujú poďakovanie lekárom – klinickým genetikom z ambulancií lekárskej genetiky za spoluprácu a hlásenia kazuistík genetických a zriedkavých chorôb do tohto registra, pretože bez ich pochopenia a aktívnej účasti by sme takúto významnú štatistiku v SR nevytvorili.

3


OBSAH

ÚVOD 41. ZDROJE INFORMÁCIÍ, DATABÁZA, PRÍPRAVA NA SPRACOVANIE DÁT 52. ZÁKLADNÉ TRIEDENIE SÚBORU 63. KOMENTÁRE, ŠPECIFICKÉ TRIEDENIE SÚBORU 9

3.1 MONOGÉNOVÉ CHOROBY 103.1.1 Monogénové neonkogenetické choroby 103.1.2 Onkogenetické monogénové choroby 18

3.2 CHROMOZÓMOVÉ ANOMÁLIE 194. DISKUSIA 21Literatúra 22

file:

4


ÚVOD

Prijatím zákona č. 153/2013 o Národnom zdravotnom informačnom systéme a príslušnej vyhlášky k tomuto zákonu sa od roku 2014 vytvorili legislatívne a následne aj organizačno-metodické podmienky pre hlásenie pacientov s vybranými skupinami chorôb do príslušných tematických národných registrov, ktoré sú vedené na Národnom centre zdravotníckych informácií (NCZI).

Od uvedeného roku majú klinickí genetici povinnosť hlásiť kazuistiky pacientov s diagnózami klasických monogénových chorôb, chromozómových anomálií a geneticky nejasných syndrómov do registra zriedkavých chorôb (ZCH), ktorý je tematicky zahrnutý pod Národný register vrodených chýb.

Pod Národný register vodených chýb patrí:1. Register vrodených chýb u detí (vrátane vrodených chýb srdca)2. Register vrodených chýb u plodu – genetika3. Register dedičných, genetických a zriedkavých chorôb

Údaje sa poskytujú prostredníctvom: 1. Hlásenia vrodenej chyby u detí2. Hlásenia vrodenej chyby u plodu – genetika3. Hlásenia vrodenej chyby – dedičné, genetické chyby a zriedkavé choroby

Predmetom prezentovaných výstupov je spracovanie dát z registra dedičných, genetických a zriedkavých chorôb, ktoré boli ambulantnými lekármi lekárskej genetiky elektronicky hlásené do Informačného systému zdravotníckych indikátorov (ISZI) na NCZI.

K získaniu vyššieho počtu pacientov so ZCH významnou mierou, popri zákonom stanovenej hlásnej povinnosti, prispeli retrospektívne hlásenia pacientov so ZCH. Pred 1.1.2014 nebola povinnosť lekárov-genetikov hlásiť zriedkavé genetické choroby do NCZI. Preto bola využitá možnosť finančnej podpory z Ministerstva zdravotníctva SR (MZ SR) na vypracovanie a realizáciu PROJEKTU ZCH_2018, ktorý bol v rámci Akčného plánu (AP) (2) ako súčasť Národného programu starostlivosti o pacientov so zriedkavými chorobami na roky 2016 – 2020 (3) schválený vládou SR. Na tomto základe sa každoročne realizuje AP s konkrétnymi úlohami. Jedna z úloh je podpora vývoja Registra zriedkavých chorôb.

K hláseniam novodiagnostikovaných ZCH za daný rok (podľa zákona) sa vďaka realizácii úlohy „PROJEKT ZCH_2018“ (ďalej len projekt) mohla doplniť databáza aj o kazuistiky spred 1.1.2014.

Po spracovaní dát disponoval register ZCH k 31.12.2018 celkovo 6 071 pacientmi. Z nich sa cez projekt doplnilo 1 959 pacientov s kvalitne metodologicky potvrdenými ZCH, čo predstavuje 32,3 %.

Autori predkladajú podrobnejšie poznatky z analýzy doterajšej databázy registra ZCH.

5


1. ZDROJE INFORMÁCIÍ, DATABÁZA, PRÍPRAVA NA SPRACOVANIE DÁT Zdrojom pre cielenú analýzu sledovaných údajov bola databáza, ktorá sa napĺňala z hlásení pacientov s dedičnými, genetickými a zriedkavými chorobami. Išlo o:a) prospektívne, zákonom stanovené hlásenia o pacientovi so ZCH, ktorá sa novodiagnostikovala v rokoch 2014 – 2018,b) retrospektívne hlásené kazuistiky pacientov spred 1.1.2014 v rámci predmetného projektu.

Príprava databázy na spracovanie Získaná databáza neumožňuje priame spracovanie do súborov z viacerých dôvodov. Predovšetkým to boli začiatočnícke problémy s takýmto hlásením a povinnosť používať tri klasifikačné systémy pre genetické a dedičné choroby:• MKCH (Medzinárodná klasifikácia chorôb),• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man®) – kompendium ľudských génov a genetických fenotypov,• ORPHA (Orphanet) – portal pre zriedkavé choroby a orphan lieky.

Náročným problémom sa ukázalo názvoslovie niektorých ZCH, pretože pre jednu chorobu existuje viacero názvov a bolo potrebné to usporiadať. Postupne sa už v rokoch 2017 a 2018 hlásenia stávajú presnejšie a jednoznačnejšie. Celú databázu sme znovu skontrolovali a odstránili sme hlásenia, ktoré nespĺňali odborné kritériá. Nesprávne zaradené kazuistiky sme preradili. Zaradenie každej kazuistiky muselo byť presné, a to do troch skupín: 1. Monogénové choroby (onkogenetické a neonkogenetické),2. Chromozómové anomálie (vrátane mikrodelécií a mikroduplikácií), 3. Klinicko-genetické syndrómy (stavy nejasnej etiológie).

Vyradili sme niektoré hlásenia, ktoré predstavovali síce geneticky podmienené stavy, ale sú častejšie a nepatria medzi ZCH ako napríklad: Gilbertov syndróm, hereditárne trombofílie, vývojové chyby, prenášači recesívne dedičných chorôb a pod. Pre dedičné choroby, u ktorých sa používalo viacero diagnostických označení sme ich počet zredukovali na 2 – 3 pre ich ľahšie spracovanie.

Údaje sa po ich vyčistení a zatriedení prezentujú pri základnom delení podľa dvoch období, a to: - v rámci projektu hlásením ZCH diagnostikovaných pred 1.1.2014,- hláseniami v rokoch 2014 – 2018 mimo projektu, pričom roky 2014 a 2015 sú uvedené spolu, lebo predstavovali prvý začiatočný súbor, kde sa hodnotila obsahová stránka zberu údajov; súbor 2014 – 2015 sa spracoval, vyhodnotil a poznatky sa využili pre ďalšie roky.

Pri podrobnejšom delení dát sa uvádzajú počty aj podľa jednotlivých rokov v rámci obdobia rokov 2014 – 2018, resp. ich porovnaním roku 2018 s inými rokmi, ak si to sledované hľadisko s príslušným komentárom vyžadovalo (viď ďalej).

Po príslušných odborných úpravách v jednotlivých rokoch (resp. v uvedených obdobiach) zo 6 198 primárnych hlásení ostalo 6 071 kazuistík (prípady pacientov so ZCH) na ďalšiu podrobnejšiu analýzu. Retrospektívne nahlásení pacienti so ZCH v rámci projektu prispeli do registra 32,2 % kazuistík.

