„Европейска мрежа за наблюдение и контрол на рака на маточната шийка в новите страни-членки на ЕС -

AURORA”

Модул 1: Научна основа за медицински специалисти

www.aurora-project.eu

Това е публикация по проект «AURORA», финансиран от Европейския съюз в рамките на програма Здраве.

Съдържание1. Епидемиология на рака на маточната шийка2. Въведение към полово предаваните инфекции и HPV инфекциите –

механизми на предаване.3. Диагностика на HPV инфекциите. Скринингови тестове

(конвенционална цитонамазка, течно-базирано цитологично изследване, визуална инспекция, колпоскопия, тестване за HPV DNA).

4. Как да организираме програма за популационен скрининг 5. Превенция на инфекцията: ваксинация6. Диагностика и лечение на рака на маточната шийка.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ НА РАКА НА МАТОЧНАТА ШИЙКА

• Най-ниски са стойностите в Западна Азия, Северна Америка и Австралия/Нова Зеландия (ASR е по-малко от 6 на 100 000). РМШ остава най-често срещания рак само при жените в Източна Африка, Южна/Централна Азия и Меланезия.

• Съгласно фактическите показатели за заболяемост РМШ е втория по честота рак при жените на възраст между 15 и 44 години.

1. Епидемиология на рака на маточната шийка

http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

• Ракът на маточната шийка (РМШ) е третият по честота рак при жените, а при женското население на възраст 15-44 години е най-често срещан, новодиагностицираните случаи през 2008 г. са 530 000. В глобален план, повече от 85% от случаите с РМШ са в развиващите се страни, където те представляват 13% от всички случаи с рак при жените.

• Високорискови региони са Източна и Западна Африка (стандартизирана/ ASR заболяемост, над 30 на 100 000), Южна Африка (26.8 на 100 000), Южна/Централна Азия (24.6 на 100 000), Южна Америка и Средна Африка (ASRs респективно 23.9 и 23.0 на 100 000).

Като цяло съотношението смъртност- заболяемост от РМШ е 52% и той е отговорен за 275 000 смъртни случая през 2008 г., от които около 88% са в развиващите се страни: 53 000 в Африка, 31 700 в Латинска Америка и Карибите и 159 800 в Азия.

http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

Смъртност

Заболяемост от РМШ през 2008 г;Възрастово-стандартизирани стойности (Европейски стандарт) на 100 000

European Cancer Observatoryhttp://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Заболяемост от рак на маточната шийка

В светаВ света

ЕвропаЕвропа

GLOBOCAN 2008, Международна агенция за изследване на рака

European Cancer Observatoryhttp://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Смъртност от рак на маточната шийка

В светаВ света

ЕвропаЕвропа

Смъртност от рак на маточната шийка през 2008 г;Възрасто-востандартизирани стойности (Европейски стандарт) на 100 000

GLOBOCAN 2008, Международна агенция за изследване на рака

Възрастово–стандартизирани стойности на 100 000 за 2008 г.

Европа

В светаВ света

Рак на маточната шийка в ЕСВ ЕС се наблюдават големи различия. Смъртността е най-висока

в Румъния (стандартизираните стойности/световен стандарт са

13.7/100 000 жени/година), а най-ниска във Финландия(1.1/ 100

000/ година).

Ракът на маточната шийка е особено разпространен в новите

страни-членки. С изключение на Малта, всички останали 11

нови членки на ЕС имат по-висока заболяемост и смъртност от

РМШ в сравнение с 15-те страни-членки на Европейския съюз

преди разширяването му през 2004 г. и 2007 г.Arbyn M et al., 2007a & b.

ИНФЕКТИРАНЕ С HPV И ПРЕДАВАНЕ НА HPV ИНФЕКЦИЯТА

HPV са малки ДНК вируси с диаметър 52–55 nm, не притежаващи външна обвивка.Геномът на HPV е с големина 8000 pb и се състои от:•Регион, включващ ранните гени (Еarly-E): кодира 6 протеини – Е6 и Е7 (червено) са онкопротеини с трансформираща активност; другите (зелено) са необходими за вирусната репликация•Регион, включващ късните гени (Late-L): кодира 2 вирусни капсидни протеини L1 и L2 (жълто); L1 ORF – най-консервативен регион, използва се за идентифициране на нови типове HPV (L1 протеинът се използва за синтезиране на вирусоподобни частици (VLPs), които са в основата на наличните понастоящем ваксини. •Дълъг контролиращ регион (LCR): осъществява контрол върху транскрипцията на вирусния геном

Електронограма на HPV16 L1 VLPs (J.Schiller, 2000)

