Нервно-мышечные №1 2011

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

ISSN 1818-8346

Нервно-мышечные

БОЛЕЗНИХарактеристики отдельных форм полиневропатий

Врожденные миастенические синдромы

Дифференциальная диагностика миопатий

Мышечные факторы при хронической мигрени

12 0 1 1

ВНИМАНИЮ НЕВРОЛОГОВуникальный проект Общества специалистовпо нервно-мышечным болезням!

К I конференции ОНМБ, которая состоится в Москве в мар-те 2012 г., готовится издание переведенного на русский язык сборника «Клинические рекомендации (стандар-ты) Европейской федерации неврологических сообществ (EFNS)» том 1, и приложения к рекомендациям – «Краткий справочник невролога».

Международные общепринятые рекомендации основаны на принципах доказательной медицины и обобщенной медицин-ской информации за 2000–2011 гг. и являются результатом ра-боты экспертных групп специалистов EFNS.

Издание Рекомендаций и краткого справочника с перечнем современных препаратов и по-казаниями к их применению (упоминаются в Рекомендациях) на русском языке для целевой аудитории неврологов России предпринимается впервые и делает доступной систематизи-рованную информацию о лекарственных препаратах.

Данные проведенного ОНМБ опроса демонстрируют большую заинтересованность невроло-гов РФ, стран СНГ и Балтии в знаниях о современном состоянии диагностики и лечения нерв-ных болезней.

В сборник «Клинические рекомендации EFNS», том 1, войдут 7 адаптированных для русскоязыч-ных читателей разделов по основным вопросам диагностики и лечения нервных болезней.

С мая 2011 г. ОНМБ является официальным эксклюзивным обладателем прав на публикацию перевода Рекомендаций на русском языке от издательства Wiley (Великобритания).

Рецензирование и редактирование российской версии Рекомендаций осуществляется ве-дущими специалистами России в области неврологии, нейрохирургии, нейровизуализации, нейроиммунологии, патоморфологии, реабилитации, а также врачами из смежных областей медицины. Согласованные с издателем редакционный совет и рецензионный подход к пере-воду Рекомендаций обеспечат максимальную адаптацию к запросам российских специали-стов в области неврологии и рынка медикаментозных препаратов.

Планируемый тираж – 4 000 экземпляров.

Члены ОНМБ получат Рекомендации и справочник БЕСПЛАТНО.

Нервно-мышечные

БОЛЕЗНИ

ИЗДАНИЕ РЕГИОНАЛЬНОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО НЕРВНО-МЫШЕЧНЫМ БОЛЕЗНЯМ»

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОРпроф., д.м.н. И.А. Завалишин

ЗАмЕсТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРАд.м.н. с.с. Никитин, к.м.н. Н.А. супонева

ОТВЕТсТВЕННЫЙ сЕКРЕТАРьк.м.н. Н.Г. савицкая (Москва)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯд.м.н. А.Р. Артеменко (Москва) проф., д.м.н. А.Н. Бойко (Москва) проф., д.м.н. Е.Л. Дадали (Москва) проф., д.м.н. с.Н. Иллариошкин (Москва) к.м.н. А.Л. Калинкин (Москва) проф., д.м.н. А.В. Карлов (Москва) д.м.н. А.Л. Куренков (Москва) к.м.н. с.В. Лапин (Санкт-Петербург)проф., д.м.н. м.А. Лобов (Москва) проф., д.м.н. Д.м. меркулова (Москва) проф., д.б.н. А.В. Поляков (Москва) д.м.н. Д.И. Руденко (Санкт-Петербург) проф., д.м.н. А.Г. санадзе (Москва) проф., д.м.н. Н.Н. спирин (Ярославль)к.м.н. И.А. строков (Москва) проф., д.м.н. В.с. сухоруков (Москва) проф., д.м.н. Н.А. Шнайдер (Красноярск)

РЕДАКЦИОННЫЙ сОВЕТд.м.н. В.И. Васильев (Москва) д.м.н. А.А. Гринь (Москва)проф., д.м.н. В.м. Казаков (Санкт-Петербург) проф., д.м.н. Л.Ф. Касаткина (Москва) проф., д.м.н. О.с. Левин (Москва) к.м.н. с.Г. Николаев (Владимир)м.Л. Новиков (Ярославль)проф., д.м.н. А.с. Петрухин (Москва) проф., д.м.н. м.А. Пирадов (Москва) чл.-корр. РАМН О.м. Поздняков (Москва) д.м.н. с.Г. Раденска-Лоповок (Москва) к.м.н. с.В. Ревенко (Москва)

ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫпроф. И. Гаусманова-Петрусевич (Польша) проф. А. макКомас (Канада)

EDITOR-IN-CHIEFI.A. Zavalishin, MD, DMSci, Prof.

DEpuTy EDITORSS.S. Nikitin, MD, DMSci, N.A. Suponeva, MD, CMSci

ExECuTIvE SECRETARyN.G. Savitskaya, MD, CMSci (Moscow)

EDITORIAL BOARDA.R. Artemenko, MD, DMSci (Moscow)A.N. Boiko, MD, DMSci, Prof. (Moscow)E.L. Dadali, MD, DMSci, Prof. (Moscow)S.N. Illarioshkin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)A.L. Kalinkin, MD, CMSci (Moscow)A.v. Karlov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)A.L. Kurenkov, MD, DMSci (Moscow)S.v. Lapin, MD, CMSci (St.-Petersburg)M.A. Lobov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) D.M. Merkulova, MD, DMSci, Prof. (Moscow)A.v. polyakov, MD, DBSci, Prof. (Moscow) D.I. Rudenko, MD, DMSci (St.-Petersburg)A.G. Sanadze, MD, DMSci, Prof. (Moscow)N.N. Spirin, MD, DMSci, Prof. (Yaroslavl)I.A. Strokov, MD, CMSci (Moscow)v.S. Sukhorukov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)N.A. Schnaider, MD, DMSci, Prof. (Krasnoyarsk)

EDITORIAL COuNCILv.I. vasiliev, MD, DMSci (Moscow)A.A. Grin, MD, DMSci (Moscow)v.M. Kazakov, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg)L.F. Kasatkina, MD, DMSci, Prof. (Moscow)O.S. Levin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)S.G. Nikolaev, MD, CMSci (Vladimir)M.L. Novikov (Yaroslavl)A.S. petrukhin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)M.A. piradov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)O.M. pozdnyakov, MD, DMSci, Prof., RAMSci Corr. Mem. (Moscow)S.G. Radenska-Lopovok, MD, DMSci (Moscow)S.v. Revenko, MD, CMSci (Moscow)

FOREIGN EDITORSI. Gausmanova-Petrusevich, Prof. (Poland)A. McComas, Prof. (Canada)

Адрес редакции:Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж.Тел./факс: +7 (499) 929-96-19www.abvpress.rue-mail: [email protected]

статьи направлять по адресу:115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, Н.А. Супоневойwww.neuromuscular.rue-mail: [email protected]

Заведующая редакцией Т.В. КлюковкинаКорректор А.Ф. Фомина

Дизайн и верстка Е.В. степанова

Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19,[email protected]Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19,[email protected]

Журнал зарегистрированв Федеральной службе по надзорув сфере связи, информационных технологийи массовых коммуникаций (Роскомнадзор)ПИ № ФС77-44264 от 17 марта 2011 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Нервно-мышечные болезни» обязательна.

Редакция не несет ответственностиза содержание публикуемых рекламных материалов.

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

ISSN 1818-8346Нервно-мышечныеболезни. 2011. № 1. 1—58

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2011

Отпечатано в типографииООО «Графика»

Тираж 7500 экз.

’111О С Н О В А Н В 2 0 1 1 Г .

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ

ЖУРНАЛ

2

Нервно-мышечные Б О Л Е З Н И 1’

2011

От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Л е к ц и и и о б з о р ы

Н.А. Супонева, С.С. Никитин, М.А. ПирадовОсобенности осмотра пациента, дифференциальная диагностика и самые частые причины острого вялого тетрапареза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

В.С. Сухоруков, Д.А. ХарламовДифференциальная диагностика врожденных миопатий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

B. Eymard, D. HantaїВрожденные миастенические синдромы: фенотип и патофизиология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

К л и н и ч е с к и е и с с л е д о в а н и я

Н.А. Шнайдер, Е.А. КантимироваЭпидемиологическая и клиническая характеристика отдельных форм полиневропатий (на примере ЗАТО Железногорск Красноярского края) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Н.Г. Савицкая, С.С. Никитин, С.Н. Иллариошкин, С.А. Клюшников, И.А. Иванова-Смоленская, А.В. ОстафийчукРецидивирующие компрессионные нейропатии (клинико-электрофизиологический и молекулярно-генетический анализы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Н.Н. Спирин, В.А. Буланова, А.А. Барановсостояние периферического нейромоторного аппарата у пациентов с гиперпродукцией антикардиолипиновых антител . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

А.Р. Артеменко, А.Л. КуренковДисфункция краниоцервикальных мышц при хронической мигрени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

К о н ф е р е н ц и и , с и м п о з и у м ы , с о в е щ а н и я

Первый образовательный семинар «Клинико-генетическая диагностика наследственных нервно-мышечных болезней». . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

И н ф о р м а ц и я д л я а в т о р о в . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

Содержание

3


2011

From edition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

L e c t u r e s a n d r e v i e w s

N.A. Suponeva, S.S. Nikitin, M.A. PiradovExamination of the patient, differential diagnosis and the most frequent causes of acute flaccid quadriparesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

V.S. Sukhorukov, D.A. KharlamovDifferential diagnostics of inborn myopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

B. Eymard, D. HantaїCongenital myasthenic syndromes: pathophysiology and phenotype . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

C l i n i c a l s t u d i e s

N.A. Schnaider, E.A. KantimirovaThe epidemiological and clinical characteristics of the separate forms of polyneuropathies (example Zheleznogorsk city of Krasnoyarsk region) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

N.G. Savitskaya, S.S. Nikitin, S.N. Illarioshkin,S.A. Klushnikov, I.A. Ivanova-Smolenskaya, A.V. OstaphyichukClinico-neurophysiological and molecular-genetics analysis of recurrent compressive neuropathies . . . . . 41

N.N. Spirin, V.A. Bulanova, A.A. Baranovperipheral neuromuscular system in patients with anti-cardiolipin antibodies hyperproduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

A.R. Artemenko, A.L. KurenkovCraniocervical muscles dysfunction in chronic migraine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

C o n f e r e n c e s, s y m p o s i u m s, m e e t i n g s

The First Educational Seminar “Clinical-genetic diagnosis of hereditary neuromuscular diseases” . . . . . . 56

I n f o r m a t i o n f o r a u t h o r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

Contents

4


2011

Мы рады приветствовать вас на страницах пер-вого долгожданного номера научно-практического рецензируемого журнала «Нервно-мышечные бо-лезни». Идея его создания пришла одновременно с организацией РОО «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням» – первой в России общественной организации, объединяющей врачей разных специальностей, сталкивающихся в рабо-те и проявляющих интерес к вопросам диагностики и лечения болезней периферической нервной систе-мы и мышц.

Минувшее столетие вписало в историю невроло-гии яркие имена – это Л.О. Бадалян, Н.П. Бочков, Т.Л. Бунина, Б.М. Гехт, С.Н. Давиденков, Л.А. Зильбер, А.А. Прокофьева-Бельговская, Л.М. Попова, Р.А. Ткачев, О.А. Хондкариан, В.П. Эфроимсон и многие другие рос-сийские ученые, которых мы вспоминаем с глубоким ува-жением и благодарностью.

Сегодня проблемы нервно-мышечной патоло-гии не укладываются в рамки только нейрофизио-логии, генетики, биохимии, иммунологии, морфо-логии. Открываются новые горизонты оценки роли периферической нервно-мышечной системы в со-мнологии, клинике боли и головной боли, меняются представления о роли визуализации с использова-нием магнитно-резонансной томографии в миоло-гии, биологическое моделирование патологических состояний соседствует с математическими моделя-ми, молекулярная биология становится привычной составляющей клинической практики. Бионика и ки-бернетика, нанотехнологии и микронейрохирургия,

новые возможности использования синаптических блокаторов и молекулярных конкурентов каналов нервной и мышечной систем стремительно меняют наши представления о патогенезе и возможностях те-рапии еще совсем недавно казавшихся неизлечимы-ми состояний.

Мы надеемся, что журнал «Нервно-мышечные болезни» станет дискуссионной трибуной для всех отечественных специалистов, плодотворно работаю-щих в этом направлении. Создание подобного жур-нала получило живой отклик среди специалистов зарубежных стран, которые любезно готовы предо-ставлять современные обзоры и оригинальные статьи по самым разным вопросам нервно-мышечной пато-логии.

Мы будем информировать вас о предстоящих событиях (конференциях, семинарах, конгрессах) и освещать наиболее значимые из них. Особое вни-мание предполагается уделять самым разным совре-менным методам обследования и лечения с учетом их информативности и значимости в международных рекомендациях по диагностике и ведению пациентов с нервно-мышечной патологией.

Редколлегия журнала и РОО «Общество специа-листов по нервно-мышечным болезням» приглаша-ют коллег и заинтересованных лиц из всех регионов страны принять участие в данном проекте и поде-литься своими результатами с широкой читательской аудиторией.

Редколлегия журнала «Нервно-мышечные болезни»

Глубокоуважаемые коллеги!

От редакции

5


2011

Лекции и обзоры

Острый вялый тетрапарез (ОВТ) не относится к рас-пространенным патологическим состояниям и характе-ризуется возникновением у пациента мышечной сла-бости в руках и ногах на фоне относительного здоровья, с прогрессированием симптомов в течение нескольких дней (максимально до 4 нед). При обращении пациента с ОВТ за помощью большинство практикующих невро-логов сталкивается с проблемой срочной дифференци-альной диагностики, поскольку быстрое нарастание симптоматики, иногда за считанные часы, с возмож-ностью развития нарушений глотания и дыхания пред-ставляет угрозу для жизни больного. Установление пра-вильного диагноза в кратчайшие сроки во многих случаях определяет успех лечения. В настоящем обзоре освещены наиболее частые причины ОВТ с акцентом на особенности их клинической оценки и подходы к экстренной диагностике.

Вялые параличи развиваются при поражении любо-го уровня периферического нейромоторного аппарата, а именно: сегментарного мотонейрона, спинномозго-вых корешков, аксонов периферические нервов,

Особенности осмотра пациента, дифференциальная диагностика и самые частые причины

острого вялого тетрапареза

Н.А. супонева1, с.с. Никитин2, м.А. Пирадов1,1Научный центр неврологии РАМН, Москва;

2Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

Контакты: Наталья Александровна Супонева [email protected]

Острый вялый тетрапарез (ОВТ) – синдром, который нечасто встречается в практике невролога и может развиваться при по-ражении на любом уровне периферического нейромоторного аппарата. Самой частой причиной ОВТ является острая аутоиммунная полиневропатия, или синдром Гийена–Барре, который в каждом третьем случае сопровождается развитием дыхательной недо-статочности. Среди других причин ОВТ рассматриваются острые миелиты, токсические полиневропатии, миастения гравис, по-лимиозит и др. Методика проведения неврологического осмотра пациента с ОВТ имеет ряд особенностей, а каждая из нозологиче-ских единиц, как правило, свои уникальные анамнестические и лабораторные диагностические характеристики.

Ключевые слова: острый вялый тетрапарез, синдром Гийена–Барре, диагностика

Examination of the patient, differential diagnosis and the most frequent causes of acute flaccid quadriparesis

N.A. Suponeva1, S.S. Nikitin2, M.A. Piradov1

1Center of Neurology Russian Academy of Medical Sciences, Moscow;2The Institute of General Pathology and Pathophysiology Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Acute flaccid quadriparesis (AFQ) – a syndrome that rarely occurs in neurological practice. The most common cause of AFQ is Guillain–Barre syndrome, which in every third case accompanied by the development of respiratory failure. The other reasons of AFQ are acute myelitis, toxic polyneuropathy, myasthenia gravis, polymyositis etc. The methodology of the neurological examination of the patient with AFQ is special. Each disease has their own unique medical history and laboratory diagnostic characteristics described in detail in this article.

Key words: acute flaccid tetraparesis, Guillain–Barre syndrome, diagnosis

нервно-мышечной передачи и мышц. Независимо от основной неспецифической жалобы на слабость для каждого уровня поражения имеются свои клинические особенности, легко выявляемые во время неврологиче-ского осмотра. В процессе диагностики и дифференци-альной диагностики ОВТ многое зависит от того, на-сколько тщательно был проведен осмотр, особенности которого будут рассмотрены более подробно.

Особенности осмотра пациента с вялым тетрапарезомКак правило, пациенты с вялым тетрапарезом нахо-

дятся в ясном сознании, что значительно облегчает сбор анамнеза и осмотр. Необходимо обратить внимание на наличие бульбарного синдрома и признаков слабости дыхательной мускулатуры. Если больной уже подклю-чен к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ), перед осмотром следует убедиться, что он не на-ходится под действием седативных препаратов или нар-котических анальгетиков. Необходимо помнить, что в случае наличия дисфонии, дизартрии или отсутствия фонации из-за стояния оротрахеальной или трахеосто-

6


2011


а также характерные особенности отдельных нозоло-гий, будут рассмотрены ниже.

Вялый тетрапарез при остром поражении шейного утолщения спинного мозга (острые миелопатии)По этиологическому фактору острые миелопатии

можно разделить на компрессионные, воспалительные (инфекционные, при рассеянном склерозе и др.) и сосу-дистые. Компрессионные миелопатии чаще всего свя-заны с травмой позвоночника либо выпадением меж-позвонкового диска в просвет позвоночного канала с компрессией вещества спинного мозга. Инфекцион-ные миелопатии (миелиты) могут быть как вирусными (полиомиелит, энтеро-, ретро-, герпесвирусы, вирус желтой лихорадки Западного Нила), так и бактериаль-ными, и чаще всего развиваются у пациентов с иммуно-дефицитом (ВИЧ-инфицированные, получающие хи-миотерапию). Острый миелит может быть проявлением рассеянного склероза (спинальная, цереброспинальная формы), системного заболевания (системная красная волчанка, болезнь Шегрена, некротизирующий васку-лит и др.). В случае вовлечения в патологический про-цесс всего поперечника спинного мозга говорят о по-перечном миелите. Острая сосудистая миелопатия (спинальный инсульт) встречается довольно редко и может быть связана как с аномалией развития сосуди-стой системы спинного мозга, так и с приобретенной ее патологией (атеросклероз, вертеброгенные влияния на сосуды, снабжающие кровью спинной мозг, и др.).

В зависимости от этиологии миелопатии имеется ряд анамнестических особенностей, которые выявляются в процессе расспроса пациента. При инфекционном ми-елите поражение развивается на фоне повышения темпе-ратуры тела и, как правило, очевидный неврологический дефицит формируется в течение суток. Неврологическим проявлениям в этих случаях часто предшествуют симпто-мы какого-либо вирусного или бактериального заболева-ния (ОРВИ, диарея и др.). Не следует забывать о парали-тической форме полиомиелита, в последнее время вновь приобретающего актуальность в нашей стране. При этом заболевании неврологическая симптоматика появляется на фоне лихорадки, после перенесенного накануне гастроэнтерита, а развитию параличей предшествуют па-рестезии и боли в мышцах конечностей. При нарушении спинального кровообращения пусковым фактором чаще всего служат физическая или эмоциональная перегрузка, нестабильность гемодинамики. Стадии стойких клини-ческих проявлений при спинальном инсульте предше-ствует стадия предвестников, при которой наблюдаются дроп-атаки, когда при поворотах и запрокидывании го-ловы у пациента внезапно ослабевают руки и ноги при сохранном сознании. Описан также синдром Унтер-харншейдта, характеризующийся внезапной слабостью в конечностях с потерей сознания на 2–3 мин и после-дующей обездвиженностью в течение 3–5 мин после возвращения сознания.

мической трубки, общение с пациентом может быть за-труднено.

При оценке выраженности и степени вовлечения в патологический процесс проксимальных либо дис-тальных отделов конечностей следует использовать приемы, облегчающие выполнение движений при снятии силы тяжести. При осмотре пациента с ОВТ необходимо обращать внимание на симметричность мышечной слабости в руках и/или ногах, наличие признаков поражения черепных нервов, мышц шеи и туловища, в том числе дыхательной мускулатуры. При вызывании сухожильных рефлексов следует чет-ко соблюдать методику, нанося удар неврологическо-го молоточка строго в проекции сухожилия соответ-ствующей мышцы. Это необходимо для того, чтобы избежать возникновения сокращения мышцы в ответ на удар, что часто специалистами ошибочно прини-мается за истинный рефлекс.

При исследовании симптомов натяжения у боль-ных с ОВТ следует помнить, что при подозрении на травму шейного отдела позвоночника любые мани-пуляции в этой области противопоказаны. Между тем наличие положительных симптомов натяжения (Ласега, Нери) свидетельствует о повреждении или раздражении спинномозговых корешков. Кроме то-го, у пациентов с генерализованным поражением спинномозговых корешков (в рамках полирадикуло-невропатии) могут быть ложноположительными сим-птом Кернига и тест на ригидность мышц шеи, ис-пользуемые в оценке менингеального синдрома. Эти симптомы также становятся положительными сим-птомами натяжения. Обследуя пациента на предмет чувствительных нарушений, рекомендуется обратить внимание не только на болевую, но и на другие виды чувствительности (мышечно-суставная, тактильная, вибрационная, температурная). В процессе исследо-вания чувствительности необходимо как можно более четко определить тип (полиневритический, сегмен-тарный, проводниковый) и уровень поражения.

Нарушение тазовых функций у пациента с ОВТ так-же имеет большое дифференциально-диагностическое значение: задержка мочеиспускания наблюдается во всех случаях частичного или полного поражения спин-ного мозга на шейном уровне и крайне редко – при по-линевропатиях. Выявление признаков вегетативной дисфункции у пациента с ОВТ крайне важно. Так, нару-шения сердечного ритма, тахи-/брадикардия, неста-бильность гемодинамики, гиперсаливация характерны для ОВТ при полиневропатии. Бронхорея и гиперсали-вация могут быть признаками холинергического криза вследствие передозировки антихолинэстеразными пре-паратами.

Таким образом, выполнив тщательный осмотр па-циента с соблюдением описанных выше условий, врач может составить представление об уровне поражения. Возможные причины, вызывающие развитие ОВТ,

7


2011


ОВТ при поражении на уровне шейного утолщения спинного мозга имеет несколько клинических особенно-стей. Следует подчеркнуть, что «вялым» тетрапарез будет только в первые сутки заболевания, когда мышечный то-нус в ногах пациента еще не успевает измениться. Как раз в этот момент, на ранних стадиях заболевания, могут воз-никать дифференциально-диагностические сложности. Только спустя несколько дней при наличии вовлечения в патологический процесс проводников спинного мозга присоединяется спастичность, и тетрапарез становится смешанным. Исключение составляют полиомиелит и по-лиомиелитоподобные заболевания, при которых поража-ется только серое вещество спинного мозга, а передние и боковые столбы спинного мозга остаются интактными.

Как правило, мышечная слабость в конечностях при острых миелопатиях асимметрична. Сухожильные реф-лексы могут снижаться (вплоть до отсутствия) уже в пер-вые сутки, патологических рефлексов может не быть. При осмотре пациента с подозрением на острую миело-патию в первую очередь следует обратить внимание на расстройства чувствительности: выявляются проводни-ковый и сегментарный типы поражения. Симптомы на-тяжения, как правило, в первые дни болезни отсутствуют. Могут возникать спонтанные боли в области шеи в дебю-те заболевания. В большинстве случаев у больных уже с первых суток развивается задержка мочеиспускания и дисфункция анальных сфинктеров. Развитие кожных трофических нарушений ниже уровня поражения проис-ходит достаточно быстро [1].

Дополнительные методы исследования. Анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) при миелите выяв-ляет характерные признаки воспаления. Всегда следует помнить, что состав ликвора может меняться (нейтро-фильный цитоз сменяется лимфоцитарным, либо пока-затели быстро нормализуются), поэтому исследование СМЖ является обязательным, но не определяющим в постановке диагноза. Воспалительная реакция при миелите сопровождается повышением уровня белка в ликворе и белково-клеточной диссоциацией (особен-но характерно для миелитов на фоне системных забо-леваний и рассеянного склероза). Для подтверждения аутоиммунного генеза заболевания (в рамках систем-ных заболеваний) используются иммунологические те-сты (ревмофактор, С-реактивный белок и др.). Вирусо-логические и иммунологические исследования ликвора подтверждают инфекционную природу заболевания. Обязательна нейровизуализация с целью определения локализации и распространенности патологического процесса в спинном мозге. Рекомендуется применять магнитно-резонансную томографию (МРТ) силой маг-нитного поля не менее 1 Т с применением контраста. Для верификации сосудистого поражения выполняется спинальная ангиография. При подтверждении воспа-лительного характера поражения спинного мозга сле-дует также выполнить МРТ головного мозга с целью исключения диссеминации патологического процесса.

Вялый тетрапарез при поражении периферических нервов (острые полиневропатии) Острая полиневропатия – самая частая причина

ОВТ (см. ниже). В зависимости от этиологии тетрапарез может быть симметричным (чаще всего), или несимме-тричным, сухожильные рефлексы отсутствуют, либо ис-чезают в течение первых нескольких дней.

Наиболее часто встречающиеся причины ОВТ

Поражение шейного уровня – острые миелопатии:

– компрессионные (травматическая, дискогенная и др.);

– постинфекционные (вирусные, бактериальные), поствакцинальные;

– цереброспинальная, спинальная форма рассеянного склероза;

– вторичный миелит на фоне системного заболевания (васкулит некротизирующий, системная красная вол-чанка, болезнь Шегрена и др.);

– сосудистые (спинальный инсульт).

Поражение аксонов периферических нервов – острые полиневропатии:

– аутоиммунные первичные: синдром Гийена–Барре (СГБ), формы острой воспалительной демиелинизи-рующей полиневропатии (ОВДП), острая моторная аксональная нейропатия (ОМАН), острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия (ОМСАН), хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ХВДП) с острым началом;

– аутоиммунные вторичные (на фоне системных забо-леваний);

– инфекционные (боррелиоз, при ВИЧ-инфекции);

– дизметаболические (острая гипергликемическая по-линевропатия, уремическая, при печеночной недо-статочности);

– токсические (лекарственные, алкогольная, при от-равлении тяжелыми металлами, фосфатами, дифте-рийная);

– полиневропатия критических состояний.

Поражение нервно-мышечной передачи:

– миастенический криз как дебют миастении гравис;

– холинергический криз;

– ботулизм;

– воздействие ядов (укусы змей, морских ежей, яд ры-бы фугу и др.).

Острые поражения скелетных мышц:

– острые воспалительные миопатии (полимиозиты) первичные и вторичные (на фоне системных заболе-ваний, при паранеопластическом синдроме и др.);

– истинные гипо-, гиперкалиемические параличи (наследственные);

– вторичные гипо-, гиперкалиемические параличи (приобретенные).

Прочее:

– конверсионные расстройства.

8


2011


В типичных случаях развивается дистальная мы-шечная слабость, распространяющаяся снизу вверх, сопровождаясь чувствительными нарушениями по по-линевритическому типу. Характерно наличие симпто-мов натяжения, спонтанные боли и парестезии в конеч-ностях. В процессе осмотра пациента с подозрением на острую полиневропатию следует уделять внимание выявлению расстройств не только поверхностной, но и глубокой чувствительности (мышечно-суставной, тактильной, вибрационной). В редких случаях при чисто моторных формах полиневропатии расстрой-ства чувствительности отсутствуют. Нейропатический болевой синдром может предшествовать развитию ОВТ, локализуясь как в области позвоночника (по типу дорсопатии, люмбалгии), так и в конечностях (по типу радикулопатии, а также в дистальных отделах конеч-ностей). Тазовые функции при острых полиневропа-тиях повреждаются гораздо реже, чем при поражении на уровне спинного мозга, и, как правило, возникают через несколько дней от начала заболевания (задержка мочеиспускания). Вегетативные нарушения весьма ха-рактерны для ОВТ при полиневропатии.

По этиологическому фактору выделяют первич-ные аутоиммунные полиневропатии (СГБ, ХВДП с острым началом), вторичные аутоиммунные (на фоне системных заболеваний), инфекционные (бор-релиоз, у ВИЧ-инфицированных больных), дисме-таболические (острая гипергликемическая, уремиче-ская, при печеночной недостаточности), токсические (лекарственные, алкогольная, при отравлении тяже-лыми металлами, при порфирии), полиневропатию критических состояний. Особенности наиболее часто встречающихся острых полиневропатий будут рас-смотрены более подробно.

Для сГБ характерно наличие перенесенных за 2–4 нед до развития жалоб и появления неврологи-ческой симптоматики вирусных или бактериальных заболеваний лор-органов, верхних или нижних ды-хательных путей (гайморит, ОРВИ, ангина, грипп, пневмония, трахеобронхит), желудочно-кишечного тракта (гастроэнтерит). Также заболеванию могут предшествовать вакцинации, переохлаждение, эмо-циональный стресс. Необходимо помнить, что до 30 % пациентов заболевают на фоне полного здоро-вья, без провоцирующих факторов [2].

Неврологическая симптоматика при тяжелых формах СГБ развивается стремительно – в течение 1–2 дней пациент теряет способность передвигаться. СГБ, как правило, характеризуется так называемым восходящим типом распространения мышечной сла-бости, реже тетрапарез затрагивает преимущественно проксимальные отделы. Допустима небольшая асим-метрия клинических проявлений (в пределах 1 бал-ла). У трети больных нарушается функция черепных нервов: выявляются глазодвигательные расстрой-ства, слабость мимических мышц. Значительно реже

возникает парез жевательной мускулатуры, а также глоссофаринголарингеальный паралич в виде дис-фонии и дисфагии. В тяжелых случаях в процесс бы-стро вовлекаются мышцы шеи, туловища и дыхатель-ная мускулатура. Наряду с классическими случаями СГБ (наиболее часто встречается ОВДП) описаны и его аксональные варианты – ОМАН, для которой характерен исключительно двигательный дефицит, и ОМСАН [3]. Последние встречаются гораздо ре-же ОВДП, но характеризуются худшим прогнозом с остаточными парезами разной степени выраженно-сти и атрофией мышц.

Дополнительные методы исследования. Со 2-й не-дели заболевания в ликворе может быть повышен белок при нормальном цитозе (до 10 клеток/мм3), от-мечается белково-клеточная диссоциация. При оцен-ке соматического статуса пациента не выявляется признаков значимого нарушения функции внутрен-них органов. Нейровизуализация не обнаруживает признаков поражения головного и спинного мозга. Самым информативным методом подтверждения на-личия поражения на уровне периферических нервов по-прежнему остается стимуляционная электромио-графия (ЭМГ). Метод также позволяет определить тип поражения периферических нервов – демиели-низирующий или аксональный, что важно для уточ-нения формы СГБ и определения прогноза.

Отдельную проблему представляет собой ХВДП с острым началом, которая в первые 4–8 нед клиниче-ски не отличима от СГБ. Основная трудность состоит в дифференцировании этих состояний в ранние сро-ки, поскольку подходы к лечению этих 2 первичных аутоиммунных заболеваний периферической нерв-ной системы принципиально разные. В случае СГБ для лечения применяются плазмаферез и иммуногло-булины класса G, тогда как при ХВДП препаратами первого выбора в нашей стране являются кортикосте-роиды. Между тем применение последних при СГБ считается серьезной врачебной ошибкой. К сожале-нию, до сих пор дифференциально-диагностические критерии ХДВП с острым началом не разработаны, т. е. подходы к лечению в остром периоде ХВДП оста-ются такими же, как при СГБ.

Результаты дополнительных методов исследования идентичны таковым при СГБ. ЭМГ выявляет призна-ки первично демиелинизирующего поражения пе-риферических нервов. Регистрация денервационной активности в первые 2 нед заболевания у больного с демиелинизирующей формой СГБ является насто-раживающим фактором в плане прогноза нетипич-ного течения болезни и требует более пристального наблюдения за больным в течение не менее 8 нед от начала заболевания.

Острая полиневропатия на фоне системного забо-левания возникает редко, при этом, как правило, при-сутствуют признаки поражения центральной нервной

9


2011


системы. Появление неврологической симптоматики может сочетаться с гипертермией. Сочетание поли-невропатии с кожным синдромом в виде геморра-гической сыпи, ограниченных участков гиперемии, некроза и др. должно направлять диагностический поиск в первую очередь в сторону васкулита.

Дополнительные методы исследования. Выявляет-ся повышение уровня ревмофактора, С-реактивного белка, специфических иммунологических маркеров ревматических заболеваний (АНФ, АНЦА, анти-ЭНА/ENA). Лечение таких пациентов проводится совместно с ревматологами.

