ホスフルコナゾールプロジフ静注液100 プロジフ静 … = ln 2／kel cmax：...

ホスフルコナゾール

プロジフ静注液100



ＣＴＤ　第２部　資料概要

2.7　臨床概要

ファイザー株式会社

目次目次目次目次

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要生物薬剤学及び関連する分析法の概要生物薬剤学及び関連する分析法の概要生物薬剤学及び関連する分析法の概要 ............................................................................ 1

2.7.1.1 背景及び概観....................................................................................................... 1

2.7.1.2 個々の試験結果の要約 ........................................................................................ 3

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析 .................................................................. 6

2.7.2 臨床薬理の概要臨床薬理の概要臨床薬理の概要臨床薬理の概要................................................................................................................. 8

2.7.2.1 背景及び概観....................................................................................................... 8

2.7.2.2 個々の試験結果の要約 ...................................................................................... 13

2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析 ................................................................ 42

2.7.3 臨床的有効性の概要臨床的有効性の概要臨床的有効性の概要臨床的有効性の概要 ....................................................................................................... 79

2.7.3.1 背景及び概観..................................................................................................... 79

2.7.3.2 個々の試験結果の要約 ...................................................................................... 84

2.7.3.3 全試験を通しての結果の比較と解析 ................................................................ 86

2.7.3.3.1 試験集団 ............................................................................................................ 86

2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較 ............................................................................... 87

2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較 ........................................................................... 90

2.7.3.4 推奨用量・用法に関する臨床情報の解析 ......................................................... 92

2.7.3.5 効果の持続，耐薬性 .......................................................................................... 99

2.7.4 臨床的安全性の概要臨床的安全性の概要臨床的安全性の概要臨床的安全性の概要 ..................................................................................................... 101

2.7.4.1 医薬品への曝露 ............................................................................................... 101

2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述................................................ 101

2.7.4.1.2 全般的な曝露状況............................................................................................ 101

2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性..................................... 104

2.7.4.2 有害事象 .......................................................................................................... 108

2.7.4.2.1 有害事象の解析 ............................................................................................... 108

2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象 ......................................................................... 125

2.7.4.2.1.2 死亡 ................................................................................................................. 132

2.7.4.2.1.3 その他の重篤な有害事象................................................................................. 134

2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象................................................................................. 137

2.7.4.2.1.5 器官系別又は症候群別有害事象の解析........................................................... 140

2.7.4.2.2 個別有害事象の文章による説明...................................................................... 141

2.7.4.3 臨床検査値の評価............................................................................................ 141

2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連するその他の観察項目........ 145

2.7.4.5 特別な集団及び状況における安全性 .............................................................. 146

2.7.4.5.1 内因性要因 ...................................................................................................... 146

2.7.4.5.2 外因性要因 ...................................................................................................... 158

2.7.4.5.3 薬物相互作用................................................................................................... 159

2.7.4.5.4 妊娠及び授乳時の使用 .................................................................................... 161

2.7.4.5.5 過量投与 .......................................................................................................... 161

2.7.4.5.6 薬物乱用 .......................................................................................................... 161

2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象 .................................................................................... 161

2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 .......................... 161

2.7.4.6 市販後データ................................................................................................... 162

2.7.4 付録 ................................................................................................................. 165

2.7.5 参考文献参考文献参考文献参考文献 ....................................................................................................................... 187

2.7.6 個々の試験のまとめ個々の試験のまとめ個々の試験のまとめ個々の試験のまとめ ..................................................................................................... 190

【略号】AUC0-t：ゼロから最終検出可能時点 (t) までの血漿中濃度－時間曲線下面積（µg･h/mL）。

台形法を用いて算出した。

AUC0-∞：ゼロから無限時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積（µg･h/mL）。　以下の式を用いて算出した。　　AUC0-∞ = AUC0-t＋Ct／kel

　ここで，Ct は線形最小二乗回帰により推定された最終検出可能時点 (t) における濃度であり，kelは，終末相より求めた消失速度定数（1/h）。

t1/2：消失半減期。以下の式を用いて算出した。　　t1/2 = ln 2／kel

Cmax：最高血漿中濃度の実測値（µg/mL）。

Tmax：最高血漿中濃度到達時間（h）。

CL：全身血漿クリアランス（mL/min/kg）。以下の式を用いて算出した。　　CL = 投与量／AUC0-∞／体重

MRT：平均滞留時間（h）。ホスフルコナゾールについて高用量投与時に非線形性が認められたが，非線形の MRT を厳密に評価するのは困難であるため，近似的に以下の式を用いて算出した。　　MRT = AUMC0-∞／AUC0-∞

　ここで，AUMC0-∞は，ゼロから無限時間まで外挿した１次モーメント濃度－時間曲線下面積。　フルコナゾールの点滴静注時については，　　MRT = AUMC0-∞／AUC0-∞－T／2とした。　ここで，Tは点滴時間

Vss：定常状態における分布容積（L/kg）。以下の式を用いて算出した。　　Vss = CL×MRT

血漿蛋白結合率 (%)：以下の式を用いて算出した。　　血漿蛋白結合率 = 100－（非結合型薬物濃度／血漿中薬物濃度×100）

尿中排泄率(投与量に対する%)：以下の式を用いて算出した。

　　尿中排泄率 = 100×∑（尿中濃度×尿量）／投与量　ここで，∑は各蓄尿を合計することである。　フルコナゾールについては，補正係数 793/1000 を用いた（ホスフルコナゾール 1000 mgはフルコナゾール 793 mgと化学的に同等である）。

CLR：腎クリアランス（mL/min/kg）。以下の式を用いて算出した。　　CLR = 投与量×尿中排泄率 t／100／AUCt／体重　ここで，尿中排泄率 tは蓄尿期間 (t) までの尿中排泄率であり，AUCtはその期間の AUC。

Cav,ss：定常状態での投与間隔における平均血漿中濃度（µg/mL）。　以下の式を用いて算出した。　　Cav,ss = AUC0-24／24

Cmax,ss：定常状態における最高血漿中濃度の実測値（µg/mL）。

Tmax,ss：定常状態における最高血漿中濃度到達時間（h）。

累積係数：以下の式を用いて算出した。　　累積係数 = 定常状態における AUC0-24／単回投与後の AUC0-24

【安全性評価について】

安全性情報の評価は，ファイザー社で規定している安全性情報の収集，解析ならびに報告の基準Worldwide Safety Standard for Clinical Trials (Release 3.0)に従った。