6


2. ZÁKLADNÉ TRIEDENIE SÚBORUPočty prípadov podľa dvoch sledovaných období ako aj percentuálne zastúpenie ZCH podľa ich základného triedenia z celkového počtu analyzovaných hlásení uvádza tabuľka T1 a graf G1.

T 1 ZÁKLADNÉ TRIEDENIE HLÁSENÍ PACIENTOV V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH

G 1 PODIEL JEDNOTLIVÝCH TYPOV ZRIEDKAVÝCH CHORÔB PODĽA ZÁKLADNÉHO TRIEDENIA Z CELKOVÉHO POČTU HLÁSENÍ DO ROKU 2018

71,7 %

26,2 %

2,1 %

Monogénové choroby

Chromozómové anomálie

Klinicko-genetické syndrómy nejasnej etiológie

Monogénové choroby sú v súbore zastúpené počtom 4 353 kazuistík a tvoria 71,7 % súboru. Ich etiológia je podmienená poškodením jedného génu, odtiaľ názov monogénové. Zahŕňajú dve veľké skupiny - onkogenetickú a neonkogenetickú.

Kazuistiky onkogenetickej skupiny hlásia lekári z ambulancií lekárskej genetiky ako aj lekári zo špecializovaných ambulancií onkologickej genetiky. Kazuistiky neonkogenetickej skupiny hlásia ambulancie lekárskej genetiky (nemáme zatiaľ špecializovanú ambulanciu na tento typ chorôb). Onkogenetická skupina tvorí 27,5 % kazuistík súboru a neonkogenetické monogénové choroby sú najväčšou zložkou súboru, tvoria 44,2 % (tabuľka T2). Z celkového počtu monogénových chorôb v registri ZCH tvorila skupina onkogenetických monogénových chorôb 38,3 %, neonkogenetická skupina 61,7 %.

Realizáciou projektu sa k získaniu vyššieho počtu monogénových chorôb v registri prispelo 1 108 kazuistikami, čo z celkového počtu 4 353 pacientov s monogénovou chorobou predstavuje 25,5 % za príslušné obdobia. Bližšie informácie o prínose projektu k celkovému počtu získaných kazuistík za prezentované obdobia v rámci užšieho triedenia monogénových chorôb prezentuje graf G2.

Triedenie zriedkavých chorôb Spolu (počet prípadov)v tom % z celkového počtu

prípadov (spolu)pred r. 2014 (projekt) r. 2014 – 2018Spolu 6 071 1 953 4 118 100,0Monogénové choroby 4 353 1 108 3 245 71,7Chromozómové anomálie 1 592 779 813 26,2Klinicko-genetické syndrómy nejasnej etiológie 126 66 60 2,1

7


T 2 POČET HLÁSENÍ V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH PODĽA ŠPECIFICKÉHO TRIEDENIA MONOGÉNOVÝCH CHORÔB

G 2 PODIEL HLÁSENÍ Z PROJEKTU NA CELKOVOM POČTE MONOGÉNOVÝCH CHORÔB PODĽA ICH ŠPECIFICKÉHO TRIEDENIA V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH

8,6

35,9

91,4

64,1

0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 % 90 % 100 %

monogénové onkogenetické choroby(n = 1 669)

monogénové neonkogenetické choroby(n =2 684)

A. pred r. 2014 (projekt) B. r. 2014 – 2018

Chromozómové anomálie sa zistili u 1 592 kazuistík, čo je 26,2 % celého súboru. Skupina chromozómových anomálií sa skladá z časti cytogenetických anomálií zistiteľných klasickou mikroskopiou a zo skupiny „submikroskopických chromozómových anomálií“, ktoré sú detegované metódou FISH (fluorescence in situ hybridization) alebo metódou array CGH (comparative genomic hybridization, komparatívna genómová hybridizácia). Prakticky ide o chromozomové mikrodelécie alebo mikroduplikácie. Prvá, viac-menej klasická cytogenetická skupina tvorí 21,3 % kazuistík súboru a tá druhá, relatívne novšia skupina, tvorí 4,9 % z celkového počtu kazuistík súboru (6 071) (T3).

Z celkového počtu analyzovaných chromozómových chorôb (1 592) dominujú chromozómové anomálie bez mikrodelácií/mikroduplikácií: predstavujú 81,5 % voči 18,5 % chromozómových anomálií s mikrodeléciami/ mikroduplikáciami.

Realizáciou projektu sa k získaniu vyššieho počtu pacientov (kazuistík) s chromozómovými chorobami (1 592 pacientov) v registri prispelo 779 pacientami, čo predstavuje 48,9 %. Bližšie informácie o prínose projektu pri získavaní vyššieho počtu pacientov s chromozómovými chorobami podľa ich užšieho triedenia uvádza G3.


ZCH (n = 6 071)pred r. 2014 (projekt) r. 2014 – 2018Monogénové onkogenetické choroby 1 669 144 1 525 27,5Monogénové neonkogenetické choroby 2 684 964 1 720 44,2

8


G 3 PODIEL HLÁSENÍ Z PROJEKTU PODĽA ŠPECIFICKÉHO TRIEDENIA CHROMOZÓMOVÝCH ANOMÁLIÍ (%) V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH

52,4

33,6

47,6

66,4

0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 % 90 % 100 %

chromozómové anomálie bez mikrodeléciía mikroduplikácií

(n = 1 297)

chromozómové anomálie s mikrodeléciami/mikroduplikáciami

(n = 295)

A. pred r. 2014 (projekt) B. r. 2014 – 2018

Charakteristikou klasickej skupiny cytogenetických anomálií zistiteľných svetelnou mikroskopiou je skutočnosť, že ide o známe klinické jednotky ako sú napríklad aneuploídie: Downov syndróm (trizómia 21), Edwardsov syndróm (trizómia 18), Patau syndróm (trizómia 13), Turnerov syndróm (monozómia X) a pod. Populačne je to skupina dobre preštudovaná a ich výskyt je ovplyvnený aj prenatálnou diagnostikou.

Druhou veľkou časťou v tejto skupine sú balansované translokácie. Dlhodobým pôsobením cytogenetických laboratórií je už Slovensko dosť „preosiaté“ diagnostikou tejto skupiny a neočakávame nárast kazuistík v tejto časti cytogenetiky. Evidentne však očakávame nárast kazuistík v skupine chromozómových mikrodelécií/mikroduplikácií preto, že sa dostupnosť metódy arrayCGH, ktorou sa tieto anomálie diagnostikujú, v posledných rokoch významne zlepšila. Nárast očakávame aj preto, že existuje množstvo dlhodobo nedoriešených kazuistík, ktoré spĺňajú kritériá na použitie tejto metódy diagnostiky chromozómových anomálií.

Klinicko-genetické syndrómy nejasnej etiológie tvoria len minimálnu časť súboru, s počtom 126 kazuistík je to 2,1 % celého súboru (T1, G1). Ich základnou charakteristikou je pomerne presne vyhranený fenotypový prejav, neurčená dedičnosť, neprítomnosť jednoznačnej laboratórnej a genetickej diagnostiky.