Острая аутоиммунная полиневропатия при ВИЧ-инфекции клинически напоминает СГБ. Следует от-метить, что этот синдром может развиваться на первой стадии ВИЧ-инфекции, когда клинических проявле-ний инфекции нет, и только при лабораторном иссле-довании (иммуноблотинг, иммунофлюоресценция, ПЦР) обнаруживается присутствие вируса. Второй стадии ВИЧ-инфекции, сопровождающейся после острой лихорадочной фазы бессимптомным вирусо-носительством, также может сопутствовать развитие острой полиневропатии.

Дополнительные методы исследования. Ведущим дифференциально-диагностическим критерием яв-ляется плеоцитоз в ликворе 50 и более клеток/мм3 в сочетании с повышением уровня белка. Присут-ствие ВИЧ-инфекции подтверждается иммунологи-ческими исследованиями. На II стадии заболевания выявляются признаки иммунодефицита в виде сни-жения числа CD4+-лимфоцитов.

Нейроборрелиоз может проявляться острой поли-невропатией, напоминающей СГБ. Это происходит как на ранних стадиях, сопровождающихся изолиро-ванным кожным синдромом, так и на поздних стади-ях болезни Лайма, при которых выявляются признаки поражения различных органов и систем. Основными дифференциально-диагностическими критериями, отличающими нейроборрелиоз от СГБ, являются укус клеща в анамнезе (особенно актуально в эндемичных районах), мигрирующая эритема. Очень часто поли-невропатия при нейроборрелиозе сопровождается по-ражением лицевого нерва, в том числе двусторонним.

Дополнительные методы исследования. При анали-зе спинно-мозговой жидкости выявляется плеоцитоз (> 50 клеток/мм3). Иммунологические исследова-ния (обнаружение антител класса М, G и А к Borrelia burgdorferi в крови и СМЖ) подтверждают диагноз. Дополнительным аргументом в пользу данной этио-логии острой полиневропатии служит полный или ча-стичный регресс симптоматики на фоне этиотропной антибиотикотерапии. Нейрофизиологическое иссле-дование, как правило, выявляет первично аксональ-ное повреждение периферических нервов [4].

Острые токсические полиневропатии, связан-ные с приемом лекарственных препаратов. Чаще все-

го острая лекарственная полиневропатия возникает у больных, получающих химиотерапию. Аксональная дистальная, преимущественно моторная полиневро-патия, поражающая в наибольшей степени верхние конечности развивается при приеме винкристина (винбластина). Могут поражаться VII, IX пары череп-ных нервов. Течение заболевания часто сопровожда-ется ортостатической гипотензией, запорами. Прием винкристина также приводит к возникновению сы-пи, алопеции.

Дополнительные методы исследования. Прием винкристина может вызывать гиперурикемию. Ана-лиз СМЖ патологии не выявляет. По данным ЭМГ определяется аксональный тип поражения перифе-рических нервов.

Алкогольная полиневропатия является хрони-ческим заболеванием, однако описаны случаи острого поражения периферических нервов у па-циентов, страдающих хроническим алкоголизмом. Острая алкогольная полиневропатия по клинико-нейрофизиологическим признакам напоминает СГБ (форму ОМСАН). В процессе дифференциальной диагностики важную роль играет сбор анамнеза. Как правило, заболевают мужчины, злоупотребляющие в течение нескольких лет алкоголем (принимающие более 100 грамм этанола ежедневно). Алкоголизму ча-сто сопутствует недостаточность питания с дефици-том белков и витаминов группы В. Полиневропатия проявляется нейропатическим болевым синдромом, выраженными вегетативными расстройствами (акро-гипергидроз), охриплостью голоса, сочетается с по-ражениями центральной нервной системы (мозжеч-ковая дегенерация, синдром Вернике–Корсакова), анемией, дисфункцией печени. Быстро (в течение месяца) развиваются мышечные атрофии.

Дополнительные методы исследования. В сы-воротке пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом, выявляется повышение гамма-глутамилтрансферазы. Также может обнаруживаться дефицит витаминов группы В. Анализ СМЖ патоло-гии не выявляет.

Полиневропатия при порфирии. В основе острой порфирии лежит увеличение экскреции порфири-нов и предшественников порфирина (дельта-амино-левулиновой кислоты и порфобилиногена), губительно действующих на центральную и/или периферическую нервную систему. Острая полиневропатия при пор-фирии характеризуется преимущественным вовлече-нием проксимальных отделов конечностей, причем в большей степени поражаются руки. Часто выявля-ются симптомы поражения центральной нервной си-стемы: психозы, галлюцинации и спутанность со-знания [5]. Отличительной особенностью острой полиневропатии при порфирии является также на-личие у пациента в анамнезе беспричинных острых болей в животе, плохо купирующихся анальгетика-

10


2011


ми, сопровождающихся изменением цвета мочи (от красно-бурого до темно-коричневого). Важно вы-яснить провоцирующий данную атаку порфирии фактор, к которому могут быть отнесены прием ал-коголя, гормональные нарушения (менструация, бе-ременность, аборт), прием запрещенных при пор-фирии медикаментов (анальгетики, барбитураты, многие антибиотики), пребывание на солнце, по-грешности в диете (голодание, резкое ограничение углеводов) и др.

Дополнительные методы исследования. При по-дозрении на порфирию выполняется качественная реакция мочи с реактивом Эрлиха. При положитель-ном результате применяют количественные методы определения содержания дельта-аминолевулиновой кислоты в моче, плазме крови и фекалиях (при пор-фирии повышено). ЭМГ выявляет аксональный тип поражения периферических нервов.

Сложности в диагностике дифтерийной полинев-ропатии могут возникнуть только в том случае, когда по той или иной причине не удается выявить указа-ний на перенесенную токсическую дифтерию. Такая ситуация может возникнуть, если поступает пациент без сопровождающих (родственников, знакомых), уже находящийся в тяжелом состоянии, с грубым те-трапарезом, глоссофаринголарингеальным парали-чом и дыхательной недостаточностью. Особенностью клинической картины дифтерийной полиневропатии является практически одновременное развитие мы-шечной слабости и бульбарного синдрома, а парали-чи никогда не бывают преимущественно или «чисто» проксимальными. Чувствительные нарушения обычно достаточно выражены и чаще сочетаются с дисфункцией вегетативной нервной системы в виде гипотензии, нарушений сердечного ритма [6].

Дополнительные методы исследования. ЭМГ вы-являет первично демиелинизирующий тип пораже-ния периферических нервов. Могут регистрироваться блоки проведения, признаки вторичного аксонально-го повреждения (по данным игольчатой ЭМГ).

Острые полиневропатии при отравлении тяжелы-ми металлами встречаются крайне редко. В настоя-щее время актуальным является отравление таллием, которое, как правило, носит криминальный харак-тер – именно поэтому анамнестических указаний на контакт с ядом не бывает. В первые сутки отравления наблюдаются рвота, диарея и боль в животе. В после-дующие 2–5 сут возникают жгучие боли в ногах, боль в суставах, затем развивается полиневропатия. Острая полиневропатия возникает только при употреблении больших доз таллия, симптоматика складывается из выраженного болевого синдрома, гиперпатии и на-растающего вялого тетрапареза, больше выраженного в проксимальных отделах конечностей. Часто в пато-логический процесс вовлекается центральная нервная система, что в первую очередь проявляется угнетени-

ем сознания. Дифференциально-диагностическим признаком отравления таллием является выпадение волос на туловище и конечностях, но, к сожалению, этот симптом может появиться спустя несколько дней или недель от начала заболевания. Клиническая картина дополняется развитием ломкости ногтевых пластин, покраснением ладоней.

Дополнительные методы исследования. ЭМГ вы-являет признаки аксонального повреждения пери-ферических нервов. Для подтверждения диагноза ис-пользуется количественный метод выявления таллия в крови, волосах и моче.

Острая обратимая гипергликемическая сенсомо-торная нейропатия возникает на фоне повышения уровня сахара в крови у пациентов с недавно диагно-стированным или впервые выявленным сахарным диабетом. Состояние характеризуется парестезиями, жжением и тяжелым болевым синдромом в ногах, по-терей чувствительности всех модальностей. Вовлека-ются преимущественно дистальные отделы нижних конечностей. Симптоматика регрессирует на фоне нормализации уровня гликемии.

Дополнительные методы исследования. Появле-нию неврологических симптомов предшествует рез-кое повышение уровня сахара крови, а последующий регресс наблюдается на фоне нормализации уровня гликемии. Повышен уровень гликированного гемо-глобина. Стимуляционная ЭМГ выявляет от уме-ренного до значительного замедления скорости про-ведения по нервам верхних и нижних конечностей (первично демиелинизирующий тип поражения). Результаты игольчатой ЭМГ, как правило, зависят от характера и тяжести предшествующей хронической диабетической полиневропатии.

Острая полиневропатия на фоне почечной или пе-ченочной недостаточности не вызывает сложностей в диагностике. Рутинные биохимические методы ис-следования позволяют легко выявить эти состояния.

Полиневропатия критических состояний – относи-тельно новая нозология, описанная у пациентов с по-лиорганной недостаточностью, находящихся в отде-лениях реанимации и интенсивной терапии. Как правило, она обнаруживается у больного, длительно находившегося в критическом состоянии, в том числе на ИВЛ, после стабилизации состояния и проявляет-ся затруднениями при переводе больного на самосто-ятельное дыхание, появлением мышечной слабости в конечностях, атрофиями. Часто полиневропатия сочетается с миопатией критических состояний.

Дополнительные методы исследования. ЭМГ вы-являет первично аксональный тип поражения пери-ферических нервов, но чаще всего М-ответы зареги-стрировать вообще не удается, а при игольчатой ЭМГ во всех исследованных мышцах регистрируется бур-ная спонтанная активность в виде потенциалов фи-брилляций и положительных острых волн.

11


2011


Вялый тетрапарез при нарушении нервно-мышечной передачиОсобенностью ОВТ при нарушении нервно-

мышечной передачи является проксимальное рас-пространение мышечной слабости. Сухожильные рефлексы сохранены или снижены, чувствительных расстройств не бывает, тазовые функции не расстроены.

Генерализованная форма миастении (miasthenia gravis) может манифестировать миастеническим кри-зом – внезапным резким развитием генерализован-ной мышечной слабости с вовлечением бульбарной и дыхательной мускулатуры, что угрожает жизни больного. Состояние сложно диагностировать, если нет сведений о больном либо имеет место кризовый дебют миастении. Подозрение на миастенический криз должно возникнуть при наличии в анамнезе жа-лоб на динамичное двоение, опущение век, слабость жевательных мышц, снижение силы мышц шеи, сла-бость мышц конечностей. Тетрапарез при миастении преимущественно проксимальный, симметричный. При осмотре часто наблюдаются слабость круговых мышц глаза, глазодвигательные нарушения. Тесты, связанные с физической нагрузкой, при миастении положительны и выявляют патологическую мышеч-ную утомляемость. Постановка диагноза облегчается положительной прозериновой пробой и обнаружени-ем блока нервно-мышечной передачи миастениче-ского типа при ЭМГ-исследовании [7].

Дополнительные методы исследования. У 90 % паци-ентов выявляются антитела к ацетилхолиновым рецеп-торам. У 15 % больных миастенией при компьютерной томографии выявляется тимома, у 50 % – гиперплазия тимуса. ЭМГ выявляет признаки нарушения нервно-мышечной передачи на постсинаптическом уровне (положительный декремент-тест).

Холинергический криз также проявляется ОВТ, сопровождающимся бульбарными нарушениями и слабостью дыхательной мускулатуры. Отличием его от миастенического криза является отсутствие реак-ции на введение прозерина, а также наличие призна-ков передозировки антихолинэстеразными препарата-ми (гиперсаливация, бронхорея, фасцикуляции, боли в животе). Диагностировать это состояние проще, так как оно возникает у больных с установленной миасте-нией, получающих патогенетическую терапию.

Нарушение нервно-мышечной передачи также возможно при ботулизме – инфекционном заболе-вании, обусловленном действием ботулинического экзотоксина на пресинаптическом уровне. В первую очередь необходимо выяснить, не употреблял ли па-циент консервированные продукты домашнего при-готовления в течение 2 сут до появления первых жа-лоб. Для начала заболевания характерны прежде всего симптомы пищевого отравления – боль в животе, рвота, тошнота, диарея и сухость во рту. Температура тела может быть нормальной. Для острой фазы боту-

лизма характерны головокружение, двоение в глазах и выраженные глазодвигательные нарушения вплоть до офтальмоплегии, а также мидриаз и нарушение зрачковых рефлексов. Дисфагия и дисфония предше-ствуют тетрапарезу. Расстройства дыхания при тяже-лой форме ботулизма требуют длительной ИВЛ.

Дополнительные методы исследования. Биологи-ческими методами выявляется ботулотоксин в крови, рвотных массах, промывных водах желудка и испраж-нениях пациента. ЭМГ показывает характерный для ботулизма пресинаптический тип нарушения нервно-мышечной передачи.

Вялый тетрапарез при повреждении мышцОстрый полимиозит, дерматомиозит. Эти понятия

включают в себя остро возникающее воспалительное поражение скелетной мускулатуры различной этио-логии. К ним относятся идиопатический полимиозит, полимиозит на фоне коллагенозов, инфекционный и вторичный полимиозит на фоне новообразований внутренних органов. Начало заболевания внезапное, появляются жалобы на слабость, усталость, гипертер-мию, плохой сон, рвоту. Мышечная слабость охваты-вает проксимальные мышечные группы конечностей, мышцы шеи, довольно часто глоточную мускулату-ру, вызывая дисфагию. При осмотре выявляется бо-лезненность при пальпации мышц. Боли могут быть настолько сильными, что ограничивают пассивные и активные движения в суставах еще до формирова-ния контрактур. Сухожильные рефлексы снижены.

Кожный синдром при дерматомиозите проявля-ется покраснением, отеком, гиперпигментацией в об-ласти лица, грудной клетки, верхних конечностей. Отек кожи может распространяться на мышцы и подкожную клетчатку. Данное состояние сопрово-ждается гипертермией, увеличением лимфатических узлов, эрозивно-язвенным поражением желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что кожные проявления могут быть выражены минимально или отсутствовать.

Дополнительные методы исследования. Острый полимиозит характеризуется повышением лейкоци-тов в крови, анемией, ускорением скорости оседания эритроцитов. Повышается активность аспарагиновой (АСТ) и аланиновой трансаминазы (АЛТ), часто от-мечается повышение лактатдегидрогеназы. Одним из основных критериев острого поражения мышц, наблюдающегося при полимиозите, является значи-тельное увеличение общей фракции креатининфос-фокиназы (КФК). Игольчатая ЭМГ обнаруживает характерные для первично-мышечного повреждения отклонения, являющиеся результатом уменьшения мышечного субстрата двигательной единицы. Для подтверждения диагноза необходимо проведение гистопатологического исследования. Следует отме-тить, что очень многое зависит от места, из которого

12


2011


1. Мументалер М., Маттле Х. Неврология. М., 2007. 2. Пирадов М.А. Синдром Гийена–Барре. М., 2003.3. Arnason B.G., Soliven. B. Acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Peripheral neuropathy. Eds. P.J. Dyck, P.K. Thomas, 3rd Edition, 1993;2:1437–97.4. Хронические нейроинфекции. Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Спирина, А.Н. Бойко, С.С. Никитина. М.: ГЭОТАР-

Медиа, 2011. 560 с. 5. Wongthim S., Hemachudha T., Punthumchinda K. Respiratory insufficiency associated with acute hepatic porphyria. J Med Assoc Thai 1989;72(11):655–9.6. Супонева Н.А., Никитин С.С., Пирадов М.А. Тяжелые острые демиели-низирующие полиневропатии: некото-рые аспекты клиники, диагностики и ле-чения. Русский медицинский журнал 2003;25:1377–80.7. Меркулова Д.М., Никитин С.С.,

Меркулов Ю.А. Алгоритм диагностики и ле-чения кризовых состояний у больных миа-стенией гравис. Атмосфера. Нервные болез-ни 2008;2:7–12.8. Супонева Н.А., Пирадов М.А., Никитин С.С., Алферова В.П. Острый ги-покалиемический паралич вследствие пере-дозировки препарата, содержащего корень солодки. Анналы клинической и экспери-ментальной неврологии 2008;1:47–51.9. Гаусманова-Петрусевич И. Мышечные за-болевания. Варшава, 1971.

Л И Т Е Р А Т У Р А

берется биопсический материал. Рекомендуется вы-бирать для этого пораженную, но не слишком атро-фированную мышцу, не подвергавшуюся исследова-нию игольчатым электродом во избежание попадания в биоптат участка, где развился инфильтрат. К основ-ным изменениям при полимиозите относят некроз и регенерацию мышечных волокон, а также наличие воспалительных инфильтратов в межуточной соеди-нительной ткани [8].

Диагностика острого полимиозита является не-простой задачей, так как ЭМГ-исследование не обла-дает строгой специфичностью по отношению к этой нозологии, а гистологическая картина больше имеет значение для определения степени интенсивности и стадии мышечной патологии, чем для распознава-ния конкретной нозологической единицы.

Крайне редкой патологией являются пароксиз-мальные миоплегии – генетические заболевания, обу-словленные нарушениями функций ионных кана-лов. Различают гипо-, гипер- и нормокалиемические миоплегии. В основном эти заболевания проявляются с детского или юношеского возраста, но иногда ма-нифестируют и у взрослых. Развитию криза предше-ствуют физические нагрузки, погрешности в диете (чрезмерное употребление сладкого), резкая потеря микроэлементов с рвотными массами и со стулом при диарее, прием диуретиков. Иногда явной причины не находится, что осложняет процесс дифференциальной диагностики. Распространенность парезов также боль-ше проксимальная, но в отличие от полимиозитов дис-тальные парезы могут быть достаточно выраженными.

Дополнительные методы исследования. В биохи-мическом анализе крови обнаруживается повышение уровня КФК, АСТ, АЛТ. В случае гипокалиемическо-го варианта пароксизмальной миоплегии атака мы-шечной слабости сопровождается выраженной гипо-калиемией.

Особого внимания заслуживает гипокалиемический паралич вследствие передозировки солодки, чаще всего при бесконтрольном самолечении кашля. В первую очередь это относится к пожилым пациентам с хрони-ческой обструктивной болезнью легких или детям, получившим доступ к «сладким леденцам». В группу риска попадают и наркоманы, принимающие препара-ты, содержащие кодеин и, как сопутствующий ингре-диент, экстракт корня солодки (например, Коделак). Развивается вялый преимущественно проксимальный тетрапарез, сопровождающийся выраженным болевым мышечным синдромом; сухожильные рефлексы оста-ются живыми, чувствительных расстройств нет. Благо-даря действию солодки развивается синдром мнимой минералокортикоидной недостаточности. Наблюдает-ся артериальная гипертензия, метаболический алкалоз, а в тяжелых случаях – нарушение функции внешнего дыхания [9].

Дополнительные методы исследования. Обнаружи-ваются значительное повышение КФК в крови (более чем в 10–15 раз), миоглобинурия, метаболический алкалоз.

ЗаключениеТаким образом, дифференциальная диагностика

ОВТ является непростой задачей. Большинство рассмо-тренных нозологических форм встречается в ежеднев-ной практике редко, что приводит к ослаблению насто-роженности практикующих неврологов относительно опасности ОВТ для жизни больного, а также отсутствию четкого алгоритма дифференциальной диагностики этих состояний. Описанные в данной статье особен-ности осмотра пациента с ОВТ, анамнеза, клиники и ре-зультатов дополнительных методов обследования дают общее представление о данной проблеме и окажут по-мощь в процессе своевременной диагностики и опреде-лении дальнейшей тактики лечения больного.

13


2011


ВведениеСтремительно нарастающий объем данных зару-

бежной литературы о потенциальном успехе разрабо-ток в области молекулярно ориентированного лечения подчеркивает необходимость привлечения внимания к сложному и на сегодняшний день «неблагодарному» разделу медицины, посвященному врожденным забо-леваниям. Без кардинальных изменений в организации лечебно-диагностических и реабилитационных меро-приятий в этой области, в частности, применительно к врожденным миопатиям, отечественная медицина не будет готова к вызовам современной науки, находя-щейся на пороге открытия принципиально новых форм лечения. Так, появление новых молекулярных видов терапии отдельных нозологических форм в этой обла-сти, несомненно, потребует как минимум адекватных диагностических возможностей, а также соответствую-щих изменений в организационной инфраструктуре, которая позволила бы быстро и эффективно выявлять соответствующих больных для оказания высокоспеци-ализированной помощи.

С расширением наших представлений о генетиче-ской гетерогенности мы все больше понимаем, что «врожденные миопатии» – понятие достаточно широ-

Дифференциальная диагностика врожденных миопатий

В.с. сухоруков, Д.А. ХарламовФГУ Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России

Контакты: Владимир Сергеевич Сухоруков [email protected]

В статье обосновывается актуальность, и излагаются основные принципы дифференциальной диагностики врожденных миопа-тий. Предложено терминологическое уточнение понятия «врожденные миопатии». Представлены основные современные подходы к клинической и функциональной диагностике этих заболеваний. Изложены основные методы определения симптомокомплекса «вя-лый ребенок» и описана его дифференциальная диагностика. Представлены функциональные шкалы для оценки пациентов старшего возраста. Охарактеризованы основные принципы биохимической, молекулярно-генетической и морфологической дифференциальной диагностики врожденных миопатий.

Ключевые слова: врожденные миопатии, врожденные мышечные дистрофии, метаболические миопатии, дифференциальная диагностика

Differential diagnostics of inborn myopathies

V.S. Sukhorukov, D.A. KharlamovMoscow Research Institute of Pediatrics & Child's Surgery of Russian Ministry of Health and Social Development

The article substantiates the relevance and outlining the basic principles of differential diagnosis of congenital myopathies. The terminologi-cal refinement of the concept "congenital myopathy" is proposed. The basic current approaches to clinical and functional diagnosis of these diseases are present. The basic methods for determining the symptom "listless child" and its differential diagnosis are described. The function-al assessment scale for older patients are represented. The main principles of biochemical, molecular genetic and morphological differential diagnosis of congenital myopathies are described.

Key words: congenital myopathies, congenital myodystrophies, metabolic myopathies, differential diagnosis

кое и обобщенное [1–3]. Порой такая широта на грани неопределенности ставит под сомнение правомочность самого существования этого термина. Однако обобще-ние необходимо для понимания природы разнородных явлений, и поэтому попытаемся сначала определить, что следует понимать под термином «врожденные мио-патии». Вряд ли обосновано ограничиваться при этом только такой характеристикой, как врожденность. По всей видимости, наиболее целесообразно включать в эту группу врожденные заболевания, первичный этиопатогенетический дефект при которых связан с по-ражением непосредственно поперечно-полосатой скелетно-мышечной ткани. Таким образом, сразу сни-маются все неясности в отношении того, нужно ли рас-сматривать при этом нейрогенные заболевания, такие как спинальная мышечная атрофия Верднига–Гофф-манна, также проявляющаяся с рождения. Да и сама врожденность, как показывает, к примеру, наш опыт, опирающийся на пусть и нечастые, но все же имеющие место случаи клинически явного дебюта некоторых форм заболевания у взрослых, может быть при этих за-болеваниях относительна.

Итак, продолжая свои попытки дать более или менее определенную характеристику понятию «врож-

14


2011


рального тонуса может быть проведен у новорожден-ных непосредственно в кувезе. Ребенок за руки под-тягивается до положения сидя. У здоровых детей голова отрывается от поверхности одновременно с те-лом. Во время тракции исследователь ощущает тягу ребенка против тракции и наблюдает сгибание в лок-тевых, коленных и голеностопных суставах. Может отмечаться небольшое запрокидывание головы с хо-рошо заметным сгибанием в локтевых суставах. Ответ на тракцию информативен у новорожденного с геста-ционным сроком не менее 33 нед. Наличие выражен-ного отставания головы новорожденного и ее значи-тельное запрокидывание, слабое противодействие тракции, недостаточное сгибание конечностей и от-сутствие флексии в локтевых суставах являются пато-логическими и указывают на мышечную гипотонию;

2) горизонтальное подвешивание – ребенка, на-ходящегося в горизонтальном положении лицом вниз, держат за туловище. Здоровый ребенок не опу-скает голову, держит спину прямой, сгибая руки в лок-тевых суставах, ноги в бедрах, коленях. Дети с гипото-нией безвольно висят на руках исследователя;

3) вертикальное подвешивание – для выполнения этого теста исследователь располагает свои руки у ребенка под мышками, плотно не обхватывая груд-ную клетку, и поднимает его вверх. В норме плечи ре-бенка напрягаются, позволяя висеть вертикально, не проваливаясь. Голова держится прямой, а ноги согну-ты в коленях, бедрах и в голеностопных суставах. У ребенка с гипотонией при вертикальном подвеши-вании голова свешивается вперед, ноги свободно сви-сают; ребенок может проскользнуть сквозь руки ис-следователя из-за слабости мышц плечевого пояса.

В случае выраженных нарушений при всех 3 тестах врач может сделать заключение о наличии симптомо-комплекса «вялый ребенок».

Позже выявляется задержка моторного развития.При выявлении мышечной гипотонии необходи-

мо исключить такие заболевания, как:• сепсис, инфекционные заболевания (менин-

гит, энцефалит);• врожденные пороки сердца;• заболевания эндокринной системы (гипо-

тиреоз);• нарушения питания (мальабсорбция, недо-

статочность питания);• транзиторные метаболические нарушения

(гиперкальциемия, гипермагнезиемия);• медикаментозные интоксикации матери

(нейролептики, бензодиазепины, снотворные, серно-кислая магнезия);

• другие курабельные состояния.При исключении вышеперечисленных наруше-

ний переходят к следующему этапу дифференциаль-ной диагностики – определению центрального или периферического происхождения мышечной гипото-

денные миопатии», сформулируем следующее опре-деление. Врожденные миопатии – генетически ге-терогенная группа наследственных заболеваний скелетно-мышечной ткани, общими проявлениями которых являются, как правило, ранний (с рождения или с первых месяцев жизни) дебют, генерализованная мышечная гипотония, симметричная мышечная сла-бость преимущественно мышц плечевого и тазового пояса, снижение или отсутствие сухожильных рефлек-сов, нормальный или умеренно повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови и короткие по продол-жительности низкоамплитудные полифазные поли-морфные потенциалы при электромиографии.

Клиническая диагностикаНачиная с 1900 г., в серии статей выдающийся не-

мецкий невролог Герман Оппенгейм [4] описал состо-яния, наблюдавшиеся у детей раннего возраста, основным симптомом которых являлась мышечная гипотония. С тех пор описано множество заболева-ний, дебютирующих снижением мышечного тонуса, а в 1958 г. Гринфилд [5] предложил термин «вялый ре-бенок» (floppybaby). В раннем детском возрасте раз-личные причины часто приводят к развитию одно-типных клинических синдромов, что обусловлено малой дифференциацией структур и функций нерв-ной системы. В связи с этим особо важную роль в установлении диагноза на этом этапе играют мето-ды дополнительных лабораторных исследований.

Так сложилось исторически, что в отечественной неврологии многие патологические состояния ран-него детства долгое время объясняли перинатальной энцефалопатией, гипертензионно-гидроцефальным синдромом, травматическим поражением шейного отдела спинного мозга. Гипердиагностика указанных состояний объясняется малой до настоящего вре-мени доступностью в России тонких молекулярно-генетических, биохимических, морфологических ме-тодов исследования.

Клинические проявления симптомокомплекса «вялый ребенок»Термин «вялый ребенок» применяется в отноше-

нии детей раннего возраста, когда мышечная гипо-тония развивается в период становления основных моторных навыков. Независимо от причины симпто-мокомплекс «вялого ребенка» представлен однотип-ной клинической картиной. Часто уже в роддоме его можно заподозрить на основании:

• необычной «распластанной» позы; • снижения сопротивления в суставах при пас-

сивных движениях; • увеличения амплитуды движений в суставах.При неврологическом осмотре необходимо про-

вести 3 простые пробы:1) тракцию за ручки из положения лежа – этот

наиболее чувствительный тест исследования посту-

15


2011


нии. Чаще гипотония у новорожденных обусловлена поражением центральной нервной системы (ЦНС) (около 80 % случаев), 20 % случаев связаны с пораже-нием моторной единицы, включая все ее элементы – от двигательного нейрона до мышечного волокна.

Клинические различия центральной и перифери-ческой гипотонии заключаются в следующем.

Гипотония при поражении ЦНС обычно в даль-нейшем (как правило, до 6 мес) сменяется спастично-стью, тогда как гипотония при поражении двигатель-ной единицы сохраняется на протяжении всего заболевания.

Мышечная сила, определяемая в первую очередь по объему движений, при центральной гипотонии может не снижаться или снижаться незначительно, тогда как при периферической она существенно снижена.

Выраженность сухожильных рефлексов также су-щественно различается: при центральном поражении они повышены, при периферическом – снижены. Следует помнить, что иногда при тяжелом гипоксиче-ском поражении головного мозга рефлексы могут быть длительно угнетены. Важно отметить, что при врожденных миопатиях рефлексы нередко бывают нормальными или даже повышенными. Часто прихо-дится ориентироваться на задержку редукции реф-лексов новорожденных. Если такая задержка имеет место, то речь идет о поражении ЦНС. При родовом поражении спинного мозга выраженность наруше-ний сухожильных рефлексов зависит от уровня пора-жения.

Атрофия мышц отмечается только при гипотонии периферического генеза, но у младенцев она может отсутствовать.

Для дифференциального диагноза важно наличие задержки психического развития, судорог, которые часто встречаются при центральном поражении, хотя при некоторых врожденных нервно-мышечных забо-леваниях (например, при врожденных мышечных дистрофиях) также могут отмечаться дефекты со сто-роны ЦНС.

Оценка двигательных нарушений у детей старшего возраста и взрослыхПри клиническом осмотре детей с подозрением

на наличие врожденной миопатии ключевое значе-ние имеет комплексная оценка двигательных нару-шений.

Оценка двигательной активности проводится та-кими методами, как: исследование походки, проба Говерса, возможность подъема по ступенькам, оценка по специальным шкалам и др.

Широко известной, простой и информативной является проба Говерса. Пациент должен встать из положения сидя на полу с вытянутыми ногами. В нор-ме пробу выполняют до 5 с. Учитывается наличие миопатических приемов (вставание на колени, подъемы «лесенкой»).

Эффективными методами оценки динамики со-стояния, при которых фиксируется время, затрачен-ное на выполнение пробы, являются:

• проба с подъемом по лестнице на 8 стандарт-ных ступеней;

• проба ходьбы по плоскости на расстояние в 9 м.

Оценка двигательных нарушений по шкаламШкала MRS (Medical Research Council Paralysis

Scale 1976) – предназначена для оценки мышечной силы рук и ног [6]; оцениваются параметры мышеч-ной силы конечностей, представленные в табл. 1.

Шкала Скотта (Muscular Dystrophy Score, MDS) [6, 7] – используется для оценки общего показателя двигательной активности. Для каждого пациента про-изводится подсчет суммы баллов по следующей схе-ме: 2 балла – для каждого самостоятельно завершен-ного движения, 1 балл – если была оказана помощь и/или движение потребовало больших усилий, 0 бал-лов – если движение выполнить невозможно. Виды движений, оцениваемых по шкале Скотта, представ-лены в табл. 2. Максимально возможное количество баллов по этой шкале составляет 40, а минимальное – 0 баллов.

Шкала Виньоса [6, 8, 9].Оценка по этой шкале проводится по 10 функциональным классам, пред-ставленным в табл. 3.

Функциональная диагностикаЭлектронейромиография (ЭНМГ) – современный

и высокоинформативный метод диагностики нервно-мышечных заболеваний, основанный на регистрации спонтанных колебаний электрических потенциа-лов мышечных и нервных волокон. При проведении ЭНМГ у больных с врожденными миопатиями вы-являются «первично-мышечные» изменения в виде интерференционной кривой 1-го типа [10], снижения

Таблица 1. Оценка мышечной силы конечностей по шкале MRS

0 баллов движений нет

1 балл наличие минимальных движений

2 балла активные движения, но невозможность преодолеть силу тяжести

3 балла способность при выполнении определен-ного движения преодолеть силу тяжести

4 балла

способность при выполнении определен-ного движения преодолеть не только силу тяжести, но и достаточное сопротивление исследователя

5 баллов полная сохранность двигательной функции

16


2011


амплитуды, снижения длительности мышечного по-тенциала, увеличения количества полифазных по-тенциалов. Скорости проведения по двигательным волокнам обычно нормальные. Выраженность элек-тромиографических изменений зависит от формы и тяжести клинических проявлений миопатического симптомокомплекса [11].