Въведение към полово предаваните инфекции и HPV инфекциите

През 2008 г. Харалд цур Хаузен (Изследователски център на Германия за рака, Хайделберг, Германия) получава Нобелова награда за откритието си, че човешките папиломни вируси причиняват рак на маточната шийка

Организация на генома на HPV16(Doorbar J. Clinical Science, 2006)

Предаване на HPV ● При полов акт

● Без полов акт – при генитален контакт с инфектирано лице

● В редки случаи – от майка на новородено по време на нормално раждане

● HPV може да бъде предаден дори когато инфектираният партньор няма симптоми

Не всички HPV инфекции водят до рак на маточната шийка. Повечето от HPV инфекциите се „изчистват” спонтанно или след лечение. Цитологичният скрининг позволява ранно откриване и ефективна интервенция, но цервикален рак не може да се развие без персистираща инфекция с HPV! (http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt)

◄ Schiffman & Castle, 2005

Свързани с HPV заболявания на шийката на матката според възрастта

HPV инфекцията е необходима причина за рака на маточната шийка (РМШ), но инфектирането с HPV не е достатъчно, за да предизвика РМШ. Повечето от жените, заразени с онкогенен тип HPV никога не развиват РМШ, затова за развитието му допринасят допълнителни фактори. Възрастта на започване на полов живот, броят на сексуалните партньори, история на полово предавани инфекции и други характеристики на сексуалната активност са свързани с вероятността от заразяване с HPV, но не са кофактори за прогресирането на HPV инфекцията до РМШ. Броят бременности и раждания, използването на орални контрацептиви, тютюнопушенето, имуносупресията (особено свързаната с ХИВ), други болести предавани по полов път и лошото хранене са свързани в различна степен с развитието на инвазивен РМШ.

Рискови фактори

http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf

Транзиторна инфекция - асимптомна, субклинична• липса на клинични последици при имунокомпетентни лица.• Инкубационен период – неясен, вероятно седмици до месеци за кондиломите, няколко месеца до години за развитие на клетъчни абнормни промени на цервикса.

Персистeнтна инфекция – липсва „изчистване” в резултат на имунния отговор - персистентна детекция на HPV DNA. фактори: • напреднала възраст, • високорискови типове HPV, • имунодефицит.

◄ Ключови събития след инфекцията.

Този модел на генна експресия е характерен за нискостепенната плоскоклетъчна интраепителна лезия (LSIL) .Doorbar J. Clinical Science (2006)110, 525-541

HPV инфекция

Класификация на генотиповете HPV в зависимост от онкогенния риск

• Високорисковите типове причиняват цервикална интраепителна неоплазия (CIN) и инвазивен рак. 99% от всички случаи с рак на маточната шийка се причиняват от HPV инфекция.

• Два високорискови типа, HPV16 и 18, причиняват над 70% от случаите с цервикален рак, като тип 16 е с най-голям онкогенен потенциал.

• LR типовете, като HPV6 и HPV11, са свързани с кондилома акумината и LSIL.• Разпространението на отделните типовете HPV варира в различните географски региони,

но доминиращ онкогенен тип навсякъде е HPV-16.

Високорискови (HR) онкогенни

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82

Нискорискови (LR) 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89

Съществуват повече от 100 типа HPV. От тях повече от 30 типа са генитални. Въз основа на онкогенния им потенциал те се разделят на нискорискови (LR) и високорискови (HR).

Типове HPV при жените с нормална цитология

• Въпреки че разпространението на отделните типове HPV варира в различните страни, във всички региони типове 16, 18, 31, 52 и 58 са постоянно сред 10-те най-често срещани.• Най-често срещаните типове в Европа са HPV 16, 31, 18, 39, 33 и 66.

◄Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202, 789-99

Разпространение на HPV в 5 континента: мета-анализ, включващ 1 милион жени с нормални цитологични находки

Най-разпространени типове HPV при рак на маточната шийка по хистологични групи

В две големи проучвания на типовете HPV в материали от рак на маточната шийка най-често срещаните типове са 16, 18, 45, 58, 31, 33, 52 и 35.

◄ HPV Today, slide №22, april 2011

Неотдавна проведени мета-анализи показват, че в световен мащаб най-често срещаните типове HPV при жени с нормална цитология и с рак на маточната шийка са сходни. Тези констатации са важни за оценка въздействието на настоящите профилактични ваксини, както и за разработване на нови ваксини.

До 1 година

До 1 година

>10 години>10 години

Цикъл на HPV инфекцията

Въпреки че персистентната инфекция с високорискови

типове е необходимо условие за развитието на рак на маточната

шийка, тя не достатъчна, тъй като болшинството от инфектираните

жени не развиват рак.