有害事象有害事象有害事象有害事象：：：：有害事象の評価は試験治療下で発現した有害事象に基づいて行った。試験治療下で発現した有害事象（Treatment-Emergent Adverse Event）は試験治療下での発現アルゴリズム（Treatment Emergence Algorithm）によって規定される。

臨床検査臨床検査臨床検査臨床検査：：：：臨床検査値の異常変動は下記の基準に従い評価した。投与前値が正常（基準値範囲内）である場合は判定基準 1を，投与前値が異常である場合は判定基準 1および判定基準 2を適用した。

検査項目分類

検査項目単位変動方向

投与前値異常値判定基準

異常変動判定基準１

異常変動判定基準２

ヘモグロビン量 g/dL 減少 >ULN <0.8×BSL <0.8×BSL<LLN <0.8×BSL <0.8×BSL

ヘマトクリット値 % 減少 >ULN <0.8×BSL <0.8×BSL<LLN <0.8×BSL <0.8×BSL

赤血球数 106/mm3 減少 >ULN <0.75×BSL <0.80×BSL<LLN <0.75×BSL <0.80×BSL

MCV 10-15L 増加 >ULN >1.1×ULN >1.1×BSL減少 <LLN <0.9×LLN <0.9×BSL

血小板数 103/mm3 増加 >ULN >700 >1.2×BSL減少 <LLN <75 <0.8×BSL

白血球数 103/mm3 増加 >ULN >17.5 >1.25×BSL減少 <LLN <2.5 <0.75×BSL

リンパ球 % 増加 >ULN >1.5×ULN >1.5×BSL減少 <LLN <0.5×LLN <0.5×BSL

好中球 % 増加 >ULN >1.2×ULN >1.15×BSL減少 <LLN <0.5×LLN <0.5×BSL

好塩基球 % 増加 >ULN >1.1×ULN >1.1×BSL好酸球 % 増加 >ULN >1.5×ULN >1.5×BSL

血液学的検査

単球 % 増加 >ULN >1.1×ULN >1.1×BSL総ビリルビン mg/dL 増加 >ULN >1.5×ULN >1.5×BSLAST (GOT) IU/L 増加 >ULN >3.0×ULN >1.5×BSLALT (GPT) IU/L 増加 >ULN >3.0×ULN >1.5×BSLγ-GTP IU/L 増加 >ULN >1.5×ULN >1.5×BSLLDH IU/L 増加 >ULN >3.0×ULN >1.5×BSLAl-P IU/L 増加 >ULN >3.0×ULN >1.5×BSL総蛋白 g/dL 増加 >ULN >1.2×ULN >1.2×BSL

減少 <LLN <0.8×LLN <0.8×BSLアルブミン g/dL 増加 >ULN >1.2×ULN >1.2×BSL

減少 <LLN <0.8×LLN <0.8×BSLBUN mg/dL 増加 >ULN >1.3×ULN >1.3×BSL血清クレアチニン mg/dL 増加 >ULN >1.3×ULN >1.3×BSLNa mEq/L 増加 >ULN >1.05×ULN >1.05×BSL

減少 <LLN <0.95×LLN <0.95×BSLK mEq/L 増加 >ULN >1.1×ULN >1.1×BSL

減少 <LLN <0.9×LLN <0.9×BSLCl mEq/L 増加 >ULN >1.1×ULN >1.1×BSL

血液生化学的検査

減少 <LLN <0.9×LLN <0.9×BSL糖(定性) 増加 > － >=2+ >BSL + 1蛋白(定性) 増加 > － >=2+ >BSL + 1

尿検査

潜血(定性) 増加 > － >=1+ >BSL + 1ULN:基準値上限, LLN:基準値下限, BSL:投与前値なお，本基準は患者を対象とした臨床試験(治験 No. UK-292,663-JP- -601)で実施した臨床検査項目について示した。