Ультразвуковая диагностика и магнитно-резонансная томографияЭти неинвазивные методы позволяют оценить от-

носительную сохранность мышечной ткани и иссле-довать ее изменения в динамике.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) мышц позво-ляет с большой долей вероятности отличить здорового пациента от больного с нервно-мышечным заболева-

нием. Кроме того, существует возможность диффе-ренцировать больных с нейрогенными и первично-мышечными поражениями [12, 13]. Эффективность этого метода невысока у маленьких детей [14].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет с более высоким разрешением определить состояние мышечной ткани, выявить локализацию и степень поражения. Так же как и УЗИ мышц, МРТ способна выявлять неспецифические изменения, на-пример жировую инфильтрацию [14, 15]. Возмож-ности метода позволяют решать некоторые специфи-ческие дифференциально-диагностические задачи, например различать острую и хроническую денерва-цию мышц [16–18].

Клинико-лабораторная диагностикаПри врожденных структурных миопатиях диагно-

стически значимыми являются биохимические и молекулярно-генетические исследования, а также морфологическое изучение биоптата мышечной ткани.

Биохимическая диагностикаБиохимическими методами у больных с призна-

ками врожденных нарушений мышечных функций

Таблица 2. Виды движений, оцениваемых по шкале Скотта

1. Подъем головы

2. Поворот со спины на живот через правую сторону

3. Поворот со спины на живот через левую сторону

4. Поворот с живота на спину через правую сторону

5. Поворот с живота на спину через левую сторону

6. Садится (принимает сидячее положение)

7. Сидит

8. Встает (принимает стоячее положение)

9. Стоит

10. Стоит на пятках

11. Стоит на носках

12. Стоит на правой ноге

13. Стоит на левой ноге

14. Прыгает на правой ноге

15. Прыгает на левой ноге

16. Встает со стула

17. Восходящий шаг правой ногой (подъем по лестнице)

18. Нисходящий шаг правой ногой (спуск по лестнице)

19. Восходящий шаг левой ногой (подъем по лестнице)

20. Нисходящий шаг левой ногой (спуск по лестнице)

Таблица 3. Функциональные классы шкалы Виньоса

1.Пациент имеет очевидное нарушение осанки и по-ходки, но ходит и поднимается по ступенькам без поддержки

2. Пациент ходит, но поднимается по лестнице при по-мощи перил

3.Пациент ходит, но поднимается по лестнице на 8 стандартных ступеней при помощи перил более чем за 25 с

4. Пациент ходит, но не может подниматься по лест-нице

5.Пациент ходит без поддержки, но не может подни-мать ногу для шага на ступени или не может вставать из кресла

6. Пациент ходит только в ортопедическом корсете

7.Пациент в кресле-каталке. Сидит прямо, может управлять креслом и совершать все жизненно не-обходимые действия с кресла

8.Пациент в кресле-каталке. Сидит прямо, но не может совершать все жизненно необходимые дей-ствия с кресла

9.Пациент в кресле-каталке. Сидит прямо только при поддержке. Может совершать минимум жиз-ненно необходимых действий с кресла

10.Пациент прикован к кровати. Не может совершать жизненно необходимые действия без посторонней помощи

17


2011


необходимо исследовать в крови: активность креа-тинфосфокиназы (креатинкиназы), лактатдегидроге-назы, уровень миоглобина, тропомиозина, лактата и фосфофруктокиназы эритроцитов. Большую по-мощь в дифференциальной диагностике метаболиче-ских изменений в мышечной ткани оказывает также определение в крови парциального давления углекис-лого газа, уровня пирувата (и, что еще важнее, соот-ношения «лактат/пируват»), спектра карнитинов, а также активности дыхательных комплексов мито-хондрий, параметров антиоксидантного резерва (ви-таминов Е и С, бета-каротина, убихинона, глутатиона), активности ферментов детоксикации (супероксиддис-мутазы, каталазы, глутатионпероксидазы), маркеров окислительных повреждений (малонового диальдеги-да, дезоксигуанозина).

Креатинфосфокиназа – важный фермент мышеч-ной ткани, позволяющий быстро восстанавливать уровень аденозинтрифосфата при физических на-грузках за счет присоединения к аденозиндифосфату фосфатной группы креатинфосфата. Общая актив-ность креатинфосфокиназы в крови обычно на 90–96 % определяется ее ММ-фракцией, которая на-ходится в скелетной и сердечной мускулатуре. В мио-логии принято прежде всего ориентироваться на зна-чительные повышения уровня этого фермента (1000 Ед/л и более), причем в первую очередь эти по-вышения трактуются как признак разрушения мы-шечных волокон. Этим может объясняться то, что при врожденных миопатиях уровень креатинфосфо-киназы варьирует в пределах физиологической нор-мы или может быть умеренно повышен. Следует иметь в виду, что у новорожденных этот показатель в 3 раза превышает уровень взрослых, снижаясь до по-следнего к 6 нед. При врожденных миодистрофиях, со-провождающихся значительной гибелью мышечных волокон, он может значительно повышаться по сравне-нию с нормой, хотя и не так сильно, как при прогресси-рующих мышечных дистрофиях. Регулярное (не реже 1 раза в 3 мес) мониторирование активности креатин-фосфокиназы у детей с миопатиями может быть полез-но как с точки зрения дифференциальной диагностики, так и для оценки динамики состояния мышечной тка-ни. Однако следует помнить, что повышение уровня ММ-фракции креатинфосфокиназы может быть связа-но с обширной группой других патологических состоя-ний (мышечная травма, гипотиреоидизм, гипопара-тиреоидизм, гликогенозы, воспалительные заболевания, токсическое действие лекарств), а также с функцио-нальной перегрузкой мышц.

Освобожденный с помощью креатинфосфокина-зы от фосфата креатин в неферментативной реакции легко превращается в креатинин, неметаболизиру-ющийся и выводящийся с мочой. В связи с этим для оценки содержания креатина в мышцах (важной ха-рактеристики их энергетического потенциала) парал-

лельно с определением активности креатинфосфоки-назы представляется полезным анализ уровня креа-тинина в моче.

Активность лактатдегидрогеназы, как правило, варьирует в пределах физиологической нормы или может быть несколько повышена (до 2 раз). С учетом того, что на активность этого фермента влияет любое повреждение клеток, ее умеренное увеличение на фо-не повышения активности креатинфосфокиназы у детей с миопатическим симптомокомплексом мо-жет с достаточно высокой степенью достоверности свидетельствовать о гибели мышечных волокон, ха-рактерной в первую очередь для миодистрофического процесса.

Для оценки нарушений энергетического метаболиз-ма важна характеристика анаэробных окислительно-восстановительных процессов (гликолиза), которые могут преобладать в результате нарушения аэробного окисления в митохондриях. Повышение интенсивности анаэробного гликолиза констатируют по изменению параметров промежуточных продуктов гликолиза – мо-лочной, пировиноградной кислот и повышенной ак-тивности лактатдегидрогеназы. Неизмененное соотно-шение «лактат/пируват» при этом чаще характеризует вторичные изменения в противоположность первич-ным митохондриальным нарушениям, когда это соот-ношение резко повышается. Нормальное соотношение «лактат/пируват» – 8–10.

При оценке уровня миоглобина в крови надо учи-тывать, что его нормальные значения прямо коррели-руют с массой мышечной ткани. У детей с миопатиче-ским симптомокомплексом повышение значений миоглобина может быть связано с лизисом мышеч-ной ткани при миодистрофическом процессе. И нао-борот, снижение этого показателя может сопрово-ждать полимиозит.

Повышение тропомиозина в сыворотке крови ха-рактерно для детей с миопатиями, но оно отсутствует при нейрогенных атрофиях мышц, таким образом, определение этого параметра имеет большое дифференциально-диагностическое значение, осо-бенно для детей первых месяцев жизни с симптомо-комплексом «вялый ребенок».

Пониженная активность фосфофруктокиназы эритроцитов на фоне дисфункции мышц имеет дифференциально-диагностическое значение для выявления гликогеноза VII типа.

В последнее время с целью выявления как не-онатальной, так и поздно дебютирующей форм гликогеноза II типа (болезни Помпе) большое зна-чение приобрело определение активности альфа-глюкозидазы (в частности, с помощью хромато-масс-спектрометрии в сухих пятнах крови). Для пациентов со снижением этого показателя весьма перспектив-ным является лечение новыми препаратами, разрабо-танными в последние годы компанией Genzyme.

18


2011


Молекулярно-генетическая диагностика врожденных миопатийКак и во многих других областях медицины, в по-

следние годы быстро растет объем информации в об-ласти молекулярно-генетического понимания приро-ды врожденных миопатий. Уже несколько десятков нозологических форм в этой области принято считать моногенными [19]. Соответственно появляются воз-можности и их диагностического определения с по-мощью методов генетического анализа.

Так, для группы врожденных мышечных дистро-фий существенно определение на 6-й хромосоме воз-можных мутаций гена LAMA2, кодирующего белок ла-минин альфа-2 (мерозин) – патогенный субстрат аутосомно-рецессивных врожденных миодистрофий с дефицитом мерозина. На 9-й хромосоме располага-ются гены FCMD и POMT1, кодирующие белки, на-рушения которых связаны с развитием врожденных миодистрофий Фукуямы и Уокера–Варбурга. Другие формы синдрома Уокера–Варбурга опосредуются му-тациями генов POMT2 на 14-й хромосоме, FKRP – на 19-й хромосоме и POMGNT1 – на 1-й хромосоме. На 2-й и 21-й хромосомах располагаются гены субъе-диниц коллагена VI, специфические нарушения ко-торого в мышцах могут быть ответственны за разви-тие врожденных миодистрофий Ульриха и Бетлема.

Становится больше известно и о генетической при-роде врожденных структурных миопатий. Так, за раз-витие немалиновой миопатии, по всей видимости, мо-гут отвечать мутации генов различных белков: тропомиозина-2 (ген TPM2, 9р13), тропомиозина-3 (ген TPM3, 1q21.2), небулина (ген NEB, 2q22), альфа1-актина (ген АСТА1, 1q42.1), тропонина (ген TNNT1, 19q13), кофилина (ген CFL2, 14q12); за развитие врож-денной миопатии с диспропорцией типов мышечных волокон – альфа1-актина (ген АСТА1, 1q42.1) и селено-протеина N1 (ген SEPN1, 1p36); .за развитие миотубу-лярной миопатии – миотубулярина 1 (ген MTM1, Xq28); за развитие центронуклеарной миопатии – динамина (ген DNM2, 19p13.2) и амфифизина (ген BIN1, 2q14).В патогенезе болезней «центрального стержня» и «множественных стержней» ключевую роль играют мутации гена рианодинового рецептора (RYR1, 19q13.1). Второе из указанных заболеваний может быть связано и с дефектами гена селенопротеина N1 (SEPN1, 1p36).

Внимательный анализ известных фактов о гене-тической опосредованности многих врожденных ми-опатий позволяет сделать вывод о высокой выражен-ности в этой области таких феноменов, как «фенотипическая конвергенция» (общий пато-фенотип при дефектах различных генов) и «феноти-пическая дивергенция» (различие патофенотипов при дефектах одного гена). Это чрезвычайно затруд-няет молекулярно-генетическую диагностику врож-денных миопатий и актуализирует включение в диа-гностический инструментарий и других методов.

Хорошо известны уже многие гены, мутации ко-торых отвечают за развитие гликогенозов и наруше-ний липидного обмена.

Особое место в молекулярно-генетической диагно-стике занимают заболевания, связанные с дефектами ми-тохондрий. Следует помнить, что подавляющая часть белков этих органелл кодируется в ядре, причем боль-шинство соответствующих генов пока неизвестно. Одна-ко хорошо изученная благодаря малым размерам и осо-бому положению митохондриальная ДНК представила четкие обоснования для выделения быстро ставших классическими «митохондриальных болезней». И, хотя поле этих заболеваний явно не ограничивается нозологи-ческими формами, связанными с мутациями митохон-дриальной ДНК, синдромы Кернса–Сейра, MELAS, MERRF и другие имеют свои достаточно специфиче-ские, хотя и не всегда очень чувствительные, молекулярно-генетические маркеры.

Морфологическая диагностика врожденных миопатийМорфологический анализ проводится по материа-

лам, полученным с помощью пункционной или инци-зионной биопсии мышечной ткани, с последующим общегистологическим, гистохимическим и электрон-номикроскопическим изучением полученного биопта-та [1–3]. Отметим некоторые особенности биопсии.

– Наиболее часто биопсируются при проксималь-ной слабости – mm. quadriceps femoris (наиболее опти-мально, в связи с изученностью паттерна распределе-ния типов мионов), biceps brachii, deltoideus, gastrocnemius;

– при дистальной слабости – можно выбирать бо-лее дистальные мышцы, однако, как правило, выше-перечисленные мышцы могут также дать адекватную картину;

– необходимо выбирать умеренно пораженную мышцу (в настоящее время для этого с большим успе-хом используют УЗИ);

– при игольчатой биопсии предпочтение обычно отдают m. quadriceps femoris в связи с меньшей опасно-стью травматизации сосудов и нервов.

Биопсия проводится открытым (инцизионным) или пункционным (оптимально) способом. Пункци-онную биопсию желательно проводить иглой Берг-строма диаметром 5 мм (у новорожденных – 4 мм). Желательно использовать местную анестезию.

Полученный биоптат должен быть разделен на 3 части:

– для выполнения обзорных гистологических и гистохимических методов фрагмент фиксируется в нейтральном забуференном 10 % формалине;

– для выполнения дополнительных гистохимиче-ских методов исследования фрагмент замораживает-ся в жидком азоте; впоследствии на криомикротоме из него готовятся срезы для окрашивания;

19


2011


– для электронной микроскопии фрагмент подвер-гается предварительной фиксации в 2,5 % глутаровом альдегиде и затем фиксируется четырехокисью осмия.

Из-за обилия в рассматриваемой группе забо-леваний разнообразных нозологических форм и их специфических морфологических признаков нельзя заранее предсказать, на каком этапе возможно полу-чение законченного морфологического диагноза, что и определяет изначальную необходимость выполнения большого комплекса гистологических исследований. Практикуемые иногда патологоанатомами способы об-работки мышечного биоптата путем одной лишь фик-сации в формалине и приготовления исключительно обзорных гистологических препаратов многократно снижают информативную ценность биопсии и в боль-шинстве случаев делают всю процедуру практически бесполезной.

Гистологический анализ биоптатов скелетной мышечной ткани – важнейший этап дифференциаль-ной диагностики обширной мышечной патологии. Реактивность мышечной ткани велика, ее измене-ния крайне многообразны. Как правило, различные нервно-мышечные болезни характеризуются относи-тельно специфической патоморфологической карти-ной. Последняя представляется еще более сложной в связи с тем, что отдельные признаки в различных сочетаниях и в различной степени выраженности мо-гут проявляться при разных заболеваниях. Клинико-морфологические описания в миологии в основном ограничиваются выделением наиболее выраженных изменений, часто без учета всей совокупности па-тологических реакций. Окончательное заключение должно делаться как по общей гистологической кар-тине мышцы, так и по характеристике типов мы-шечных волокон, их гистохимическим реакциям, распределению и селективной вовлеченности групп мышечных волокон, ультраструктурным особенно-стям мышечной ткани.

Усовершенствование гистохимических методик и технических деталей электронного микроскопа су-щественно улучшило понимание природы многих нервно-мышечных заболеваний. При врожденных структурных миопатиях встречаются четкие, легко отличимые морфологические особенности в скелет-ных мышцах. Каждое заболевание этой группы харак-теризуется рядом специфических морфологических признаков.

Так, диагностически значимым признаком цен-тронуклеарной миопатии является наличие цен-трально расположенных ядер не менее чем в 50 % мышечных волокон I и II типов, поэтому при этом заболевании достаточно анализа обзорных гистоло-гических препаратов. В то же время для выявления палочковидных телец при немалиновой миопатии окраски гематоксилином и эозином может быть не-достаточно. В этом случае на светомикроскопическом

уровне гораздо информативнее оказывается модифи-цированный метод Гомори или окраска фосфорно-вольфрамовой кислотой и эозином. Окончательно наличие немалиновых телец подтверждается при электронной микроскопии.

При врожденной миопатии с диспропорцией ти-пов волокон на световом уровне отмечается преобла-дание мышечных волокон I типа уменьшенного раз-мера при относительно больших размерах волокон II типа, поэтому диагностика этого заболевания не-возможна без гистохимического анализа мышечных волокон различного типа.

При болезни «центрального стержня» и при болез-ни «множественных стержней» наиболее распростра-ненный метод гистохимической диагностики дефекта – выявление активности митохондриальных ферментов: никотинамидадениндинуклеотидфосфатдегидрогена-зы (НАДН), сукцинатдегидрогеназы (СДГ), цитохро-моксидазы (ЦО) и др. Это связано с тем, что в зонах стержней в первую очередь страдает активность ми-тохондрий, за которой следует деструкция самих мио-фибрилл. И хотя указанные заболевания не принято относить к группе митохондриальных болезней, выше-приведенные данные свидетельствуют как минимум об актуальности изучения митохондриальных изменений при болезни «центрального стержня» и многостерж-невой миопатии [20]. Подробных описаний митохон-дриальных дисфункций и ультраструктуры при других формах структурных миопатий в литературе не приво-дится, хотя отмечается определенная популярность эм-пирической энерготропной терапии, воздействующей на митохондриальную активность, что и актуализирует, на наш взгляд, изучение митохондриальной дисфунк-ции не только при болезни «центрального стержня», но и при всей группе структурных миопатий.

В 1963 г., когда впервые была обнаружена мито-хондриальная ДНК, W.K. Engel и G.G. Cunningham [21] описали своеобразные изменения мышечных волокон, получившие название «рваные» или «ше-роховатые красные волокна» (raggedredfibers – RRF)из-за специфической структуры при окраске по методу Гомори. Было показано, что образование RRF обусловлено пролиферацией аномальных ми-тохондрий в мышцах, причем этот феномен был чрезвычайно характерен для все большего множе-ства описываемых митохондриальных заболеваний. Последующие годы ознаменовались открытием та-кого количества нозологических форм, связанных с дефектами митохондриального генома, что это да-ло основание выделить митохондриальные болезни в самостоятельную группу.

Для решения вопроса о первичности или вто-ричности митохондриального поражения более су-щественна, хотя и все равно недостаточна, оценка абсолютных и относительных характеристик гисто-химического распределения активности митохон-

20


2011


дриальных ферментов, в первую очередь цитохром с-оксидазы. В том случае, когда определяется сни-жение активности этого фермента при сохранной ак-тивности СДГ, а особенно наличие ЦО-отрицательных и СДГ-положительных RRF, речь, скорее всего, идет о наличии пула митохондрий с дефектной активностью цитохром с-оксидазы (а не о снижении количества са-мих митохондрий). Поскольку часть генов, кодирую-щих цитохром с-оксидазу, располагается в различных участках митохондриальной ДНК (mtДНК), мутации mtДНК в этих случаях (особенно крупные делеции) можно предполагать с большой степенью вероятно-сти. Но, даже исходя из чисто теоретических пред-ставлений, первичность митохондриальных наруше-ний в этих случаях нельзя считать 100 % доказанной, как из-за наличия ядерных генов, также кодирующих цитохром с-оксидазу, так и из-за возможности вторич-ных изменений активности этого фермента.

Все вышесказанное, а также представление о том, что RRF обнаруживаются в достаточном для диагноза (более 5 %) количестве не во всех случаях истинной митохондриальной недостаточности [22, 23], свиде-тельствует о необходимости осторожной трактовки данных о наличии или отсутствии RRF в том или ином биоптате. Более подробно вопрос о пролифера-ции митохондрий и значении RRF рассмотрен нами в отдельных работах [24–26].

Важнейшим достижением стало внедрение имму-ногистохимических методов выявления в мышцах по-раженных белков. Для группы врожденных миопатий это актуально в первую очередь с точки зрения выявле-ния различных форм врожденных миодистрофий, свя-занных с поражением мерозина (ламинина альфа-2) при мерозинопатиях, коллагена VI при миодистрофии Ульриха, фукутина при миодистрофии Фукуямы и др.

Следует отметить, что многие вторичные морфо-логические изменения при врожденных миопатиях мало выражены у грудных детей, что может приво-дить к недостаточной информативности морфологи-ческого анализа. Поэтому мы считаем, что биопсию мышц у детей раннего возраста следует проводить только при наличии оптимального набора иммуноги-стохимических маркеров.

ЗаключениеВрожденные миопатии – понятие, под которым

скрывается огромная группа заболеваний, истин-ные размеры которой мы еще себе по-настоящему не представляем. К концу ХХ века выдающиеся дости-жения молекулярной и клинической генетики приве-

ли к тому, что гетерогенность этих сравнительно мало клинически различимых заболеваний стала не про-сто очевидной. Количество выделенных нозологиче-ских форм с последней четверти минувшего столетия и вплоть до сегодняшнего дня нарастало и нарастает в буквальном смысле слова катастрофически. Перед этим валом новых названий, определений, генетиче-ских детерминант и патогенетических схем, возмож-ностей функциональной и лабораторной диагностики теряется подавляющее число не только неонатологов и педиатров, но даже и неврологов. В то же время эти-опатогенетический и диагностический бум в теорети-ческой миологии обескураживающе не соответствует по сути дела жалким возможностям лечения. И это несоответствие психологически обосновывает само-оправдание врача, даже и не пытающегося разбирать-ся во все новых и новых генетически гетерогенных, но клинически сходных заболеваниях, традиционно сопровождающихся едиными и бесконечно при-митивными алгоритмами лечения. И все же успехи науки, в первую очередь молекулярной медицины, все более заметные в соседних областях, заставляют со все большим трепетом ожидать подобного и в об-ласти нервно-мышечных заболеваний, а следователь-но, и поднимать вопрос о необходимости активного распространения знаний о них и привлечения самых широких исследовательских кругов к драматическим проблемам миологии.

Дифференциальная диагностика врожденных ми-опатий становится крайне актуальной. Фактическая «невыявленность» точного диагноза у большого числа больных в любой момент может обернуться пробле-мой отсутствия соответствующих пациентов при по-явлении новых видов лечения. Ярким примером мо-жет служить ситуация, сложившаяся в нашей стране (как, впрочем, и во многих других странах) с гликоге-нозом II типа (болезнью Помпе). Разработка эффек-тивного способа лечения остро поставила на повестку дня вопрос о выявлении больных этим заболеванием, частота которого может доходить до 1:40 000 [27]. Од-нако, по нашим сведениям, на момент предоставле-ния настоящей статьи в печать число российских па-циентов с соответствующим диагнозом можно было пересчитать по пальцам. Такая же картина может сло-житься в относительно недалеком будущем со многи-ми моногенными, в том числе нервно-мышечными, заболеваниями. Таким образом, развитие методов их дифференциальной диагностики является абсолютно необходимым условием соответствия нашей медици-ны современным возможностям лечения.

21


2011


1. Engel A.G., Franzini-Armstrong C. Myology. Third edition. McGrawHill, 2004. Pp. 1203–1238, 1473–1533.2. Dubowitz V., Sewry C.A. Musclebiopsy. Sanders, Elsevier, 2007. P. 611.3. Сухоруков В.С., Харламов Д.А. Врожден-ные миопатии. М.: Пресс-Арт, 2010. 155 с.4. Oppenheim H. Über allgemeine und lokalisierte Atonie der Muskulatur (Myotonie) im frühen Kindesalter. Vorläufige Mitteilung. Monatsschrift für Psychiatrie und Neurologie, Basel 1900;8:232–3.5. Greenfild J.G., Cornman T., Shy G.M. The prognostic value of the muscle biopsy in the «floppy infant». Brain 1958;81:461.6. Masur H. Scales and scores in Neurology. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 2004. 448 p.7. Scott O.M., Hyde S.A., Goddard E. Quantification of muscle function in children: A prospective study in Duchenne muscular dystrophy. Muscleand Nerve1982;5:291–301.8. Vignos P.J. Jr, Archibald K.C. Maintenance of ambulation in childhood muscular dystrophy. J Chronic Dis 1960;12:273–90. 9. Vignos P.J. Jr, Spencer G.E. Jr, Archibald K.C. Management of progressive muscular dystrophy. JAMA 1963;184:89–96.10. Юсевич Ю.С. Очерки по клинической миографии. М.: Медицина, 1972. 96 с.11. Бадалян Л.О., Скворцов И.А. Электро-нейромиография в детской неврологической клини-ке. Журн неврол и психиатр им. С.С. Корсакова1980;80(10):1441–5.

12. Brockmann K., Becker P., Schreiber G. et al. Sensitivity and specificity of muscle ultrasound in assessment of suspect neuromuscular disease in childhood. Neuromuscul Disord 2007;17:517–23.13. Pillen S., Verrips A., van Alfen N. et al. Quantitative skeletal muscle ultrasound: Diagnostic value in childhood neuromuscular disease. Neuromuscul Disord 2007;17(7):509–16.14. Hobson-Webb L., Burns T.M. The more the merrier? Muscle Nerve 2008;37(5):555–9. 15. Jungbluth H., Sewry C.A., Counsell S. et al. Magnetic resonance imaging of muscle in nemaline myopathy. Neuromuscul Disord 2004;14(12):779–84.16. Rosenthal D.I., Mankin H.J., Bauman R.A. Musculoskeletal applications for computed tomography. Bull Rheum Dis 1983;33(3):1–4.17. Wechsler R.J., Steiner R.M. Cross-sectional imaging of the chest wall. J Thorac Imaging 1989;4(1):29–40.18. Davis P.C., Hopkins K.L. Imaging of the pediatric orbit and visual pathways: computed tomography and magnetic resonance imaging. Neuroimaging Clin N Am 1999;9(1):93–114.19. Kaplan J.C. Gene table of monogenic neuromuscular disorders (nuclear genome only). Neuromuscular Disord 2009;19:77–98.20. Сухоруков В.С., Шаталов П.А., Харламов Д.А. Изменения митохондрий при врожденной миопатии «центрального стержня». Рос вестн перинатол и педиатр 2011;56(4):84–7.21. Engel W.K. and Cunningham G.G. Rapid

examination of muscle tissue. An improved trichrom method for fresh-frozen biopsy sections. Neurology 1963;13:919–26.22. Blok R.B., Thorburn D.R., Danks D.M., Dahl H.H. mtDNA deletion in a patient with symptoms of mitochondrial cytopathy but without ragged red fibers. Biochem Mol Med 1995;56(1):26–30.23. Uemura O., Goto Y., Iwasa M. et al. Secondary carnitine palmitoyltransferase deficiency in chronic renal failure and secondary hyperparathyroidism. Tohoku J ExpMed 1996;178(3):307–14.24. Sukhorukov V.S., Kharlamov D.A., Vlodavets D.V. Mitochondrial proliferation as adaptation mechanism: new proofs. Adaptive Medicine 2009;1(1):78.25. Sukhorukov V.S. Quantitative Alterations in Mitochondria: Adaptation Contra Violation In: Adaptation Biologyand Medicine (Vol 6: Cell Adaptations and Challenges). Editors: P. Wang, C.-H. Kuo, N. Takedaand P.K. Singal. Narosa Publishing House Pvt. Ltd., New Delhi, India, 2011. Р. 77–89.26. Sukhorukov V.S. Mitochondrial Proliferation as Adaptation Mechanism in Various Diseases. In: Lukyanova L., Takeda N., Singal P.K., eds. Adaptation Biology and Medicine: Health Potentials. Narosa Publishers, New Delhi, 2008;5:295–305.27. Сухоруков В.С., Харламов Д.А., Пере-везенцев О.А., Мамедов И.С. Диагностика болезни Помпе. Рос вестн перинатол и педиатр 2010;55(6):23–34.


22


2011


В основе выделения врожденных миастенических синдромов (ВМС) в отдельную нозологическую группу лежит углубленный анализ фенотипических и молеку-лярных характеристик пациентов, а также реакции на проводимую терапию. Внедрение молекулярной диа-гностики существенно изменило представления о меха-низмах развития и эпидемиологии ВМС, встречаемость которых оказалась выше, чем считалось ранее. Бурное развитие генетических методов исследования сделало возможным пренатальную диагностику ВМС. Несмотря на достигнутые успехи в половине случаев генетическая основа разных вариантов ВМС по-прежнему остается неизвестной. Сегодня успех исследования ВМС и выде-ление генов, ответственных за их развитие, зависит от совместных международных усилий клиницистов, мор-фологов, генетиков и нейробиологов.

ВМС составляют гетерогенную группу состояний, в основе которых лежит генетически детерминированная дисфункция нейромышечной передачи. Чаще всего забо-левание дебютирует в раннем детстве и проявляется мы-шечной слабостью и патологической утомляемостью при нагрузке. ВМС выявляются гораздо реже, чем аутоиммун-ная миастения. Так, в Европе ВМС встречаются с часто-той 1 на 500 тыс., но эти цифры следует рассматривать как предварительные. Отсутствие единых диагностических критериев существенно снижает выявляемость ВМС. Так, только во Франции более 200 случаев были диагно-стированы в рамках национальной программы ВМС.

В последние 30 лет существенно расширились пред-ставления о патофизиологических механизмах ВМС. Пер-вый значительный вклад был сделан группой ученых из Канады под руководством A. Engel, которая в 1977 г. описа-

* Печатается с разрешения авторов. Оригинальная статья «Syndromes myastheniques congenitaux: phenotype et physiopathologie» опубликована

в журнале «Les cahiers de myologie», № 1 octobre 2009.

Врожденные миастенические синдромы: фенотип и патофизиология*

B. Eymard, D. HantaїЦентр нервно-мышечной патологии Париж-Восток, Институт миологии, Inserm, UMRS 975, UPMC,

Госпиталь Питье-Сальпетриер, Париж

Контакты: Daniel Hantaї [email protected]Перевод: Мария Олеговна Ковальчук

Congenital myasthenic syndromes: pathophysiology and phenotype

B. Eymard, D. HantaїCentre de Reference de Pathologie Neuromusculaire Paris–Est, Institut de Myologie, Inserm, UMRS 975, UPMC,

Hôpital Pitie-Salpêtrière, Paris, France

ла синаптический вариант ВМС, связанный с дефицитом ацетилхолинэстеразы (АЦхЭ) [1]. С начала 80-х годов прошлого века основные исследования проводились так-же под руководством A. Engel с использованием микроэ-лектрофизиологических (МЭ) методов регистрации изме-нений в нервно-мышечной передаче межреберных мышц, что привело к раскрытию патофизиологической гетеро-генности ВМС и описанию пре- и постсинаптических ва-риантов, обусловленных нарушениями кинетики рецеп-тора ацетилхолина (РАЦх). Начиная с 1990-х годов, прогресс в молекулярной генетике привел к выделению более 13 генов для разных ВМС (рис. 1).

Сегодня изучены механизмы половины описанных ВМС, среди которых 85 % являются постсинаптически-ми и определяются тремя основными генами: геном ε-субъединицы РАЦх, геном рапсина и геном цитоплаз-матического белка Dok-7. Другие 10 % синаптических ВМС распределяются между тремя генами, определяю-щими структуру базальной мембраны: геном, кодирую-щим коллагеновый хвост АЦхЭ (ColQ), геном β2 цепи ламинина (LAMβ2) и геном агрина (AGRN) (рис.2). Оставшиеся 5 % ВМС связаны с нарушениями на пре-синаптическом уровне и кодируются геном холин-ацетилтрансферазы (ChAT). Экспрессия мутаций в кле-точных образцах и моделях мышей-носительниц мутированного гена позволила доказать и понять пато-генетическую роль мутаций в развитии ВМС. Несмотря на достигнутые успехи, молекулярные механизмы оставшихся 50 % ВМС остаются неясными и требуют дальнейшего анализа.

В отличие от всех других миастенических синдро-мов только для ВМС характерно разнообразие пато-

23


2011


логии молекул и в первую очередь рапсина, MuSK и Dok-7, участвующих в формировании и развитии нервно-мышечной передачи в ранний эмбриональ-ный период. Это объясняет наличие симптомов, ха-рактерных для тяжелой врожденной миопатии (ар-трогрипоз, выраженная амиотрофия). В то же самое время мутации ε-субъединицы РАЦх экспрессируют-ся на более поздних сроках (32-я неделя эмбриональ-ного развития) и не затрагивают синаптогенез. Эти мутации не сочетаются с эмбриональными стигмами и/или миопатическими нарушениями.

Настоящая публикация посвящена рассмотре-нию основных фенотипических и патофизиологиче-ских характеристики ВМС, а также стратегии обсле-дования пациента при подозрениях на наличие ВМС.