LSIL - Нискостепенни плоскоклетъчни интраепителиални лезии;HSIL – Високостепенни плоскоклетъчни интраепителиални лезии

НормаНорма

HPV HPV инфекцияинфекция

ПредракПредрак (LSIL) (LSIL)

Цервикален Цервикален ракрак

ИнфекцияИнфекция “Изчистване” >90%“Изчистване” >90%

Прогресиране 10%Прогресиране 10% Регресия 70%Регресия 70%

ИнвазияИнвазия

ПредракПредрак (HSIL) (HSIL)

Прогресиране 30%Прогресиране 30% Регресия 30 %Регресия 30 %

До 5 години

До 5 години

1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw et al. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al. NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003. .

Транзиторна инфекция

Персистентна инфекция

Разпространение на HPV инфекцията и рака на маточната шийка в зависимост от възрастта

(данни за Холандия)

Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465.

0

5

10

15

20

20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64

Age (years)

On

co

gen

ic H

PV

(%

)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Ag

e-s

tan

da

rdis

ed

in

cid

en

ce

ra

te f

or

ce

rvic

al c

an

ce

r (p

er

10

0,0

00

)

Peak 1 Peak 2

HPV инфекцията предхожда РМШ с няколко десетилетия. Стандартизираната (ASR) заболяемост от РМШ показва възходяща тенденция при възрастовата група на 20-40 годишните, следвана от плато или плавно нарастване. Разпределението на разпространението на високорискови HPV (%) според възрастта ясно показва пик преди пика на възрастовата група с РМШ. 

ДИАГНОСТИЦИРАНЕ

Методологията се препоръчва от Европейските насоки за осигуряване на качество при скрининг за рак на маточната шийка

1. Проба с клетки се взема от зоната на трансформация в шийката на матката - дървена шпатула (а), ендоцервикална четка (б), пластмасова цервикална шпатула (c)

Цервикална цитология

c

http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf

2. Клетките се нанасят във вид на намазка върху предметно стъкло

3. Незабавно фиксиране с фиксатор от бутилка с капкомер (1) или чрез напръскване със спрей (2) Фиксационен спрей

a

c

b

21

http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf

• пластмасова шпатула или ендоцервикална четка;• пробата се промива във флакон с разтвор, съдържащ

консервант;• получаване на клетъчен пелет чрез центрофугиране

или чрез филтриране; • получената клетъчна проба се фиксира върху

предметно стъкло и се оцветява за микроскопско изследване.

Предимства•Незадоволителните за тестване проби са по-малко. •По-кратък период за подготовка и отчитане на пробите, което води до по-висока ефективност, в т.ч. и на разходите.•Материалите могат да бъдат тествани и за HPV ДНК.

Течно базирана цитология

Интерпретация на резултатите(Съгласно 3 различни системи за класификация - CIN/ TBS/ WHO)

• Нормална цитология – При цитологично изследване не се наблюдават абнормни клетки в цервикса. • Цервикална интраепителна неоплазия (CIN) / Плоскоклетъчна интраепителна лезия (SIL) – в цервикса се наблюдават преканцерозни лезии или абнормен плоскоклетъчен растеж.

SIL - цервикален цитологичен скрининг или Pap тест.CIN – хистологична диагноза – биопсия или хирургична ексцизия.• Нискостепенни цервикални лезии (CIN-1/LSIL) – ранни промени в размера, формата и броя на формираните абнормни клетки на повърхността на цервикса.• Високостепенни цервикални лезии (CIN-2; CIN-3/ CIS/ HSIL) – голям брой преканцерозни клетки на цервикалната повърхност, които изцяло се различават от клетките в норма. Те са с потенциал да се превърнат в ракови клетки и да обхванат по-дълбоките тъкани на цервикса.

• Карцинома ин ситу (CIS) – Раковите клетки обхващат само цервикса и не се разпространяват до други части на тялото.

• Инвазивен цервикален рак (ICC) / Рак на шийката на матката – Ако високостепенните преканцерозни лезии обхващат по-дълбоки тъкани от цервикса или други тъкани или органи, заболяването се нарича инвазивен цервикален рак или рак на маточната шийка.

o Инвазивен плоскоклетъчен карцином – инвазивен карцином, състоящ се от клетки наподобяващи тези на плоскоклетъчния епител.

o Аденокарцином - Инвазиевен тумор, който се развива от жлезистите клетки в цервикалния канал.