T 3 POČET HLÁSENÍ V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH PODĽA ŠPECIFICKÉHO TRIEDENIA CHROMOZÓMOVÝCH ANOMÁLIÍ


ZCH (n = 6 071)pred r. 2014 (projekt) r. 2014 – 2018Chromozómové anomálie okrem mikrodelécií a mikroduplikácií 1 297 680 617 21,3Chromozómové anomálie - mikrodelécie/ mikroduplikácie 295 99 196 4,9

9


3. KOMENTÁRE, ŠPECIFICKÉ TRIEDENIE SÚBORU Komentár ku triedeniu kazuistík do etiologických skupínTriedenie do skupín je odvodené od študovanej etiológie – chromozómové a monogénové, a u monogénových chorôb podľa odbornej špecializácie - onkogenetické a neonkogenetické. Najvariabilnejšia diagnostika, čo do počtu diagnóz, je v skupine monogénových neonkogenetických chorôb. ORPHANET (1) v roku 2019 uvádza a obsahuje informácie o 6 172 unikátnych ZCH, z čoho je 71,9 % genetických a z nich je 69,9 % exkluzívne pediatrických kazuistík. Globálna prevalencia ZCH sa odhaduje na 3,5 – 5,9 % populácie (nepočítajú sa zriedkavé nádory, infekčné choroby a otravy). Podľa definície za ZCH považujeme chorobu s prevalenciou 1 – 5 na 10 000 obyvateľov. V tomto pásme prevalencie sa nachádzajú diagnózy 77 % – 80 % populácie pacientov so ZCH a počet 149 typov diagnóz ZCH sa zisťuje u 4,2 % osôb v populácii. Z pohľadu týchto najnovších štatistík môžeme aj náš súbor posudzovať a hodnotiť pri detailnej analýze.

Tabuľky dokumentujú, že lekárska genetika v SR diagnostikuje ročne viac ako 1 000 nových kazuistík zaradených do výberového hlásenia. Kazuistiky o chromozómových anomáliách majú logicky uvedenú 100 % laboratórnu diagnostiku, pretože len na tom základe sa potvrdzuje klinická diagnóza. Cytogenetické kazuistiky, ktorých diagnostika je umožnená novými technológiami, a to najmä arrayCGH (mikrodelécie a mikroduplikácie), zahŕňajú cca 5 % v celom súbore; je predpoklad, že to bude mierne narastať. Dôvody? Diagnostika nadväzuje na klasickú mikroskopiu, ktorá nenašla doteraz u pacienta zmeny na chromozómoch, diagnostika nie je dokončená, ani iným genetickým vyšetrením sa nedarí diagnózu stanoviť v prípadoch komplexných a nejasných polymalformácií/ syndrómov a pod. Dnes už vieme dokladovať, že použitie metódy arrayCGH, ktorá má mnohonásobne vyššiu rozlišovaciu schopnosť chromozómových dysbalancií ako mikroskopia, prináša v praxi až 5x viac patologických chromozómových nálezov ako svetelná mikroskopia.

Laboratórne potvrdzovanie monogénových chorôb sa v súčasnosti intenzívne vyvíja. Pred rokom 2014 nebola dostupnosť a ani rozsah diagnostiky zďaleka taký, aký je v SR dostupný v súčasnosti. Tabuľka 4 ilustratívne dokazuje podstatné zlepšenie dostupnosti molekulárnej genetickej diagnostiky v SR. Diagnózu na molekulárnej úrovni má dokázanú cca 95 % monogénových kazuistík v tomto súbore a početnosť každoročne narastá. V monogénových prípadoch bude výrazne narastať skupina onkogenetických hereditárnych chorôb z dvoch hlavných dôvodov:1. Existuje množstvo pacientov, u ktorých sa molekulárna diagnostika môže indikovať, pretože spĺňajú indikačné kritéria a tento počet narastá (s tým súvisí aj druhý dôvod).2. Ak sa identifikuje u pacienta mutácia pre danú hereditárnu onkologickú chorobu, tak sa vyšetrenia rozširujú na členov rodiny vo formálnom riziku a získa sa tým množstvo ďalších pacientov alebo zatiaľ klinicky neprejavených vysokorizikových nosičov pre danú chorobu. Táto skupina asymptomatických nosičov je predmetom veľmi efektívnej preventívnej starostlivosti.

T 4 ZISTENÉ MUTÁCIE U MONOGÉNOVÝCH CHORÔB V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH

UkazovateľSpolu

(počet hlásení / mutácie)

v tom

pred r. 2014 (projekt) r. 2014 – 2015 r. 2016 r. 2017 r. 2018

Monogénové choroby 4 353 1 108 937 668 735 905Zapísané mutácie 3 926 824 894 646 718 844Zapísané mutácie (% z monogénových chorôb) 90,2 74,4 95,4 96,7 97,7 93,3

10


3.1 MONOGÉNOVÉ CHOROBY

V každom sledovanom samostatnom súbore (rok, dva roky, súbor projekt) boli vytvorené skupiny podľa počtu kazuistík s jednotlivými diagnózami. Napríklad v roku 2018 boli v skupine s počtom viac ako 20 kazuistík z jednej diagnózy 2 diagnózy: AD PKD (autozómovo dominantne dedičné polycystické obličky) a neurofibromatóza. V každom období je uvedený v danej skupine početnosti kazuistík počet diagnóz a celkový počet kazuistík danej skupiny spolu (T5, T6). Možno týmto študovať počty kazuistík častejšie sa vyskytujúcich ZCH chorôb a naopak počty extrémne zriedkavých diagnóz. Tabuľa je zostavená podľa období postupného spracovania. Môže do určitej miery odrážať dynamiku rozvoja diagnostiky v niektorých skupinách diagnóz, ak sa sledujú počty kazuistík už podľa jednotlivých diagnóz.

3.1.1 MONOGÉNOVÉ NEONKOGENETICKÉ CHOROBY

T 5 POČET KAZUISTÍK V SKUPINÁCH DIAGNÓZ (PODĽA POČETNOSTI) MONOGÉNOVÝCH NEONKOGENETICKÝCH CHORÔB V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH

T 6 CELKOVÝ POČET KAZUISTÍK V SKUPINÁCH V CELOM SÚBORE MONOGÉNOVÝCH NEONKOGENETICKÝCH CHORÔB V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH

Veľmi hrubé triedenie početnosti kazuistík súboru monogénových neonkogenetických chorôb na základe porovnania s rokom 2018. Zmyslom tabuľky je hľadanie častejších diagnóz v kontraste s veľmi zriedkavými. Orientačné tvrdenie je možné také, že s menším počtom diagnóz v skupine narastá súhrnný počet kazuistík a existuje niekoľko diagnóz, ktoré sú zastúpené väčším počtom kazuistík. S ohľadom na heterogenitu období a vývoj v počtoch hlásených kazuistík v jednotlivých diagnózach, bude možné posúdenie súboru len podľa jednotlivých diagnóz.

V roku 2018 boli doterajšie možnosti diagnostikovať ZCH najširšie, pretože do praxe intenzívne vstupovali širšie možnosti molekulárnej diagnostiky a využívanie metód NGS a panelového sekvenovania. V predchádzajúcich rokoch sme tieto možnosti do takej miery nemali a preto porovnávanie s rokom 2018 dáva lepší pohľad na vývoj tejto diagnostiky (T7). U niektorých diagnóz sa molekulárna diagnostika začala intenzívnejšie využívať až v posledných rokoch, napríklad CADASIL, HNPP, FMF, kardiomypatia, polycystické obličky AD. U diagnóz ako neurofibromatóza, CMT, myotonická dystrofia, Huntingtonova choroba, nesyndrómová hluchota AR, Marfan syndróm, atď. sa diagnostika vykonáva už dlhodobo.