ホスフルコナゾール 2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

Page1

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

2.7.1.1 背景及び概観

(1) 製剤開発過程

フルコナゾールは，深在性真菌感染症患者の治療に最高 400 mg の 1 日用量で広く処方されて

いる薬物である。フルコナゾールは水に対する溶解性が低く，400 mg を静脈内投与する際の液

量は 200 mL（2 mg/mL溶液）となる。

ホスフルコナゾールは，フルコナゾールのリン酸エステル化プロドラッグであり，フルコナゾ

ールと比較して溶解性を高め，静脈内投与する場合に必要な液量を減じるために開発された。ホ

スフルコナゾールは投与後フルコナゾール及びリン酸に加水分解される（図 1）。

図 1　ホスフルコナゾールからフルコナゾールへの加水分解

(2) フルコナゾール投与時に対する相対バイオアベイラビリティ

外国において，ホスフルコナゾール単回投与時及び反復投与時のフルコナゾール投与時に対す

る相対バイオアベイラビリティの検討を目的とした試験が実施された。

ホスフルコナゾール 1000 mgは，分子量換算するとフルコナゾール 793 mgに相当することに

なり，投与時間を 2 分間以内として静脈内投与した。フルコナゾール 800 mg は濃度 2 mg/mL

の溶液 400 mLを 4時間かけて点滴静注した。

1) 単回投与（治験 No.252-202）

外国人健康成人男性 24例に，ホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した時のフルコ

ナゾールの薬物動態を，フルコナゾール 800 mg 点滴静注時と比較し，ホスフルコナゾール投与

後のフルコナゾールのバイオアベイラビリティを検討した。本試験は，無作為化二重盲検 2 期ク

ロスオーバー法で実施した。

2) 反復投与（治験 No.252-203）

外国人健康成人男性 24 例に，ホスフルコナゾール 1000 mg を 1 日 1 回 14 日間反復静脈内投

与及びフルコナゾール 800 mg を 1 日 1 回 14 日間反復点滴静注し，ホスフルコナゾール反復投

与時の定常状態におけるフルコナゾールのバイオアベイラビリティを検討した。本試験は無作為

化二重盲検 2期クロスオーバー法で実施した。

ホスフルコナゾールフルコナゾール

加水分解+

N

NN

N

NN

F

F

C

OH

CH2 CH2

N

NN

N

NN

F

F

C

O

CH2 CH2

P O

OH

OH

P

OH

OH

OOH

加水分解

ホスフルコナゾールフルコナゾール


Page2

(3) 分析法の概観

1) 血漿中ホスフルコナゾール及びフルコナゾール濃度の測定法

血漿中のホスフルコナゾール濃度及びフルコナゾール濃度は，試料 mL を固相抽出により

前処理した後，高速液体クロマトグラフ－タンデム質量分析（HPLC/MS/MS）法により測定した。

本測定法における検量線の範囲はホスフルコナゾール，フルコナゾール共に µg/mL であ

り，真度及び精度はホスフルコナゾール及びフルコナゾール共に %未満であった。

なお，外国で実施された最初の臨床試験（治験 No.252-201）より得られた血漿中のホスフルコ

ナゾール及びフルコナゾール濃度は，試料 mL にアセトニトリルを添加することで除蛋白し

た後，カラムスイッチング－高速液体クロマトグラフ－紫外検出法により測定した。本測定法に

おける検量線の範囲はホスフルコナゾール，フルコナゾール共に µg/mL であり，真度及

び精度はホスフルコナゾール及びフルコナゾール共に %未満であった。

2) 尿中ホスフルコナゾール及びフルコナゾール濃度の測定法

尿中のホスフルコナゾール濃度及びフルコナゾール濃度は，試料を血漿で 10 倍希釈した後，

前述した HPLC/MS/MS 法による血漿中濃度の測定法を適用して測定した。本測定法における検

量線の範囲はホスフルコナゾール，フルコナゾール共に µg/mL であり，真度及び精度は

ホスフルコナゾール及びフルコナゾール共に %未満であった。

なお，治験 No.252-201 より得られた尿中のホスフルコナゾール濃度は，質量分析法により測

定した。本測定法における検量線の範囲は µg/mL であり，真度及び精度は %未満で

あった。

3) 血漿の限外濾過液中ホスフルコナゾール及びフルコナゾール濃度の測定法

血漿蛋白結合率を算出するため，前述した HPLC/MS/MS 法による血漿中濃度の測定法を，血

漿を限外濾過して得られた濾液に適用して，非結合型のホスフルコナゾール及びフルコナゾール

濃度を測定した。本測定法における検量線の範囲はホスフルコナゾール，フルコナゾール共に

µg/mL であり，真度及び精度はホスフルコナゾール及びフルコナゾール共に %未満で

あった。


Page3

2.7.1.2 個々の試験結果の要約


バイオアベイラビリティ試験の要約を表 2.7.1.1に示す。

1) 単回投与（治験 No.252-202）

外国人健康成人男性 24 例に，ホスフルコナゾール 1000 mg（フルコナゾールとして 793 mg

に相当）を単回静脈内投与した時及びフルコナゾール 800 mg を 4 時間かけて単回点滴静注した

時の，フルコナゾールの血漿中濃度推移を図 2に示し，薬物動態パラメータを表 1に要約した。

図 2　外国人健康成人男性にホスフルコナゾール 1000 mg を 2 分以内で単回静脈内投与した時

及びフルコナゾール 800 mgを 4時間かけて単回点滴静注した時の，フルコナゾールの血

漿中濃度推移（治験 No.252-202，平均値±標準偏差）

表 1　外国人健康成人男性にホスフルコナゾール 1000 mg を 2 分以内で単回静脈内投与した時

及びフルコナゾール 800 mgを 4時間かけて単回点滴静注した時の，フルコナゾールの薬

物動態パラメータ（治験 No.252-202）

ホスフルコナゾール投与

(n=24)

フルコナゾール投与 a)

(n=24)

平均値の比 (%)又は差 b) 95%信頼区間

AUC0-∞ (µg･h/mL) 幾何平均値 573 586 97.6% 95.0～100.3%

Cmax (µg/mL) 幾何平均値 10.21 11.78 86.7% 84.0～89.4%

t1/2 (h) 算術平均値 39.0 37.6 1.3 -0.04～2.7標準偏差 6.44 6.59

MRT (h) 算術平均値 55.7 52.7 3.0 1.5～4.6標準偏差 9.00 9.04

Tmax (h) 中央値 3.0 4.0 NC NC範囲 0.5～6.0 4.0～5.0

a) AUC0-∞，Cmax：係数 793/800を用いて投与量調整した平均値b) AUC0-∞，Cmax：投与量で調整した平均値の比（ホスフルコナゾール投与／フルコナゾール投与）その他のパラメータ：平均値の差（ホスフルコナゾール投与－フルコナゾール投与）

NC：算出せず

0

5

10

15

0 24 48 72 96 120 144

投与後時間 (h)

血漿中フルコナゾール濃度

(µg

/mL

)

フルコナゾール投与 (n=24)

ホスフルコナゾール投与 (n=24)


Page4

ホスフルコナゾール 1000 mg 及びフルコナゾール 800 mg 単回投与時の投与量で調整した注1）

フルコナゾールのゼロから無限時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC0-∞）は 573

µg･h/mL 及び 586 µg･h/mL であり，最高血漿中濃度（Cmax）はそれぞれ 10.21 µg/mL 及び 11.78

µg/mL であった。AUC0-∞の比（ホスフルコナゾール投与／フルコナゾール投与）は，97.6%

（95%信頼区間 (95%CI)：95.0～100.3）であり，Cmax比は 86.7%（95%CI：84.0～89.4）であった。

これらの成績から，ホスフルコナゾールを投与した時のフルコナゾールのバイオアベイラビリテ

ィは，フルコナゾール投与時と同等であることが示された。

2) 反復投与（治験 No.252-203）

外国人健康成人男性 24 例に，ホスフルコナゾール 1000 mg（フルコナゾールとして 793 mg

に相当）1日 1回 14日間反復静脈内投与した時及びフルコナゾール 800 mgを 4時間かけて 1日

1 回 14 日間反復点滴静注した時の，投与量で調整した注 1）最終投与 0～24 時間後までの AUC

（AUC0-24）はそれぞれ 574 µg･h/mL及び 592 µg･h/mLであり，定常状態における Cmax（Cmax,ss）

は 32.1 µg/mL及び 32.7 µg/mLであった。AUC0-24比（ホスフルコナゾール投与／フルコナゾール

投与）は 96.8%（90%CI：94.5～99.2），Cmax,ss 比は，98.3%（90%CI：93.3～103.5）であり（表

2），定常状態においてもフルコナゾール投与時と同等のバイオアベイラビリティが得られること

が確認された。

表 2　外国人健康成人男性注 2）にホスフルコナゾール 1000 mgを 2 分以内で 1 日 1 回 14 日間

反復静脈内投与した時及びフルコナゾール 800 mgを 4時間かけて 1日 1回 14日間反復

点滴静注した時の，最終投与後のフルコナゾールの薬物動態パラメータ

（治験 No.252-203）ホスフルコナゾール

投与(n=18)