▲ Ключови събития при високостепенните плоскоклетъчни интраепителиални лезии (HSIL) и рака. HPV Disease, Merck&Co. Inc., 2006

Много е важно да се обяснени ясно резултата от цитологичното изследване, защото жените трябва да разберат риска и важността на бъдещите действия, свързани с правилните възможности за лечение!Има различни системи за класификация и тази таблица може да се използва за конвертиране на резултатите.

Таблица на различни системи за цитологична класификацияПапаниколау I II III IV V

СЗО

Норма

АтипияАтипични

жлезни клетки

Лека дисплазия Умерена дисплазия

Тежка дисплазия CIS AIS

Инвази-вен

карцином

CIN Кондилома CIN I CIN II CIN III CGIN

TBS 1991 Инфекция, възстановяване ASCUS AGUS LSIL HSIL AGUS

TBS 2001 Отрицателни за епителна абнормност ASC-US ASC-H

Атипични жлезни клетки LSIL HSIL AIS

ADAPTED AFTER http://www.eurocytology.eu/Static/EUROCYTOLOGY/Quality%20Assurance3.pdf

Колпоскопия• колпоскоп – увеличава цервикса• позволява на лекаря внимателно да провери за абнормност.• при откриване на участъци с умерен или тежък колпоскопски

атипизъм се взима биопсия (тъканен материал).

Колпоскопия с обработване с оцетна киселина – колпоскопски образ, предполагащ високостепенна лезия.

http://ircon.ro/pdf/Study- CERVUGID-Ovoules

Понастоящем най-широко използваните методи за установяване на HPV са базирани на детекция на HPV ДНК и включват:• методи, базирани на полимеразна верижна реакция (PCR)• Хибридизационни методи с амплификация на сигнала.

Изследване за HPV ДНК

Това е молекулна техника, която се използва за намножаване (амплифициране)на специфичен регион от ДНК (таргетна ДНК). Състои се от серия от 30-40 повтарящи се температурни промени, наречени цикли, с три стъпки при всеки цикъл. След PCR, анализът на амплифицираните продукти и идентифицирането на отделните типове HPV се постига чрез секвениране или хибридизация с типово-специфични олигонуклеотидни проби като се използват различни методи.

Полимеразна верижна реакция (PCR)

1. денатуриране (разделяне на двойноверижната ДНК до едноверижни матрици за амплификация).2. Хибридизация (annealing), осъществява се свързване на праймерите с комплементарните им участъци от матричната едноверижна ДНК. Местата на анилинг на праймерите са избрани така, че по време на екстензията те да насочат синтеза на ДНК към региона от интерес.3. синтез (extension): ДНК полимеразата синтезира комплементарната верига. Ензимът „прочита” секвенциите на противоположната верига и удължава праймерите чрез добавяне на нуклеотиди в съответните последователни комплементарни места, при което се синтезира амплификационен продукт.

3 етапа на PCR

Хибридизационни методи с амплификация на сигнала

Група от тестове, при които ДНК на таргетните типове HPV

се открива чрез използване на смес от проби (коктейл от

проби) за няколко типа HPV със сходни клинични

характеристики – отдиференцират се нискорискови от

високорискови типове HPV. Тези тестове не позволяват

идентифициране на отделните типовете HPV, присъстващи

в клиничните материали.

Тестове за генотипизиране на HPV

След PCR амплификация, идентифициране на отделните типове HPV (генотипизиране) се осъществява чрез обратна хибридизация с типово-специфични проби при използване на различни формати. При типово-специфичен PCR се подбират праймери, които амплифицират само един определен генотип HPV.

Чувствителност и специфичност

Точността на теста е свързана с:Чувствителност – делът на действително болните хора от контигента на скрининга, които са идентифицирани като болни чрез скрининговия тестСпецифичност – делът на действително здравите, определени като такива чрез скрининговия тест

Днес са налице достатъчно доказателства, че скринингът за прекурсори на рака на всеки 3-5 години при жени на възраст 35-64 години с конвенционална цитонамазка в програма с осигурено високо качество намалява честотата на инвазивния рак при участвалите в скрининга жени с 80% или повече. Молекулярните HPV тестове са много чувствителни, но те не разграничават транзиторна от персистентна инфекция и поради това са по-малко специфични.

Тестване за HPV се препоръчва за изясняване на неясни резултати от цитологично изследване (ASCUS) и за проследяване на вече третирани лезии.

Нови стратегии могат да опростят скрининговия процес или да доведат до редуциране разходите за скрининг.