Počet kazuistík v skupine

Rok

pred 2014 (projekt) 2014 – 2015 2016 2017 2018

skupiny kazuistiky skupiny kazuistiky skupiny kazuistiky skupiny kazuistiky skupiny kazuistiky

Spolu 161 964 136 521 117 370 118 405 133 424do 4 120 272 103 142 96 144 100 187 113 2005 – 9 20 126 20 129 12 77 10 72 13 7910 – 14 6 77 5 58 5 63 5 59 4 4515 – 19 4 65 4 68 3 47 2 32 1 17viac ako 20 11 424 4 124 1 39 1 55 2 83

Počet kazuistík v skupine (podľa roku 2018) Skupiny spolu (pred r. 2014 a v r. 2014 – 2018)Počet kazuistík spolu

(pred r. 2014 a v r. 2014 – 2018)

Spolu 665 2 684do 4 532 9455 – 9 75 48310 – 14 25 30215 – 19 14 229viac ako 20 19 725

11


T 7 POROVNANIE POČTU PACIENTOV S MONOGÉNOVÝMI NEONKOGENETICKÝMI CHOROBAMI V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH S POČTAMI NAJČASTEJŠÍCH DIAGNÓZ ZCH V ROKU 2018

T 8 MONOGÉNOVÉ NEONKOGENETICKÉ CHOROBY – CELÝ SÚBOR V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH

SMA - spinalmuscularatrophy ; HNPP- hereditaryneuropathywithliability to pressurepalsies; BMD/DMD - Beckermusculardystrophy/Duchennemusculardystrophy; CADASIL – CerebralAutosomalDominantArteriopathywithSubcorticalInfarcts and Leukoencefalopathy, LGMD – limbgirdlemusculardystrophy, SCAD - shortchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency.

Špecifické triedenie do skupín Spoluv tom


Polycystické obličky AD 142 22 6 16 55 43Neurofibromatóza 197 66 38 39 14 40Kardiomyopatia hypertrofická/ iná 25 1 – 4 2 18Charcott-Marie-Tooth choroba CMT 133 46 41 13 16 17Familiárna stredomorská horúčka FMF 42 5 5 4 14 14Myotonická dystrofia AD 101 46 21 12 11 11SMA 40 15 5 1 9 10DMD/BMD 83 34 24 12 5 8CADASIL 37 – 7 16 7 7Hypercholesterolemia familiárna 26 – 5 12 2 7Huntingtonova choroba 98 61 17 4 9 7Hluchota nesyndrómová AR 82 57 7 3 9 6Marfan syndróm 58 26 9 14 3 6Aneuryzma aorty familiárna 5 – – – – 5HNPP 13 – 2 1 5 5Kennedyho choroba 17 4 6 1 1 5LGMD 10 2 2 1 – 5Paraparéza spastická 49 13 17 7 3 9SCAD deficiencia 8 – – 1 2 5

Prehľad jednotlivých diagnóz patriacich do príslušných skupín Spolu

v tom


Aarskog-Scott 4 3 – – 1 –Aceruloplazminemia 1 – – 1 – –Acrodyzostóza 2 1 – – 1 –Adrenogenitálny sy. 33 13 8 6 4 2Adrenoleukodystrofia /aj XRD 7 4 1 – – 2Achondroplázia 33 12 8 6 4 3Aicardi sy. 1 – 1 – – –Alagille sy 9 4 3 – – 2Albinizmus / aj okulokutánny 8 6 1 – – 1Alfa1 antitrypsín deficiencia 11 3 1 2 1 4Alfa manozidóza 1 – – 1 – –Alkaptonúria 22 20 – – 1 1Amyotrofická laterálna skleróza 4 2 1 1 – –Alport sy 4 – 3 1 – –Allbright hereditárna osteodystrofia 1 – – – – 1Alexander disease 1 – – – – 1Alström syndróm 1 – – – – 1Alzheimer early onset 1 – – – – 1Amelogenesis imperfecta 1 1 – – – –Amyloidná polyneuropatia 9 4 1 2 – 2Androgénová rezistencia 7 2 3 – 2 –Analbuminemia 2 1 – 1 – –

1/7

12



v tompred r. 2014

(projekt) r. 2014 – 2015 r. 2016 r. 2017 r. 2018

Aneuryzma aorty familiárna 5 – – – – 5Angioedém 9 2 5 2 – –Anirídia,katarakta,nystagmus sy 4 2 – 2 – –Angelman sy. 2 – – – 1 1Angiolipomatóza familiárna 1 – – – – 1Apo B 1 1 – – – –Apert sy. 4 3 – 1 – –Aplasia radia Juberg-Hayward 1 1 – – – –Arytmogénn akardiomyopatia (arytmogénna dysplázia pravej komory) 4 – – – 3 1Ataxia POLG1 related disorder 1 – – 1 – –Atrofia n. optici 6 – – – 2 4Ataxia teleangiektázia 4 1 – – – 3Axenfeld-Rieger sy. 1 – 1 – – –Bardet Biedl sy 3 2 – – 1 –Barth sy. 3 – – – 3 –Beckwith – Wiedemann sy. 16 2 10 – 4 –Best makulárna dystrófia 4 – – – 2 2Beta-manozidóza 2 – – – – 2Bežný variabilný imunodeficit 2 2 – – – –Bikuspidálna aortálna chlopňa 1 – – – – 1Bitemporálna aplázi akutisku 1 1 – – – –Blepharophimosis, ptosis, epicanthus inversus sy. 3 2 – – 1 –Branchio-oto-renálny sy 4 2 1 1 – –Brachydaktýlia E2 1 – 1 – – –Brugada sy. 4 – – 1 3 –CADASIL 37 – 7 16 7 7Carney komplex 3 – – – 2 1Cataracta early onset 2 2 – – – –Central core myopathy 2 – – 2 – –Cerebrotendinózna xantomatóza 2 – – 1 – 1Cerebrálna kavernózna malformácia 5 – – – 3 2Cerebrálny hypoventilačný syndróm 1 – – – – 1Charcott-Marie-Tooth choroba CMT 133 46 41 13 16 17Coffin–Lowry sy. 1 – – – – 1Coffin-Siris sy. 1 – – – – 1Cornelia de Lange sy. 2 – 1 1 – –Cowden sy. 1 – – – 1 –Chronic recurrent multifocal osteomyelitis 1 1 – – – –Costovertebrálna dysplázia 1 – 1 – – –Crouzon craniofacial dysostosis 4 – – – 3 1Creutzfeld–Jacob choroba 2 – 2 – – –Curry– Jones sy. 1 – – – – 1Cutis laxa 2b 2 – – – 2 –Cylindromatóza familiárna 1 1 – – – –Cystická fibróza 38 4 18 6 7 3Cystinúria 4 – – 1 3 –Deficit koagulačných faktorov/fVII 2 – 1 1 – –Deficit 3-metyl .. carboxylázy 2 – – – – 2Dentinogenesis imperfecta 1 – – – – 1Deficit S proteínu 2 – – – 2 –