(n=18)平均値の比 b) 平均値の比の

90%信頼区間 c)

AUC0-24 (µg･h/mL) 幾何平均値 574 592 96.8% 94.5～99.2%

Cmax,ss (µg/mL) 幾何平均値 32.1 32.7 98.3% 93.3～103.5%

a) 係数 793/800を用いて投与量調整した平均値b) 投与量で調整した平均値の比（ホスフルコナゾール投与／フルコナゾール投与）c) ホスフルコナゾール単回投与後のフルコナゾールのバイオアベイラビリティを検討した試験（治験No.252-202）において，フルコナゾール投与時と同等のバイオアベイラビリティが得られることが確認されたことから，本試験では生物学的同等性の判断基準である90%信頼区間を算出した。

注1) フルコナゾール 800 mg投与後のフルコナゾールの AUC及び Cmaxは係数 793/800を用いて投

与量調整した。注2) 両試験期間を完了しなかった被験者 4例，フルコナゾール最終投与時に投与液の漏れがあった被

験者 1例及びフルコナゾール最終投与時にフルコナゾールではなくプラセボを投与された被験者1例を除き，n=18とした。


Page5

図 3　外国人健康成人男性注）にホスフルコナゾール 1000 mgを 2分以内で 1日 1回 14日間反

復静脈内投与した時及びフルコナゾール 800 mgを 4時間かけて 1日 1回 14日間反復点

滴静注した時の，最終投与後のフルコナゾールの血漿中濃度推移

（治験 No.252-203，平均値±標準偏差）

注) 両試験期間を完了しなかった被験者 4例，フルコナゾール最終投与時に投与液の漏れがあった被験者 1例及びフルコナゾール最終投与時にフルコナゾールではなくプラセボを投与された被験者 1例を除き，n=18とした。

0

10

20

30

40

0 4 8 12 16 20 24

投与後時間 (h)


(µg

/mL

)


ホスフルコナゾール投与（n=18）

10

20

30

40

0 1 2 3 4

投与後時間 (h)

血漿中フルコナゾール濃

度 (

µg

/mL

)


Page6

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析


ホスフルコナゾールを単回静脈内投与（治験 No.252-202）及び 1 日 1 回 14 日間反復静脈内投

与（治験 No.252-203）した時のフルコナゾールの AUC 及び Cmaxは，フルコナゾール投与時と同

等であることが確認された。よってホスフルコナゾールは投与後ほぼ完全にフルコナゾールに加

水分解されることが示され，ホスフルコナゾールの用量をフルコナゾール換算量で表わすことが

できると考えられる。

表 3　外国人健康成人男性にホスフルコナゾール 1000 mg（フルコナゾールとして 793 mg）及

びフルコナゾール 800mg を単回及び 1 日 1 回 14 日間反復静脈内投与した時の，フルコ

ナゾールの薬物動態パラメータ

試験ホスフルコナゾール投与

フルコナゾール投与 a) 平均値の比 b) 平均値の比の

信頼区間 c)

AUC0-∞

(µg･h/mL)幾何平均値 573 586 97.6% 95.0～100.3%単回投与

No.252-202

(n=24) Cmax

(µg/mL)幾何平均値 10.21 11.78 86.7% 84.0～89.4%

AUC0-24

(µg･h/mL)幾何平均値 574 592 96.8% 94.5～99.2%反復投与

No.252-203(n=18) Cmax,ss

(µg/mL)幾何平均値 32.1 32.7 98.3% 93.3～103.5%

a) 係数 793/800を用いて投与量調整した平均値b) 投与量で調整した平均値の比（ホスフルコナゾール投与／フルコナゾール投与）c) 単回投与試験（治験No.252-202）：95%信頼区間，反復投与試験（治験No.252-203）：90%信頼区間


　　　　　　　　　

2.7

.1 生

物薬

剤学

及び関

連する分

析法

の概

要

Pag

e7

表 2.7.1.1　ホスフルコナゾールのフルコナゾール投与時に対するバイオアベイラビリティ試験の要約

パラメータの平均値 c) (SD) d) 比の平均 f)

(信頼区間)試験／実施計画書番号(国)

試験の目的

試験のデザイン

投与方法 a)

用法，用量投与経路［Lot No.］

被験者の種類 b)

被験者数評価数／登録数平均年齢

(年齢範囲)

AUC e)

(µg･h/mL)CL

(mL/min/kg)Cmax

(µg/mL)t1/2

(h)Tmax

(h)MRT(h)

Vss

(L/kg)尿中排泄率(投与量%)

Cmax AUC e)

試験報告書添付場所


NC NC NC NC NC NC NC0.97

(0.557)FLCZ

ﾎｽﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ 1000 mg単回 IV[4687-027]

573(90.6)

NC10.21

(1.002)39.0

(6.44)3.0

(0.5, 6.0)55.7

(9.00)NC NC

FLCZ

252-202(英国)

単回投与FLCZに対する相対 BA

無作為化，二重盲検，２期クロスオーバー

FLCZ 800 mg単回 IV[4503-192]

HV男性24例／24例

31.8歳(18～42)

592(86.9)

NC11.88

(1.249)37.6

(6.59)4.0

(4.0, 5.0)52.7

(9.04)NC NC

86.7(84.0, 89.4)

97.6(95.0, 100.3)

5.3.1

ホスフルコナゾール181

(40.4)1.29

(0.311)NC

2.5(0.35)