Напоследък редица големи рандомизирани клинични проучвания показват, че скринингът за ДНК на онкогенни HPV е по-чувствителен от цитологичния скрининг за откриване на CIN3. Отрицателният тест за HPV осигурява дългосрочна стратификация на риска; тази висока отрицателна прогностична стойност на изследването за HPV позволява безопасно и разходно-ефективно удължаване на скрининговия интервал за рак на маточната шийка.

Тестове за скрининг за рак на маточната шийка

IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet. 2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.

Алгоритми за скрининг: нови перспективи Смисълът на промяната е да се

обърне настоящия алгоритъм Pap тest-> Колпоскопия - HPV тест като първо се проведе най-чувствителния тест (HPV тест), а след това най-специфичния тест (Pap тест).

В близко бъдеще HPV ваксинацията ще наложи допълнителни корекции в алгоритъма за скрининг.

ПОПУЛАЦИОНЕН ОНКОЛОГИЧЕН СКРИНИНГ

Скринингът е организирана, контролирана, систематична интервенция, свързана с общественото здраве, предлагана активно и периодично, която включва прилагане на сравнително прост, безвреден, приемлив и относително евтин (за организацията, безплатно за населението) тест на асимптомна и добре дефинирана група от населението за откриване на рак на по-ранен етап или на предракови лезии с цел намаляване на смъртността и ако е възможно заболяемостта от онкологичното заболяване, прилагане на ефективно консервативно и възможно по-малко агресивно лечение в сравнение с това при клинично доказаните случаи.

Определение за онкологичен скрининг

Определение за популационен скринингПрограма за скрининг с индивидуална идентификация и персонална покана на контингента на скрининга. Оптимална програма е програма за скрининг, при която е осигурено качество на всеки етап от процеса на изпълнението й: идентифициране и персонална покана на целевото население, изпълнение на теста, система за първична и повторна покана, второ ниво на диагностика и лечение на откритите лезии, регистрация на данните, комуникация и обучение.

von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Скрининг за рак на маточната шийка

Ракът на шийката на матката е сред злокачествените тумори, които могат най-ефективно да бъдат контролирани чрез скрининг. Откриването на цитологични абнормни промени при микроскопско изследване на цитонамазките и последващото лечение на жените с високостепенна абнормност предотвратява развитието на рак.

Miller, 1993

Въздействие• Ако в една страна се осъществява оптимална политика

за скрининг за рак на маточната шийка с подходящо финансиране и подкрепа, случаите с рак на маточната шийка и смъртността от това заболяване биха могли значително да бъдат намалени.

• Понастоящем много европейски страни са разработили програми за популационен скрининг за рак на маточната шийка, въпреки че те се различават значително по организационни характеристики, етап на изпълнение, обхват и осигуряване на качеството.

von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Финландия• Във Финландия организираният скрининг за рак на маточната

шийка е въведен в началото на 60-те, а от началото на 70-те години индикаторът отправени покани за участие в скрининга е почти с пълно покритие.

• През периода 1955–1964 заболяемостта от инвазивен рак на маточната шийка във Финландия е 15 на 100 000 жени/годишно (възрастово-стандартизирани стойности/световен стандарт); понастоящем тези стойности са 4 на 100 000 жени/годишно.

• Стандартизираните показатели за смърността са намалели с повече от 80%, от 7.0 на 100 000 през началото на 60-те до 1.2 на 100 000 през 90-те години (възрастово-стандартизирани показатели при използване на световен стандарт за популация). Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000

Заболяемост и смъртност от рак на маточната шийка във Финландия

Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22

Великобритания

Цитологичният скрининг е въведен през 60-те години, но програмата за организиран скрининг, включваща система за първична/повторна покана и за осигуряване на качество, не бе инициирана до 1988 г. В предходните години смъртността и заболяемостта намаляват с 1-2% годишно, докато от 1988 г. насам спадът е около 7% годишно, въпреки увеличения риск за заболяване при жените, родени след 1940 г.

Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904–908.

Влияние на скрининга върху заболяемостта от рак на маточната шийка в Англия

Стратегия Стратегията на програмата за скрининг трябва

ясно да установи:• Коя е целевата популация

o населението като цялоo определени възрастови групи/категоризация по пол o определени географски региониo тези с определено ниво на риск

• Какви тестове за детекция следва да се използват, в какъв ред и при какви интервали ще се прилагат

• Кой ще прилага тестовете и къде ще се провеждат• Програмата за скрининг трябва да има създадена структура за