Рис. 2. Световая конфокальная микроскопия: слева – нормальное нервно-мышечное соединение, справа – патологическое нервно-

мышечное соединение (ВМС вследствие мутации гена агрина) после окрашивания аксональной терминали (зеленым)

и постсинаптической мембраны (красным)

⇐ ChAT

⇐ ColQ⇐ LAMβ2⇐ AGRN

CHRNA1 CHRNB1 CHRND CHRNE

⇐ CHRNG⇐ RAPSN⇐ Dok-7⇐ MuSK⇐ SCN4A

Агрин

MuSK

ChAT

Рапсин

РАЦх (α; β; δ; γ; ε)

ColQ

Dok-7

NaV1.4

Ламинин β2

Частично охарактеризованные – дефицит плектина– поясно-конечностные ВМС с тубулярными агрегатами

Неидентифицированные: 50 %

ОхарактеризованныеПресинаптические – 5 %– дефект ресинтеза и хранения АЦХ– недостаточность синаптических везикул– синдром по типу Ламберта–Итона– снижение количества квантов АЦХСинаптические (базальная мембрана) – 10 %– дефицит АЦХЭ – дефицит ламинина β2– аномалии агринаПостсинаптические – 85%– кинетические аномалии РАЦх

• медленный канал = slow channel• быстрый канал = fast channel

– потеря РАЦх (40–50 % ВМС) – синдром Эскобара– дефицит рапсина– поясно-конечностные ВМС– дефицит MuSK– дефицит мышечных натриевых каналов NaV1.4

Рис. 1. ВМС: вовлеченные гены и белки

24


2011


Клинические признаки врожденного миастенического синдромаРазные варианты ВМС, независимо от вовлеченного

гена, имеют сходные клинические проявления. Заболе-вание дебютирует в раннем возрасте, как правило, в нео-натальном периоде или в первые годы жизни. Часто от-мечается задержка двигательного развития. Значительно реже симптомы развиваются в подростковом и тем более во взрослом возрасте.

Следующие симптомы указывают на патологию нервно-мышечной передачи: птоз и офтальмоплегия, бульбарные нарушения (дисфония, нарушения глота-ния), парез мышц лица, мышечная утомляемость. Нали-чие у младенца гипотонии, гипомимии, затруднения при сосании груди и ослабленный крик, – все это требует особого внимания в плане возможной синаптической патологии. Характерно появление приступов мышечной слабости и нарастание симптоматики при любой двига-тельной нагрузке.

Важным аргументом в пользу миастенического синдрома является улучшение состояния при пробе с антихолинэстеразными (АХЭ) препаратами, при-чем независимо от способа их введения (в/м при тесте с Простигмином® или per os, что иногда предпочтитель-но у маленьких детей). Необходимо помнить, что при некоторых ВМС описанные симптомы парадоксально усугубляются при введении АХЭ-препаратов. В первую очередь это относится к ВМС медленных каналов, дефи-циту АЦхЭ и Dok-7. Наряду с характерными миастени-ческими нарушениями при ВМС часто обнаружива-ются и миопатические симптомы в виде амиотрофий, равномерного уменьшения объема мышцы и сколиоза. Для ВМС характерно снижение рефлекса фотореакции вследствие дефицита АЦхЭ.

ВМС отличаются значительной вариабельностью тяжести двигательного дефицита, бульбарных наруше-ний и дыхательной дисфункции. Уже с первых месяцев жизни часто отмечаются эпизоды острой дыхательной недостаточности и приступы внезапной дыхательной об-струкции. Дыхательный криз сопровождается брадикар-дией, апноэ и приводит к инфекционным осложнениям. Несвоевременное восстановление дыхательной функции чаще всего приводит к летальному исходу. Эпизоды ап-ноэ часто встречаются при ВМС, обусловленном первич-ной аномалией ChAT и рапсина.

Нередко клиническая картина представлена симпто-мами, затрудняющими диагностику ВМС. В первую оче-редь это такие признаки эмбрионального поражения, как артрогрипоз, миопатический синдром с признаками па-тологической утомляемости, атрофии, сколиоз. Подоб-ная картина не редкость для ВМС при мутациях генов рапсина, ColQ и Dok-7.

Наличие семейного анамнеза – важнейший аргу-мент в пользу генетической природы миастенического синдрома. Большинство ВМС наследуются по аутосомно-рецессивному типу, что объясняет частоту спорадических

случаев в малых племенах (фратриях). Синдром медлен-ных каналов – сегодня единственный из описанных ВМС с аутосомно-доминантным типом наследования.

Течение и прогноз ВМС также крайне вариабельны и определяются стадией заболевания. Миастенические кризы манифестируют быстрым нарастанием слабо-сти и утомляемости мышц конечностей, окулярными, бульбарными нарушениями и дыхательной недоста-точностью. Криз может развиться в любом возрасте, и его продолжительность также крайне вариабельна – от нескольких дней до нескольких лет. К самым частым пусковым механизмам относятся инфекционные за-болевания, беременность. По мере взросления отмеча-ется прогрессирование моторного дефицита вплоть до использования инвалидного кресла и необходимости вспомогательной вентиляции легких. Если после тяже-лого неонатального дебюта ВМС, обусловленного му-тацией гена рапсина, лечебные мероприятия оказались эффективными, заболевание может иметь относительно благоприятный прогноз. Правильно подобранная тера-пия, направленная на улучшение надежности нервно-мышечной передачи, позволяет относительно контроли-ровать течение заболевания.

Врожденные постсинаптические миастенические синдромыПостсинаптические ВМС (табл. 1) относятся

к наиболее часто диагностируемым вариантам и со-ставляют до 3/4 идентифицированных форм. Для ВМС, появившихся вследствие первичной аномалии РАЦх, описаны 2 формы: редкая с кинетической аномалией и более распространенная, связанная с утратой РАЦх без кинетической аномалии.

Врожденные миастенические синдромы с кинетической аномалией РАЦхСиндром медленного канала. Эта форма ВМС

с аутосомно-доминантным типом наследования опи-сана в 1982 г. и характеризуется увеличением времени открытия РАЦх, выявленного при МЭ-исследовании межреберной мышцы. Обнаружено до 20 точковых миссенс-мутаций РАЦх [2]. В большинстве случаев уве-личение времени открытия канала было выявлено с по-мощью метода локальной фиксации потенциала (patch-clamp). Данный метод изучения свойств ионных каналов основан на выделении фрагмента клеточной мембраны с помощью специальной микропипетки, что дает воз-можность контролировать трансмембранную разность потенциалов. Метод настолько чувствителен, что позво-ляет наблюдать поведение и химические превращения единичных молекул, взаимодействующих с мембраной. Его использование при ВМС позволило зарегистриро-вать единичный РАЦх – носитель мутации, экспресси-рованной в человеческой эмбриональной клетке поч-ки (НЕК-клетке). Наиболее частые мутации связаны с α-субъединицами [3], но это не исключает поражения и других субъединиц.

25


2011


Локализация мутаций:– 2 трансмембранных домена (М1 и М2), участву-

ющие в формировании канала, сквозь который идет поток натрия: М1 для мутации α- и β-субъединиц; М2 – для более частых мутаций, затрагивающих цепи α-, β-, δ-, ε-субъединиц;

– область внеклеточного домена α-субъединицы, соседствующего с местом фиксации ацетилхолина (му-тации alphaG153S и alphaV156M).

Функциональные последствия разных мутаций ис-следованы при биопсии межкостной мышцы или пу-тем экспрессии мутации в клеточной системе. Удлине-ние времени открытия РАЦх связано либо с замедлением его закрытия (мутация расположена в области поры канала), либо с повышением аффинно-сти рецептора к лиганду (мутация внеклеточного доме-на). В обоих случаях нарушается функционирование РАЦх. Описано наблюдение синдрома медленного ка-нала с одновременным удлинением времени закрытия и отсроченным временем открытия, обусловленного мутацией δ-субъединицы РАЦх. В 2002 г. Croxen et al. описали наблюдение специфического синдрома мед-ленного канала с рецессивным типом наследования в семье с близкородственным браком, связанным с го-мозиготной мутацией ε-субъединицы (epsylonL78P), расположенной во внемембранной зоне. Мутация была патогенной лишь в случае ее присутствия в обеих алле-лях [4]. Наряду с этим недавно был описан синдром медленного канала, ассоциированный с хромосомной транслокацией 2q31-9p27.

Клиническая картина синдрома медленного канала отличается разнообразием: в одних случаях заболева-

ние имеет ранний и тяжелый дебют, в других – позд-нее начало, ближе к 20 годам, и при этом симптомы имеют умеренную выраженность. В пользу синдрома медленного канала говорят 3 аргумента: аутосомно-доминантный тип наследования; отсутствие реакции на АХЭ-препараты, а также появление 2-го или так называемого сдвоенного М-ответа при однократной супрамаксимальной электрической стимуляции дви-гательного нерва. Ритмическая стимуляция с частотой 2–40 Гц выявляет декремент. При тестировании нервно-мышечной передачи после произвольного мышечно-го сокращения или стимуляции с частотой – 3 Гц 2-й М-ответ временно исчезает и появляется вновь после короткого отдыха. Обращает на себя внимание избира-тельная атрофия преимущественно мышц разгибателей пальцев кисти и мышц шеи. При электронной микро-скопии мышц обнаруживаются выраженные структур-ные изменения: отложения кальция, глобальное раз-рушение постсинаптических складок, вакуолизация, тубулярная агрегация. Установлению точного механиз-ма способствовало обнаружение эффективности этио-патогенетического лечения хинидином – блокатором, нормализующим продолжительность открытия РАЦх. Аналогичным эффектом обладает флуоксетин в дозе 80–120 мг [5].

Синдром быстрого канала. Данный синдром, также описанный Engel et al. [6], имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. В отличие от синдро-ма медленного канала для синдрома быстрого канала не существует каких-либо специфических клиниче-ских или электромиографических (ЭМГ) признаков. Его диагностика проводится исключительно при

Таблица 1. Постсинаптические охарактеризованные ВМС

ВМС с кинетическими аномалиями (РАЦх)

Синдром медленного канала (АД)

CHRNA1 (1996)CHRNB1 (1996)

CHRND (2002)CHRNE (1995)

α-субъединица РАЦх (1990) β-субъединица РАЦх (1990) δ-субъединица РАЦх (1990) ε-субъединица РАЦх (1993)

ВМС с кинетическими аномалиями (РАЦх)

Синдром быстрого канала (АР)

CHRNA1 (1999)CHRNE (1996)

CHRND (2001)

α-субъединица РАЦх (1990) ε-субъединица РАЦх (1993)δ-субъединица РАЦх (1993)

ВМС с дефицитом рецептора ацетилхоли-на (РАЦх) (АР)

CHRNE (1997)CHRNB1 (1999)CHRND (2002)

CHRNA1

ε-субъединица РАЦх (1993)β-субъединица РАЦх (1990)

цитоплазматическая петля δ-субъединицы РАЦх (2006), роль в соагрегации с рапсином

α-субъединица РАЦх

ВМС с дефицитом рапсина (АР) RAPSN (2002) рапсин (1996), белок, ассоциированный с РАЦх

ВМС с дефицитом Dok-7 (АР) или поясно-конечностные ВМС

DOK-7 (2006) Dok-7 (2006), цитоплазматический белок, коактиватор MuSK

ВМС с дефицитом MuSK (АР) MuSK (2004) MuSK-мышечно-специфический рецептор тирозинкиназы, необходимый для раз-

вития и поддержания нервно-мышечного соединения

ВМС с дефицитом натриевого мышечного канала NaV1.4 (АР)

SCN4A (2003) α-субъединица натриевого мышечного канала (1990), мембранного ионного канала

АР – аутосомно-рецессивный; АД – аутосомно-доминантный

26


2011


МЭ-исследовании межреберной мышцы или HEK-клеток – носителей мутации. Нейрофизиологическое исследование выявляет укорочение времени откры-тия РАЦх, т. е. обнаруживаются изменения, противо-положные синдрому медленного канала [7]. Клини-ческая картина и выраженность изменений также отличаются вариабельностью. У 1 пациента описан артрогрипоз. В лечении эффективно сочетание 3,4-ди-аминопиридина (3,4-DAP) и АХЭ-препаратов. На се-годняшний день выявлено 8 мутаций, затрагивающих α-, δ- и ε-субъединицы. Они расположены либо во вне-клеточном пространстве, либо на уровне мембранного домена М3 (мутация альфа V285I), либо в цитоплаз-матической цепи, находящейся между доменами М3 и М4 (мутация исключительно ε-субъединицы) [2].

Врожденные миастенические синдромы с преимущественным дефицитом РАЦхПри этих вариантах ВМС кинетические аномалии

отсутствуют или имеют минимальные проявления. Они составляют от 40 до 50 % идентифицированных случаев ВМС. Выделены 2 основные исходные гомо-зиготные мутации ε-субъединицы: 1267delG – в цыган-ской популяции и ins1293 G – в популяции Магриб [8]. Помимо основных мутаций описано до 60 более редких как гомозиготных, так и гетерозиготных мутаций [2]. Встречаются все типы мутаций: миссенс-мутации, де-леции, инсерции, хромосомные делеции, со сдвигом рамки считывания или без него [9–11]. Мутации рас-полагаются в гене, кодирующем ε-субъединицу РАЦх, при этом большая их часть располагается во внеклеточ-ном пространстве и на уровне цитоплазматической пет-ли между трансмембранными доменами М3 и М4 [12]. Также описаны мутации промотора и сигнального бел-ка ε-субъединицы. В более редких случаях вовлекаются и другие субъединицы РАЦх (α-, β- и δ-). Преобладание мутаций ε-субъединицы может быть объяснено воз-можностью реэкспрессии изоформы γ-субъединицы плода в нулевых мутациях ε-субъединицы [4]. Клиниче-ская картина данных вариантов ВМС неспецифична и, как правило, соответствует одной из типичных форм ВМС. Для описанных случаев мутаций в терапии эф-фективны АХЭ-препараты и 3,4-DAP.

Врожденные миастенические синдромывследствие аномалии оси MuSK/Dok-7/рапсинMuSK – рецептор тирозинкиназы, обнаруживается

в мышце в ранние периоды развития, начиная с момен-та пролиферации миобластов. Он активирует каскад сигналов, задействованных на всех этапах постсинап-тической дифференцировки:

– агрегацию РАЦх через посредника рапсина, ко-торый обеспечивает также прикрепление РАЦх к цито-скелету via β-дистрогликан;

– участие в синаптической транскрипиции, в част-ности РАЦх.

Агрин, высвобождаемый мотонейроном, прикре-пляется к его рецептору LRP4 [13, 14] и фосфорилирует MuSK. Фосфорилирование также зависит от внутри-клеточной молекулы Dok-7. В мышцах модельных мы-шей, чьи гены MuSK и Dok-7 были повреждены, не формируется нервно-мышечная передача, и животные гибнут еще до рождения [15]. У мышей с повреждением гена рапсина также не формируется нервно-мышечная передача. Миотубы этих мышей, помещенные в куль-туру, не образуют агрегатов РАЦх в присутствии агрина, но при этом сохраняется транскрипция РАЦх. Мута-ции гена рапсина и Dok-7 встречаются в 10 % всех опи-санных ВМС, в то время как мутации MuSK носят еди-ничный характер.

Врожденные миастенические синдромы, появившиеся вследствие мутаций гена рапсина. Первые мутации гена рапсина, расположенные в 11р11, были идентифици-рованы в 2002 г. Они затрагивают домен, способствую-щий аутоагрегации рапсина, определяющий этап за-крепления РАЦх на цитоскелете [3, 16]. Эти мутации приводят к количественному уменьшению рапсина и вторичному снижению РАЦх в нервно-мышечной передаче. Данный ВМС наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Со времени первой публикации о первых 4 случаях описано множество других наблюдений [17–20]. Се-годня известно более 30 мутаций, причем чаще всего встречается мутация N88K, которой соответствует большая группа пациентов. В половине случаев мута-ция гомозиготна, а в остальных случаях она может быть локализована на всем протяжении гена. В 50 % встре-чаются миссенс-мутации; имеется сообщение о хромо-сомной микроделеции. Описан родоначальник мута-ции N88K.

Выделено 2 фенотипа: неонатальная, или так назы-ваемая антенатальная, форма с артрогрипозом, тяже-лой дыхательной недостаточностью, слабостью и выра-женными околобульбарными расстройствами; более легкая форма с поздним дебютом в детском, юноше-ском или взрослом возрасте. У нескольких пациентов с ранним и тяжелым дебютом последующее течение за-болевания в подростковом возрасте было весьма благо-приятным [20]. Корреляция генотип – фенотип неод-нозначна: наш опыт показывает, что гомозиготные мутации N88K ассоциированы с более легкими форма-ми, нежели гетерозиготные мутации N88K, но в других исследованиях тяжесть гомозиготных N88K ВМС от-личалась значительной вариабельностью [21].

В 1990 г. описаны пациенты из еврейской популя-ции Ирака и Ирана с необычным фенотипом: добро-качественный ВМС с лицевыми стигмами в виде про-гнатизма и продолговатого лица. У них были обнаружены 2 мутации в промоторной области гена рапсина [22].

Врожденные миастенические синдромы, связанные с мутацией гена Dok-7. В 2006 г. Okada et al. показали,

27


2011


что повреждения гена Dok-7 приводят к серьезным по-следствиям в виде отсутствия сформированной нервно-мышечной передачи [15]. Несколько позже появились описания первых случаев аутосомно-рецессивного за-болевания с поясным распределением поражения у 27 пациентов из 24 семей, обусловленных мутацией гена Dok-7 [23, 24]. Мутация 1124_1127dupTGCC присут-ствовала у 20 из 24 пациентов. Подобные описания представлены и другими авторами [25–27]. Под нашим наблюдением находится группа из 15 пациентов.

Все обсуждаемые случаи объединяет сходная кли-ническая картина: в 30 % случаев дебют при рождении с гипотонией, затруднением глотания, дыхательными расстройствами; в 2/3 случаев – дебют в раннем или подростковом возрасте со слабостью, патологической утомляемостью конечностей, затруднениями при ходь-бе. Значительно реже заболевание дебютирует в под-ростковом возрасте и в единичных случаях в начале взрослого периода. Характерно поражение мышц туло-вища, возможен парез разгибателей кисти, так же, как и птоз. Наряду с этим наблюдаются офтальмоплегия, парез мимических мышц, бульбарные расстройства (60 % случаев), и у большинства пациентов – дыхатель-ные нарушения, прогрессирующий сколиоз. Заболева-ние может иметь ремиттирующее течение, которое зан-чительно меняется в зависимости от обострений, проявляющихся слабостью конечностей, глотательной и дыхательной мускулатуры. Продолжительность обо-стрений может колебаться от нескольких месяцев до нескольких лет. При стимуляционном исследовании выявляется стабильный симметричный декремент М-ответа с проксимальных мышц.

В случае позднего и относительно нетяжелого де-бюта заболевание имеет, как правило, прогрессирую-щее течение с быстрой утратой способности к само-стоятельной ходьбе и/или развитием дыхательной недостаточности, требующей искусственной вентиля-ции. Диагноз в большинстве случаев устанавливают поздно, так как миопатические проявления со сколио-зом заставляют врача думать о врожденной миопатии, а не о врожденном синаптическом страдании. В поло-вине случаев выраженное жировое перерождение наво-дит врача на мысль о метаболической миопатии. АХЭ-препараты чаще всего неэффективны и даже могут усугублять симптомы заболевания. Назначение 3,4-DAP, также как и прием эфедрина, оказалось эф-фективным у 2/3 пациентов.

Всего в данном гене идентифицировано около 45 мутаций. Мутация 1124_1127dupTGCC, кажущаяся стабильной, либо гомозиготна, либо ассоциирована с другой мутацией. Как и десятки других мутаций, она расположена в терминальной области С. Девять мута-ций находятся в домене РТВ, который связан с внутри-клеточным околомембранным доменом MuSK. Описа-ны следующие мутации в порядке убывания: сдвиг рамки считывания → миссенс → нонсенс и сплайсинг.

Приводятся данные 2 пациентов с поздним дебютом и легким течением заболевания, гомозиготных по мута-ции 1124_1127dupTGCC [25]. При этом другие пациен-ты с аналогичной мутацией, но с более ранним дебю-том имели более тяжелое течение болезни [24].

Врожденные миастенические синдромы вследствие мутации гена MuSK. Мы наблюдали пока единствен-ную описанную в литературе пациентку, у которой в неонатальный период развились дыхательные рас-стройства и птоз [28]. Клинические проявления были крайне умеренными до момента ее первой беременно-сти, на фоне которой развились бульбарные нарушения и выраженная слабость в конечностях. Комбинирован-ная терапия АХЭ-препаратами и 3,4-DAP дали относи-тельный положительный эффект. Из семейного анам-неза известно, что ее брат умер в 1,5 года от острой дыхательной недостаточности. Электромиография вы-явила декремент М-ответа, на биопсии были обнару-жены измененные синапсы с дефицитом экспрессии MuSK. Выявлены 2 мутации: со сдвигом рамки считы-вания в экстрацеллюлярном IgG-подобном домене и миссенс V790M в экстрацеллюлярном домене киназы. Последняя мутация влияет на состояние миоцитов, что приводит к резкому снижению агрегации РАЦх, инду-цированной агрином. Экспрессия мутации при элек-тропорации на лапке мыши воспроизводит те же синап-тические аномалии, что и у пациентки. Обнаружены и другие случаи рецессивно наследуемых ВМС, связан-ные с MuSK, но данные о них пока не опубликованы.

Другие постсинаптические врожденные миастенические синдромыВрожденные миастенические синдромы, обусловлен-

ные мутацией гена SCN4A. Описан случай ВМС с дефи-цитом мышечного натриевого канала [29]. Речь идет о пациенте 20 лет, с детства страдающего кратковре-менными (3–30 мин) эпизодами дыхательных и буль-барных нарушений. Диагноз был поставлен на основа-нии отсутствия М-ответа при тестировании межреберной мышцы. Идентифицированы 2 мутации гена SCN4A, одна из которых, располагавшаяся на вне-клеточном домене S3/S4, и оказалась патогенной.

Врожденные миастенические синдромы с дефицитом плектина. Плектин является хорошо упакованным структурным белком цитоскелета, который экспресси-руется в самых разных клеточных структурах: в коже (на уровне полудесмосом), мышцах (сарколемма, Z-полоски) и в постсинаптической мембране. Дефицит плектина описан у 1 пациента с прогрессирующей мио-патией, ассоциированной с миастеническим синдро-мом (поражение лица, конечностей и глазодвигатель-ных мышц плюс наличие блока нервно-мышечной передачи), и буллезным эпидермолизом. В лечении эф-фективным оказался 3,4-DAP, в отличие от АХЭ-препаратов. Патофизиология данного варианта ВМС остается неясной. Описаны и другие случаи плектино-

28


2011


патии с поражением мышц по миопатическому типу, но без миастенического синдрома.

Пограничные врожденные миастенические синдро-мы – синдром Эскобара. Акинезия плода и множествен-ный птеригиум (поверхностное зарастание роговицы тканью конъюнктивы с образованием треугольной складки) могут быть обусловлены мутацией гена заро-дышевой γ-субъединицы РАЦх (CHRNG) и рапсина (RAPSN). Синдром множественных птеригиумов (MPS) характеризуется кожными складками на шее, передне-латеральной поверхности локтевого сустава, задней по-верхности коленного сустава, артрогрипозом, криптор-хизмом у мальчиков, фетальной акинезией. Синдром может приводить к летальному исходу. Нелетальные случаи известны как синдром Эскобара. Мутации CHRNG были идентифицированы в 30 % летальных форм MPS, а также в отдельных случаях синдрома Эскобара. Молекулярно-генетической основой данно-го синдрома служит мутация в гене CHRNG, кодирую-щего γ-субъединицу РАЦх, который синтезируется до 32-й недели беременности. После 32-й недели γ-субъединица замещается на ε-субъединицу, форми-руя взрослый РАЦх. Фетальный РАЦх способствует установлению первичной связи между мышцей и аксо-ном, участвуя в нервно-мышечном органогенезе. При летальном варианте MPS описаны мутации в генах CHRNGА1 и CHRND, кодирующих соответственно α1- и β-субъединицы РАЦх. В случаях MPS без мутации CHNRG ни у одного пациента не было выявлено мута-ций других генов субъединиц РАЦх. исключение соста-вил 1 случай, при котором выявлена гомозиготная му-тация рапсина [30].

Врожденные синаптические миастенические синдромы (базальная мембрана) (табл. 2)

Врожденные миастенические синдромы с дефицитом ацетилхолинэстеразыВ 1977 г. описан первый случай дефицита АЦхЭ, ха-

рактеризующийся отсутствием ее ферментативной ак-тивности в нервно-мышечной передаче [1]. В 1998 г. не-зависимо друг от друга Engel et al. и Donger et al. показали, что дефицит АЦхЭ был связан с мутацией ге-на ColQ, кодирующего коллагеновый хвост АЦхЭ.

В нервно-мышечной передаче АЦхЭ находится преи-мущественно в асимметричной форме, состоящей из глобулярных каталитических субъединиц, объединен-ных коллагеновым хвостом (ColQ). Функция последне-го – агрегация и прикрепление субъединиц к синапти-ческой базальной мембране.

ВМС, появившиеся вследствие мутации гена ColQ, составляют около 15 %, по данным Клиники Мэйо и французских исследователей. В недавнем обзоре опи-саны 22 новых случая в сопоставлении с ранее представ-ленными 38 пациентами [31]. У 2/3 пациентов очень рано (в неонатальном периоде или раннем детстве) появля-лись следующие симптомы: гипотония, птоз, офтальмо-плегия, бульбарные нарушения, дыхательные расстрой-ства с высокой угрозой для жизни, задержка моторного развития. Также описаны случаи более позднего дебюта (на протяжении детства) с менее тяжелым течением за-болевания. В последней из описанных групп пациентов основными симптомами были: проксимальная слабость (78,5 %), аксиальная слабость/сколиоз (28 %), слабость мышц шеи (34,5 %) офтальмоплегия (30 %), дисфагия/трудности жевания (24 %) и респираторный криз (35 %). У большинства пациентов в более позднем возрасте от-мечалось прогрессирующее ухудшение состояния.

На наличие у пациента ВМС с дефицитом АЦ-хЭ указывают следующие признаки: аутосомно-рецессивное наследование, сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной супрамаксимальной элек-трической стимуляции двигательного нерва, отсут-ствие эффекта на прием АХЭ-препаратов. Замедле-ние зрачковой фотореакции является непостоянным признаком (у 1/3 больных), но патогномоничным для дефицита АЦхЭ. Отсутствие активности АЦхЭ в нервно-мышечной передаче по методике Koelle или при маркировке флуоресцирующим фасцику-лином позволяет поставить правильный диагноз. При этом морфологическое исследование выявляет грубые изменения нервно-мышечной передачи, обу-словленные избыточным накоплением АЦХ в виде фокальных повреждений постсинаптических складок с потерей РАЦх, саркоплазматической дегенерации, уменьшения размеров зоны концевой пластинки.

Известно более 35 рецессивных мутаций, найден-ных на всем протяжении гена, но в особенности в кол-лагеновом домене и области концевого СООН. Реже встречаются мутации области прикрепления катализи-рующих субъединиц, названных PRAD. Большинство из них впервые выявлены у данного пациента: 1082delC, Y430S, T441A [31]. Чаще они гомозиготны, чем гетеро-зиготны, по типу усекающих, реже встречаются миссенс-мутации [31]. В зависимости от локализации мутации гена ColQ имеют разные последствия:

– мутации на уровне домена терминального N, бо-гатого пролином и задействованного в прикреплении катализирующих субъединиц (область PRAD), препят-ствуют закреплению последних на ColQ;

Таблица 2. Охарактеризованные синаптические ВМС

ВМС с дефици-том АЦхЭ (АР)

ColQ (1998)Коллаген Q (1997), белок фик-сации холинэстеразы к базальной мембране

ВМС с дефици-том β2 ламини-на (АР)

LAMβ2 (2009) Цепь β2 ламинина

ВМС с анома-лией агрина (АР)

AGRN (2009)

Агрин: молекула внеклеточно-го матрикса, необходимого для формирования и поддержания нейромышечного соединения

29


2011


– мутации, локализованные на конце терминаль-ного С ColQ, нарушают закрепление фермента на си-наптической базальной мембране или тримеризацию;

– мутации коллагенового домена, расположенные между 2 концами терминальных N и C, препятствуют тримеризации ColQ [2].

Если в большинстве случаев мы не можем провести корреляции между выраженностью и локализацией му-тации даже внутри 1 мутации (одна и та же гомозигот-ная мутация 1082delC ассоциирована как с легкими, так и с тяжелыми формами болезни), пациенты-носители гомозиготной мутации Y431S являются ис-ключением и имеют легкую форму заболевания с на-личием A12 формы АЦхЭ.

Лечение затруднено, так как АХЭ-препараты неэф-фективны и даже могут ухудшать состояние.

У некоторых пациентов был отмечен положитель-ный эффект от приема 3,4-DAP и эфедрина, причем по-следний является более эффективным средством [31].

Врожденные миастенические синдромы, обусловленные мутацией β2 ламинина Недавно опубликовано сообщение о ВМС

с аутосомно-рецессивным типом наследования вслед-ствие 2 гетероаллельных мутаций со сдвигом рамки считывания LAMβ2 [32]. В неонатальном периоде у пациента обнаруживались эпизоды дыхательных расстройств и тяжелый нефротический синдром, потребовавший проведения трансплантации почки в возрасте 15 мес. В последующем, в детском возрас-те развились офтальмоплегия и двусторонний птоз, выраженная проксимальная слабость без бульбарных расстройств. ЭМГ-исследование выявило достовер-ный декремент М-ответа. При Вестерн-блот-анализе обнаружено отсутствие экспрессии β2 ламинина в мышце и почке. АХЭ-препараты пациент перено-сил плохо, в то время как назначение эфедрина дало благоприятный эффект.

Врожденные миастенические синдромы, появившиеся вследствие аномалии агринаНедавно описан случай ВМС с аутосомно-

рецессивным типом наследования, развившийся на фоне миссенс-мутации AGRN [33]. Пациентка, как и ее брат, имели легкую форму ВМС с незначительным двусторонним птозом, умеренной проксимальной мы-шечной слабостью и блоком нервно-мышечной пере-дачи при ЭМГ-исследовании. Экспериментальная экспрессия мутированного белка в мышце крысы вос-производит значимые изменения в нервно-мышечной передаче сходные с изменениями в мышечном биопта-те пациентки. АХЭ-препараты и 3,4-DAP оказались неэффективны.

Эфедрин вызывал стойкое увеличение мышеч-ной силы и снижал проявления патологической утомляемости.

Пресинатические врожденные миастенические синдромы (табл. 3)

Данный тип ВМС составляет 7 % всех случаев, описанных в Клинике Мэйо. Известны 4 категории пресинаптических ВМС:

– недостаточность ChAT, наиболее распростра-ненный тип пресинатического ВМС, для которого описана молекулярная характеристика;

– ВМС с малым количеством везикул АЦХ, оха-рактеризованным морфологически, известно един-ственное наблюдение;

– ВМС с редукцией количества квантов АЦХ, но при этом без электрофизиологических характеристик синдрома Ламберта–Итона.

Врожденные миастенические синдромы с «эпизодическими апноэ»Данный тип ВМС связан с мутацией гена ChAT.

Описаны первые мутации гена, кодирующего ChAT, являющейся пресинаптической молекулой, обеспе-чивающей катализ АЦХ [3]. Данный ВМС имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, дебюти-рует в неонатальном периоде или раннем детстве. Наиболее типичный признак – появление очень вы-раженных и коротких (до нескольких минут) кризов апноэ на фоне лихорадки, усталости, упражнений, часто трактуемых, как эпилептические пароксизмы. Такие риски, как внезапная смерть или церебральная аноксия, слишком поздно берутся в расчет. Другие симптомы менее специфичны: гипотония, птоз, буль-барные нарушения. Вне обострений миастенические проявления умеренные или отсутствуют. Как прави-ло, течение заболевания благоприятное и с возрастом частота кризов апноэ снижается. В то же время у зна-чительного числа пациентов развивается прогресси-рующая мышечная слабость, часто приводящая к ин-валидизации. АХЭ-препараты эффективны, особенно для предупреждения развития дыхательных кризов.

Электромиография выявляет декремент М-ответа при стимуляции с частотой 3 Гц, который вне приступов обнаруживается лишь при высокочастотной стимуля-ции (10 Гц) в течение 5 мин. МЭ-исследование межре-берной мышцы при ритмической стимуляции с часто-той 10 Гц в течение 5 мин выявляет снижение амплитуды миниатюрного потенциала и потенциала концевой пластинки. Эти аномалии характерны для нарушения ресинтеза АЦХ или его упаковывания в синаптические везикулы. Стандартное гистологическое исследование не выявляет изменений в мышце; при ультраструктур-ном анализе синапса обнаружены уменьшенные в раз-

Таблица 3. Охарактеризованные пресинаптические ВМС

ВМС с дефици-том ChAT (АР)

ChAT (2001)ChAT (1990) – фермент, необходимый для синтеза ацетилхолина

30


2011


мере синаптические везикулы. Постсинаптическая мембрана не изменена, холинэстеразная активность и количество РАЦх в норме.