NC2.3

(0.44)0.17

(0.027)0.7

(0.41)FLCZ

ﾎｽﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ 1000 mg1日 1回 14日間 IV[4687-054]

563(100.5)

NC31.8

(4.38)NC

2.5(0.25, 6.0)

NC NC85.6

(8.33)FLCZ

252-203(英国)

反復投与FLCZに対する相対 BA


FLCZ 800 mg1日 1回 14日間 IV[5277-033A]


27.4歳(18～43)

598(115.4)

NC33.0

(6.11)NC

4.0(3.0, 8.0)

NC NC80.9

(20.16)

98.3(93.3, 103.5)

96.8(94.5, 99.2)

5.3.1

a) FLCZ=フルコナゾール，IV=静脈内投与b) HV=健康志願者c) NC=算出せず，Cmax及び AUC0-∞：幾何平均値，Tmax：中央値，それ以外のパラメータ：算術平均値d) Tmax：範囲e) 単回投与時：AUC0-∞，反復投与時：AUC0-24

f) ホスフルコナゾール投与時の値／FLCZ投与時の値，治験 No.252-202：95%信頼区間，治験 No.252-203：90%信頼区間

ホスフルコナゾール 2.7.2 臨床薬理の概要

Page8

2.7.2 臨床薬理の概要

2.7.2.1 背景及び概観

(1) ヒト生体試料を用いた in vitro試験

1) 血漿蛋白結合（試験番号 DM6）

ヒト血漿を用いた in vitro 試験において，ホスフルコナゾールの血漿蛋白結合率を限外濾過法

により検討した。

2) 他剤の蛋白結合率に及ぼす影響（試験番号 D-DIS-1）

ヒト血漿を用いた in vitro 試験において，限外濾過法により，ホスフルコナゾール（添加濃度

20，50及び 200 µg/mL）の血漿蛋白結合率を検討した。更に，ホスフルコナゾールは血漿中で高

い蛋白結合率を示し，分布容積は約 0.2 L/kgと小さい（2.7.2.2 (2) 1) (a) a) 単回投与の項参照）こ

とから，血漿蛋白と結合した薬物の置換による薬物相互作用の可能性を，14C-ワルファリン（5

µg/mL），14C-フェニトイン（20 µg/mL），及び 14C-トルブタミド（50 µg/mL）を用いて検討した。

ホスフルコナゾール，ワルファリン，フェニトイン及びトルブタミドの添加濃度は，臨床におけ

る血中濃度を参考に設定した。

3) 血球移行（試験番号 DM14）

ヒト血液を用いた in vitro 試験において，14C-ホスフルコナゾール（添加濃度 10，50 及び

200 µg/mL）の血漿に対する血液の濃度比（血液／血漿）を検討した。

4) 酵素による加水分解（試験番号 DM15）

In vitroにおいて，ホスフルコナゾール（添加濃度 200 µg/mL）をアルカリホスファターゼ（牛

の腸刷子縁膜由来），酸性ホスファターゼ（牛の乳汁由来）又はエステラーゼ（ブタの肝臓由

来）と共に 37℃で 120分間インキュベートし注)，フルコナゾールの濃度を経時的に測定してホス

フルコナゾールからフルコナゾールへの加水分解に関与する酵素を検討した。

5) 組織ホモジネートによる加水分解（試験番号 DM7，DM12）

In vitroにおいて，ヒトの血液及び各種組織（肝臓，腎臓，肺及び心臓）ホモジネート中でホス

フルコナゾール（添加濃度肺及び心臓：12.8 µg/mL，その他：10 µg/mL）を 180～240分間イン

キュベートして経時的にフルコナゾール濃度を測定し，ホスフルコナゾールのフルコナゾールへ

の加水分解を検討した。

6) チトクロム P450分子種に対する作用（試験番号 DM8）

ヒト肝ミクロソームを用いて，ホスフルコナゾール及びフルコナゾール（添加濃度 0.01～

1000 µmol/L）の６つのヒトチトクロム P450分子種（CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，

CYP2E1及び CYP3A4）に対する阻害作用を検討した。各 P450分子種の基質としては，7-エトキ

注) 各酵素は，インキュベーション中のリン酸エステル（ホスフルコナゾール；0.52 µmol/mL）を加水分解するのに十分な量を添加した。


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シレゾルフィン（ 2 µmol/L），ジクロフェナック（ 40 µmol/L）， (S)-メフェニトイン