осигураване на качеството

Население със затруднен достъп до здравни услуги Важни проблеми са свързани с провеждане на скрининг при населението със затруднен достъп до здравни услуги.Определение за население със затруднен достъп до здравни услуги (НЗДЗУ): части от обществото, които е трудно да бъдат ангажирани с участия в публични дейности.Терминът може да се използва за обозначаване на малцинствена група, като етническа група, понякога на скрити популации, каквито са нелегалните имигранти, понякога на групи, които нямат достъп до услуги или на групи, които отказват ползването на услуги въпреки че такива са налични.• липсва хомогенност в термина НЗДЗУ• някои групи могат да бъдат класифицирани като НЗДЗУ по отношение на определен контекст или локализация, а по отношение на други - не• терминът е носител и на известна предубеденост спрямо хората, които влизат в групата НЗДЗУ • парадоксално, но най-деловите жени могат да бъдат със затруднен достъп до скрининг за рак на маточната шийка, поради липса на време

ПРЕВЕНЦИЯ НА ИНФЕКЦИЯТА: ВАКСИНАЦИЯ

Превантивните дейности са насочени към намаляване на заболяемостта или разпространението на заболяването, или поне към свеждане до минимум на последствията от болестта или здравните нарушения

Има три нива на превенция:•Първична превенция – целта е да се предотврати появата на заболяване - пример за това са ваксинациите или осигуряването на питейна вода. •Вторична превенция – редица мерки за ранно откриване и бърза намеса – напр. скрининг за рак на маточната шийка.•Третична превенция – редуциране броя на усложненията и последствията от болестта или здравните нарушения - това увеличава шанса за удължаване продължителността на живота – напр. в онкологията, проследяване на пациентите след терапия с цел ранно откриване на рецидив на болестта.

Превенция на инфекцията: ваксинация

Ваксинацията предпазва от бъдещи инфекции с високорискови типове HPV, които могат да доведат до рак. Това не е ваксина против самия рак. Пациентът получава серия от три инжекции в рамките на 6 месеца. Здравните специалисти инжектират вирусоподобни частици (VLPs) в мускулната тъкан.

Тези частици индуцират силен имунен отговор, ваксинираните изработват специфични антитела, които откриват, свързват и неутрализират L1 протеина от повърхността на HPV. И двете налични ваксини Gardasil/Silgard (четиривалентна – типове 6, 11, 16 и 18) и Cervarix (двувалентна – типове 16 и 18) показват известна кръстосана защита спрямо типове HPV, генетично и антигенно свързани с тези, които са включени във ваксините, както следва: HPV 31, 33, 52, 58 сходни с HPV 16; HPV 39, 45, 59 сходни с HPV 18.

Профилактичните ваксини са базирани на вирусоподобни частици (VLPs). Вирусоподобните частици в HPV ваксините (подобно на истинския HPV) са изградени от същите повърхностни L1 протеини, но не съдържат вирусна ДНК и следователно не са инфекциозни.

VLPs способстват индуцирането на силен защитен имунен отговор при прилагане на ваксината. При контакт на ваксинирано лице с вируса, антителата срещу L1 протеина покриват вируса и предотвратяват освобождаването на неговия генетичен материал.

Вирусоподобни частици (VLPs)

Сравнение между наличните на пазара ваксини срещу HPV

(данни 12/2011)Gardasil/Silgard

Merck/MSDHPV 6- 20 gHPV11- 40 gHPV16- 40 gHPV18- 20 gАлуминий Saccharomyces cerevisiae

0,2,6 месеци

9-45 годишни жени, 9-15 годишни мъже

0,5 ml/i.m.

HPV 3170-73% рак на маточната шийка90% кондиломи

CervarixGlaxoSmithKlineHPV16- 20 gHPV18- 20 g

ASO4Spodoptera frugiperda S19Trichopusia ni Hi 50,1,6 месеци

10-25 годишни жени

0,5 ml/i.m.

HPV 31, 33, 4570-82% рак на маточната шийка

ПроизводителВключва VLPs

Адювант::Произведена в:

Схема на приложение

Показания

ОбОб././начин на прилож.начин на прилож.

Кръстосан имунитет Ефикасност

Предимства и ограничения на ваксинацията срещу рака на маточната шийка

• Доказана е високата ефикасност и на двете ваксини в предотвратяване на премалигнени цервикални лезии и цервикален рак (до 70-82% от случаите с рак на маточната шийка)

• Те нямат терапевтичен ефект • Ваксинацията предпазва от повторно заразяване с ваксинални типове HPV, но

тя не може да предотврати вече съществуваща персистентна инфекция• Има и други видове рак, свързани с HPV (анален, вулварен, вагинален, на

пениса, ларинкса, сливиците)• Silgard/Gardasil предотвратява и кондилома акумината• Ваксините имат добър профил на безопасност; най-честите нежелани реакции

са висока температура и реакции на мястото на приложение - болка, зачервяване, подуване

• Ваксините редуцират разходите, свързани с диагностиката и лечението на предраковите лезии и рака на маточната шийка

• Ваксинацията не замества скрининга за рак на маточната шийка.