T 8 MONOGÉNOVÉ NEONKOGENETICKÉ CHOROBY – CELÝ SÚBOR V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH2/7

13




v tompred r. 2014

(projekt) r. 2014 – 2015 r. 2016 r. 2017 r. 2018

Deficit peroxizómový 1 – – – 1 –Deficiencia IGF gamma R1 1 1 – – – –Dermálnafaciálnadysplázia 1 – – – – 1Deuteranopia 1 – 1 – – –Diabetes insipidus renalis 4 1 1 – 2 –Diastrofický nanizmus 3 1 2 – – –Digitotalárna dysmorfia 1 1 – – – –Distálna artrogrypóza RD 1 1 – – – –DMD/BMD 83 34 24 12 5 8Doparesponzívna dystónia 3 – 2 – – 1Dravet sy. 1 – 1 – – –Dubin Johnson sy. 9 5 – – 4 –Dystonia 1 1 – – – –EECsy. (ectrodactyly, ectodermal dysplasia, orofacial clefts) 1 1 – – – –Ektrodaktýlia 2 – 1 – 1 –Ehlers Danlos sy. 10 8 – – 2 –Ektodermálna dysplázia / XRD a iné 6 4 1 1 – –Ellis van Creveld sy. 1 1 – – – –Emery-Dreifuss muskulárna dystrofia 2 1 – – 1 –Encefalopathy due to GLUT1 deficiency 1 – – 1 – –Enchondromatosis 1 – – – – 1Epizodická ataxia typ 2 6 2 3 – – 1Epidermolysis bullosa letalis 1 1 – – – –Epidermolysis bullosa dystrofica 8 – 2 4 1 1Epidermolysis bullosa simplex 4 – – – 1 3Epidermolysis bullosa juvenilný typ 1 – – 1 – –Epidermolysis bullosa junkčný typ 1 – 1 – – –Epidermolytická hyperkeratóza 1 – – – – 1Epifyzárna dysplazia mnohopočetná 2 1 – – 1 –Epilepsia generalizovaná SCN1A asoc./epilepsie SCN2/ 4 – 1 1 2 –Erytrodermia ichtyoziformná kong. 2 1 – – – 1Esenciálny tremor 2 – 2 – – –Exostózy /osteochondromatóza/ 33 16 5 4 3 5Fabry disease 3 – – 1 – 2Facioskapulohumerálna dystrofia 9 3 2 2 1 1Familiárna stredomorská horúčka FMF 42 5 5 4 14 14Fenylketonúria 17 6 7 1 – 3Fra X / s tremorom a aj bez tremoru 22 9 7 2 – 4Freeman-Sheldon sy 1 1 – – – –Friedreich ataxia 1 – – – 1 –Frontotemporálna demencia 1 – – 1 – –Galaktozémia 2 2 – – – –Gaucher 1choroba 1 – – – – 1Gerstman Straussler Scheinker sy. 1 – – – 1 –Gitelman sy 1 – – – 1 –Glaukóm hereditárny 17 10 3 1 – 3Glykogenóza 1a 4 3 – – – 1Glukokortikoidná deficiencia familiárna 1 – – 1 – –Gkykozúria familiárna renálna 4 – – – 4 –Glutarová acidúria 2 1 – 1 – – –

3/7

14




v tompred r. 2014

(projekt) r. 2014 – 2015 r. 2016 r. 2017 r. 2018

Goldenhar sy. 2 – 1 – 1 –Gómez López Hernándes sy. 1 1 – – – –Gorlin sy. 1 – 1 – – –Gonadálna dysgenéza XX ev XY 2 2 – – – –Granulomatosis XRD 2 – – 1 1 –Greigc ephalopolysyndactyly sy. 1 – – – – 1Hallervorden-Spatz sy. 2 – – – 1 1Hereditárna hemoragická teleangiektázia HHT 10 – 2 2 4 2Hemiplegická familiárna migréna 2 – – 2 – –Hemolytická anemia s def.pyruvatkinázy 1 – 1 – – –Hemofília 40 20 13 2 2 3Hemochromatóza 41 13 10 6 10 2HNPP Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies 13 – 2 1 5 5Hirschprungova choroba 4 – – 4 – –Hluchota nesyndrómová AR 82 57 7 3 9 6Hluchota AD 10 8 1 – – 1Homocystinúria 1 – – – – 1Holt Oram sy. 2 2 – – – –Huntingtonova choroba 98 61 17 4 9 7Hydroxymetylglutarová acidúria 1 – 1 – – –Hypobetalipoproteinémia 3 – 1 – 2 –Hypogonadotrofný hypogonadizmus 2 – 1 – – 1Hypodoncia 1 1 – – – –Hypohydrotická ektodermálna dysplasia 1 1 – – – –Hypofosfatázia 1 1 – – – –Hypofosfatemická rachitída XRD 9 – 4 2 – 3Hypoglossia hypodaktýlia sy. 1 1 – – – –Hypoprokonvertinemia 1 – 1 – – –Hypochondroplázia 2 – 2 2 – –Hypercholesterolemia familiárna 26 – 5 12 2 7Hyperoxaluria 1 – 1 – – –Hyper Ig M 1 – – – 1 –Hyper Ig D 2 – 1 – 1 –Hyperkaliemická periodická paralýza 2 – 1 – 1 –Hypertermia malígna 7 7 – – – –Hyperprolinemia 1 – – 1 – –Hypokalciuria hyperkalcinémia 4 – 2 – – 2Hypoventilačný centrálny kongenitálny sy. 1 – – – 1 –Hypopituitarizmus cong 3 1 – 1 1 –Hypotyreóza 1 1 – – – –CHARGE asociácia 4 3 – – 1 –Chondrodysplasia punctata 2 2 – – – –Chondrocalcinosis 1 – – 1 – –Ichtyóza 7 – – 1 5 1Incontinentia pigmenti 7 5 1 – – 1Infantilná digitálna fibromatóza 1 – 1 – – –Joubertsy. 2 – – – – 2Juvenilná myoklonická epilepsia 1 – – – 1 –Kabuki syndróm 3 1 – 1 – 1Kallmann sy 8 5 1 2 – –