（130 µmol/L），ブフラロール（10 µmol/L），クロロゾキサゾン（33 µmol/L），及びテストステロ

ン（150 µmol/L）をそれぞれ用い，酵素反応を 50%阻害するホスフルコナゾール又はフルコナゾ

ールの濃度（IC50）を算出した。

(2) 臨床薬理試験

健康成人男性及びホスフルコナゾールを投与する可能性がある特殊な被験者集団を対象として，

ホスフルコナゾール及びフルコナゾールの薬物動態，並びにホスフルコナゾールの安全性及び忍

容性を検討することを目的とした第Ⅰ相試験を実施した。

国内においては，健康成人男性を対象に投与量を 50～2000 mgに漸増させた単回投与試験（治

験 No.UK-292,663-JP- -501）を実施した。

外国では試験でホスフルコナゾールを静脈内投与し，安全性の検討を主目的とする治験

No.252-209を除き，標準的な試験法で薬物動態の検討を行った。投与量を 50～2000 mgに漸増さ

せた最初の試験（治験 No.252-201）以降，負荷投与を用いた反復投与試験（治験 No.252-212）を

除くすべての試験で，投与量を 1000 mgとした。

日本人と外国人におけるホスフルコナゾール及びフルコナゾールの薬物動態を比較するため，

日本では欧州で実施された試験（治験 No.252-201）と同じデザインの単回投与試験（治験

No.UK-292,663-JP- -501）を実施した。また，欧州での試験（治験 No.252-210）において，外国

在住日本人及び外国人におけるホスフルコナゾール並びにフルコナゾール単回静脈内投与後の，

ホスフルコナゾール及びフルコナゾールの薬物動態を直接比較した。

また，国内で深在性真菌感染症患者を対象としてホスフルコナゾールの有効性及び安全性を検

討することを目的として実施された第Ⅲ相試験（治験 No.UK-292,663-JP- -601）においても，血

漿中濃度を測定し，患者における薬物動態をポピュレーション PK法により検討した。

ホスフルコナゾール 1000 mgは，分子量換算するとフルコナゾール 793 mgに相当する。以下

に記載するすべての試験において，ホスフルコナゾールは投与時間を 2 分間以内として静脈内投

与し，フルコナゾール 800 mgは濃度 2 mg/mLの溶液 400 mLを 4時間かけて点滴静注した。

1) 健康被験者における薬物動態

(a) 国内試験

a) 単回投与（治験 No.UK-292,663-JP- -501）

日本人健康成人男性 24 例（各投与量 8 例）に，ホスフルコナゾール 50，100，250，500，

1000 及び 2000 mg を単回静脈内投与した時の，ホスフルコナゾール並びにフルコナゾールの薬

物動態を検討した。本試験は，プラセボを対照とした用量漸増法による単盲検 3 期クロスオーバ

ー法で実施した。


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(b) 外国試験

a) 単回投与（治験 No.252-201）

本試験のデザインは日本で実施された単回投与試験（治験 No.UK-292,663-JP- -501）と同じで

ある。つまり，プラセボを対照とした用量漸増法による単盲検 3 期クロスオーバー法により，外

国人健康成人男性 24 例（各投与量 8 例）にホスフルコナゾール 50，100，250，500，1000 及び

2000 mg を単回静脈内投与した時の，ホスフルコナゾール並びにフルコナゾールの薬物動態を検

討した。

b) 単回投与時におけるフルコナゾールとの比較（治験 No.252-202）

外国人健康成人男性 24例に，ホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した時のフルコ

ナゾールの薬物動態を，フルコナゾール 800 mg 点滴静注時と比較し，ホスフルコナゾール投与

後のフルコナゾールのバイオアベイラビリティを検討した。本試験は，無作為化二重盲検 2 期ク


c) 反復投与時におけるフルコナゾールとの比較（治験 No.252-203）


与及びフルコナゾール 800 mg を 1 日 1 回 14 日間反復点滴静注し，ホスフルコナゾール反復投

与時の定常状態におけるフルコナゾールのバイオアベイラビリティ及びホスフルコナゾールの薬

物動態を検討した。本試験は無作為化二重盲検 2期クロスオーバー法で実施した。

d) 負荷投与を用いた反復投与（治験 No.252-212）

外国人健康成人男性 24例を 3群，1) ホスフルコナゾール 500 mgを 1日 1回 10日間投与（負

荷投与無し），2) ホスフルコナゾールを初日に 1000 mgを負荷投与後，2～10日目に 500 mgを 1

日 1回投与（負荷投与 1回），3) ホスフルコナゾールを初日及び 2日目に 1000 mgを負荷投与後，

3～10日目に 500 mgを 1日 1回投与（負荷投与 2回），に各 8例ずつ無作為に割り付け，フルコ

ナゾールの薬物動態を検討した。本試験は非盲検無作為化並行群試験であった。

e) 反復投与時におけるフルコナゾールとの安全性の比較（治験 No.252-209）


与した時の安全性を，フルコナゾール 800 mg 1日 1回 14日間反復点滴静注時と比較した。本試

験は無作為化二重盲検 2期クロスオーバー法で実施した。本試験において最終投与 5分，1.5，3，

6，12 及び 24 時間後に採血し，得られたホスフルコナゾール及びフルコナゾールの血漿中濃度

データをポピュレーション PK解析に供した。


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2) 内因性要因の検討

(a) 外国試験

a) 日本人及び外国人における薬物動態の比較（治験 No.252-210）

外国在住日本人注)及び外国人健康成人各 12 例（男性 5 例，女性 7 例）にホスフルコナゾール

1000 mg を単回静脈内投与並びにフルコナゾール 800 mg を単回点滴静注し，外国在住日本人と

外国人におけるホスフルコナゾール及びフルコナゾールの薬物動態，ホスフルコナゾール投与時

のフルコナゾールのバイオアベイラビリティを比較検討した。本試験は，無作為二重盲検 2 期ク


b) 腎機能障害を有する被験者における薬物動態（治験 No.252-204）

外国人の健康者（クレアチニン・クリアランス (CLcr) >80 mL/min），及び軽度（CLcr 51～80

mL/min），中等度（CLcr 30～50 mL/min）並びに重度（CLcr <30 mL/min）の腎機能障害を有する

被験者（各 6～７例）にホスフルコナゾール 1000 mgを単回静脈内投与し，ホスフルコナゾール

及びフルコナゾールの薬物動態に及ぼす腎機能障害の影響を検討した。本試験は非盲検並行群試

験であった。

c) 高齢者及び女性における薬物動態（治験 No.252-205）

外国人健康非高齢者（18～45 歳，男性 12 例，女性 10 例）にホスフルコナゾール 1000 mg を

単回投与した後に，1 日 1 回 14 日間反復静脈内投与し，高齢者（65～85 歳，男性 10 例，女性

10 例）にはホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与してホスフルコナゾール及びフルコ

ナゾールの薬物動態における性差，及び薬物動態に及ぼす加齢の影響を検討した。本試験は非盲

検並行群試験であった。

d) 肝機能障害を有する被験者における薬物動態（治験 No.252-211）

外国人の健康者及び肝機能障害を有する被験者各 12 例（男性 6 例，女性 6 例）にホスフルコ

ナゾール 1000 mg を単回静脈内投与し，ホスフルコナゾール及びフルコナゾールの薬物動態に

及ぼす肝機能障害の影響を検討した。本試験は非盲検並行群試験であった。

3) 深在性真菌症患者における薬物動態

国内で深在性真菌症患者を対象として実施された第Ⅲ相試験において，深在性真菌症患者にお

ける薬物動態及び薬物動態に及ぼす諸要因の影響を検討するために，初回投与開始から投与 72

時間後（4 日目の投与直前）までの任意の時間及び最終投与終了後 24 時間以内に各 2 回の採血

を行った。得られたホスフルコナゾール及びフルコナゾールの血漿中濃度データをポピュレーシ

ョン PK法により解析した。

注) プロトコールで「日本で生まれ，海外在住期間が 10年未満であり，日本のパスポートを所有している被験者」と規定した。


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4) フルコナゾール投与時の薬物動態

ホスフルコナゾールの投与により，フルコナゾール投与時と同等のフルコナゾールのバイオア

ベイラビリティが得られ，ホスフルコナゾールは投与後ほぼ完全にフルコナゾールに加水分解さ

れることが確認されたことから（2.7.1.3 (1) フルコナゾール投与時に対する相対バイオアベイラ

ビリティの項参照），フルコナゾールを投与した時の薬物動態の成績の多くをホスフルコナゾー

ル投与後のフルコナゾールに適用できると判断した。

フルコナゾールの分布，代謝及び排泄については，以下の試験において既に検討されている。

(a) フルコナゾールの分布

a) 髄液中移行 [既提出資料]