• Когато момичетата достигнат възрастта за скрининг за рак на маточната шийка, ще бъдат прилагани различни стратегии за скрининг (скринингов интервал, алгоритъм).

• Обменът на информация (списък на ваксинираните жени) между центровете за скрининг и тези за ваксинация е задължителен.

Скрининг ваксинация

Препоръки на СЗОРутинната ваксинация срещу HPV е включена в националната имунизационна програма когато:1) превенцията на рака на маточната шийка или на други заболявания, свързани с HPV, представлява приоритет за здравеопазването2) въвеждането на ваксинацията е осъществимоЦелева популация:момичета на възраст 12-14 години – преди започване на полов животОчаквани резултати: в рамките на 10 години ще има намаляване броя на конизациите при жени с цервикални преканцерози; положителен ефект за намаляване заболяемостта от рак на маточната шийка може да се очаква в дългосрочен план (15-25 години)

(wer, No 25, 2010, 237-243)

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЦЕРВИКАЛНИ ПРЕКАНЦЕРОЗНИ ЛЕЗИИ И РАК

АбнорменАбнормен Pap Pap тесттестАбнорменАбнормен Pap Pap тесттест

Информиране и консултиранеИнформиране и консултиране

Доброкачествени ендометриални клетки

Доброкачествени ендометриални клетки

ASCUS (Атипични плоски епителни клетки с неясно значение)

ASCUS (Атипични плоски епителни клетки с неясно значение)

AGUS (Атипични жлезни клетки с неясно значение) AGUS (Атипични жлезни клетки с неясно значение)

LSIL (Нискостепенна плоскоклетъчна интраепителна лезия)

LSIL (Нискостепенна плоскоклетъчна интраепителна лезия)

HSIL (Високостепенна плоскоклетъчна интраепителна лезия)

HSIL (Високостепенна плоскоклетъчна интраепителна лезия)

Малигнени клетки

Малигнени клетки

КолпоскопияКолпоскопия

Виж стадиране при рак на маточната шийка

Виж стадиране при рак на маточната шийка

Ендометриална биопсия

Ендометриална биопсия

Повторение на Pap теста в рамките на 12 месецаПовторение на Pap теста в рамките на 12 месеца

Повторение на Pap теста в рамките на 12 мес.Повторение на Pap теста в рамките на 12 мес.

КолпоскопияКолпоскопия

Повторение на Pap теста след 6 и 12 месеца

Повторение на Pap теста след 6 и 12 месеца

Колпоскопия + Биопсия

Колпоскопия + Биопсия

КолпоскопияКолпоскопия Лечение Лечение

Лечение Лечение

Лечение Лечение

ЛечениеЛечение

Лечение Лечение

Високорискова HPV DNAВисокорискова HPV DNA

(Адаптирана съгласно "Европейски насоки за осигуряване качество на скрининга за рак на маточната шийка - второ издание". Люксембург: Служба за официални публикации на ЕС, 2008. Международната агенция за изследване на рака.)

Стадиране по TNM и FIGO 1

Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4. [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.

TNM FIGO Хирургично-патологични находки Първичен тумор (T)Категории СтадииTX Първичният тумор не се поддава на преценка

Т0 Не се установява първичен тумор

Tis Карцинома ин ситу (преинвазивен карцином)

T1 I Цервикалният тумор е локализиран в маточната шийка (разпространението към corpus uteri не променя стадия)

Т1а IА Инвазивен тумор се установява само при хистологично изследване; максимална дълбочина на стромалната инвазия (отчита се от базалния слой на епитела, от който произхожда тумора) е 5.0 mm , а хоризонталното разпространение е 7.00 mm или по-малко; наличие на туморни клетки в съдови пространства, венозни или лимфатични, не променя стадия

Т1а1 IА1 Дълбочината на стромалната инвазия≤3 mm. Хоризонталното разпространение на стромалната инвазия≤7 mm

Т1а2 IА2 Дълбочината на стромалната инвазия>3 mm и ≤5 mm . Хоризонталното разпространение на стромалната инвазия≤7 mm

Т1b IB Видима при клиничен преглед лезия, ограничена в маточната шийка. Установена при хистологично изследване лезия, която надвишава критериите за стадий Т1а/ IА2

Т1b1 IB1 Видима при клиничен преглед лезия с максимален размер ≤ 4.0 cm

Т1b2 IB2 Видима при клиничен преглед лезия с максимален размер > 4.0 cm

Т2 II Туморът се разпространява извън матката, но без да достигне тазовата стена или долната трета на влагалището

Т2а IIА Липсва туморна инфилтрация на параметриума

Т2а1 IIА1 Видима при клиничен преглед лезия с максимален размер ≤ 4.0 cm

Т2а2 IIА2 Видима при клиничен преглед лезия с максимален размер > 4.0 cm

T2b IIB Налице е инфилтрация в параметриума

Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4. [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.