Описано около 15 мутаций, расположенных на экзонах 6–18, минуя экзоны 8, 16 и 17 [2]. Большин-ство мутаций локальны и имеют тип миссенс [34]. Мутация I336T, выявленная в турецких семьях, воз-можно, является родоначальником. Как это было по-казано на модели мышей knock-out, мутации приво-дят к снижению каталитических способностей фермента, а в некоторых случаях – к его полному от-сутствию [34].

Врожденные миастенические синдромы с уменьшением количества синаптических везикулЭтот вид ВМС был описан лишь у 1 пациента

23 лет с появлением клинических симптомов в ран-нем детстве. В этом случае плотность синаптических везикул АЦХ была снижена до 80 %, а количество квантов высвобождаемого АЦХ резко снижено. Точ-ная причина данного ВМС неизвестна. Предполага-ют аномалию синтеза или аксонального транспорта предшественников везикул.

Другие пресинаптические врожденные миастенические синдромыИмеется 2 описания ВМС с идентичными ней-

рофизиологическими характеристиками, не отли-чимыми от таковых при аутоиммунном синдроме Ламберта–Итона (снижение амплитуды М-ответа и потенциалов двигательных единиц, инкремент при высокочастотной стимуляции). Engel et al. [29] описа-ли тяжелый ВМС с гипотонией и дыхательной недо-статочностью с момента рождения. МЭ-исследование выявляло снижение числа квантов АЦХ на 90 %. Те-рапия 3,4-DAP оказала минимальный клинический эффект несмотря на улучшение ЭМГ-показателей.

Также описаны несколько спорадических инфан-тильных случаев ВМС с уменьшенным числом кван-тов АЦХ [32, 35]. В отличие от синдрома Ламберта–Итона не было выявлено снижения и инкремента М-ответа. В 1 случае наблюдалась сопутствующая за-интересованность центральной нервной системы (мозжечковая атаксия или нистагм).

Ни у одного пациента не было обнаружено мута-ции, как на уровне кальциевого канала типа P/Q, так и на других пресинаптических молекулах-кандидатах, ассоциированных с везикулами.

Поясные врожденные миастенические синдромы с тубулярными агрегатамиТубулярные агрегаты были обнаружены в спора-

дических или аутосомно-рецессивных случаях ВМС с поражением мышц туловища.

ВМС, обусловленные мутациями гена Dok-7, раз-личают по следующим признакам: отсутствие около-

бульбарной заинтересованности, хорошая реакция на АХЭ-препараты, присутствие тубулярных агрегатов. Несколько наблюдений ВМС с агрегатами сочетались с кардиомиопатией. Ответственный ген не иденти-фицирован.

Этиологический диагноз (см. с. 31–32)Чаще всего отдельные формы ВМС можно заподо-

зрить по следующим признакам: синдром медленного канала – доминантное наследование, сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной супрамаксимальной электрической стимуляции двигательного нерва, не-эффективность АХЭ-препаратов; дефицит АЦхЭ – рецессивное наследование, сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной супрамаксимальной элек-трической стимуляции двигательного нерва, неэф-фективность АХЭ-препаратов, значимо замедленная фотореакция зрачка; ВМС, обусловленные мутацией-родоначальницей ε-субъединицы РАЦх, если речь идет о цыганской популяции или популяции Север-ной Африки.

Два других вида ВМС могут быть заподозрены при внезапных и кратких эпизодах апноэ, контрасти-рующих с почти нормальными данными клиническо-го осмотра и декрементом, появляющимся лишь по-сле усилия или высокочастотной стимуляции; следует исключать наличие дефицита ChAT, а также первич-ный дефицит рапсина при наличии врожденных стигм (в частности контрактур пальцев).

В отсутствие вышеперечисленных признаков проводится молекулярное генетическое обследова-ние, начиная с 3 наиболее часто задействованных ге-нов: CHRNE (ε-субъединица РАЦх), RAPSN (рапсин) и Dok-7 (Dok-7). При отсутствии патологии в данной серии последовательно исследуются 7 других генов.

Корреляции фенотип – генотип и прогнозКорреляции фенотип – генотип неоднозначны.

Идентичные клинические проявления были обнару-жены при ВМС, обусловленных разными генами: ес-ли эпизодические апноэ являются ярким проявлени-ем мутации гена ChAT, они также описаны при ВМС, появившихся вследствие мутаций гена рапсина, АЦхЭ и субъединицы-δ РАЦх. Артрогрипоз, часто встречающийся при мутациях гена рапсина, также наблюдается при мутациях δ-субъединицы РАЦх. Преобладание заинтересованности поясно-конеч-ностных мышц наблюдается при ВМС с мутациями гена Dok-7, ColQ и ВМС с тубулярными агрегатами.

Двойная мутация N88K рапсина ассоциирована как с ВМС, имеющими тяжелое течение, так и с ВМС легкого течения.

Прогноз ВМС трудно определяем. Например, при исходно тяжелых формах ВМС (в частности, при му-тации гена рапсина) возможно улучшение состояния; при мутациях генов Dok-7, RAPSN, ColQ возможно

31


2011


Два основных этапа: 1) установить наличие ВМС (фенотип, ЭНМГ, семейный анамнез);2) уточнить тип ВМС.

Первый этап: постановка диагноза ВМСМиастенический синдром:– слабость и утомляемость конечностей;– птоз, диплопия, офтальмоплегия;– усиление симптоматики при нагрузке;– флюктуации в течение дня, наличие кризов;– нервно-мышечный блок;– парное поражение нервов-мышц (проксимальные мышцы ++);– оценка надежности нервно-мышечной передачи;– отклик на АХЭ-препараты.

Врожденный генез:– ранний дебют – неонатальный, в раннем детстве;– семейный анамнез;– отсутствие антител анти-РАЦх и анти-MuSK;– ЭНМГ: сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной электриче-ской стимуляции двигательного нерва.

Диагностические трудности: – поздний дебют (подростковый или взрослый возраст);– отсутствие ответа на АХЭ-препараты;– отсутствие семейного анамнеза;– миопатические признаки: перманентная слабость, атрофии, сколиоз;– ЭМГ: нет декремента, миогенные характеристики;– биопсия: преобладание мышечных волокон 1-го типа; атрофия мышечных волокон 2-го типа, накопление липидов.

Диагностический поиск должен включать:1. Врожденную миопатию.2. Аутоиммунную миастению:– серонегативная;– с дебютом в эмбриональный период с артрогрипозом и выражен-ным дефицитом (исключительные случаи), когда мать передает антитела против эмбрионального РАЦх. Миастенические симптомы у матери часто отсутствуют, но обнаружение антител анти-РАЦх у матери и ребенка при рождении подтверждает диагноз. 3. Метаболическую миопатию (липидоз, митохондриопатия).

Проведение ЭНМГ обязательно. При этом выявление нервно-мышечного блока порой возможно лишь после длительного и тщательного ис-следования множества нервов и мышц, в частности проксимальных, которые единственные могут обнаруживать нарушение нервно-мышечной передачи. Перед классической стимуляцией с частотой 3 Гц может понадобиться длительная стимуляция на протяжении 5 мин с частотой 10 Гц для вы-явления декремента, в частности при дефиците ChAT.Второй важнейший признак при ЭНМГ – сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной электрической стимуляции двигательного нерва у паци-ента, не получавшего АХЭ-препараты; данный феномен, указывающий на патологическую гиперфункцию нервно-мышечной передачи, обна-руживает ВМС и предполагает к 2 типам ВМС: синдром медленного канала или дефицит АЦхЭ.

Биопсия мышцы: преоблада-ние мышечных волокон 1-го типа и атрофия мышечных волокон 2-го типа

Слабость + атрофия Поздний дебют

Нервно-мышечный блок (декремент)

Диагностическая стратегия при ВМС

32


2011


позднее ухудшение состояния с необходимостью ис-пользования инвалидного кресла и вспомогательной вентиляции. Течение болезни может меняться по ходу заболевания, кризовое течение – переходить в неу-клонно прогрессирующее.

Лечение врожденных миастенических синдромов • ChAT: АХЭ-препараты1 + при необходимости 3,4-DAP2.• AChE: эфедрин3, избегать АХЭ-препараты.• Дефицит РАЦх без кинетической аномалии: АХЭ-препараты1 + при необходимости 3,4-DAP.• синдром медленного канала: флуоксетин4, хи-нидин5, избегать АХЭ-препараты.• синдром быстрого канала: АХЭ-препараты1 + при необходимости 3,4-DAP2.• Рапсин: АХЭ-препараты1 + при необходимо-сти 3,4-DAP2.• MuSK: АХЭ-препараты1 + при необходимо-сти 3,4-DAP2.• Dok-7: эфедрин3, 3,4-DAP2, избегать АХЭ-препараты.• β2 ламинин и агрин: эфедрин3 .

Помимо специфического лечения необходимы со-путствующая терапия при дыхательной недостаточно-сти (вспомогательная вентиляция), нарушениях глота-ния, выраженном сколиозе и контрактурах, а также соблюдение лекарственных противопоказаний.

Использование кортикостероидов, иммуносу-прессоров, в/в иммуноглобулинов или плазмафереза при ВМС необоснованно, даже в случаях, когда не-которые пациенты, изначально оцениваемые как больные с аутоиммунной серонегативной миастени-ей, частично и кратковременно отвечали на данную терапию. АХЭ-препараты эффективны в большин-стве случаев ВМС, включая дефицит ChAT, но исклю-чая 3 категории ВМС: дефицит АЦхЭ, синдром мед-ленного канала и ВМС на фоне мутаций Dok-7.

Оказывающий действие на пресинаптическом уровне (увеличение высвобождения везикул АЦХ) 3,4-DAP эффективен не только при пресинаптиче-ских ВМС с уменьшением высвобождаемого АЦХ, но также дает благоприятный эффект при постсинапти-ческих ВМС (дефиците РАЦх без кинетической ано-малии, ВМС, появившихся вследствие мутации гена рапсина и MuSK). Эффект 3,4-DAP и АХЭ-препаратов часто взаимно потенцируется.

1Пиридостигмина бромид (Местинон) 4–5 мг/кг/сут за 4–6 приемов.23,4-DAP 1 мг/кг/сут за 4 приема.3Эфедрин 3 мг/кг за 3 приема; стартовая доза 1 мг/кг.4Флуоксетин для взрослых 80–100 мг/сут.5Хинидин 15–60 мг/кг/сут за 4–6 приемов.

Второй этап: уточнение типа ВМСКлинические характеристики: – аутосомно-доминантное наследование: синдром медленного канала;– нет ответа на АХЭ-препараты: синдром медленного канала, дефицит АЦхЭ, Dok-7;– замедление фотореакции: дефицит АЦхЭ;– этнические особенности: цыгане, выходцы из стран Магриба: ε-субъединица РАЦх;– артрогрипоз: рапсин;– преимущественно поясная заинтересованность: Dok-7, дефицит АЦхЭ;– краткие бульбарные эпизоды и эпизоды апноэ, минимальная межприступная симптоматика: СнАТ.

ЭНМГ: – сдвоенный или 2-й М-ответ: Dok-7, дефицит АЦхЭ.

Микроэлектрофизиологическое исследование:– межреберная мышца, локтевой сгибатель пальцев: мини-атюрные потенциалы концевых пластинок; число квантов АЦх.

Биопсия:– при подозрении на дефицит АЦхЭ: снижение/отсутствие АЦхЭ.

Генетическое исследование:– в случае аутосомно-рецессивного наследования или спорадического случая: в первую очередь CHRNE, RAPSN, Dok-7.

Сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной супрамакси-мальной электрической стиму-ляции двигательного нерва

33


2011


1. Engel A.G., Uchitel O.D., Walls T.J. et al. Newly recognized congenital myasthenic syndrome associated with high conductance and fast closure of the acetylcholine receptor channel. Ann Neurol 1993 Jul;34(1):38–47.2. Engel A.G., Sine S.M. Current understanding of congenital myasthenic syndromes. Curr Opin Pharmacol 2005 Jun;5(3):308–21. Review.3. Ohno K., Engel A.G., Brengman J.M. et al. The spectrum of mutations causing end-plate acetylcholinesterase deficiency. Ann Neurol 2000 Feb;47(2):162–70. Erratum in: Ann Neurol 2000 Apr;47(4):554. 4. Croxen R., Young C., Slater C. et al. End-plate gamma- and epsilon-subunit mRNA levels in AChR deficiency syndrome due to epsilon-subunit null mutations. Brain 2001 Jul;124(Pt 7):1362–72.5. Harper C.M., Fukodome T., Engel A.G. Treatment of slow-channel congenital myasthenic syndrome with fluoxetine. Neurology 2003 May 27;60(10):1710–3.6. Engel A.G., Walls T.J., Nagel A., Uchitel O. Newly recognized congenital myasthenic syndromes: I. Congenital paucity of synaptic vesicles and reduced quantal release. II. High-conductance fast-channel syndrome. III. Abnormal acetylcholine receptor (AChR) interaction with acetylcholine. IV. AChR deficiency and short channel-open time. Prog Brain Res 1990;84:125–37. 7. Sine S.M., Gao F., Lee W.Y. et al. Recent structural and mechanistic insights into endplate acetylcholine receptors. Ann N Y Acad Sci 2008;1132:53–60.8. Richard P., Gaudon K., Haddad H. et al. The CHRNE 1293insG founder mutation is a frequent cause of congenital myasthenia in North Africa. Neurology 2008 Dec 9;71(24):1967–72.9. Abicht A., Lochmüller H. Congenital Myasthenic Syndromes . In: Pagon R.A., Bird T.D., Dolan C.R., Stephens K., editors. Gene Reviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993; 2003 May 09 [updated 2006 Sep 26].10. Croxen R., Vincent A., Newsom-Davis J., Beeson D. Myasthenia gravis in a woman with congenital AChR deficiency due to epsilon-subunit mutations. Neurology 2002 May 28;58(10):1563–5.11. Maselli R.A., Kong D.Z., Bowe C.M. et al. Presynaptic congenital myasthenic syndrome due to quantal release deficiency. Neurology 2001 Jul 24;57(2):279–89.

12. Ohno K., Brengman J.M., Felice K.J. et al. Congenital end-plate acetylcholinesterase deficiency caused by a nonsense mutation and an A-->G splice-donor-site mutation at position +3 of the collagenlike-tail-subunit gene (COLQ): how does G at position +3 result in aberrant splicing? Am J Hum Genet 1999 Sep;65(3):635–44.13. Kim N., Stiegler A.L., Cameron T.O. et al. LRP4 is a receptor for Agrin and forms a complex with MuSK. Cell 2008 Oct 17;135(2):334–42. Epub 2008 Oct 9.14. Zhang B., Luo S., Wang Q. et al. LRP4 serves as a coreceptor of agrin. Neuron 2008 Oct 23;60(2):285–97.15. Okada K., Inoue A., Okada M. et al. The muscle protein Dok-7 is essential for neuromuscular synaptogenesis. Science 2006 Jun 23;312(5781):1802–5.16. Ramarao M.K., Bianchetta M.J., Lanken J., Cohen J.B. Role of rapsyn tetratricopeptide repeat and coiled-coil domains in self-association and nicotinic acetylcholine receptor clustering. J Biol Chem 2001 Mar 9;276(10):7475–83. Epub 2000 Nov 21.17. Dunne V., Maselli R.A. Identification of pathogenic mutations in the human rapsyn gene. J Hum Genet 2003;48(4):204–7. Epub 2003 Mar 5.18. Richard P., Gaudon K., Andreux F. et al. Possible founder effect of rapsyn N88K mutation and identification of novel rapsyn mutations in congenital myasthenic syndromes. J Med Genet 2003 Jun;40(6):81–5.19. Banwell B.L., Ohno K., Sieb J.P., Engel A.G. Novel truncating RAPSN mutations causing congenital myasthenic syndrome responsive to 3,4-diaminopyridine. Neuromuscul Disord 2004 Mar;14(3):202–7.20. Ioos C. et al. Congenital myasthenic syndrome due to rapsyn deficiency: three cases with arthrogryposis and bulbar symptoms. Neuropediatrics 2004;35:246–9.21. Ohno K., Engel A.G., Shen X.M. et al. Rapsyn mutations in humans cause endplate acetylcholine-receptor deficiency and myasthenic syndrome. Am J Hum Genet 2002 Apr;70(4):875–85. Epub 2002 Jan 14.22. Ohno K., Engel A.G. Congenital myasthenic syndromes:gene mutations. Neuromuscul Disord 2003 Dec;13(10):854–7.23. Beeson D., Hantaï D., Lochmüller H., Engel A.G. 126th International Workshop: congenital myasthenic syndromes, 24–26 September 2004, Naarden, the Netherlands.

Neuromuscul Disord 2005 Jul;15(7):498–512. 24. Palace J., Lashley D., Newsom-Davis J. et al. Clinical features of the DOK-7 neuromuscular junction synaptopathy. Brain 2007 Jun;130(Pt 6):1507–15. Epub 2007 Apr 23.25. Müller J.S., Herczegfalvi A., Vilchez J.J. et al. Phenotypical spectrum of DOK-7 mutations in congenital myasthenic syndromes. Brain 2007 Jun;130(Pt 6):1497–506. Epub 2007 Apr 17.26. Anderson J.A., Ng J.J., Bowe C. et al. Variable phenotypes associated with mutations in DOK-7. Muscle Nerve 2008 Apr;37(4):448–56.27. Selcen D., Milone M., Shen X.M. et al. Dok-7 myasthenia: phenotypic and molecular genetic studies in 16 patients. Ann Neurol 2008 Jul;64(1):71–87.28. Chevessier F., Faraut B., Ravel-Chapuis A. et al. MuSK, a new target for mutations causing congenital myasthenic syndrome. Hum Mol Genet 2004 Dec 15;13(24):3229–40.29. Engel A.G. The therapy of congenital myasthenic syndromes. Neurotherapeutics 2007 Apr;4(2):252–7.30. Vogt J., Harrison B.J., Spearman H. et al. Newly recognized congenital myasthenic syndrome associated with high conductance and fast closure of the acetylcholine receptor channel. Mutation analysis of CHRNA1, CHRNB1, CHRND, and RAPSN genes in multiple pterygium syndrome/fetal akinesia patients. Am J Hum Genet 2008 Jan;82(1):222–7.31. Mihaylova V., Müller J.S., Vilchez J.J. et al. Clinical and molecular genetic findings in ColQ-mutant congenital myasthenic syndromes. Brain 2008 Mar;131(Pt 3):747–59. Epub 2008 Jan 7.32. Maselli R.A., Ng J.J., Anderson J.A. et al. Mutations in LAMβ2 causing a severe form of synaptic congenital myasthenic syndrome. J Med Genet 2009 Mar;46(3):203–8.33. Huzé C., Bauché S., Richard P. et al. Identification of an agrin mutation that causes congenital myasthenia and affects synapse function. Am J Hum Genet 2009 Aug;85(2):155–67. 34. Ohno K., Tsujino A., Brengman J.M. et al. Choline acetyltransferase mutations cause myasthenic syndrome associated with episodic apnea in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2001 Feb 13;98(4):2017–22.35. Engel A.E. 73rd ENMC International Workshop: congenital myasthenic syndromes. 22–23 October, 1999, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2001 Apr;11(3):315–21.


Пациенты с синдромом медленного канала хоро-шо откликаются на вещества, уменьшающие время открытия РАЦх (хинидин 200 мг 3 раза в сутки для взрослых), и флуоксетин в дозе 80–120 мг/сут [5]. Эфедрин, механизм действия которого до конца нея-сен, оказывает благоприятный эффект при ВМС, по-

явившихся вследствие мутаций Dok-7 [24, 31], и при дефиците АЦхЭ [31]. При дефиците АЦхЭ в некото-рых случаях эффективен 3,4-DAP.

На сегодняшний день в тех случаях, когда ген идентифицирован, возможна пренатальная диа-гностика.

34


2011

Клинические исследования

Эпидемиологическая и клиническая характеристика отдельных форм полиневропатий

(на примере ЗАТО Железногорск Красноярского края)

Н.А. Шнайдер, Е.А. КантимироваГОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого ФМБА России

Контакты: Наталья Алексеевна Шнайдер [email protected]

Проблема ранней диагностики и целенаправленного лечения полиневропатий имеет большое практическое значение. Поздняя диа-гностика чревата упущенными терапевтическими возможностями. В работе нами проанализировано 1604 клинических случая, включая анализ историй болезни неврологического и терапевтических отделений взрослого стационара и амбулаторных карт взрос-лой поликлиники и психо-неврологического диспансера Клинической больницы № 51 ФМБА России. В общую выборку было включено 425 клинических случаев для последующего статистического и системного анализа.Распространенность первичных полиневропатий в ЗАТО Железногорск Красноярского края: нейропатия Шарко–Мари–Тута – 8,1 на 100 тыс. взрослого населения, острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия – 1,16 на 100 тыс. взрослого насе-ления, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия – 25,5 на 100 тыс. взрослого населения. Частота встре-чаемости вторичных полиневропатий среди взрослого населения в рамках соответствующих нозологий в ЗАТО: диабетическая по-линевропатия – 63,8 %, алкогольная полиневропатия – 78,7 %, паранеопластическая полиневропатия – 24,7 %. Таким образом, сопоставление результатов проведенного нами исследования с доступными российскими и международными эпидемиологическими данными убедительно демонстрирует достаточно высокую распространенность отдельных нозологических форм полиневропатий у декретированного населения (пациенты группы риска развития полиневропатии), нуждающихся в тщательном дообследовании с применением современных доступных методов параклинической диагностики.

Ключевые слова: эпидемиология, диабетическая полиневропатия, алкогольная полиневропатия, паранеопластическая полиневропатия, наследственная нейропатия Шарко–Мари–Тута, воспалительная полиневропатия

The epidemiological and clinical characteristics of the separate forms of polyneuropathies (example Zheleznogorsk city of Krasnoyarsk region)

N.A Schnaider, E.A. KantimirovaKrasnoyarsk State Medical University

The problem of early diagnostics and purposeful treatment of polyneuropathy has the big practical value. Late diagnosis is fraught with missed therapeutic possibilities.In this study, we analyzed 1,604 clinical cases, including analysis of case histories of neurological and medi-cal departments of adult inpatient and outpatient charts of adult clinics and psycho-neurological clinic hospital № 51. In the total sample was included 425 clinical cases for statistical and system analysis. Prevalence of primary polyneuropathies in Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region: Charcot–Marie–Tooth – 8.1 per 100 000 adults, acute inflammatory demyelinating polyneuropathy – 1,16 per 100 000 adult popu-lation, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy – 25,5 per 100 000 adult population. Incidence of secondary polyneuropathies among adults under this nozoology: diabetic polyneuropathy – 63.8 %, alcoholic polyneuropathy – 78.7 %, paraneoplastic polyneuropa-thy – 24.7 %. In conclusion, the comparison of our study with available Russian and International epidemiological data clearly demon-strates the relatively high prevalence and incidence of certain nosological forms of polyneuropathies have decreed the population (patients of group of risk of development polyneuropathy), needing in careful inspection, using modern, available methods paraclinical diagnosis.

Key words: epidemiology, diabetic neuropathy, alcoholic polyneuropathy, paraneoplastic polyneuropathy, hereditary neuropathy Charcot–Marie–Tooth, inflammatory polyneuropathy

ВведениеПолиневропатии (ПНП) широко распростране-

ны и диагностируются более чем в 60 % поражений периферической нервной системы (ПНС), составляя до четверти всех пациентов неврологического профи-ля [1]. По меньшей мере от 2 до 7 % индивидуумов могут иметь ПНП [21]. Синдромальный диагноз ПНП

не представляет каких-либо затруднений. Напротив, установление нозологической принадлежности ней-ропатии может вызывать объективные трудности. Да-же при самом тщательном обследовании в специали-зированных клиниках причина ПНП остается неизвестной примерно в 25 % случаев, а в неспециа-лизированных клиниках нозологического диагноза

35


2011


не имеют 50 % больных [5, 16]. Проблема ранней диа-гностики и целенаправленного лечения ПНП имеет большое практическое значение прежде всего потому, что многие формы относятся к категории курабель-ных, а их течение и исход определяются сроками на-чала лечения. Поздняя диагностика чревата упущен-ными терапевтическими возможностями.

Материалы и методыСобственные клинико-лабораторные и эпидемио-

логические исследования проводились на базе Кли-нической больницы № 51 ФМБА России (далее КБ № 51) закрытого административно-территориального образования (ЗАТО) Железногорск Красноярского края и кафедры медицинской генетики и клинической ней-рофизиологии Института последипломного образова-ния Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Ми-нистерства здравоохранения и социального развития в период с 2008 по 2010 г. в рамках комплексных иссле-дований по теме № 210-16 «Эпидемиологические, гене-тические и нейрофизиологические аспекты заболева-ний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (номер гос-регистрации 0120.0 807480). Общая численность насе-ления на начало 2008 г. (исходные эпидемиологические данные) – 102 620 человек, из них взрослых – 86 293 человека. На момент обработки статистических данных (июль 2010 г.) общая численность населения ЗАТО – 102 169 человек, из них взрослых – 86 345 человек. Меди-цинская помощь взрослым жителям ЗАТО осуществля-ется на базе КБ № 51.

Субъект исследования – больные с фоновыми за-болеваниями (сахарный диабет (СД), злокачествен-ные новообразования, зависимость от алкоголя, генетическая отягощенность), проживающие на тер-ритории ЗАТО. Объект исследования – истории бо-лезни больных, проходивших стационарное лечение в неврологическом и терапевтических отделениях взрослого стационара, амбулаторные карты взрослой поликлиники и психоневрологического диспансера (ПНД) КБ № 51.

Методы исследования:– эпидемиологический: ретроспективный и про-

спективный анализ медицинской документации (фор-мы № 112-3/у и № 55/у, № 003/у, № 25/у);

– клинический: неврологический статус, сома-тический статус;

– нейрофизиологический: полимодальное ис-следование чувствительности;

компьютерная паллестезиометрия (Вибротестер МБН), электронейромиография (Нейро-МВП, Ней-роСофт);

– лабораторный: биохимический скрининг, иммунологические и серологические исследования по показаниям в рамках фоновой патологии;

– генетический: клинико-генеалогический ана-лиз родословных, ПЦР-диагностика.

Исследование проведено в несколько этапов:I этап – аудит исходного состояния проблемы

ПНП в ЗАТО;II этап – амбулаторный скрининг первичных

и вторичных форм ПНП;III этап – оптимизация диагностики ПНП.В настоящей работе нами проанализировано 1604

клинических случая, включая анализ историй болез-ни (форма № 003/у) неврологического и терапевтиче-ских отделений взрослого стационара и амбулатор-ных карт (форма № 025/у) взрослой поликлиники и ПНД КБ № 51. В общую выборку было включено 425 клинических случаев для последующего статисти-ческого и системного анализа. Все обследуемые про-ходили тщательный предварительный анамнестиче-ский и клинический отбор, который осуществлялся с использованием метода стратифицированной ран-домизации с применением критериев включения/ис-ключения. Женщин было 250 (58,8 %), мужчин – 175 (41,2 %). Возраст больных варьировал от 18 до 84 лет. Средний возраст 58,53 ± 13,7 (95 % ДИ 52–69) лет, мода – 60 лет.

В соответствии с целью и задачами исследования общая выборка была разделена на сопоставимые груп-пы наблюдения в зависимости от нозологии ПНП.

Первая группа – 14 больных с наследственной нейропатией Шарко–Мари–Тута (ШМТ) и их род-ственники, возраст наблюдаемых составил от 22 до 69 лет, средний возраст 50,7 ± 13,39 (95 % ДИ 42–61), мода – 54 года; в том числе: женщины – 42,9 %, сред-ний возраст 58 ± 7,04 (95 % ДИ 54–61) года, мода – 58 лет; мужчины – 57,1 %, средний возраст – 45,25 ± 14,7 (95 % ДИ 33,5–58) года, мода – 47,5 года.

Вторая группа – 24 больных с воспалительными ПНП, возраст больных – от 18 до 80 лет, средний воз-раст 48,9 ± 17,5 (95 % ДИ 36,5–61) года, мода – 53 го-да; в том числе: женщины – 66,7 %, средний возраст 45,5 ± 15,9 (95 % ДИ 29,5–58,5) года, мода – 50,5 года; мужчины – 33,3 %, средний возраст 55,8 ± 19,69 (95 % ДИ 47,5–70,5) года, мода – 56,5 года.

Третья группа – 202 больных с СД, состоящих на диспансерном учете у эндокринолога взрослой поли-клиники КБ № 51, возраст больных – от 18 до 84 лет, средний возраст 64,02 ± 11,55 (95 % ДИ 59–71) года, мода – 67,5 года; в том числе: женщины – 72,3 %, средний возраст 64,87 ± 10,47 (95 % ДИ 59–71) года, мода – 68 лет; мужчины – 27,7 %, средний возраст 61,82 ± 13,84 (95 % ДИ 55–71) года, мода – 65,5 года.

Четвертая группа – 94 больных с зависимостью от алкоголя, состоящие на диспансерном учете у нарко-лога ПНД КБ № 51, возраст больных – от 24 до 71 го-да, средний возраст 46,26 ± 10,79 (95 % ДИ 39–53) года, мода – 48 лет; в том числе: женщины – 27,7 %, средний возраст 47,7 ± 11,69 (95 % ДИ 41–54) года,

36


2011


мода – 49 лет; мужчины – 72,3 %, средний возраст 45,7 ± 10,47 (95 % ДИ 39–52) года, мода – 47 лет.

Пятая группа – 93 больных со злокачественными новообразованиями, состоящие на диспансерном учете у онколога взрослой поликлиники КБ № 51, возраст больных – от 33 до 79 лет, средний возраст 62,6 ± 9,6 (95 % ДИ 57–70) года, мода – 62 года; в том числе: женщины – 61,3 %, средний возраст 61,7 ± 10,28 (95 % ДИ 56–70) года, мода – 62 лет; муж-чины – 38,7 %, средний возраст 64 ± 8,27 (95 % ДИ 59–70,5) года, мода – 65 лет.

Во всех группах наблюдения возраст мужчин и женщин статистически значимо не различался (р < 0,05).

Критерии включения: пациенты с соответствую-щей нозологией в рамках одного из 5 выбранных на-правлений, проживающие на территории ЗАТО, воз-раст – от 18 до 90 лет. Критерии исключения: постоянное проживание на другой территории РФ и зарубежья, возраст моложе 18 и старше 90 лет, наличие других за-болеваний, сопровождающихся поражением ПНС.

Статистическая обработка результатов проводи-лась с использованием общепринятых параметриче-ских и непараметрических методов сравнения. Пара-метрические данные представлялись в виде средних величин со средней квадратической ошибкой, непара-метрические данные – в виде медиан и интерквартиль-ного размаха (25-й и 75-й перцентиль). Для сравнения параметрических (количество нормально распреде-ленных признаков) в группах наблюдения применяли t-критерий Стьюдента. Различия считались достовер-ными при t ≥ 2, статистически значимыми при p ≤ 0,05. Межгрупповое сравнение значимости клинических и параклинических параметров при равном количестве наблюдений проводили с помощью парного критерия Уилкоксона, а при неравном количестве наблюдений – с помощью критерия Манна–Уитни. Для исследова-ния взаимосвязи нормального распределения количе-ственных признаков использовали параметрический корреляционный анализ Пирсона. Для исследования взаимосвязи количественных признаков независимо от вида их распределения, количественного и каче-ственного порядкового признака применяли непара-метрические методы корреляционного анализа Спир-мена и Кендала. Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакета прикладных программ Statistica v. 6.0 (StatSoft, USA). При проведении стати-стической обработки данных и интерпретации полу-ченных результатов учитывались современные между-народные требования к представлению результатов статистического анализа в статьях и диссертациях на соискание ученой степени [9].