日本人クリプトコックス髄膜炎患者に，フルコナゾール 150 mg 及び 200 mg を経口投与した

時又は 200 mg を静脈内投与した時の，髄液中フルコナゾール濃度を測定し，フルコナゾールの

髄液への移行を検討した参考文献 1), 2)。

外国人健康成人 3例ずつに，フルコナゾール 50 mgを 6日間又は 100 mgを 7日間静脈内投与

した時の髄液中濃度を測定し，フルコナゾールの髄液への移行を検討した参考文献 3)。

b) 喀痰への移行 [既提出資料]

日本人肺クリプトコックス症患者にフルコナゾール 300 mg を単回経口投与した時，及び肺ア

スペルギルス症患者に 100 mgを 17日間反復投与した後に 150 mgを投与した時の，喀痰中フル

コナゾール濃度を測定し，フルコナゾールの喀痰への移行を検討した参考文献 2)。

c) 肺組織への移行 [既提出資料]

日本人慢性肺化膿症患者にフルコナゾール 200 mgを 4 日間経口投与し，肺切除術後の肺組織

内フルコナゾール濃度を測定してフルコナゾールの肺組織への移行を検討した参考文献 4)。

(b) フルコナゾールの代謝及び排泄 [既提出資料，文献報告]

日本人健康成人男性 3 例にフルコナゾール 100 mg を単回経口投与し，尿におけるフルコナゾ

ール未変化体及び代謝物を検討した参考文献 5)。

外国人健康成人男性 3例に 14C-フルコナゾール 50 mgを単回経口投与し，尿における代謝物を

検討した参考文献 6)。

(c) フルコナゾールの乳汁中排泄 [文献報告]

膣真菌症患者にフルコナゾール 150 mg を経口投与し，乳汁及び血漿中のフルコナゾール濃度

を測定してフルコナゾールの乳汁への排泄を検討した参考文献 7)。


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2.7.2.2 個々の試験結果の要約

(1) ヒト生体試料を用いた in vitro試験

ヒト生体試料を用いた薬物動態試験の要約を表 2.7.2.1に示す。

1) 血漿蛋白結合（試験番号 DM6）

ヒト血漿中におけるホスフルコナゾール（添加濃度 9.34 µg/mL）の in vitroでの蛋白結合率は

98.4%であった。

2) 他剤の蛋白結合率に及ぼす影響（試験番号 D-DIS-1）

ヒト血漿中におけるホスフルコナゾールの in vitro での蛋白結合率は，添加濃度 20，50 及び

200 µg/mL でそれぞれ 93.8，92.4 及び 77.7%であり，高濃度において蛋白結合が飽和することが

示唆された。しかし，ワルファリン，フェニトイン及びトルブタミドの添加によるホスフルコナ

ゾールの血漿蛋白結合率の変化は認められなかった（表 4）。

表 4　ホスフルコナゾールの血漿蛋白結合率に及ぼすワルファリン，フェニトイン及びトルブタ

ミドの影響（試験番号 D-DIS-1）蛋白結合率（%）

添加薬物（濃度）ホスフルコナゾールホスフルコナゾールホスフルコナゾール（20 µg/mL）（50 µg/mL）（200 µg/mL）

なし 93.8±0.7 92.4±0.6 77.7±4.3＊

ワルファリン（5 µg/mL） 93.2±1.3 92.5±0.7 78.8±4.9フェニトイン（20 µg/mL） 93.0±1.3 90.2±0.6 75.3±3.3トルブタミド（50 µg/mL） 90.5±1.0 90.2±1.5 72.1±1.3

（平均値±標準偏差，n=3）＊：p<0.05，添加薬物がない時，ホスフルコナゾール 20 µg/mLに対して有意差有り（Tukeyの検定）。

フェニトイン及びトルブタミドの蛋白結合率は，ホスフルコナゾールを添加しなかった時と比

較して，添加濃度が 200 µg/mLの時にそれぞれ 17.7%及び 1.8%低下したが，50 µg/mLまでのホ

スフルコナゾール濃度では蛋白結合に影響は認められなかった。ホスフルコナゾールの添加によ

るワルファリンの血漿蛋白結合率の変化はみられなかった（表 5）。

表 5　ワルファリン，フェニトイン及びトルブタミドの血漿蛋白結合率に及ぼすホスフルコナゾ

ールの影響（試験番号 D-DIS-1）蛋白結合率（%）

添加薬物（濃度）ワルファリンフェニトイントルブタミド（5 µg/mL）（20 µg/mL）（50 µg/mL）

なし 98.7±0.1 88.5±1.2 97.5±0.3ホスフルコナゾール（20 µg/mL） 98.9±0.2 84.6±2.8 97.3±0.4ホスフルコナゾール（50 µg/mL） 98.8±0.5 79.6±3.1 97.0±0.2ホスフルコナゾール（200 µg/mL） 98.0±0.3 70.8±6.1 ＊ 95.7±0.4 ＊

（平均値±標準偏差，n=3）＊：p<0.05，ホスフルコナゾールを添加しなかった時に対して有意差有り（Tukeyの検定）。


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3) 血球移行（試験番号 DM14）14C-ホスフルコナゾールの in vitroでのヒトの血漿に対する血液の濃度比（血液／血漿）は，添