Стадиране по TNM и FIGO 2TNM FIGO Хирургично-патологични находки

Категории Стадии

T3 III Туморът се разпространява до тазовата стена и/или до долната трета на влагалището и/или причинява хидронефроза и/или афункция на бъбрек

Т3a IIIA Туморът засяга долната трета на влагалището, без да достига до тазовата стена

T3b IIIB Туморът достига до тазовата стена и/или причинява хидронефроза и/или афункция на бъбрек

Т4 IV Туморът инфилтрира лигавицата на пикочния мехур или ректума и/или се разпространява извън малкия таз (булозният едем не е достатъчно основание за определяне на туморен стадий Т4)

Т4а IVА Туморът инфилтрира лигавицата на пикочния мехур или ректума (булозният едем не е достатъчно основание за определяне на туморен стадий Т4)

Т4b IVB Туморът се разпространява извън малкия таз

Регионални лимфни възли (N)

NX Състоянието на регионалните лимфни възли не е известно

NO Липсват метастази в регионалните лимфни възли

N1 В регионалните лимфни възли се установяват метастази

Далечни метастази (M)

M0 Липсват данни за далечни метастази

M1 Наличие на далечни метастази

Стадиране, терапевтичен подход и прогноза при рака на маточната шийка

ADAPTED AFTER http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum

FIGO Терапевтичен подход 5-годишна преживяемост

Виж алгоритъм на скрининга

Виж алгоритъм на скрининга

0

1. бримкова електроексцизия (LEEP) 2. Лазертерапия 3. Конизация 4. Криотерапия 5. Тотална

абдоминална или вагинална хистеректомия за пациентки в пострепрудуктивна възраст 6. Вътрешна

лъчетерапия при неоперабилни пациенти

I Конизация , хистеректомия , химио- и лъчетерапия 80 до 90%

II Хистеректомия или първична химио- и лъчетерапия 60 до 75%

III Химио- и лъчетерапия 30 до 40%

IV Химио- и лъчетерапия, хистеректомия 0 до 15%

Криотерапия• елиминира преканцерозните участъци в цервикса чрез замразяването им. • около 15’; може да се извърши амбулаторно; само спазми или лека болка; може да се направи без упойка.• за лечение на малки лезии; при по-големите лезии излекуваните са под 80%.

Бримкова електроексцизия (LEEP)• абнормните участъци се отстраняват от шийката на матката с помощта на тънък нагорещен проводник, нарича се също голяма бримкова ексцизия на зоната на трансформация (LLETZ)• може да се извърши амбулаторно с местна упойка • ликвидирането на преканцерозите е успешно при повече от 90% от случаите • двойна цел: третира се лезията и се взема материал за хистологично изследване

Хистеректомия

Хистеректомия = матката се отстранява хирургически със или без други органи или тъкани

http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html

Лъчетерапия• Използва високо енергийни рентгенови лъчи - убива раковите клетки или предотвратява разрастването им• Два вида лъчетерапия:

o Външна лъчетерапия - апарат извън тялото изпраща лъчение към раковото образование.

o Вътрешна лъчетерапия - радиоактивното вещество е в игли, семена, проводници, или катетри, които се разполагат директно във или близо до раковото образование.

Химиотерапия• Използват се медикаменти, за да се спре растежа на раковите клетки чрез убиване на клетките или чрез спиране деленето им. • Приемат се през устата или се инжектират венозно или мускулно – навлизат в кръвообращението и достигат раковите клетки в цялото тяло (системна химиотерапия). • Поставят се директно в ликвор, определен орган или телесна кухина, ефектът е главно върху раковите клетки в тези области (регионална химиотерапия).

Литературни източници• World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html) • Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum) • Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html) • Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/) • National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical) • European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer• Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/)• RHO/PATH (http://www.rho.org/)• American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index)• Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ )• Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human

Services; 2010.• Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69• WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe.

Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre• Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131,

(http://www.who.int/wer)• WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011• Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database

Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035.• Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74.• Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur

J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71.• Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the

follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.