Результаты и обсуждениеI этап – аудит исходного состояния проблемы ПНП

в ЗАТО. Изучена распространенность и структура ПНП

в ЗАТО по данным ретроспективного анализа за 2008 г., включая анализ талонов законченного случая обраще-ния (форма № 025-12/у) взрослой поликлиники КБ №51, обслуживающей 86 293 человека (взрослое насе-ление). Распространенность ПНП в ЗАТО на 2008 г. со-ставила 149 на 100 тыс. взрослого населения, что было значительно ниже среднепопуляционных показателей [5]. Нами проанализированы исходные эпидемиологи-ческие данные отдельных нозологических первичных и вторичных форм ПНП, имеющих наибольшую часто-ту встречаемости в популяции по данным ВОЗ. Нами отмечено большое число случаев недиагностированной диабетической полиневропатии (ДПН), поскольку на учете у неврологов КБ № 51 больные с данным заболе-ванием ранее не состояли, в то время как на учете у эн-докринолога с диагнозом СД состояло 2055 человек. Неврологические осложнения СД, в том числе ДПН, диагностировали врачи-эндокринологи и терапевты поликлиники и стационара лишь на основании жалоб больного. Лечение такие больные так же получали по назначению эндокринолога. Активность неврологов по уточнению топики, степени тяжести и дифференци-альной диагностике ДПН с другими формами ПНП у больных с СД была низкой.

Вызывала также сомнения и распространенность наследственных форм ПНП. Среднепопуляционная распространенность только наследственной нейропа-тии ШМТ (по данным ВОЗ) составляет не менее 1 слу-чая на 3 тыс. населения, в то время как в ЗАТО она со-ставила 0,12 на 3 тыс. населения, что, вероятно, было обусловлено отсутствием генетической настороженно-сти у врачей первичного звена здравоохранения и от-казом от активного обследования «малосимптомных» членов родословной, зарегистрированных больных с нейропатией ШМТ, проживающих в ЗАТО [7].

По данным О.С. Левина (2006), удельный вес вос-палительных ПНП среди других форм поражения ПНС составляет 5 %. По данным проведенного нами аудита, на долю воспалительных ПНП пришлось только 0,75 %, что также требовало уточнения эпидемиологических показателей, а качество лечебно-диагностической по-мощи обслуживаемому населению – оптимизации и коррекции.

По данным Л.Н. Бежиной и соавт. (2009), заболева-емость злокачественными новообразованиями в ЗАТО с 1996 по 2006 г. имела тенденцию к росту, и только у мужчин в 2005–2006 гг. она составляла 358,7 случаев на 100 тыс. человеколет. В то же время данные о рас-пространенности паранеопластической полиневро-патии (ППНП) в ЗАТО на момент начала настоящего исследования отсутствовали. По данным официальной медицинской статистики КБ № 51, ни одного случая ППНП не было зарегистрировано. Это, вероятно, обу-словлено отсутствием тесного междисциплинарного взаимодействия между онкологами и неврологами при ведении указанной категории больных.

37


2011


Таким образом, по данным проведенного аудита, убедительно показано, что распространенность ПНП в ЗАТО была значительно ниже среднестатистических показателей по РФ и по данным ВОЗ. Отмечено преоб-ладание в структуре нозологии ПНП неуточненных форм заболевания, как среди работающего, так и нера-ботающего населения ЗАТО, что побудило нас прове-сти II этап настоящего исследования, в рамках которо-го осуществлен активный скрининг наиболее распространенных и потенциально инвалидизирую-щих первичных и вторичных форм ПНП среди взрос-лого населения ЗАТО в 2008–2010 гг.

II этап – амбулаторный скрининг первичных и вто-ричных форм ПНП в ЗАТО. Изучена эпидемиология и частота встречаемости социально значимых форм ПНП в ЗАТО: наследственной, воспалительной, диабе-тической, алкогольной, паранеопластической.

Проанализировано 1604 клинических случая, включая ретроспективный анализ историй болезни (форма № 003/у) неврологического и терапевтических отделений взрослого стационара и амбулаторных карт (форма № 025/у) взрослой поликлиники и ПНД КБ № 51 и проспективное наблюдение впервые выявлен-ных случаев ПНП в результате настоящего скрининга.

Первичные полиневропатииВ 1-й группе наблюдения наследственная нейропа-

тия ШМТ была диагностирована у 7 больных. Распро-страненность ШМТ составила 8,1 на 100 тыс. взрослого населения ЗАТО, что согласуется с данными эпидемио-логических исследований, проведенных в России и за рубежом [3, 16]. В Красноярске распространенность ШМТ составляет 9,17 на 100 тыс. населения [3].

Возраст дебюта симптомов варьировал от 4 до 30 лет, средний возраст дебюта симптомов 12,4 ± 8,8 (95 % ДИ 5–14) года, мода – 13 лет. Возраст больных на мо-мент постановки диагноза наследственной нейропа-тии – от 15 до 57 лет, средний возраст 42,7 ± 13,9 (95 % ДИ 40–54) года, мода – 42 года. Таким образом, сред-нее время от момента появления первых симптомов до постановки клинического диагноза составило 30,4 ± 15,7 (95 % ДИ 11–45) года, что обусловило первичную диагностику ШМТ уже при выраженных деформациях дистальных отделов конечностей в большинстве кли-нических случаев.

При клинико-генеалогическом анализе родослов-ных в 6 случаях установлен аутосомно-доминантный тип наследования, 1 случай – спорадический. В ходе активного осмотра и комплексного обследования чле-нов родословной (больных и их родственников, про-живающих в ЗАТО) диагноз нейропатии ШМТ впер-вые установлен в 2 случаях, в 1 – потребовалось уточнение типа и степени тяжести заболевания. Среди обследованных преобладали случаи с тяжелым непре-рывно прогредиентным течением заболевания – в 5 случаях. Легкое или стационарное течение не было вы-

явлено ни в одном случае. В 4 случаях – сенсомоторная ШМТ, в 3 – вовлекались также вегетативные волокна (вегето-сенсомоторная ШМТ). Таким образом, в трети случаев диагноз ШМТ был установлен нами впервые в ходе активного обследования «малосимптомных» родственников – носителей мутантного гена, в данных случаях при клинико-генеалогическом анализе четко прослеживался аутосомно-доминантный тип наследо-вания. Это подчеркивает важность повышения после-дипломной подготовки неврологов в области нейроге-нетики.

Во 2-й группе наблюдения распространенность острой воспалительной демиелинизирующей поли-невропатии (ОВДП) в 2009 и 2010 гг. оказалась ста-бильной и составила 1,16 на 100 тыс. взрослого населе-ния. Данные показатели коррелируют с доступными данными литературы [5, 6, 11]. Анализируя причины ОВДП, выявили, что в 1 случае заболеванию предше-ствовала острая вирусная инфекция неуточненной этиологии (назофарингит), в другом – острый герпе-тический ганглионит (Herpes zoster). В обоих случаях прослеживался восходящий тип расстройств чувстви-тельности (тип Ландри). По степени тяжести: у мужчи-ны – средняя степень тяжести, у женщины – тяжелая степень. В 1 случае отмечались бульбарные расстрой-ства. Социальный статус больных – служащие. Хрони-ческая воспалительная демиелинизирующая полинев-ропатия (ХВДП) диагностирована нами у 22 больных. Распространенность ХВДП в ЗАТО составила 25,5 на 100 тыс. взрослого населения, что несколько выше, чем в большинстве доступных данных литературы, и может быть объяснено высокой частотой встречаемо-сти вторичных иммунодефицитных состояний, хрони-ческих нейровирусных инфекций в ЗАТО и сложными климато-географическими условиями Сибири [15, 17].

При изучении возможных причин демиелиниза-ции периферических нервов в большинстве случаев нами выявлена длительно персистирующая нейрови-русная инфекция. По данным ПЦР-исследования и иммуноферментного анализа на нейротропные ви-русы семейства Herpesviridae, в 9 (45 %) случаях вери-фицирована хроническая вирусная инфекция, вызван-ная вирусом простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1), по 1 (4,5 %) случаю – цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ) и инфекция, вызванная вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ), в 3 (13,6 %) случаях выявлено сочетание ВПГ-1 и ВЭБ и в 2 (9 %) – сочетание ЦМВ и ВЭБ.

Распределение больных по социальному статусу: неработающие – 5 (22,7 %) случаев, пенсионеры – 4 (18,2 %), работающие на городских предприятиях – 6 (27,3 %), работающие на федеральных предприяти-ях – 7 (31,8 %) случаев. Обращает на себя внимание, что в более чем половине случаев ХВДП диагностиро-вана у работающих лиц молодого и трудоспособного возраста, что требует оптимизации проведения профи-лактических медицинских осмотров населения на базе

38


2011


взрослой поликлиники и своевременного выявления индивидуумов с дизиммунными состояниями.

Вторичные полиневропатииВ 3-й группе наблюдения ДПН выявлена нами у 129

(63,8 %) из 202 больных. Впервые диагноз ДПН уста-новлен в 30 (23,3 %) случаях, уточнен – в 41 (31,9 %) случае, подтвержден – в 58 (44,8 %) случаях. Распре-деление по социальному статусу: неработающие – 10 (7,7 %) случаев, пенсионеры – 88 (68,2 %), работаю-щие на городских предприятиях – 16 (11,6 %), рабо-тающие на федеральных предприятиях – 15 (12,4 %) случаев. Таким образом, более половины случаев ДПН было диагностировано у неработающих пенсионеров, что требует повышенного внимания участковых те-рапевтов ввиду отсутствия у данной категории боль-ных периодических профилактических медицинских осмотров, поскольку риск развития синдрома диабе-тической стопы (СДС) у больных старшей возрастной группы выше, чем у молодых взрослых [10, 19].

Дебют симптомов ДПН варьировал от 21 до 81 го-да, средний возраст дебюта 59,9 ± 10,9 (95 % ДИ 55–67) года, мода – 61 год, возраст больных на момент поста-новки диагноза ДПН – от 21 до 84 лет, средний воз-раст 61,9 ± 11,07 (95 % ДИ 57–69) года, мода – 64 года. Таким образом, среднее время от момента появления первых симптомов ДПН до постановки клинического диагноза составило 3,02 ± 1,79 (95 % ДИ 2–4) года, что в ряде случаев обусловило первичную диагностику ДПН у больных СД 2-го типа на стадии присоедине-ния симптомов СДС.

Типы ДПН у обследованных больных: вегетатив-ная – 2 (2 %) случая, сенсорная – 14 (11 %), вегето-сенсорная – 87 (67 %), вегето-сенсомоторная – 25 (19 %), сенсомоторная – 1 (1 %) случай. ДПН нижних конечностей зарегистрирована у 71 (55 %) больного, верхних и нижних конечностей – у 58 (45 %) больных, изолированного поражения периферических нервов верхних конечностей не выявлено, что согласуется с доступными данными литературы [4]. Легкая степень тяжести ДПН была выявлена в 79 (61,2 %) случаях, средняя степень – в 41 (31,8 %), тяжелая – в 9 (7 %) случаях. Среди больных, которым в результате прове-денного скрининга был уточнен диагноз ДПН (стадия и/или тип ДПН), легкая степень тяжести была диагно-стирована в 16 (39 %) случаях, средняя степень – в 19 (46 %), тяжелая степень – в 6 (15 %) случаях. Преобла-дала средняя степень тяжести ДПН. Среди больных с впервые установленной ДПН легкая степень тяжести диагностирована в 23 (77 %) случаях, средняя сте-пень – в 7 (23 %) случаях. Среди 58 больных с под-твержденной ДПН легкая степень тяжести была диа-гностирована в 40 (69 %), средняя степень ДПН – в 15 (26 %), тяжелая ДПН – в 3 (5 %) случаях. Таким обра-зом, в исследуемой выборке доминировала вегето-сенсорная ДПН нижних конечностей средней степени

тяжести, что обусловило необходимость проведения оценки степени риска развития СДС (дополнительно-го проведения транскутанной оксиметрии и ультразву-кового исследования сосудов нижних конечностей, консультации подолога).

В 4-й группе наблюдения алкогольная полиневро-патия (АПН) была диагностирована в 74 (78,7 %) из 94 случаев, что так же согласуется с доступными данными литературы [2]. Распределение больных по социально-му статусу: неработающие – 35 (47,3 %) случаев, пен-сионеры – 11 (14,9 %), работающие на городских пред-приятиях – 17 (23 %), работающие на федеральных предприятиях – 11 (14,9 %) случаев. Почти в половине случаев АПН диагностирована у неработающих лиц трудоспособного возраста. Уточнить данные о дли-тельности злоупотребления алкоголем не удалось, так как в большинстве случаев больные этого или не пом-нили, или сознательно скрывали данные анамнеза. Средний возраст дебюта симптомов алкогольного по-ражения ПНС составил 43,85 ± 14,9 (95 % ДИ 39–53) года, мода – 47,5 года.

АПН была впервые диагностирована в 42 (56,8 %) случаях. Диагноз подтвержден в 32 (43,2 %) случаях. У всех наблюдаемых больных было диагностировано симметричное дистальное поражение периферических нервов. Изолированное поражение нижних конечно-стей диагностировано в 31 (41,9 %), а сочетанное по-ражение верхних и нижних конечностей – в 43 (58,1 %) случаях. Распределение по типу АПН было следую-щим: сенсорная – 5 (6,8 %), вегетосенсорная – 24 (32,4 %), вегетосенсомоторная – 36 (48,6 %), сенсомо-торная – 9 (12,2 %) случаев. Таким образом, в исследу-емой выборке преобладала вегето-сенсомоторная ПНП, что свидетельствует о поздней диагностике АПН с вовлечением в патологический процесс всех 3 типов нервных волокон.

Легкая степень тяжести заболевания была выявлена в 23 (31,1 %) случаях, средняя степень – в 40 (54,1 %), тя-желая – в 11 (14,9 %) случаях. В исследуемой выборке пре-обладала средняя степень тяжести АПН, что также свиде-тельствовало о длительном анамнезе ПНП к моменту первичной диагностики и отсутствии настороженности к диагностическому поиску данной патологии ПНС.

В 5-й группе наблюдения ППНП была диагности-рована у 23 (24,7 %) из 93 больных, причем диагноз был установлен впервые в 100 % случаев. Распределе-ние больных по социальному статусу: неработающие – 4 (17,4 %), пенсионеры – 15 (65,2 %), работающие на городских предприятиях – 1 (4,3 %), работающие на федеральных предприятиях – 3 (13,0 %) случая. Бо-лее половины случаев ППНП диагностировано у не-работающих пенсионеров, что требует повышенного внимания не только неврологов, но и участковых тера-певтов и онкологов ввиду отсутствия у данной катего-рии больных периодических профилактических меди-цинских осмотров.

39


2011


Дебют симптомов – от 51 до 79 лет, средний воз-раст дебюта 64,04 ± 8,8 (95 % ДИ 56–72) года, мода – 64 года. Возраст больных на момент постановки диагноза ППНП – от 51 до 79 лет, средний возраст 65,1 ± 8,9 (95 % ДИ 57–73) года, мода – 65 лет. Таким образом, среднее время от момента появления первых симпто-мов ППНП до постановки клинического диагноза составило 14,3 ± 11,1 (95 % ДИ 12–12) мес.

Характер паранеопластического поражения ПНС: симметричное – 14 (60,9 %) из 23 случаев, асимме-тричное – 9 (39,1 %) из 23. ППНП верхних конечно-стей диагностирована у 2 (8,7 %) из 23 больных, ниж-них конечностей – у 6 (26,1 %) из 27, верхних и нижних конечностей – у 15 (65,2 %) из 27 больных. Распределе-ние по типу ППНП было следующим: сенсорная ППНП – 3 (13,0 %), вегетосенсорная – 9 (39,1 %), ве-гетосенсомоторная – 8 (34,8 %), сенсомоторная – 3 (13,0 %) случая. Легкая степень тяжести была выявле-на в 13 (56,5 %), средняя степень – в 10 (43,5 %) случа-ях. Таким образом, в исследуемой выборке преоблада-ла легкая степень тяжести ППНП, что может быть объяснено относительно небольшой длительностью основного заболевания (14,8 мес от момента дебюта симптомов до постановки клинического диагноза). В целом в исследуемой выборке преобладала вегето-сенсорная нейропатия, что согласуется с доступными данными международных исследований [12, 13, 18].

При сопоставлении фоновой онкопатологии у больных с верифицированной ППНП показано, что она чаще встречалась при раке почек (37,5 %), раке же-лудка (33,3 %), раке легких (31,3 %), раке молочной железы (30,7 %), раке кишечника (23,5 %) (рис. 1), что дополняет имеющиеся данные, поскольку большин-ство работ по паранеопластическому неврологическо-му синдрому проведено на примере больных с онкопа-тологией грудной клетки (мелкоклеточный рак легкого, тимома) [8, 13, 14].

Таким образом, в результате проведенного исследо-вания нами уточнены эпидемиологические данные по исследованию первичных и вторичных ПНП (см. табли-цу и рис. 2) в ЗАТО Железногорск Красноярского края.

ВыводыРезюмируя, следует отметить, что проблеме ПНП

необходимо уделять достаточное внимание, посколь-ку своевременная диагностика позволяет значи-тельно снизить темп прогрессирования заболевания и улучшить качество жизни больных [5]. Сопостав-ление результатов исследования с доступными рос-сийскими и международными эпидемиологическими данными убедительно демонстрирует достаточно вы-сокую распространенность и частоту встречаемости отдельных нозологических форм ПНП у декретиро-ванного населения (пациенты группы риска развития ПНП), нуждающегося в тщательном дообследовании с применением современных, доступных методов па-раклинической диагностики.

Разработанные и внедренные нами учебные посо-бия и алгоритмы диагностики ПНП на уровне пер-вичного звена здравоохранения ЗАТО, а также прове-дение в 2008–2010 гг. обучающих семинаров и региональных обучающих конференций позволило улучшить качество диагностики исследуемой патоло-гии ПНС в регионе, что привело к адекватной кор-рекции эпидемиологических показателей по данным официальной медицинской статистики КБ № 51, об-служивающей населенные пункты, входящие в ЗАТО Железногорск.

30

25

20

15

10

5

0Рак

легкого

16

5

17

48

3

26

8 9

3

Рак кишечника

Рак почек

Рак молочной

железы

Рак желудка

Осмотренные больныеДиагностированная полиневропатия

Рис. 1. Распределение случаев ППНП в зависимости от вида злока-чественного новообразования

Распространенность первичных форм ПНП в ЗАТО Железногорск Красноярского края (на 100 тыс. взрослого населения)

Поражение 2008 г. 2010 г.

ШМТ 4,6 8,1*

Воспалительная ПНП

– неуточненная 1,15

– ОВДП 1,16*

– ХВДП 25,5*

* p < 0,01 по сравнению с данными распространенности ПНП на 2008 г.

%

80

60

40

20

0ДПН ППНП АПН

3,1 3,10

63,3*

78,7*

24,7*

По данным аудита на 2008 г.По данным настоящего исследования

Рис. 2. Частота встречаемости вторичных форм ПНП в ЗАТО Железногорск Красноярского края (* p < 0,01)

40


2011


1. Жулев Н.М. Невропатии. СПб.: СПбМАПО, 2005. 416 с.2. Кантимирова Е.А., Шнайдер Н.А., Козулина Е.А. Диагностика алкогольной полинейропатии. Вестник Российской Военно-медицинской Академии. Прило-жение, часть II, 2009;I(25):394–5.3. Козулина Е.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика наследственных нейромышечных за-болеваний в Красноярске (по данным госпитального регистра): автореф. дис. … канд. мед. наук. Иркутск, 2006. 24 с.4. Куприна Н.Б. Эпидемиологическое и клинико-генетическое изучение наслед-ственных моторно-сенсорных нейропатий в Республике Башкортостан: автореф. дис. … канд. мед. наук. Уфа, 2006. 26 с.5. Левин О.С. Полиневропатии. М.: Мед. информ. агентство, 2006. 496 с.6. Мозолевский Ю.В. Лечение острой и хронической демиелинизирующей по-линевропатии. РМЖ 2001;7–8:1–6.7. Наследственная нейропатия: эпиде-миология, классификация, особенности течения (Шнайдер Н.А., Глущенко Е.В., Кантимирова Е.А. и др.). Вестник НГУ.

Серия: Биология, клиническая медицина 2009;VII(4):152–9.8. Распространенность паранеопласти-ческой полинейропатии среди больных с онкологическими заболеваниями в ЗАТО Железногорск (Шнайдер Н.А., Кантимирова Е.А., Кантимирова Л.В. и др.). Сибирское медицинское обозрение 2010;V(55):66–9.9. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.: Ме-диасфера, 2002. 312 с.10. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полинейропатии. Не-врол. журн. 2001;6:47–55.11. Шнайдер Н.А., Кантимирова Е.А. Синдром Гийена–Барре. Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина 2009;VII(4):169–75.12. Albert M.L., Darnell R.B. Paraneoplastic neurological degenerations: keys to tumour immunity. Nature Rev Cancer 2004;4:36–44.13. De Beukelaar J.W., Sillevis Smitt P.A. Managing paraneoplastic neurological disorders. The Oncologist 2006;11:292–305.

14. Forman A.D. Peripheral neuropathy and cancer. Curr Oncol Rep 2004;6(1):20–5.15. Chiò A., Cocito D., Bottacchi E. et al. Idiopathic chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: an epidemiological study in Italy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78(12):1349–53.16. Imreova H., Pura M. Differential diagnosis of peripheral neuropathy. Cas Lek Cesk 2005;144(9):628–33; discussion 633–5.17. Kelkar P. Diabetic neuropathy. Semin Neurol 2005;25(2):168–73.18. Martin C.N., Hughes R.A. Epidemiology of peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:310–8.19. Mygland A., Monstad P. Chronic acquired demyelinating symmetric polyneuropathy classified by pattern of weakness. Arch Neurol 2003;60:260–4.20. Nobile-Orazio E., Terenghi F. Other dysimmune neuropathies. Continuum Peripheral Neuropathy 2003;9(6):56–86. 21. Smith A.G., Singleton J.R. The Diagnostic yield of a standardized approachto idiopathic sensory-predominant neuropathy. Arch Intern Med 2004;164:1021–5.


41


2011


Рецидивирующие компрессионные нейропатии(клинико-электрофизиологический

и молекулярно-генетический анализы)

Н.Г. савицкая1, с.с. Никитин2, с.Н. Иллариошкин1, с.А. Клюшников1, И.А. Иванова-смоленская1, А.В. Остафийчук3

1Научный центр неврологии РАМН, Москва; 2НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва;

3Центральный Военный клинический госпиталь ВВС МО РФ № 5, Красногорск

Контакты: Наталия Геннадьевна Савицкая [email protected]

Рецидивирующие, т. е. периодически повторяющиеся, формы поражения периферических нервов представляют огромный интерес для широкого круга специалистов: хирургов, травматологов, невропатологов, акушеров-гинекологов и др. До настоящего времени неясны причины и механизмы их возникновения. В статье представлен клинико-электромиографический анализ данных пациентов с нетравматическими рецидивирующими мононевропатиями (РН) конечностей с попыткой выявления в этой группе больных с на-следственной предрасположенностью к компрессии. У всех больных с РН конечностей и наличием семейного анамнеза при проведении ДНК-анализа была выявлена делеция локуса 17р11.2-12. Полученные результаты в корне меняют подход к диагностике и лечению рецидивирующих нейропатий.

Ключевые слова: компрессионные мононевропатии, туннельные синдромы, наследственная нейропатия с предрасположенностью к параличам от сдавления

Clinico-neurophysiological and molecular-genetics analysis of recurrent compressive neuropathies

N.G. Savitskaya1, S.S. Nikitin2, S.N. Illarioshkin1, S.A. Klushnikov1, I.A. Ivanova-Smolenskaya1, A.V. Ostaphyichuk3

1Neurology Research Centre Russian Academy of Medical Sciences, Moscow;2The Institute of General Pathology and Pathophysiology Russian Academy of Medical Sciences, Moscow;

3Central military hospital № 5 Ministry of Defense of Russian Federation, Кrasnogorsk

The etiology and pathophysiology in many cases of recurrent compressive mononeuropathies (RCN) are unknown. Patients with clinically and neurophysiologically confirmed RCN were separated in a group with idiopathic (n = 20) and a group with familial RCN (n = 13). Pa-tients with familial RCN were tested for hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP) and in all of them (except one) the molecular-genetics analysis revealed gene deletion of chromosome 17p11.2-12. RCN are in the circle of interest of neurologists but also of surgeons, traumatologists and even obstetrician-gynecologists who are to be aware about the possible genetic defect in RCN. In genetically confirmed cases surgical decompression of nerves is not beneficial and may cause harm. It is appropriate to offer genetic counseling to young adults who are affected or at risk.

Key words: compressive neuropathies, tunnel syndromes, hereditary neuropathy with liability to pressure palsies

Одной из центральных проблем в изучении забо-леваний периферической нервной системы является выяснение причин возникновения и патогенетиче-ских механизмов развития нетравматических ком-прессионных нейропатий (КН), а также разработка рациональных методов их лечения [2, 8]. Серьезным препятствием в лечении периферических мононей-ропатий служит отсутствие данных о патофизиологи-ческих механизмах их развития в каждом конкретном случае.

Рецидивирующие, т. е. периодически повторя-ющиеся, формы поражения периферических нервов всегда представляли особый интерес для широко-го круга специалистов (хирургов, травматологов,

невропатологов, акушеров-гинекологов и др.). До настоящего времени неясны причины и механиз-мы их возникновения. В отечественной и зарубеж-ной литературе имеются лишь единичные работы, связанные с этой темой. В основном это описание рецидивирующих нейропатий (РН) при различных соматических заболеваниях [1, 3, 4, 9–11,18]. Ста-тистические данные по распространенности РН еди-ничны и представлены только для отдельных нервов: например, РН лицевого нерва, являясь одной из наи-более часто встречаемых, составляет около 7 % всех пациентов с параличом Белла [16, 18].

Целью нашего исследования являлось проведение клинико-электрофизиологического сканирования

42


2011


различных форм нетравматических РН у всех пациен-тов с КН, поступающих в наш центр, на наличие скры-той множественной (или генерализованной) заинтере-сованности периферического нейромоторного аппарата с попыткой выявления в этой группе больных с наслед-ственной предрасположенностью к компрессии.

Материалы и методыКлинически и электронейромиографически на-

ми обследовано 456 больных с различными нетрав-матическими мононевропатиями. Среди них у 64 (14 %) пациентов мононевропатии носили рециди-вирующий характер. По локализации вовлеченного нерва все больные были разделены на 2 группы: РН конечностей (РНК) и РН черепно-мозговых нервов. В настоящей статье будет представлен анализ РНК. При исследовании соматического статуса особое внимание обращалось на наличие состояний, ком-прометирующих периферическую нервную систему: сахарного диабета, алкоголизма, эндокринопатий, беременности и др. Пациенты с наличием любого из вышеназванных состояний были исключены из ис-следования.

Клиническая оценка степени тяжести пареза (па-ралича) проводилась по стандартной 5-балльной шкале Medical Research Council (MRC). Электроней-ромиографическое (ЭНМГ) исследование проводи-лось на электромиографе Viking-IV (EMS, Nicolet Biomedical). Оценка состояния двигательных и чув-ствительных аксонов периферических нервов прово-дилась стандартными методами стимуляционной электронейрографии [12]. При исследовании двига-тельных волокон оценивались дистальная моторная латенция, амплитуда суммарного потенциала мы-шечного волокна (М-ответ), скорость распростране-ния возбуждения по выбранным участкам нерва. Осо-бое внимание обращалось на проведение импульса через типичные участки компрессии (запястье, обла-сти локтя и головки малоберцовой кости и др.). Мо-торный блок проведения считался достоверным при падении соотношения амплитуд не менее 30 % при стимуляции дистальной и проксимальной точек и уменьшении площади потенциала не менее 10 % для тех же точек [14]. Локальное замедление моторно-го проведения на участке компрессии считалось зна-чимым, если составляло более 10 м/с. Эти критерии

были предложены для пациентов с наследственной нейропатией с предрасположенностью к параличам от сдавления, классическим признаком которой яв-ляются эпизоды КН и которая, по сути, является дис-миелинопатией, а не истинной демиелинизацией, для которой используются другие критерии блока [15]. Помимо пораженного нерва обследовались так-же двигательные и чувствительные волокна средин-ного, локтевого и малоберцового нервов с 2 сторон. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программ Statistica 4.3 for Windows и Unistat (StatSoft, USA). Процентные со-отношения и средние величины сравнивались с по-мощью χ2-теста и теста Стьюдента соответственно. Различие считалось достоверным при р ≤ 0,05.

Материалом для молекулярно-генетического ис-следования служила ДНК, выделенная из лимфоци-тов периферической крови больных с РНК и их бли-жайших родственников. Для определения делеции 17-й хромосомы в области 17р11.2-12 размером в 1,5 м.п.н. использовался анализ аллелей микроса-теллитных динуклеотидных (CA)n маркеров [6].

РезультатыСреди обследованных нами пациентов (n = 456)

с различными нетравматическими мононевропатиями у 33 (6,7 %) выявлены рецидивы мононевропатий раз-личной локализации. Был проведен сравнительный анализ частоты встречаемости поражений разных не-рвов при изолированных и рецидивирующих КН.

Среди единичных КН чаще всего встречались КН плечевого пояса и рук (45 %), среди которых первым по частоте был синдром запястного канала (28,5 % случаев КН рук и плечевого пояса и 12,2 % всех на-блюдений КН). Кубитальный синдром встречался в 24,0 % случаев КН рук и плечевого пояса и в 10,3 % всех КН, синдром спирального канала– у 20,0 и 8,6 % соответственно. КН ног и тазового пояса выявлены у 17 % обследованных. Среди них чаще всего встре-чался фибулярный синдром – 37 % всех наблюдений КН ног и тазового пояса и 4,7 % всех КН.

В группе РНК чаще всего встречались рецидивы парезов малоберцового (28 %), лучевого (15 %) и над-лопаточного (5 %) нервов. Сравнительная характери-стика групп по возрасту, гендерному соотношению и степени пареза представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика пациентов с изолированными и рецидивирующими КН

Заболевание мужчин/женщин

средний возраст

Число рецидивов Тяжесть пареза

Рецидивирующие КН 4/1* 23,7 ± 11,9** 4,2 ± 2,0** 2,3 ± 0,8

Изолированные КН 1/3* 38,7 ± 12,1** 0 2,5 ± 0,9

*р < 0,005; ** р < 0,05.

43


2011


Необходимо отметить, что у 75 % больных с РНК парезы протекали без болевого синдрома и каких-либо субъективных чувствительных нарушений. В зависимо-сти от типа вовлеченных волокон встречались следую-щие виды рецидивирующих КН: смешанные (пораже-ние как чувствительных, так и двигательных волокон) – у 35 %, изолированные чувствительные – у 40 %, изолированные двигательные – у 25 % больных.

У 20 (≈ 60 %) пациентов с РНК в неврологическом статусе был выявлен распространенный неврологиче-ский дефицит в виде гипорефлексии, участков гипе-стезии, гипотрофии отдельных групп мышц. У 3 (11 %) больных обнаружены признаки дизрафического ста-туса (pes cavus и гипотелоризм). При выяснении се-мейного анамнеза у 13 человек (треть пациентов!) бы-ла выявлена семейная отягощенность по данному заболеванию. Проведенное ЭНМГ-исследование у этих пациентов выявило диффузное замедление проведения импульса по сенсорным волокнам, за-медление проведения по отдельным двигательным волокнам преимущественно на дистальных участках

и в типичных местах компрессии срединного, локте-вого и малоберцовых нервов (табл. 2, 3).

По данным клинико-генеалогического анализа се-мейное накопление заболевания обнаруживалось как минимум в 2, максимум в 4 поколениях. У всех боль-ных наследование шло по аутосомно-доминантному типу, без пропуска поколения (родословные обследо-ванных семей представлены на рисунке). Клиническая и ЭНМГ-характеристика больных с РНК с наличи-ем и без семейного анамнеза представлена в табл. 4. Наиболее значимые различия между сравниваемыми группами касались наличия болевого синдрома (прак-тически с полным отсутствием в группе с семейными РНК), количества рецидивов с преобладанием в груп-пе с семейными РНК, наличия резидуального дефекта и выявленного при ЭНМГ-исследовании более высо-кого процента асимптомно пораженных нервов у боль-ных с семейным анамнезом.

Выявление множественной (или генерализован-ной) демиелинизирующей нейропатии при ЭНМГ-исследовании у больных с РНК с семейным анамне-

Таблица 2. ЭНМГ-данные, полученные у пациентов с РНК при исследовании двигательных волокон

Показатель срединный нерв Локтевойнерв

малоберцовыйнерв

А, мВ, NСр. ± SD% патол. рез.

≥ 5,08,8 ± 3,1

12

≥ 5,08,2 ± 2,6

0

≥ 3,54,7 ± 3,2

37

СРВ, м/с, NСр. ± SD% патол. рез.

≥ 5049,9 ± 4,2

25

≥ 4839,6 ± 9,6

62

≥ 4037,4 ± 7,8

50

ДЛ, мс, NСр. ± SD% патол. рез.