4/7

15




v tompred r. 2014

(projekt) r. 2014 – 2015 r. 2016 r. 2017 r. 2018

Kardiomyopatia hypertrofická/ iná 25 1 – 4 2 18Kampomelia sy. 1 1 – – – –Kamptodaktýlia sy. 1 – 1 – – –Kartagener sy. 3 2 1 – – –Katecholamínová ventrikulárna tachykardia 1 – – 1 – –Kennedyho choroba 17 4 6 1 1 5Kleidokraniálna dyzostóza 7 2 – – 2 3Klippel-Trénaunay-Weber sy. 2 – 1 – 1 –Kagami – Ogata sy. 1 – – 1 – –Kongenitálna muskulárna dystrofia Ullrich 1 – – – – 1Kongenitálna chloridová hnačka 2 – – – 2 –Kolobómový očný sy. 1 1 – – – –Kraniostenóza nesyndrómová 1 – – – 1 –Lafora choroba 1 – – 1 – –Laminin alfa2 def.svalová dystrofia 1 – – 1 – –Laron nanizmus 2 1 – – – 1Larsen sy. 1 1 – – – –LCAD (long chain acyl- CoA) deficiencia 2 1 – 1 – –Leber congenital amaurosis 2 – – 1 – 1Legius sy 9 6 – 1 – 2Leopard sy. 3 – 3 – – –Leri Weil sy 14 4 6 1 – 3Lesh Nyhan sy 1 – 1 – – –Lipomatosis dolorosa /mnohopočetné lipómy 5 2 1 2 – –LHON (Leber hereditary optic neuropathy) 39 18 1 2 16 2LGMD 10 2 2 1 – 5Long QT 12 1 – 8 1 2Lowe sy. 1 – 1 – – –Marfan syndróm 58 26 9 14 3 6MCAD 2 – – 1 – 1McCune-Albright sy. 1 – – – 1 –MELAS sy. 4 – – – 1 3Menkes sy. 2 – – – – 2Mentálna retardácia XRD 3 – – – 3 –Mikrocefalia primárna AR 5 5 – – – –Milroy disease 3 2 – – – 1Mitochondriálna myopatia 4 – 1 1 – 2Metachromatická leukodystrofia 3 1 – – 1 1Metylmalonová acidémia 2 – 2 – – –MODY 8 – 3 3 – 2MONO MAC Monocytopenia with susceptibility to infections 1 – – – – 1Moebius sy 1 – 1 – – –Mukopolysacharidóza 6 5 1 – – –Muskulárna dystrofia AR 2 – – – 1 1Muenke kraniostenóza 12 9 1 – – 2Mužský pseudohermafroditizmus 2 1 – – 1 –Myastenia kongenitálna sy. 21 8 5 6 – 2Myoklonická progresívna epilepsia 1 – – – 1 –Myopatia kongenitálna 1 1 – – – –

5/7

16




v tompred r. 2014

(projekt) r. 2014 – 2015 r. 2016 r. 2017 r. 2018

Myotonická dystrofia AD 101 46 21 12 11 11Myotonia kongenitálna Becker 28 10 11 2 3 2Nail-Patella sy. 6 4 – – 2 –Nieman-Pick sy. 5 2 1 2 – –Nievergert sy 1 1 – – – –Neurofibromatóza 197 66 38 39 14 40Nefronoftýza juvenilná 3 – – – 1 2Netherton sy. 1 – – – – 1Neuronalna ceroidlipofuscinóza 9 – 3 1 1 4Neučesané vlasy sy. 1 1 – – – –Noonan sy. 28 16 1 5 3 3Nočná slepota XRD 3 – 3 – – –Norrie sy 2 1 1 – – –Obezita, melanokortin 4 receptor deficiencia 1 – – – 1 –Okulofaryngeálna svalová dystrófia 4 – – – 2 2Orofaciodigital sy. 1 1 – – – –Osteogenesis imperfecta 36 4 16 6 8 2Osteodysplasia a porucha pigmentácie 1 – – 1 – 1Osteoartrotická osteoartropatia primárna 3 – – – 3 –Osteopoikilóza 5 5 – – – –Osteoporosis pseudogliom sy. 1 – – – 1 –Osteopetrosis 2 2 – – – –Papillon Lefévre sy 1 1 – – – –Paraparéza spastická 49 13 17 7 3 9Paroxyzmálna extrémna bolesť 1 – – – 1 –Parkinsonizmus AD 1 – – – – 1Paragangliomatóza a senzorická hluchota 4 – – – – 4Paramyotonia of Von Eulenburg 6 – 2 – 4 –Pankreatitída chronická hereditárna 33 12 12 2 6 1Pelizaeus Merzbacher 1 – – 1 – –Piebaldism 1 – – 1 – –Pfeiffer 1 – 1 – – –Pigmentová degenerácia sietnice 26 5 1 6 10 4Pitt-Hopkins 1 – – – – 1Polycystické obličky AD 129 22 6 3 55 43Polycystické obličky AR 10 1 – 1 4 4Polyostotická fibrózna dysplázia 1 – – 1 – –Polydaktýlia postaxiálna 5 – 4 1 – –Pontocerebelárna hypoplázia 3 – – – 1 2Popliteal pterýgium sy. 1 – – – – 1Porfýria cutanea tarda 1 – – – – 1Porfýria variegata 3 – 1 – 2 –Porfýria akútna intermitentná 6 – 5 – – 1Prader Willi sy. 3 2 1 – – –Preaxial polydactyly 1 – – – – 1Primárna pulmonálna hypertenzia 1 – – – – 1Progresívna supranukleárna obrna 1 1 – – – –Propiónová acidúria 1 – 1 – – –Pseudohypoparatyreóza 9 – 4 – 2 3Pseudoxantoma elasticum 1 – – – 1 –

6/7

17




v tompred r. 2014

(projekt) r. 2014 – 2015 r. 2016 r. 2017 r. 2018

Pseudoachondroplazia 2 2 – – – –Ptóza kongenitálna 1 – – – – 1Pycnodysostosis 2 – – – – 2Pyroglutarová acidémia 1 1 – – – –Rendu-Osler-Weber sy. 3 – 2 – – 1Retinoschíza XRD 5 – 1 3 – 1Rett sy. 16 8 2 3 3 –Rezistencia na thyroidálne hormóny 1 – 1 – – –Rippling muscle diseases 1 – – 1 – –Robinow sy. 6 2 2 2 – –Rubinstein Taybi sy. 2 1 – – 1 –Saethre-Chotsen sy. 2 – – 1 1 –SCA rôzne typy, AR, AD, XRD 7 4 1 1 – 1Scapuloperoneálna svalová dystrofia 2 2 – – – –SCAD (shortchainacyl-CoA dehydrogenase deficiency) 9 – 1 1 2 5Schwachmann-Diamond 6 – 1 – 4 1Seckel sy. 2 2 – – – –Sférocytóza 4 4 – – – –Short rib polydactyly 2 1 1 – – –Silver Russel 3 2 1 – – –Situs viscerum inversus 1 – 1 – – –Smith Lemli Opitz sy. 7 6 – – – 1SMA 40 15 5 1 9 10Sotossy. 7 4 – 1 2 –Spondylokostálna dyzostóza 4 3 – 1 – –Spondylometafyzárna dysplazia Kozlowski 1 1 – – – –SRY neg mužský pseudohermafroditizmus 1 1 – – – –Stickler sy. 4 – 1 1 – 2Syndaktýlia 3 – – – 3 –Sympfalangia 2 2 – – – –Talasemia minor 1 – – – 1 –Tay Sachs 1 – 1 – – –Treacher Collins sy. 3 2 – 1 – –Tricho-rhino-phalangeal sy. 2 – – 2 – –Tuberózna skleróza 30 13 7 6 1 3Ullrich kongenitálna svalová dystrofia 2 – – – 1 –Unverricht-Lundborg choroba 2 – – – 2 –Usher sy 9 3 1 3 2 –Vanishing white mater CACH sy. 1 – 1 – – –Vitiligo 1 1 – – – –Von Hippel Lindau sy. 29 12 6 8 2 1Walker-Warburg sy. 1 – – – – 1Waardenburg sy. 4 – 4 – – –Willebrand sy 6 2 2 2 – –Wilsonova choroba 19 5 9 6 2 4Young 1 1 – – – –Wiscott-Aldrich 3 – 1 2 – –Zellweger sy. 1 1 – – – –Zygodaktýlia 2 2 – – – –

7/7

18


Komentár k monogénovým neonkogenetickým chorobámZ počtu 2 684 kazuistík monogénových negenetických chorôb bolo vyradených len zopár kazuistík, u ktorých sa až pri syndrómovom zaraďovaní alebo hodnotení zistilo nesprávne zaradenie medzi ZCH. V tejto podrobnej tabuľke sme napočítali 373 typov diagnóz.