≥ 3,65,8 ± 1,0

100

≥ 3,45,3 ± 1,3

62

≥ 5,06,7 ± 1,8

87

F Л, мс, NСр. ± SD

≥ 27,032,5 ± 3,4

≥ 28,030,6 ± 3,5

≥ 47,053,2 ± 7,3

БП, % 0 55 75

Таблица 3. ЭНМГ-данные, полученные у пациентов с РНК при исследовании чувствительных волокон

Параметр сПЧ срединный нерв Локтевойнерв

Поверхностный малоберцовый

А, мкВ

Ср. ± SD

min–max

7,9 ± 11,0

3,5–29,8

5,8 ± 7,2

4,2–14,6

1,9 ± 1,8

3,5–12,0

ДЛ, мс 4,7 4,1 4,8

Нет ответа 3 нерва 2 нерва 4 нерва

Примечание. А – амплитуда, СРВ – скорость распространения возбуждения по двигательным волокнам, ДЛ – дистальная латентность, F Л – латентность F-волны, БП – блок проведения, СЧП – суммарный чувствительный потенциал, N – норма, % патол. рез. – % патологических результатов от общего числа обследованных нервов.

44


2011


зом позволило заподозрить у этой группы пациентов наличие наследственной нейропатии с предрасполо-женностью к параличам от сдавления (ННПС). Дан-ная форма наследственных нейропатий представляет собой аутосомно-доминантную дисмиелинопатию, связанную с нарушенной экспрессией гена РМР22 в периферической нервной системе [6]. Морфологи-ческим субстратом ННПС являются утолщения мие-линовой оболочки или томакулы, обнаруживаемые как в чувствительных, так и в двигательных нервах [5, 13]. В 70–80 % всех случаев ННПС выявляется де-леция в хромосомном локусе 17р11.2, у части осталь-ных больных были обнаружены различные точковые мутации этого же хромосомного локуса гена РМР22

[6, 14]. Хромосомный дефект приводит к существен-ному изменению структуры белка РМР22 и утрате его функциональной активности, вследствие чего нару-шается миелинизация периферических нервов, что находит отражение как в электрофизиологических, так и в клинических изменениях при ННПС [6, 14].

В нашем исследовании у всех больных с РНК с наличием семейного анамнеза (≈ 30 %) и выявлен-ной при ЭНМГ-исследовании распространенной па-тологии периферических нервов при проведении ДНК-анализа на наличие ННПС была выявлена де-леция локуса 17р11.2-12. Таким образом, рецидиви-рующие КН, до последнего времени рассматривав-шиеся как проявления неврального дефицита при различных соматических состояниях [7, 10, 11, 17, 18], являются заболеваниями, которые необходимо в первую очередь дифференцировать с наследствен-ной КН – ННПС.

Основными факторами риска по подозрению в наследственной природе РНК служат:

– наличие семейной отягощенности; – наличие при ЭНМГ-исследовании невральной

патологии, выходящей за пределы клинически пора-женного нерва (множественной или генерализован-ной нейропатии);

– молодой возраст и безболевой тип пареза.Хотелось бы подчеркнуть, что хотя ДНК-анализ

является абсолютно достоверным методом диагно-стики ННПС, многие авторы подчеркивают значи-мость ЭНМГ-исследования как простого и широко доступного метода отбора больных для выявления делеции 17р11.2. Знание факторов риска и насторо-женность практикующих специалистов в плане воз-можной наследственной патологии КН позволит избежать неэффективного хирургического вмеша-тельства, а также принять меры для профилактики поражения периферических нервов у «асимптомных» носителей делеции при выявлении ННПС.

Таблица 4. Клиническая характеристика больных с РНК с наличием и без семейного анамнеза

Показатель семейные РНКn = 13 (7 семей)

РНК без семейного анамнеза, n = 20

Пол, мужчины/женщины 10/3 (3:1)*** 11/9 (1,2:1)***

Средний возраст, лет ± SD 22,7 ± 14,2* 28,7 ± 15,7*

Степень тяжести паралича в баллах, ср. ± SD 2,1 ± 0,8* 2,9 ± 0,7*

Наличие болевого синдрома, число больных 1*** 12***

Количество рецидивовСр. ± SD 6,1 ± 0,7*** 2,8 ± 0,9***

Резидуальный дефект, % 15** 46**

Наличие асимптомно пораженных периферических не-рвов по данным ЭНМГ, % 100*** 15***

* р < 0,05; ** р < 0,001; *** р < 0,0001.

Родословные пациентов с семейной формой РНК: черные фигуры – члены семьи, страдающие нейропатиями; стрелки – пробанды

45


2011


1. Берзиньш Ю.Э., Думбере Р.Т. Туннель-ные поражения нервов верхней конечно-сти. Рига: Зинатне, 1989. 216 с. 2. Кипервас И.П., Лукьянов М.В. Перифе-рические туннельные синдромы. М., 1991.3. Крупаткин А.И. Классификация и перспективы развития методов диагно-стики травматических невропатий. Журн. неврол и психиатр им. С.С. Корсакова 1997;12:54–7.4. Меркулов М.В. Диагностика и лечение туннельных синдромов верхних конеч-ностей. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2004.5. Behse F., Buchtal F., Carlsen F. et al. Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. Electrophysiological and histopathological aspects. Brain 1972;95:777–94.6. Chance P.F. Inherited focal, episodic neuropathies: hereditary neuropathy with liability to pressure palsies and hereditary neuralgic amyotrophy. Neuromolecular Med 2006;8(1–2):159–74.

7. Donofrio P.D., Albers J.W. AAEM minimonograph 34: polyneuropathy: classification by nerve conduction studies and electromyography. Muscle Nerve 1990;13:889–903. 8. Dyck P.J., Chance P.F., Lebo R.V. et al. Hereditary motor and sensory neuropathies. In: Peripheral neuropathy, 3rd edition. Saunders, Philadelphia, 1993; pp.1094–1136. 9. England J.D. Entrapment neuropathies. Curr Opinion in Neurology 1999;12:597–602.10. Eslamian F., Bahrami A., Aghamohammadzadeh N. et al. Electrophysiologic changes in patients with untreated primary hypothyroidism. J Clin Neurophysiol 2011;28(3):323–8.11. Lormeau G., Reignier A., Soubeyrand L. et al. Reccurent paralysis disclosing Lyme disease. Press Ned 1994;23:1357–9.12. Ludin H.P. Elecromyography in practice. Stuttgart, 1980. 174 p.13. Madrid R., Bradley W.G. The pathology of neuropathies with focal thickening of the myelin sheath (tomaculous neuropathy).

Studies on the formation of the abnormal myelin sheath. J Neurol Sci 1975;25:415–88.14. Mouton P., Tardieu S., Gouider R. et al. Spectrum of clinical and electrophysiologic features in HNPP patients with the 17p11.2 deletion. Neurology 1999;52:1440–6. 15. Olney R.K. Guidelines in electrodiagnostic medicine. Consensus criteria for the diagnosis of partial conduction block. ААЕМ Muscle Nerve Suppl 1999;8:S 225–9. 16. Rosler К.М., Magistris M.R., Glocker F.X., Kohler A. et al. Electrophysiological characteristics of lesions in facial palsies of different etiologies. A study using electrical and magnetic stimulation techniques. Electroenceph Clin Neurophysiol 1995;97:355–68. 17. Sanders R.J. Recurrent neurogenic thoracic outlet syndrome stressing the importance of pectoralis minor syndrome. Vasc Endovascular Surg 2011;45(1):33–8.18. Tu M.C., Chang Y.Y., Lin T.K. Recurrent multiple cranial neuropathies in a diabetic patient. Acta Neurol Taiwan 2010;19:208–12.


46


2011


Состояние периферического нейромоторного аппарата у пациентов с гиперпродукцией антикардиолипиновых антител

Н.Н. спирин, В.А. Буланова, А.А. Баранов ГОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия

Контакты: Николай Николаевич Спирин [email protected]

Исследовано состояние периферической нервной системы и скелетных мышц у 17 больных с первичным и вторичным антифосфоли-пидным синдромом (АФС). Клинические данные указывают на высокую частоту (82,4 %) легко или умеренно выраженной сенсорной (реже – моторно-сенсорной) полиневропатии при АФС. Электронейромиография подтвердила преимущественно демиелинизирую-щий характер нейропатии. У некоторых больных с АФС отмечена проксимальная мышечная слабость, игольчатая электромиогра-фия выявила «миопатические» изменения, а морфологическое исследование скелетной мышцы – аутоиммунную миопатию.

Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, нейропатия, миопатия

peripheral neuromuscular system in patients with anti-cardiolipin antibodies hyperproduction

N.N. Spirin, V.A. Bulanova, A.A. BaranovYaroslavl State Medical Academy

The condition of peripheral nervous system and skeletal muscles were studied in 17 patients with primary and secondary antiphospholipid syndrome (APS). Clinical data detected high frequency (82.4 %) of light or moderate sensory (rarely – motosensory) polyneuropathy. Elec-troneurography (ENG) confirmed predominantly demyelinating pattern of neuropathy. In several patients with APS proximal muscle weak-ness, «myopathic» signs in the needle electromyography and autoimmune myopathy in morphologically study were observed.

Key words: antiphospholipid syndrome, neuropathy, myopathy

Введение В последние 10-летия активно изучается роль

антифосфолипидных антител (аФЛ) при различных заболеваниях. аФЛ – это гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с отрицательно заряжен-ными, реже нейтральными, фосфолипидами и/или фосфолипидсвязывающими сывороточными белка-ми [1]. Клинические проявления, связанные с нали-чием аФЛ в крови, варьируют от их бессимптомного носительства до жизнеугрожающих состояний, ассо-циированных с тромботической окклюзией сосудов. Клинико-лабораторный симптомокомплекс, вклю-чающий венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии, тромбоци-топению, и связанный с синтезом аФЛ, назван анти-фосфолипидным синдромом (АФС) [2].

До недавнего времени выделяли первичный АФС (ПАФС) и вторичный АФС (ВАФС) на фоне систем-ной красной волчанки (СКВ) или другого основно-го заболевания, однако возможность «дебюта» СКВ с проявлений АФС требует длительного наблюдения больных для суждения о «первичности» либо «вто-ричности» последнего.

Наиболее частыми неврологическими проявле-ниями АФС считаются ишемические церебральные

инсульты: их частота при ПАФС составляет более 80 % [3]. Кроме того, спектр неврологических нарушений при АФС включает тромбозы интракраниальных вен, эпилептические припадки, хорею, мигрень, попереч-ный миелит, амавроз, деменцию, психозы и синдром, имитирующий рассеянный склероз. Характерной чертой очаговых неврологических симптомов при АФС является их хороший регресс с течением вре-мени. В первые годы заболевания в неврологическом статусе обычно выявляется негрубая симптоматика.

Периферическая нейропатия описана при АФС лишь в одиночных публикациях [3–5], имеется сооб-щение о сочетании ПАФС с миастенией [6]. Сведений о состоянии скелетных мышц при АФС в доступной литературе обнаружить не удалось. Предметом на-стоящего исследования послужили периферические нервы и скелетные мышцы у больных, имеющих по-вышенный сывороточный уровень антител к кардио-липину (аКЛ) – эти антитела являются одним из ти-пичных представителей группы аФЛ.

Собственные данныеЦелью данной работы было изучение влияния

аКЛ на нейромоторный аппарат. Состояние перифе-рической нервной системы (ПНС) и скелетных мышц

47


2011


оценивалось на основании клинических, электрофи-зиологических и морфологических исследований.

материалы и методы. Для достижения постав-ленной цели использованы следующие методи-ческие подходы: проведена сравнительная оцен-ка состояния периферических нервов и скелетных мышц, во-первых, у больных с ПАФС и ВАФС; во-вторых – у больных СКВ с наличием ВАФС и без такового; в-третьих – у аКЛ-позитивных больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани (ДБСТ) и аКЛ-негативных больных с ДБСТ.

Группу больных с АФС составили 17 пациентов, все больные – женщины в возрасте от 18 до 63 лет, средний возраст – 40,3 ± 3,2 года. Девять пациенток имели ПАФС, 8 – ВАФС на фоне СКВ. Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин (средний возраст 42,3 ± 2,4 года).

Клинические проявления АФС включали ливедо, церебральные ишемические инсульты, акушерскую патологию, гематологические нарушения (тромбоци-топению, анемию), тромбозы вен нижних и верхних конечностей, тромбоз коронарных артерий с развити-ем инфаркта миокарда, сердечную аритмию (табл. 1).

Инсульты регистрировались как в каротидном, так и в вертебрально-базилярном бассейнах, в том числе повторные у 4 больных (максимальное число острых нарушений мозгового кровообращения у 1 больно-го – 3, при этом сосудистый бассейн менялся от эпи-зода к эпизоду).

Различия между группами в частоте отдельных клинических проявлений АФС не были статистиче-ски достоверными (p > 0,05).

Исследование сывороточного уровня аКЛ изотипов IgG и IgM осуществлялось методом твердофазного им-муноферментного анализа, нормальным считали уро-вень аКЛ IgG не выше 25 GPL и IgM не выше 16 MPL.

Все пациентки были серопозитивными (табл. 2).При исследовании ПНС у 14 (82,4 %) пациенток

выявлены клинические признаки полиневропатии (ПНП). Преобладала сенсорная (n = 9) или смешан-ная (моторно-сенсорная) форма ПНП (табл. 3) с хро-ническим вариантом течения. Степень выраженно-сти нарушений была легкой или умеренной.

Жалобами со стороны ПНС у больных с АФС бы-ли боли в дистальных отделах конечностей (вне связи с суставным синдромом), крампи, реже – парестезии.

Таблица 1. Клинические проявления АФС

симптомы/синдромы ПАФс(n = 9)

ВАФс(n = 8)

Частота в группе в целом, %

Острое нарушение мозгового кровообращения

(ишемический инсульт)5 4 52,9

Выраженное ливедо 7 5 70,1

Акушерская патология (спонтанные аборты,

внутриутробная гибель плода)4 3 41,1

Тромбоцитопения 3 4 41,1

Анемия – 3 17,6

Тромбозы вен конечностей 3 2 29,4

Поражение сердца:

– инфаркт миокарда 1 – 5,9

– мерцательная аритмия 1 – 5,9

Таблица 2. Распределение больных с АФС в зависимости от сывороточного уровня аКЛ

Уровень аКЛ ПАФс(n = 9)

ВАФс(n = 8)

Высокий (IgG > 90 GPL, IgM > 50

MPL)3 4

Умеренный (IgG 42–90 GPL, IgM

24–50 MPL)3 3

Низкий (IgG 26–41 GPL,

IgM 17–23 MPL)3 1

Таблица 3. Частота выявления различных клинических вариантов ПНП при АФС

Вариант ПНП ПАФс(n = 9)

ВАФс(n = 8)

Сенсорная 5 4

Смешанная (моторно-сенсорная) 2 2

Преимущественно моторная – 1

Клинически не выявляется 2 1

48


2011


Синдром ПНП клинически проявлялся чувствитель-ными нарушениями в виде гипо- или аналгезии по типу «перчаток» и «носков» (в 1 наблюдении уровень нару-шений доходил до верхней трети голеней), изменения-ми глубокой чувствительности в ногах вплоть до раз-вития сенситивной атаксии, болезненностью нервных стволов голеней и предплечий в сочетании с симпто-мами натяжения, снижением или выпадением ахилло-вых рефлексов, легкими дистальными парезами.

Клинических признаков синдрома патологической мышечной утомляемости, характерного для синапти-ческих нарушений, у больных с АФС не выявлено.

Элементы миопатического синдрома обна-ружены у 4 больных, 3 из которых имели ПАФС и лишь 1 – ВАФС. У всех этих больных доминировала проксимальная мышечная слабость с преобладанием в мышцах тазового пояса и бедер. При этом симптомы ПНП у 1 больной с ПАФС отсутствовали, а у осталь-ных 3 больных были выражены минимально, ограни-чиваясь легкими сенсорными нарушениями.

Электронейромиография (ЭНМГ) нервов конеч-ностей выполнена 15 больным (12 клинически «сим-птомным» и 3 больным без клинических признаков ПНП). По стандартной программе исследовались длинные нервы конечностей (на руках – средин-ный, на ногах – большеберцовый и малоберцовый). Во всех случаях, за исключением 1 больной с ПАФС, ЭНМГ-показатели имели отклонения от общеприня-той нормы [7, 8].

Наиболее частой находкой при ЭНМГ была сим-метричная демиелинизирующая (либо смешанная с преобладанием демиелинизирующей) нейропатия. Электрофизиологические признаки демиелинизации включали снижение скорости распространения воз-буждения (СРВ), удлинение резидуальной латентно-сти, наличие частичных блоков проведения1.

СРВ по большеберцовому нерву у пациентов с АФС была достоверно ниже, чем в контрольной группе: 43,2 ± 1,0 и 50,5 ± 0,6 м/с соответственно (p < 0,001). Снижение СРВ преобладало в нижних конечностях, что подтверждалось повышением кра-ниокаудального коэффициента (139,2 ± 2,9 против 120,2 ± 1,1 в контрольной группе; p < 0,001).

Признаки аксонального поражения в виде сни-жения амплитуды М-ответа зарегистрированы только у 2 больных (1 из них имела ПАФС, другая – ВАФС).

При проведении ЭНМГ из 3 клинически «асим-птомных» (со стороны ПНС) больных у 2 выявлены изменения по типу легко выраженной демиелинизи-рующей нейропатии.

С помощью игольчатой электромиографии (ЭМГ) исследовано 11 мышц у 6 больных с АФС (3 – с ПАФС и 3 – с ВАФС): в 5 мышцах выявлены ЭМГ-признаки денервационно-реиннервационного процесса (ДРП), в 3 – первично-мышечного, в 3 – сочетание этих про-цессов. У всех обследованных пациенток зарегистри-рована спонтанная активность в покое различной интенсивности, представленная преимущественно потенциалами фибрилляций и положительными острыми волнами, включая высокоамплитудные.

По данным игольчатой ЭМГ, больные с ПАФС имели меньшую среднюю нормализованную длитель-ность потенциалов двигательных единиц (ПДЕ)2, чем пациенты с ВАФС (88,9 % против 111,3 %). Показа-тели стимуляционной ЭНМГ у обсуждаемых групп больных значимо не различались.

При сравнительном анализе показателей иголь-чатой ЭМГ больных с ВАФС на фоне СКВ (n = 3) и больных СКВ без АФС (n = 25) отмечено следующее. В мышцах больных с ВАФС присутствовала бурная или умеренная спонтанная активность. У пациентов с ВАФС обнаружена большая выраженность денер-вационно–реиннервационных ЭМГ-изменений по сравнению с больными СКВ без АФС в виде досто-верного повышения как средней нормализованной длительности ПДЕ (111,3 ± 2,0 % против 91,9 ± 2,6 %), так и доли ПДЕ длительностью более 130 % нормы (23,3 ± 3,3 % против 8,0 ± 1,6 %).

Дополнительно были изучены ЭНМГ-пока-затели больных с ДБСТ в зависимости от позитивно-сти по аКЛ, без учета клинических проявлений АФС. В группу аКЛ-позитивных больных (с титром аКЛ IgG выше 25 GPL и/или IgM более 16 MPL) были включены 29 человек: 21 больная СКВ и 9 больных с системной склеродермией (ССД). Группу аКЛ-негативных больных составили 23 пациентки с СКВ и 9 – с ССД.

Оказалось, что повышенный сывороточный уро-вень аКЛ у больных с ДБСТ ассоциируется с большей выраженностью электрофизиологических признаков нейропатии. Так, в группе аКЛ-позитивных больных СРВ по моторным волокнам большеберцового нерва оказалась достоверно ниже (эта тенденция сохраня-лась и для малоберцового нерва, хотя и с меньшей до-стоверностью – p = 0,056), а средняя нормализован-ная длительность ПДЕ – выше, чем у аКЛ-негативных больных. Доля ПДЕ с нормализованной длительно-стью более 130 % оказалась выше у аКЛ-позитивных больных, хотя и не достигала уровня статистической достоверности (p = 0,066) (рис. 1).

1Блок проведения – снижение на 20 % и более амплитуды негативной фазы М-ответа, полученного при стимуляции нерва в проксимальной точке, относительно полученного при стимуляции в дистальной точке при том условии, что увеличение длительности М-ответа не превышает 15 %.

2Средняя нормализованная длительность ПДЕ – средняя длительность ПДЕ, полученных при игольчатой ЭМГ мышцы, выраженная в процентах относительно нормативной средней длительности ПДЕ этой мышцы для здорового человека данного возраста.

49


2011


У 4 больных с ПАФС (включая 3 больных с миопати-ческим синдромом) была выполнены биопсия икронож-ной мышцы. Гистологическое исследование биоптата выявило картину аутоиммунной миопатии с небольшим увеличением количества лимфоцитов и макрофагов в эн-домизии, часть из которых проникала субсарколеммаль-но с последующим лизисом саркоплазмы без признаков воспалительной реакции (рис. 2). Наблюдались также нарушение поперечной исчерченности мышечных воло-кон, центральное расположение ядер миоцитов, распад миофибрилл, гиалинизация стенок артериол и мелкие очаги фиброзной ткани.

Результаты и обсуждениеНаиболее изучены при АФС и хорошо извест-

ны клиницистам синдромы поражения центральной нервной системы, в то же время симптоматика по-

ражения периферических отделов нервной системы остается в тени таких ярких клинических проявлений АФС, как инсульты, эпилептические припадки, по-перечный миелит, хорея и др.

Выявление патологии ПНС нередко затруднено в связи с полисиндромностью поражения, особенно характерной для СКВ, нередко просто пропускается или даже игнорируется клиницистами и неврологами.

Авторы отдельных публикаций, посвященных проблеме периферической нейропатии при АФС, при-водят значительно различающиеся сведения о часто-те данного синдрома. В частности, Л.А.Калашникова и соавт. сообщают о выявлении нейропатии у 5–6 % больных с ПАФС [3, 4], в то время как C.E. Rodrigues et al. – у 35 % [9]. В наших наблюдениях частота кли-нически регистрируемой ПНП оказалась заметно выше (у 82,4 % пациентов), что может быть связано как с различием контингентов больных с АФС, так и с различием используемых диагностических крите-риев ПНП.

В данной работе в качестве базовых использова-лись критерии экспертной группы ВОЗ (1982) [10], в качестве уточняющих – разработанная нами балль-ная шкала клинической оценки ПНП [11], адаптиро-ванная к популяции больных с системными ревмати-ческими заболеваниями.

Необходимо отметить, что единственная паци-ентка с АФС, не имевшая клинических и электрофи-зиологических проявлений ПНП, отличалась низким уровнем аКЛ и минимальной длительностью заболе-вания, хотя в группе больных с АФС в целом не на-блюдалось достоверных корреляций между клиниче-ской симптоматикой и уровнем аКЛ. По-видимому, стандартно определяемые группы антител являются только одной составляющей их большой популяции и ассоциированы лишь с частью клинических и пара-клинических проявлений заболевания.

Механизмы патогенного действия аФЛ оконча-тельно неясны. Основой тромбогенеза при АФС пред-положительно служат эндотелиальная дисфункция, подавление активности антикоагулянтных белков и угнетение фибринолиза [2]. Кроме роли невоспали-тельной тромботической васкулопатии, приводящей к ишемическому повреждению, в генезе поражений центральной и ПНС обсуждается прямое повреждаю-щее действие аФЛ на структуры нервной клетки [3], в первую очередь иммуноопосредованное повреж-дение миелина и миелинпродуцирующих структур. В генезе повреждений белого вещества при АФС могут иметь значение и другие антитела (антитела к основно-му белку миелина, глиофибриллярному кислому белку и нейронспецифической енолазе) [12]. Учитывая общ-ность антигенных детерминант многих белков цен-тральной и ПНС, можно полагать, что часть антител, реагирующих с антигенами головного мозга, имеет значение и в патогенезе поражения ПНС.

180

160

140

120

100

80

60

40

%

СРВ по мотор-ным волок-

нам n.tibialis, м/с

Средняя нор-мализованная длительность

ПДЕ (%)

Доля (%) ПДЕ с нормализованной

длительностью более 130 %

аКЛ (+)аКЛ (–)

Рис. 1. Средние значения некоторых ЭНМГ-показателей у больных с ДБСТ в зависимости от позитивности по аКЛ

44,9 ± 0,6

*p < 0,05

47,9 ± 0,7

99,6 ± 2,9*

90,1 ± 2,3

12,3 ± 2,8

6,9 ± 1,4

Рис. 2. Аутоиммунная миопатия при ПАФС (окраска гематокси-лином и эозином, увеличение × 240 и × 480): а – проникновение лимфо-цита под сарколемму; б – г – стадии лизиса миоцита без признаков

воспалительной реакции (б – начальный, в – локальный, г – полный лизис миоцита)

50


2011


Демиелинизирующий характер ПНП при АФС указывает на возможность прямого повреждающе-го действия аКЛ на миелиновую оболочку нервного ствола; большая выраженность электрофизиологиче-ских изменений у аКЛ-позитивных больных с ДБСТ относительно аКЛ-негативных также подтверждает это положение.

Выявление аксонопатии с признаками текущего ДРП при игольчатой ЭМГ можно объяснить типич-ным для АФС ишемическим механизмом, хотя не все исследователи разделяют это мнение. Так, по данным Л.А. Калашниковой, при электронной микроскопии биоптатов nervus suralis не было выявлено тромбозов питающих нерв сосудов [5]. В нашем исследовании, в котором объектом биопсии была скелетная мышца, отмечен гиалиноз стенок артериол. Предполагаем, что длительно существующая недостаточность эндонев-рального кровотока служит одним из патогенетических механизмов формирования хронической ПНП при АФС, при этом характерных для системных ревматиче-ских заболеваний острых «васкулитных» мононевропа-тий в исследованной группе пациентов не было.

Интересным представляется факт поражения мышц у части больных с АФС, не описанный ранее в доступной литературе, в виде клинических проявле-ний миопатического синдрома у 4 пациенток, вери-фицированный электрофизиологически (признаки первично-мышечного поражения в чистом виде либо в сочетании с проявлениями ДРП) и гистологически (картина аутоиммунной миопатии). С учетом обнару-женных изменений можно говорить не только о роли аКЛ в генезе мышечного поражения, но и о большой

значимости активированных лимфоцитов, прони-кающих субсарколеммально и вызывающих лизис саркоплазмы без признаков выраженной воспали-тельной реакции, что существенно дополняет наши представления об иммунопатогенезе АФС.

По результатам проведенного сравнительного анализа группы больных СКВ пациенты с ВАФС при СКВ имеют более выраженные электрофизиологи-ческие признаки нейропатии, что не противоречит данным других исследователей о более частом пора-жении нервной системы у пациентов с ВАФС относи-тельно больных СКВ без АФС [13].

ВыводыКлинические признаки ПНП выявляются у 82,4 %

больных с АФС. ПНП при АФС чаще является сенсорной, преимуще-

ственно демиелинизирующей, имеет хроническое те-чение, легкую или умеренную степень выраженности. ЭНМГ-исследование может определять субклиниче-ское поражение периферических нервов при АФС.

У больных с АФС возможно сочетание нейропа-тии и первично-мышечного процесса по типу ауто-иммунной миопатии. Складывается впечатление, что для ПАФС характерна большая степень выраженно-сти «миопатической» составляющей, а для ВАФС – преобладание «неврального» компонента.

Гиперпродукция аКЛ у больных с ДБСТ ассо-циируется с большей выраженностью нейропатии по данным электрофизиологического исследования, что позволяет предполагать патогенетическую роль этих антител в повреждении нервного ствола.

1. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: Верхняя Волга, 1999. С. 540–573.2. Ревматология: Национальное руковод-ство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 467–483.3. Калашникова Л.А. Неврология анти-фосфолипидного синдрома. М.: Медицина, 2003. 256 с.4. Калашникова Л.А., Ложникова С.М., Савицкая Н.Г. и др. Периферическая невро-патия при первичном антифосфолипидном синдроме. Неврол журн 2001;6(3):19–23.5. Калашникова Л.А. Неишемические неврологические проявления у больных с первичным антифосфолипидным синдро-мом. Журн неврол и псих им. С.С. Корсако-ва 2005;2:18–23.6. Калашникова Л.А., Савицкая Н.Г., Добрынина Л.А. и др. Первичный антифос-

фолипидный синдром и миастенический синдром. Неврол журн 2005;1:12–5.7. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диагности-ке нервно-мышечных заболеваний. Таганрог: Изд-во ТРТУ, 1997. 370 с.8. Касаткина Л.Ф., Гильванова О.В. Элек-тромиографические методы исследования в диагностике нервно-мышечных заболе-ваний. Игольчатая электромиография. М.: Медика, 2010. 416 с.9. Rodrigues C.E., Carvalho J.F., Shoenfeld Y. Neurological manifestations of antiphospholipid syndrome. Eur J Clin Invest 2010 Apr;40(4):350–9.10. Периферические нейропатии: Доклад исследовательской группы ВОЗ. Женева, 1982. 142 с.11. Буланова В.А. Клинико-

электрофизиологические и некоторые иммунологические аспекты невропатий при системной красной волчанке и систем-ной склеродермии. Дис. … канд. мед. наук. Ярославль, 2002. 155 с. 12. Калашникова Л.А., Гурина О.И., Чехонин В.П. и др. Антитела к нейроспе-цифическим белкам при первичном анти-фосфолипидном синдроме с неврологиче-скими проявлениями. Нейроиммунология (Материалы Всероссийской конференции «Нейроиммунология», май 2004, Санкт-Петербург) 2004;2:106–7.13. Honczarenko K., Budzianowska A., Ostanek L. Neurological syndromes in systemic lupus erythematosus and their association with antiphospholipid syndrome. Neurol Neurochir Pol 2008 Nov–Dec;42(6):513–7.


51


2011


Дисфункция краниоцервикальных мышц при хронической мигрени

А.Р. Артеменко1, А.Л. Куренков2 1ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова;

2Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Контакты: Ада Равильевна Артеменко [email protected]

У 183 пациентов с хронической мигренью (ХМ) были выявлены облигатные, длительно существующие мышечно-тонические и мио-фасциальные нарушения в перикраниальных и шейных мышцах методами пальпации и накожной электромиографии (ЭМГ), которые были расценены как проявления сенситизации периферических ноцицепторов миофасциальных краниоцервикальных структур. Сни-жение порога RIII-компонента мигательного рефлекса (МР) и резкое снижение или даже отсутствие габитуации RIII-компонента указывало на наличие центральной сенситизации у этих пациентов. Семидесяти пациентам данной группы однократно были выпол-нены инъекции ботулинического токсина типа А (БТА) в перикраниальные мышцы (билатерально в лобные, нахмуриватели бровей, височные, затылочные и мышцу гордецов). Через 3 мес после однократного введения БТА отмечены достоверное снижение числа дней с головной болью в месяц и интенсивности головной боли, снижение показателей тонической ЭМГ-активности и выявляемых при пальпации мышечно-тонических и миофасциальных нарушений, а также нормализация порога и частичное восстановление габи-туации RIII-компонента МР. Таким образом, регресс проявлений периферической и центральной сенситизации при снижении аф-ферентации от миофасциальных краниоцервикальных структур в ответ на введение БТА доказывает патогенетическое значение периферической сенситизации в поддержании центральной сенситизации при ХМ.

Ключевые слова: мигрень без ауры, хроническая мигрень, периферическая сенситизация, центральная сенситизация, краниоцервикальные мышцы, миофасциальная дисфункция, ботулинический токсин типа А

Craniocervical muscles dysfunction in chronic migraine

A.R. Artemenko1, A.L. Kurenkov2

1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University;2Children Health Scientific Center of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

In 183 patients with chronic migraine (CM) obligatory palpatory and surface EMG myofascial and tonic disturbances were revealed in peri-cranial and cervical muscles. These clinic-EMG disturbances reflected the peripheral nociceptors sensitization (PNS). The central sensitiza-tion (CS) in CM was demonstrated by blink reflex R3 component decreased threshold and decreased or even absent habituation of R3. In 70 patients the pericranial and cervical muscle were treated one-time with botulinum toxin type A (BTA) according to standard protocol. After 3 months significant decrease of palpatory myofascial disturbances, number of headache days/month, mean headache intensity, tonic EMG activity of pericranial and cervical muscle, and the recovery or even normalization of R3 threshold and partial habituation recovery were found. The results indicate pathogenetic meaning of PNS in CNS support and the efficacy of BTA one-time injection procedure in disrupting the possible pathological circuit.

Key words: migraine without aura, chronic migraine, peripheral sensitization, central sensitization, craniocervical muscles, myofascial dysfunction, botulinum toxin type A

Введение Одним из самых известных и распространенных

неврологических заболеваний является мигрень, ко-торая встречается во взрослой популяции со сред-ней частотой 12 % [34]. Для пациентов, страдающих мигренью, характерно стойкое значительное сниже-ние качества жизни [6], на основании чего, по ре-шению Всемирной организации здравоохранения, мигрень была отнесена к группе наиболее дезадап-тирующих хронических заболеваний. Финансово-экономические затраты при мигрени, связанные с временной нетрудоспособностью, а также с диагно-

стикой и лечением пациентов, огромны и сравнимы с затратами при сердечно-сосудистых заболеваниях [16, 44].

Мигрень – типичный представитель группы пер-вичных головных болей, для которых возможны 2 ва-рианта течения: с эпизодическими приступами и хро-нической ежедневной головной болью.

Хроническая мигрень (ХМ) является известной клинической проблемой. В отдельную форму ГБ она была выделена только в 2004 г. в Международной классификации ГБ 2-го пересмотра (МКГБ-II) и от-несена к осложнениям мигрени [30].

52


2011


При ХМ ГБ становятся практически ежедневны-ми (более 15 дней в месяц), что приводит к еще бо-лее тяжелой дезадаптации пациентов, нарастанию прямых и непрямых затрат, связанных с мигренью, и в связи с этим имеет большое фармакоэкономиче-ское и медико-социальное значение [2, 27, 43].

В общей популяции на долю пациентов с ХМ приходится от 0,4 до 2,4 % [18, 33, 39]. ХМ также вхо-дит в группу хронических ежедневных головных бо-лей (ХЕГБ) – наиболее сложной в диагностическом и терапевтическом отношении формы цефалгий, где ХМ составляет от 55 до 87 % всех случаев [13, 32].

Большая распространенность ХМ среди лиц молодого трудоспособного возраста, выраженная дезадаптация и снижение качества жизни пациентов, социально-экономические последствия, а также труд-ности в диагностике и терапии этой давно известной, но недавно выделенной в отдельную форму ГБ, опреде-ляют актуальность проблемы ХМ [1, 5, 7, 11, 38, 41].

До конца неясны патогенетические механиз-мы ХМ, среди которых активно обсуждаются дис-функция антиноцицептивных систем центральной нервной системы, изменение возбудимости коры го-ловного мозга, периферическая и центральная сенси-тизация [4, 8, 26, 37].

При определении риска развития ХМ рассма-триваются и учитываются роль депрессии, тревоги, злоупотребления лекарственными препаратами для купирования приступов ГБ, дисфункции краниоцер-викальных мышц и другие факторы [3, 12, 17, 20, 31].

Недостаточно разработаны вопросы терапии ХМ: стандартные профилактические схемы лечения ми-грени оказались малоэффективными, что потребова-ло дифференцированных и патогенетически обосно-ванных подходов к терапии.

Настоящее исследование было выполнено с це-лью уточнения роли мышечно-тонической дисфунк-ции краниоцервикальных мышц при ХМ, в том числе с оценкой эффективности специального метода про-филактического лечения, направленного исключи-тельно на коррекцию дисфункции краниоцервикаль-ных мышц с применением локального миорелаксанта длительного действия – ботулинического токсина типа А (БТА).

Материалы и методы Было обследовано 183 пациента с ХМ; группу кон-

троля составили 30 здоровых испытуемых.Критерии включения в исследование: – возраст от 18 до 60 лет; – соответствие диагноза ХМ критериям МКГБ-IIR

2006 г. [29].Критерии исключения из исследования: – наличие других типов ГБ; – наличие текущего органического неврологи-

ческого заболевания;

– наличие эндогенного психического заболевания; – алкоголизм, наркомания или злоупотребление

бензодиазепинами; – дебют мигрени в возрасте старше 50 лет.

Методы исследованияКлинико-неврологический: жалобы, анамнез, дневни-

ки ГБ, общеклинический и неврологический осмотры, в том числе пальпация перикраниальных и шейных мышц, параклиническое и инструментальное обследо-вание для исключения симптоматических ГБ.

Анкетное тестирование: шкала Бека для опреде-ления уровня депрессии; тест Спилбергера (адаптация Ю.Л. Ханина) для оценки личностной и реактивной тревожности.

Исследование мигательного рефлекса (МР): для оцен-ки возбудимости тригеминальной системы по порогам регистрации МР по стандартной методике на электро-миографе Keypoint (Medtronic, Дания). Анализирова-лись порог перцепции электрического стимула, пороги возникновения RI-, RII- и RIII-компонентов МР, габи-туация амплитуды RIII-компонента.

Накожная элетромиография (ЭМГ): для оценки состояния лобных, височных, заднешейных и трапе-циевидных мышц с обеих сторон.

Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica 6.0 for Windows. Для определения средних величин и стандартных отклонений исполь-зовалась программа описательной статистики. До-стоверность групповых различий для совокупностей оценивали с помощью U-критерия Уилкоксона–Ман-на–Уитни. Для выявления связи переменных приме-нялся ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Достоверными считались различия при p < 0,05. Все по-казатели приведены в формате М ± σ.

Для выявления предикторов эффективности метода лечения проводился сравнительный анализ подгрупп пациентов ХМ: подгруппа 1 – пациенты с отсутстви-ем/низкой эффективностью профилактического лече-ния, оцениваемого по снижению числа дней с ГБ/мес менее чем на 30 %; подгруппа 2 – пациенты со средней (снижение числа дней с ГБ/мес на 30–50 %) и высокой (снижение числа дней с ГБ/мес на 50 % и более) эффек-тивностью профилактического лечения.

Результаты При клинико-неврологическом тестировании вы-

явлено, что мышечно-тонические и миофасциальные нарушения в краниоцервикальных мышцах отмеча-ются у 100 % пациентов с ХМ, что позволяет считать дисфункцию краниоцервикальных мышц облигатным признаком ХМ.

Результаты ЭМГ показали, что в покое у всех пациен-тов с ХМ в перикраниальных и шейных мышцах имеется низкоамплитудная биоэлектрическая активность, свиде-тельствующая о мышечно-тонических нарушениях.

53


2011


Наличие облигатных, длительно существующих мышечно-тонических и миофасциальных нарушений в перикраниальных и шейных мышцах являлось косвен-ным свидетельством сенситизации периферических но-цицепторов миофасциальных структур на этом уровне, отражая вовлечение периферической нервной системы в патогенез ХМ.

Исследование эффективности БТА в профилактиче-ском лечении ХМ. У 70 пациентов с ХМ оценивалась эф-фективность однократного введения 100 ЕД (1 флакон) БТА. Комплексное клинико-нейрофизиологическое и анкетное тестирование проводилось до и через 3 мес после введения БТА.

При однократном введении БТА в группе ХМ число дней с ГБ/мес снижалось с 25,6 ± 5,9 до 21,3 ± 4,3 в 1-й месяц, до 16,7 ± 3,7 во 2-й и до 15,0 ± 2,9 в 3-й месяц (рис. 1).

Интенсивность ГБ в приступе снижалась с 6,0 ± 1,9 до 5,5 ± 1,3 баллов в 1-й мес, до 4,5 ± 1,5 баллов (p < 0,05) во 2-й месяц и оставалась на этом уровне на 3-м месяце после инъекции БТА (рис. 2). Число таблеток препаратов для купирования ГБ снижалось с 60,9 ± 14,7 до 45,7 ± 12,3 (p < 0,05) – в 1-й мес, до 30,5 ± 10,2 (p < 0,01) – во 2-й и до 25,1 ± 9,5 таблеток (p < 0,01) – в 3-й мес (рис. 3).

По данным анкетного тестирования в группе ХМ после однократного введения БТА отмечено снижение показателей депрессии по шкале Бека и реактивной тре-вожности по тесту Спилбергера (p < 0,01).

Миорелаксирующий эффект БТА опережал на-чало обезболивающего действия на 2–3 нед. Обезбо-ливающий эффект сохранялся в ряде случаев до 6 мес (в среднем 3,6 мес). Выявляемые при пальпации мышечно-тонические и миофасциальные нарушения в краниоцер-викальных мышцах после однократного введения БТА значительно снижались, и эффект удерживался до 3 мес.

После однократного введения БТА у всех пациентов с ХМ ЭМГ-активность краниоцервикальных мышц до-стоверно регрессировала (табл. 1). После введения БТА наряду с клиническим улучшением отмечена нормализа-ция порога и частичное восстановление габитуации RIII-компонента МР (табл. 2).

Число респондеров менялось следующим образом: 27, 40 и 41,4 % через 1, 2 и 3 мес соответственно. Прове-денный сравнительный анализ подгрупп пациентов ХМ по наличию степени эффективности профилактического лечения или его отсутствию позволил выявить следую-щие предикторы эффективности лечения БТА при ХМ:

1) напряжение и болезненность краниоцервикаль-ных мышц при пальпации;

2) низкоамплитудная ЭМГ-активность покоя кра-ниоцервикальных мышц;

3) кожная аллодиния в приступе ГБ;4) средние и низкие показатели тревоги по тесту

Спилбергера; 5) средние и низкие показатели депрессии по шкале

Бека.

30

25

20

15

10

5

0

днибаллы число таблеток

Фон

1-й месяц

2-й месяц

3-й месяц*

*

Рис. 1. Число дней с ГБ/мес после однократного введения

БТА в группе ХМ (n = 70);* достоверные отличия от показателей

до лечения (p < 0,05)

Фон

1-й месяц

2-й месяц

3-й месяц*

*

*

70

60

50

40

30

20

10

0

Рис. 3. Число таблеток препаратов для купиро-вания ГБ в месяц после однократного введения

БТА в группе ХМ (n = 70);*достоверные отличия от фоновых показателей

(до лечения) (p < 0,05)

* *

7

6

5

4

3

2

1

0

Фон

1-й месяц

2-й месяц

3-й месяц

Рис. 2. Динамика интенсивности ГБ в приступе (оценка по визуальной аналоговой шкале) после

однократного введения БТА в группе ХМ (n = 70);* достоверные отличия от показателей

до лечения (p < 0,05)

Таблица 1. ЭМГ-показатели через 3 мес после однократного введения БТА в группе ХМ (n = 70)

ЛокализацияПоказатель справа/слева, мкВ

До лечения После лечения

Лобная мышца 20,0 ± 9,1* /19,4 ± 9,0* 0

Височная мышца 26,7 ± 7,6*/26,9 ± 6,9* 3,3 ± 3,3/3,5 ± 3,1

Заднешейная группа мышц 14,9 ± 9,0/14,6 ± 9,4 15,0 ± 9,2/14,7 ± 8,9

Трапециевидная мышца 9,9 ± 9,3*/9,4 ± 7,4* 5,0 ± 5,2/5,1 ± 4,8

* p < 0,01 – достоверные различия показателей до и после лечения.

54


2011


Обсуждение Результаты проведенного клинико-невроло-

гического анализа и комплексного нейрофизиоло-гического тестирования репрезентативной группы пациентов с ХМ свидетельствуют о вовлечении пе-риферической нервной системы в многоуровневые функциональные нарушения нервной системы, уча-ствующие в патогенезе ХМ. О значимой роли пери-ферической сенситизации ноцицепторов миофас-циальных краниоцервикальных структур в развитии и поддержании хронического болевого синдрома при ХМ свидетельствовали:

• облигатные, длительно существующие мышечно-тонические и миофасциальные нарушения в перикраниальных и шейных мышцах;

• регресс мышечно-тонических и миофасци-альных нарушений при снижении болевой афферен-тации в ответ на введение БТА;

• наличие низкоамплитудной ЭМГ-активности краниоцервикальных мышц в покое и ее регресс в от-вет на введение БТА.

При ХМ эффективно лечение препаратом БТА. Исследование эффективности БТА в лечении ХМ по-казало, что однократное введение данного препарата приводит к достоверному улучшению основных кли-нических показателей.

Наряду с клиническим улучшением в группе ХМ на фоне лечения БТА достоверно менялись показа-тели ЭМГ и МР. Характер изменений указывал на многоуровневое воздействие препарата БТА: 1) сни-жение периферической сенситизации; 2) снижение центральной сенситизации на уровне ствола голов-ного мозга; 3) повышение активности антиноцицеп-тивных систем ствола головного мозга.

Противоболевой эффект БТА, оцениваемый по данным клинического интервью, дневникам ГБ и ан-кетным данным, и его миорелаксирующее действие по степени снижения ЭМГ-активности не совпадают по времени относительно момента введения препа-рата и длительности эффекта. Выявленный факт по-казывает, что миорелаксирующий и обезболивающий эффекты БТА напрямую не связаны между собой, о чем говорит наличие других механизмов обезболи-

вающего действия препарата, в том числе снижение центральной сенситизации на уровне ствола головно-го мозга и повышение активности антиноцицептив-ных систем ствола головного мозга.

Предикторами эффективности БТА при ХМ, вы-явленными в нашем исследовании, служат: напря-жение и болезненность краниоцервикальных мышц при пальпации, низкоамплитудная ЭМГ-активность краниоцервикальных мышц в покое, кожная аллоди-ния, легкая или умеренная степень коморбидных рас-стройств.

Полученные в нашем исследовании клинические данные согласуются с результатами работ зарубежных авторов, показавших достоверную эффективность ме-тода БТА-терапии в профилактическом лечении ХМ и доказавших, что эффект БТА в отношении основных клинических показателей ХМ достоверно превосходит эффект плацебо [9, 19, 21–23, 35, 36, 40, 42].

Длительная ноцицептивная импульсация, посту-пающая из периферии, может приводить к развитию центральной сенситизации [14], что является дока-занным фактором риска развития хронизации боли при первичных ГБ, в том числе мигрени, и считается ответственной за развитие рефрактерности к лечению [15]. Таким образом, мышечная дисфункция способ-на влиять на развитие центральной сенситизации и может считаться фактором риска прогрессирования мигрени с развитием и поддержанием хронической боли [10, 11]. У людей, страдающих мигренью, фор-мируется «порочный круг»: сенситизация болевых путей увеличивает и/или поддерживает напряжение краниоцервикальных мышц, при этом само мышеч-ное напряжение способствует поддержанию цен-тральной сенситизации [24, 25, 28].

ОбсуждениеТаким образом, регресс проявлений перифери-

ческой и центральной сенситизации при снижении болевой афферентации от миофасциальных струк-тур краниоцервикальной области в ответ на введение БТА еще раз доказывает патогенетическое значение периферической сенситизации и центральной сенси-тизации при ХМ.

Таблица 2. Показатели МР в группе ХМ на фоне лечения препаратом БТА (n = 20)

Показатель До лечения После лечения

Порог RIII-компонента (мА) 8,4 ± 2,2 9,6 ± 1,6*

Габитуация RIII, % пациентов:

нет 5,0 0

менее 50 % 55,0 25,0*

более 50 % и полная 30,0 и 10,0 50,0* и 25,0*

* p < 0,01 – различия от показателей до лечения (фон).

55


2011


1. Алексеев В.В. Хронические головные боли. Клиника, диагностика, патогенез. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2006. 41 с.2. Артеменко А.Р. Хроническая мигрень: клиника, патогенез, лечение. Дис. … докт. мед. наук. М., 2010. 205 с.3. Артеменко А.Р., Орлова О.Р. Ботулини-ческий токсин типа А: расширение возможно-стей терапии первичных головных болей. Врач 2007;5:40–3.4. Латышева Н.В. Центральная сенситизация у пациентов с хронической ежедневной голов-ной болью. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2009. 24 с.5. Латышева Н.В., Филатова Е.Г. Новый ме-ханизм хронизации головной боли. Лечащий врач 2008;5:82–4.6. Осипова В.В. Мигрень: клинико-психологический анализ, качество жизни, коморбидность, терапевтические подходы. Ав-тореф. дис. ... доктора мед. наук. М., 2003. 38 с. 7. Осипова В.В., Табеева Г.Р. Хроническая ми-грень: клиническая характеристика, принципы диагностики и терапии. Врач 2007;5:24–6.8. Aurora S.K. Spectrum of illness: understanding biological patterns and relationships in chronic migraine. Neurology 2009;72(5 Suppl):S 8–13. Review.9. Aurora S.K., Dodick D.W., Turkel C.C. et al. PREEMPT 1 Chronic Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalalgia 2010;30(7):793–803.10. Bevilaqua-Grossi D., Lipton R.B. et al. Temporomandibular disorders and cutaneous allodynia are associated in individuals with migraine. Cephalalgia 2009;30:425–32.11. Bigal M.E., Lipton R.B. Clinical course in migraine: conceptualizing migraine transformation. Neurology 2008;71(11):848–55.12. Bigal M.E., Lipton R.B. Modifiable risk factors for migraine progression. Headache 2006;46:1334–43.13. Bigal M.E., Serrano D., Reed M., Lipton R.B. Chronic migraine in the population: burden, diagnosis, and satisfaction with treatment. Neurology 2008;71(8):559–66.14. Buchgreitz L., Lyngberg A.C., Bendtsen L., Jensen R. Frequency of headache is related to sensitization: a population study. Pain 2006;123:19–27.15. Burstein R. Deconstructing migraine headache into peripheral and central sensitization. Pain 2001;89:107–10.16. Burton W.N., Landy S.H., Downs K.E., Runken M.C. The impact of migraine and the effect of migraine treatment on workplace productivity in the United States and suggestions for future research. Mayo Clin Proc 2009;84(5):436–45. 17. Bussone G. Chronic migraine and chronic tension-type headache: different aspects of

the chronic daily headache spectrum. Clinical and pathogenetic considerations. Neurol Sci 2003;Suppl 2:S90–3. 18. Castillo J., Muñoz P., Guitera V., Pascual J. Kaplan Award 1998. Epidemiology of chronic daily headache in the general population. Headache 1999;39(3):190–6.19. Diener H.C., Dodick D.W., Aurora S.K.et al. PREEMPT 2 Chronic Migraine Study Group. Onabotulinumtoxin A for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia 2010;30(7):804–14.20. Dodick D.W., Freitag F., Banks J. et al. CAPSS-277 Investigator Group. Topiramate versus amitriptyline in migraine prevention: a 26-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group noninferiority trial in adult migraineurs. Clin Ther 2009;31(3):542–59.21. Dodick D.W., Mauskop A., Elkind A.H. et al. Botulinum toxin type a for the prophylaxis of chronic daily headache: subgroup analysis of patients not receiving other prophylactic medications: a randomized double-blind, placebo-controlled study. Headache 2005;45(4):315–24.22. Dodick D.W., Turkel C.C., DeGryse R.E. et al. PREEMPT Chronic Migraine Study Group. Onabotulinum toxin A for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. Headache 2010;50(6):921–36.23. Eross E.J., Gladstone J.P., Lewis S. et al. Duration of migraine is a predictor for response to botulinum toxin type A. Headache 2005;45(4):308–14.24. Fernández-de-las-Penas C., Cuadrado M.L. et al. Side-to-side differences in pressure pain thresholds and pericranial muscle tenderness in strictly unilateral migraine. Eur J Neurol 2008;15:162–8.25. Fernández-de-las-Peñas C., Madeleine P., Cuadrado M.L. et al. Pressure pain sensitivity mapping of the temporalis muscle revealed bilateral pressure hyperalgesia in patients with strictly unilateral migraine. Cephalalgia 2009;29:670–6.26. Goadsby P.J., Hargreaves R. Refractory migraine and chronic migraine: pathophysiological mechanisms. Headache 2008;48(9):1399–405. 27. Goldberg L.D. The cost of migraine and its treatment. Am J Manag Care 2005;11(2 Suppl):S 62–7. Review.28. Grossi D.B., Chaves T.C., Gonçalves M.C. et al. Pressure pain threshold in the craniocervical muscles of women with episodic and chronic migraine: a controlled study. Arq Neuropsiquiatr 2011;69(4):607–12.29. Headache Classification Committee: Olesen J., Bousser M.G., Diener H.C. et al. New appendix criteria open for a broader concept of chronic migraine. Cephalalgia 2006;26(6):742–6.30. Headache Classification Subcommittee, International Headache Society. The international classification of headache disorders, 2nd edition.

Cephalalgia 2004;24(Suppl 1):1–160.31. Katsarava Z., Jensen R. Medication-overuse headache: where are we now? Curr Opin Neurol 2007;20(3):326–30. Review.32. Katsarava Z., Schneeweiss S., Kurth T. et al. Incidence and predictors for chronicity of headache in patients with episodic migraine. Neurology 2004;62(5):788–90.33. Katsarava Z., Yoon M.S., Obermann M. et al. Epidemiology of chronic migraine using alternative definitions: results from the GHC study. Book of abstracts “The Migraine Trust & European Headache Federation 2008”. London, 2008. P. 59.34. Lipton R.B., Stewart W.F., Diamond S. et al. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache 2001;41:646–57.35. Mathew N.T., Jaffri S.F.A. A double-blind comparison of onabotulinumtoxin A (Botox®) and topiramate (Topamax®) for the prophylactic treatment of chronic migraine: a pilot study. Headache 2009;49:1466–78.36. Mathew N.T., Kailasam J., Meadors L. Predictors of response to botulinum toxin type A (BoNTA) in chronic daily headache. Headache 2008;48(2):194–200.37. Pietrobon D., Striessnig J. Neurobiology of migraine. Nat Rev Neurosci 2003;4(5):386–98.38. Rothrock J.F. Migraine "chronification". Headache 2008;48(1):181–2.39. Scher A.I., Lipton R.B., Stewart W.F., Bigal M. Patterns of medication use by chronic and episodic headache sufferers in the general population: results from the frequent headache epidemiology study. Cephalalgia 2010;30(3):321–8.40. Silberstein S.D., Blumenfeld A.M. et al. Botulinum neurotoxin type A for treatment of chronic migraine: analysis of the PREEMPT chronic migraine subgroup with baseline acute headache medication overuse. Cephalalgia 2009;29(Suppl 1):31.41. Silberstein S., Lipton R., Dodick D. et al. Topiramate treatment of chronic migraine: a randomized, placebo-controlled trial of quality of life and other efficacy measures. Headache 2009;49(8):1153–62.42. Silberstein S.D., Stark S.R., Lucas S.M. et al. Botulinum toxin type A for the prophylactic treatment of chronic daily headache: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2005;80(9):1126–37.43. Steiner T.J., Paemeleire K., Jensen R. et al. European Headache Federation; Lifting The Burden: The Global Campaign to Reduce the Burden of Headache Worldwide; World Health Organization. European principles of management of common headache disorders in primary care. J Headache Pain 2007;Suppl 1:S 3–47.44. Stovner L.J, Hagen K., Jensen R. et al. The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia 2007;27(3):193–210.


56


2011

Конференции, симпозиумы, совещания

Первый образовательный семинар «Клинико-генетическая диагностика наследственных

нервно-мышечных болезней»

7 июня 2011 г. в Москве прошел первый образовательный се-минар, посвященный клинико-генетической диагностике наслед-ственных нервно-мышечных болезней. Семинар был организован Обществом специалистов по нервно-мышечным болезням (ОНМБ); местом его проведения стал конференц-зал Клинической больницы № 83 ФМБА России, на базе которой располагается также и Центр на-рушений сна.

Семинар возглавил председатель ОНМБ д.м.н. Сергей Сергее-вич Никитин, один из ведущих специалистов в области невроло-гии, клинической и экспериментальной нейрофизиологии в нашей стране. С.С. Никитин представил вниманию аудитории доклад на тему «Место нейрофизиологических методов исследования в эру ДНК-диагностики нервно-мышечных заболеваний», осветивший, в частности, достижения и проблемы клинической нейрофизио-логии за последние 50 лет. При рассмотрении особенностей мор-фогистохимических и ЭМГ-изменений разных уровней поражения нервно-мышечного аппарата особое внимание было уделено фе-номену псевдоневритических изменений при первично-мышечных заболеваниях. С использованием данных биопсий, эксперимен-тальных результатов и компьютерного моделирования доказано, что так называемые невритические потенциалы двигательных единиц при миопатиях являются результатом регенераторных, а не денервационно-реиннервационных процессов, как зачастую трак-туется специалистами в области ЭМГ. Также были подробно рассмо-трены разные аспекты применения ЭМГ в диагностике мышечных каналопатий, а в завершение доклада прозвучал призыв к объеди-нению специалистов смежных областей медицины с целью обмена информацией и более эффективного обучения.

Профессор Елена Леонидовна Дадали, ведущий специалист по наследственным болезням нервной системы в России (Медико-генетический научный центр РАМН), представила ряд сообщений по вопросам клинической генетики. Е.Л. Дадали остановилась на особенностях клиники и алгоритмах ДНК-диагностики генетиче-ски гетерогенных вариантов наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий. В отдельном докладе она представила классификацию, особенности клиники и способы диагностики ми-тохондриальных заболеваний. Данная патология чрезвычайно гетерогенна и обычно вызывает диагностические трудности из-за особенностей наследования и патогенеза. При одинаковом гене-тическом дефекте митохондриальные болезни могут проявляться совершенно по-разному, и наоборот – иметь сходную клиническую картину при мутациях в разных генах. В докладе рассматривалась

классификация, особенности клиники и способы диагностики забо-леваний, обусловленных мутациями митохондриальной ДНК, му-тациями в ядерном геноме, а также синдрома множественных де-леций митохондриальной ДНК. Обсуждалась роль биохимических, морфологических методов ДНК-анализа в диагностике вариантов митохондриальной патологии. Заключительная лекция Е.Л. Дадали была посвящена клинике и алгоритмам молекулярно-генетической диагностики генетически гетерогенных вариантов наследствен-ных моторно-сенсорных полиневропатий (НМСН). В завершении доклада прозвучал вывод о том, что генетическая гетерогенность и сходство клинических проявлений НМСН значительно затрудня-ют ДНК-диагностику этой группы заболеваний, что обусловливает необходимость создания алгоритма идентификации генетического варианта НМСН, позволяющего сократить временные и материаль-ные затраты на диагностическом этапе.

В семинаре принял участие заведующий Центром нарушений сна, член президиума Всероссийского общества сомнологов, круп-нейший специалист в области сомнологии в России, к.м.н. Александр Леонидович Калинкин. Из представленного им доклада слуша-тели смогли узнать об особенностях нарушений сна у пациентов с нервно-мышечными заболеваниями, среди которых важнейшее место занимают дыхательные нарушения, влияющие на качество и продолжительность жизни таких больных, а также о современных способах коррекции этих нарушений.

На семинаре был представлен стенд журнала «Нервно-мышечные болезни», проводилась подписка, сбор членских и всту-пительных взносов в ОНМБ.

Семинар собрал представителей как московских клиник, так и дру-гих городов – Санкт-Петербурга, Владимира, Тулы, Ярославля и Ивано-ва. Предложенные лекции вызвали большой интерес у слушателей, что подтвердила продолжительная оживленная дискуссия.

Первый образовательный семинар ОНМБ получил высокую оценку по анонимному опросу его участников и продемонстриро-вал необходимость регулярных встреч специалистов самых разных медицинских областей – неврологов, генетиков, нейрофизиологов, морфологов, сомнологов, эпидемиологов, реабилитологов и многих других, – для плодотворного взаимодействия в целях повышения профессионального уровня, а также эффективности диагностики и лечения пациентов, страдающих заболеваниями периферическо-го нейромоторного аппарата.

Материал подготовила Екатерина Иванова

57


2011

И н ф о р м а ц и я д л я а в т о р о в

При оформлении статей, направляемых в журнал «Нервно-мышечные болезни», следует руководствоваться следующими пра-вилами:

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компакт-диск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, ре-зюме — на отдельных листах).

Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, иници-алы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город.

Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов.

Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фа-милия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описа-ние отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы.

Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы).

К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, от-ражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и ини-циалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал:• Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграм-мы — четкими.• Фотографии представляются в оригинальном формате.• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0–10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчны-ми буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозна-чения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подри-суночной подписи.• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокра-щения расшифровываются в примечании к таблице.

Уважаемые коллеги!• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приво-дятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их рас-положение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полно-

стью расшифрованы при первом употреблении. Использование необще-принятых сокращений не допускается.

Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом:• Список ссылок приводится в порядке цитирования или в алфавит-ном порядке. Все источники должны быть пронумерованы, а их нуме-рация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авто-ров (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» — в английском тексте).• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают элек-тронный адрес цитируемого источника.• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не бо-лее 20–25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не до-пускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателя-ми ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследо-ваний, принимаются к печати бесплатно.

Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются.

Все поступающие статьи рецензируются. Присланные мате-риалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации.

Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, стр. 15 либо по электронной почте на адрес редакции: [email protected] с обязательным указанием названия журнала.

58


2011

Уважаемые коллеги!

Российская академия медицинских наук Торгово-промышленная палата Российской Федерации

Научный совет по неврологии Российской ФедерацииНаучный центр неврологии РАМН

приглашают Вас принять участие во

30 ноября – 1 декабря 2011 годаЗдание Правительства г. Москвы, ул. Новый Арбат, д. 36

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ НАУЧНОЙ ПРОГРАММЫ:Нейромониторинг Коматозные состояния Кровоизлияния в мозг. Инфаркты мозга. Субарахноидальные кровоизлияния Церебральный венозный тромбоз Эпилептический статусНервно-мышечные заболевания Менингиты. Энцефалиты Черепно-мозговая травмаНеотложные состояния в детской неврологииИВЛ в неврологии Полиорганная недостаточность при критических состоянияхНутритивная поддержкаАнтибактериальная терапияНейропротекция

В Конгрессе принимают участие ведущие научные и клинические центры России. Программа Конгресса включает пленарные и научные сессии, симпозиумы и мастер-классы с вручением сертификатов.В рамках Конгресса будет работать выставочная экспозиция лекарственных препаратов, приборов для функциональной и лабораторной диагностики и другого медицинского оборудования.

Технический организатор:ООО «ДИАЛОГ»Тел./факс: +7 (495) 631-73-3E-mail: [email protected]

Оргкомитет Конгресса:Тел./факс: +7 (499) 740-80-79E-mail: [email protected]ст.н.с. Байдина Екатерина Владимировна

II Национальном конгрессе

Неотложные состояния

в неврологии

Готовится к изданию книга «ХРОНИЧЕСКАЯ МИГРЕНЬ»

Региональная общественная организа-ция «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням» (www.neuromuscular.ru) совместно с Издательским домом «АБВ-пресс» (www.abvpress.ru) готовит к вы-пуску в марте 2012 г. книгу А.Р. Артеменко и А.Л. Куренкова «Хроническая мигрень».

Планируемый тираж – 2000 экземпляров. Книга будет активно распространяться на медицинских профильных мероприятиях, через специализи-рованные и интернет-магазины, а также по пред-варительной подписке с адресной доставкой.

Монография посвящена хронической мигрени, которая официально была впервые выделена как отдельная форма головной боли только в 2004 г. и отнесена к осложнениям мигрени.

В общей популяции на долю пациентов с хронической мигренью приходится до 3 %, при этом наибольшая распространенность заболевания отмечается среди лиц молодого трудоспособ-ного возраста.

В специализированных клиниках и центрах головной боли у нас в стране и за рубежом паци-енты с хроническими ежедневными головными болями составляют до 80 % всех обращений, среди них на долю хронической мигрени приходится до 78 %.

В книге обсуждаются вопросы клиники, диагностики и дифференциального диагноза хро-нической мигрени. При определении риска развития хронической мигрени анализируется роль депрессии, тревоги, злоупотребления лекарственными препаратами для купирования приступов головной боли, дисфункции перикраниальных мышц и другие факторы. Отдель-но обсуждаются патогенетические механизмы хронической мигрени, среди которых дис-функция антиноцицептивных систем ЦНС, изменение возбудимости коры головного мозга, периферическая и центральная сенситизация.

В монографии приведены самые современные данные литературы и собственный опыт ав-торов по вопросам терапии хронической мигрени – особенностям купирования острого приступа головной боли, методам профилактического лечения и их эффективности в свете доказательной медицины, подробно рассмотрены немедикаментозные методы лечения, а также сделан акцент на терапии коморбидных нарушений.

Книга имеет практическую направленность и предназначена для врачей разных специаль-ностей: неврологов, психиатров, психотерапевтов, терапевтов, врачей общей практики и всех интересующихся проблемами хронической боли в целом и головной боли в частности.

Члены Региональной общественной организации «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням» смогут приобрести книгу по специальной сниженной цене.

тяжелое, прогрессирующее, часто фатальное

заболевание, поражающее преимущественно

мышечную ткань.

Симптомы могут появиться в любом возрасте –

от младенческого до зрелого. Раннее начало

заболевания связано с более агрессивным течением,

приводящим к летальному исходу

Дополнительную информацию о болезни Помпе и ее диагностике, Вы можете получить в Российском офисе компании GENZYME по адресу:127006, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 7, Садовая Плаза, 5 этаж | Тел: (495) 502-12-90 | Факс: (495) 502-12-98 | www.genzyme.com

MYO

ZRUS

001O

CT20

10

Нервно-мышечные №1 2011

Documents