ORPHANET v súčasnosti uvádza existenciu 6 172 unikátnych ZCH. V celom našom súbore sme diagnostikovali 373 typov monogénových neonkogenetických chorôb, 19 typov onkogenetických chorôb a niekoľko desiatok typov chromozómových ZCH, čo spolu dáva odhad cca 500 typov ZCH zistených v prostredí lekárskej genetiky na Slovensku.

Pre vysvetlenie daného stavu môžeme uviesť niekoľko konštatovaní:1. Slovensko je v ponímaní frekvencie typov ZCH krajina veľmi malá. To môže sčasti vysvetľovať menší počet diagnostikovaných typov ZCH.2. Doterajšie genetické diagnostické laboratórne možnosti v SR neboli v minulosti na úrovni dostatočnej rozlišovacej diagnostiky. 3. Obdobie vytvárania databázy nie je ešte dostatočne dlhé. 4. Ešte máme rezervy v plošnom zbere údajov. 5. Do databázy ZCH zadávajú zatiaľ len klinickí genetici a aj to len vybrané skupiny diagnóz, a to najmä na základe potvrdených laboratórnych genetických testov. 6. Najdôležitejšia rezerva je v tom, že v doterajšej databáze neboli zadané kazuistiky z množstva ďalších expertíznych pracovísk ZCH a nevieme nejako jednoducho získať údaje z týchto pracovísk. 7. U viacerých a častejších kazuistík ZCH sme ich napriek genetickej heterogenite zaradili do jednej klinickej diagnózy, čo oproti postupu v ORPHANETE všeobecne dosť významne znižuje počet typov ZCH. Podrobnejšie triedenie podľa typu dedičnosti presahuje rámec tejto publikácie a je možné priamym vytváraním súborov podľa diagnóz a ich analýzou.

V doterajšej databáze je zaradených 1 669 kazuistík klasických monogénových onkogenetických chorôb, čo je 27,5 % celého súboru. Ak by sme to rozšírili aj o diagnózy dvoch chorôb s výrazným rizikom onkologickej choroby, a to o neurofibromatózu a tuberóznu sklerózu, tak by to bol 31,1 % podiel.

Spomedzi diagnóz dominujú tri: HBOC, Lynchov syndróm a FAP. V posledných 2 rokoch pribudli hlásenia kazuistík „cancer“ syndrómov asociovaných s viacerými ďalšími génmi. Z vyšetrení členov rodín s dedičnými formami karcinómov pribúdajú hlásenia o osobách, ktoré zdedili príslušnú mutáciu, ale doteraz sú asymptomatickí. V dg. HBOC je to 37,3 % hlásení, v dg. Lynchov syndróm je to 34,5 % a v skupine karcinómov asociovaných s viacerými génmi je to až 39 % kazuistík osôb bez klinickej manifestácie. Práve v skupine asymptomatických nosičov patogénnych mutácií pre hereditárne karcinómy je možná najúčinnejšia prevencia podľa vypracovaných odporúčaní. Podrobné vyhodnotenia súborov podľa rokov je v tabuľkách T9, T10.

3.1.2 ONKOGENETICKÉ MONOGÉNOVÉ CHOROBY

T 9 POČET KAZUISTÍK MONOGÉNOVÝCH ONKOGENETICKÝCH CHORÔB V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH

Triedenie, kombinácie Spoluv tom % z celkového

počtu ZCH (n = 6 071)

pred r. 2014 (projekt)

r. 2014 – 2015 r. 2016 r. 2017 r. 2018

Monogénové onkogenetické choroby 1 669 144 416 298 330 481 27,5Monogénové onkogenetické choroby + neurofibromatóza + tuberózna skleróza 1) 1 888 221 460 340 345 522 31,1

1) Poznámka: Ak ku klasickým monogénovým onkogenetickým chorobám pridáme NF1 a TS, ako choroby s významným onkologickým rizikom, tak z celého súboru má významné onkogenetické riziko/chorobu viac ako 31 % kazuistík súboru.

19


T 10 VÝVOJ POČTU KAZUISTÍK V JEDNOTLIVÝCH ONKOGENETICKÝCH DIAGNÓZACH A Z TOHO POČET ASYMPTOMATICKÝCH NOSIČOV1) PATOGÉNNYCH MUTÁCIÍ (V ZÁTVORKE) V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH

1)asymptomatický nosič patogénnej mutácie, HBOC- hereditarybreast and ovarycancersyndrome, FAP- familialadenomatouspolyposis, VHL- Von HippelLindau syndróm, MEN2A- multipleendocrineneoplasia type 2A, MEN1- multipleendocrineneoplasia type1,FAMMM- familialatypicalmultiple mole melanomasyndrome,

Diagnostika chromozómových anomálií je štandardnou súčasťou práce lekárskej genetiky v SR a je organizovaná podľa koncepcie lekárskej genetiky plošne, prostredníctvom cytogenetických laboratórií, ktoré sú súčasťou oddelení lekárskej genetiky.

V tejto štatistike sa neuvádzajú kazuistiky prenatálne zistených CHA a ani činnosť onkocytogenetických pracovísk. Diagnostika Downovho syndrómu, ostatných autozómových trizómií, ako aj aneuploídií pohlavných chromozómov zostáva v priebehu rokov približne na obdobných číslach (T12). Prekvapivo sa objavujú diagnostikované recipročné translokácie taktiež na obdobných číslach, čo môže svedčiť o tom, že sa táto diagnostika dostala na nejakú bazálne štandardnú úroveň. Rovnako to môžeme tvrdiť o počtoch zistení ostatných CHA, ktoré sú lokalizáciou a typom veľmi variabilné. Aj keď sa diagnostika metódou array CGH alebo FISH používa častejšie, detekcia mikrodelécií a mikroduplikácií sa v posledných rokoch výrazne nenavyšuje (T11, G4). Svedčí to o uvážlivom indikovanom využívaní týchto metód.

3.2 CHROMOZÓMOVÉ ANOMÁLIE

Jednotlivé diagnózy Spoluv tom


HBOC 1 116 (416) 79 (19) 305 (125) 255 (88) 239 (86) 238 (98)Lynchov sy. 145 (50) 15 (–) 38 (13) 15 (4) 27 (12) 50 (21)FAP 76 18 39 4 5 10Juvenilná polypóza 4 – 4 – – –Peutz-Jeghersov sy. 8 1 – 5 2 –Her.pankreatitída 34 12 12 3 6 1VHL 29 12 6 8 2 1MEN2A 15 2 5 3 – 5MEN1 3 – – – – 3LiFraumeni sy. 11 2 2 1 1 5Her. paragangliom 1 1 – – – –Her. difúzny ca žalúdka 3 2 – – – 1Retinoblastóm 9 – 4 3 1 1Gorlinov sy. 1 – 1 – – –Her. leiomyomatóza 1 – – 1 – –FAMMM 1 – – – 1 –Cowdenov sy. 1 – – – 1 –Small cell ca ovary hypercalcemic type 1 – – – – 1Hereditárne cancer sy asociované s génmi:

210 (82) – – – 45 (13) 165 (69)CHEK2, BARD1, PALB2,BAP1, NBN, ATM,MRE11A, RAD51

20


T 11 CHROMOZÓMOVÉ ANOMÁLIE V ROZDELENÍ NA DVE SKUPINY – CHROMOZÓMOVÉ ANOMÁLIE MIKROSKOPICKÉ A CHROMOZÓMOVÉ ANOMÁLIE SUBMIKROSKOPICKÉ V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH

G 4 PODIEL CHROMOZÓMOVÝCH ANOMÁLIÍ MIKROSKOPICKÝCH A SUBMIKROSKOPICKÝCH Z CELKOVÉHO POČTU KAZUISTÍK S CHROMOZÓMOVÝMI ANOMÁLIAMI V REGISTRI V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH (%)

Triedenie Spoluv tom % z celkového

počtu ZCH (n = 6 071)


Chromozómové anomálie okrem mikrodelécií a mikroduplikácií 1 297 680 265 113 128 111 21,4Chromozómové anomálie – mikrodelécie/ mikroduplikácie 295 99 44 40 68 44 4,9

T 12 VYBRANÉ TYPY CHROMOZÓMOVÝCH ANOMÁLIÍ A ICH PODIEL V SLEDOVANÝCH OBDOBIACH

Špecifikácia vybraných chromozómových anomálií Spolu

v tom % z celkového počtu ZCH (n = 6 071)


Downov sy. (DS) 378 177 87 31 47 36 6,2Autozómové trizómie okrem DS 35 11 14 2 4 4 0,6XXY sy.( Klinefelter) 173 100 33 12 16 12 2,8Turner sy. (XO) 137 78 24 13 13 9 2,3Recipročné translokácie 298 186 46 26 22 18 4,9Ostatné chromozómové anomálie okrem mikrodelécií/mikroduplikácií 276 128 61 29 26 32 4,5

12,7 14,226,1

34,728,4

18,5

87,3 85,873,9

65,371,6

81,5

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0

100,0

pred r. 2014(n = 779)

2014 – 2015(n = 309)

2016(n = 153)

2017(n = 196)

2018(n = 155)

pred r. 2014a 2014 – 2018

(n = 1 592)

%

rok

chromozómové anomálie s mikrozmenami chromozómové anomálie bez mikrozmien

21


Ako sme postupne v jednotlivých kapitolách diskutovali ku výsledkom a odhadovali trendy, ktoré odvodzujeme z predložených tabuliek, môžeme poukázať na viacero významných informácií.Zo súhrnnej štatistiky vyplýva, že lekárska genetika má v SR potenciál diagnostiky viac ako 1 000 náročných genetických kazuistík ročne.

Najväčší ročný nárast molekulárnej diagnostiky zaznamenávame v oblasti onkogenetických monogénových chorôb.

Diagnostika monogénových neonkogenetických chorôb narastá len pozvoľne, a to v závislosti od možností laboratórnej diagnostiky a financovania zo strany zdravotných poisťovní. Ročné počty cytogenetických kazuistík sú prakticky stabilizované.

Doterajšia databáza Registra ZCH do roku 2018 zahŕňa 6 071 kazuistík. V roku 2019 však pribudnú kazuistiky z troch zdrojov:1. povinné hlásenia ZCH z ambulancií lekárskej genetiky za rok 2019 2. hlásenia z ambulancií lekárskej genetiky v rámci PROJEKTU ZCH_2019 dopĺňajúce ďalšie kazuistiky spred 1.1.20143. hlásenia ZCH z prostredia expertíznych pracovísk pre ZCH v SR.

V roku 2019 sa v rámci podporeného Projektu ZCH_2019 z MZ SR pripojilo do zadávania okrem lekárskej genetiky aj 7 expertíznych pracovísk pre ZCH. Súhrnne odhadujeme rozšírenie celej databázy z týchto 3 zdrojov o cca 3 500 kazuistík. Očakávame aj významné rozšírenie počtu diagnóz ZCH.

Register ZCH začína poskytovať niektoré použiteľné komplexné údaje o výskyte ZCH, ako aj o jednotlivých typoch ZCH. Zapojenie expertíznych pracovísk pre ZCH do Registra ZCH bude podstatný krok ku získaniu informácií o odhade výskytu ZCH v SR, možno aj s odhadmi trendu vývoja. Doteraz sme mali tieto štatistiky len sporé a izolované v registroch pracovísk a našim cieľom je vytvorenie virtuálnej formy registra všetkých ZCH v SR. Obdobný postup sa volí vo viacerých európskych štátoch, a je to hlavne z dôvodu nerozširovania administratívnej a byrokratickej záťaže na personál.

Registre ZCH sú podmienkou účasti v európskych referenčných sieťach, sú prínosom pre výskum v oblasti ZCH a vývoj liekov pre ZCH, prínosom pre európsku spoluprácu, možným zdrojom informácií pre plánovanie zdravotnej starostlivosti pre pacientov so ZCH.

4. DISKUSIA

22


(1) Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database Stéphanie Nguengang Wakap1●Deborah M. Lambert2●Annie Olry1●Charlotte Rodwell1●Charlotte Gueydan1●Valérie Lanneau1●Daniel Murphy2●Yann Le Cam3●Ana Rath1Received: 13 April 2019 / Revised: 21 August 2019 / Accepted: 29 August 2019© TheAuthor(s) 2019. This article is published with openaccess European Journal of Human Genetics https://doi.org/10.1038/s41431-019-0508-0

(2) Akčný plán k Národnému programu rozvoja starostlivosti o pacientov so zriedkavými chorobami v Slovenskej republike na obdobie rokov 2016 – 2020 podľa 9. základných priorít https://www.health.gov.sk/?zriedkave-choroby-akcny-plan

(3) Národný program rozvoja starostlivosti o pacientov so zriedkavými chorobami v Slovenskej republike na obdobie rokov 2016 – 2020, https://www.health.gov.sk/?zriedkave-choroby-narodny- program-2016-20120

LITERATÚRA

Vysvetlenie symbolov

Ležatá čiarka (–) jav sa nevyskytovalNula (0; 0,0; 0,00) znamená viac ako nulu, ale menej ako najmenšiu jednotku vyjadriteľnú v tabuľkeBodka (.) údaj nie je k dispozícií alebo je nespoľahlivýLežatý krížik (x) zápis nie je možný z logických dôvodovVeľké D (D) údaj nie je možné publikovať pre jeho dôverný charakterZnak zlomu () prerušenie porovnateľnosti časového radu z metodických alebo iných dôvodovz toho znamená neúplný výber položiekv tom znamená úplný výber položiek

Národné centrum zdravotníckych informácií

ISBN 978-80-89292-74-5

www.nczisk.sk

Lazaretská 26 811 09 Bratislava

ÚVOD1. ZDROJE INFORMÁCIÍ, DATABÁZA, PRÍPRAVA NA SPRACOVANIE DÁT 2. ZÁKLADNÉ TRIEDENIE SÚBORU3. KOMENTÁRE, ŠPECIFICKÉ TRIEDENIE SÚBORU 3.1 MONOGÉNOVÉ CHOROBY 3.1.1 Monogénové neonkogenetické choroby3.1.2 Onkogenetické monogénové choroby

3.2 CHROMOZÓMOVÉ ANOMÁLIE

4. DISKUSIA Literatúra

zriedkavé, genetické a dedičné...

Documents