加濃度 10，50及び 200 µg/mLでそれぞれ 0.57，0.58及び 0.62であり，薬物濃度による変化はほ

とんどみられず，ホスフルコナゾールは血球中にはほとんど移行しないと考えられる。

4) 酵素による加水分解（試験番号 DM15）

ホスフルコナゾール（添加濃度 200 µg/mL 注)）をアルカリホスファターゼ，酸性ホスファター

ゼ又はエステラーゼと共に 37℃で 120 分間インキュベートした時，ホスフルコナゾールが加水

分解されて生じたフルコナゾールの濃度は，それぞれ 154.0 µg/mL（フルコナゾール換算量の

99%），51.0 µg/mL（フルコナゾール換算量の 33%）及び 19.3 µg/mL（フルコナゾール換算量の

12%）であった。従って，ホスフルコナゾールからフルコナゾールへの加水分解には，主にアル

カリホスファターゼが関与していると考えられる。

5) 組織ホモジネートによる加水分解（試験番号 DM7，DM12）

ヒトの血液中でホスフルコナゾールを 240 分間インキュベートした時，フルコナゾールは検出

されなかった（定量限界値 0.5 µg/mL）。腎臓及び肺ホモジネート中でのフルコナゾールへの変

換量から算出したホスフルコナゾールの半減期は，肝臓及び心臓のホモジネート中と比較して短

く，ホスフルコナゾールは速やかにフルコナゾールへ加水分解された。

表 6　ホスフルコナゾールをヒトの組織ホモジネートとともにインキュベーションした時のホス

フルコナゾールの半減期

試料半減期 a) (min）

肝臓 25

腎臓 9

肺 6.5

心臓 29.8

a) フルコナゾールへの変換量から算出（n=1）。

6) チトクロム P450分子種に対する作用（試験番号 DM8）

ホスフルコナゾールの 6 つのチトクロム P450 分子種（CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，

CYP2D6，CYP2E1及び CYP3A4）の代謝活性に対する IC50値は 1000 µmol/L（386.3 µg/mL）を超

えており，ホスフルコナゾール自体はチトクロム P450分子種を阻害しないことが確認された。

フルコナゾールの IC50値は，CYP1A2，CYP2D6及び CYP2E1に対しては 300 µmol/Lを超えて

いたが，CYP2C9，CYP2C19及び CYP3A4についてはそれぞれ 68，47及び 214 µmol/Lであり，

阻害が認められた。

注) ホスフルコナゾール 200 µg/mLは，フルコナゾールとして 156 µg/mLに相当する。


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(2) 臨床薬理試験

1) 健康成人における薬物動態

健康被験者における薬物動態試験の要約を表 2.7.2.2に示す。

(a) 国内試験

a) 単回投与（治験 No.UK-292,663-JP- -501）

日本人健康成人男性 24 例（各投与量 8 例）に，ホスフルコナゾール 50，100，250，500，

1000 及び 2000 mg を単回静脈内投与した後の，ホスフルコナゾール及びフルコナゾールの血漿

中濃度推移を図 4及び図 5に示し，薬物動態パラメータを表 7及び表 8に要約する。

ホスフルコナゾールの血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC0-∞）は投与量に伴い増加した。全

身血漿クリアランス（CL）及び定常状態における分布容積（Vss）は，1000 mg 以上の投与量で

投与量に依存して増加した。Vss はヒトにおける細胞外容積（約 0.2 L/kg）参考文献 8)と近似してい

た。消失半減期（t1/2）及び平均滞留時間（MRT）はそれぞれ 1.5～2.5時間及び 1.7～2.2時間と短

かく，投与量に依存した傾向は認められなかった。

ホスフルコナゾール投与後のフルコナゾールの薬物動態には見かけ上線形性が認められた。つ

まり，フルコナゾールの最高血漿中濃度（Cmax）及び AUC0-∞は，ホスフルコナゾールの投与量

に伴い増加し，t1/2及び MRT についても，いずれの投与量においてもほぼ一定の値を示し，投与

量に依存した傾向は認められなかった。最高血漿中濃度到達時間（Tmax）は検討した投与量の範

囲では 2.5～6.0時間であった。

　　　　　実数目盛　　　　　　　　　　　　　　　　　対数目盛

図 4　日本人健康成人男性にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した時のホスフルコナゾール

の血漿中濃度推移（治験 No.UK-292,663-JP- -501，平均値＋標準偏差）

0.1

1

10

100

1000

0 4 8 12 16投与後時間 (h)

血漿

中ホスフルコナゾール濃度

(µg

/mL)

50 mg (n=8)

100 mg (n=8)

250 mg (n=8)

500 mg (n=8)

1000 mg (n=8)

2000 mg (n=8)

0

100

200

300

400

0 4 8 12 16投与後時間 (h)

血漿中ホスフル

コナゾール濃

度 (

µg/m

L)


Page16

表 7　日本人健康成人男性にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した時のホスフルコナゾール

の薬物動態パラメータ（治験 No.UK-292,663-JP- -501）ホスフルコナゾールの投与量

50 mg(n=8)

100 mg(n=8)

250 mg(n=8)

500 mg(n=8)

1000 mg(n=8)

2000 mg(n=8)

幾何平均値 13.4 24.0 60.3 126.3 205.6 335.5AUC0-∞ (µg･h/mL)算術平均値 13.7 25.4 60.9 132.2 209.1 340.0標準偏差 3.18 9.53 9.47 45.02 40.60 60.81

CL (mL/min/kg) 算術平均値 1.02 1.19 1.10 1.09 1.31 1.61標準偏差 0.152 0.384 0.140 0.280 0.233 0.203

Vss (L/kg) 算術平均値 0.10 0.13 0.11 0.13 0.16 0.18標準偏差 0.012 0.025 0.015 0.016 0.017 0.022

t1/2 (h) 算術平均値 1.5 2.1 2.1 2.5 2.3 2.5標準偏差 0.41 0.95 0.48 0.49 0.31 0.37

MRT (h) 算術平均値 1.7 2.0 1.7 2.2 2.0 1.9標準偏差 0.41 0.91 0.29 0.66 0.36 0.42

　　　　　　　　　　　実数目盛

　　　　　　　　　　　対数目盛

図 5　日本人健康成人男性にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した時のフルコナゾールの血

漿中濃度推移（治験 No.UK-292,663-JP- -501，平均値＋標準偏差）

0

10

20

30

0 24 48 72 96 120 144

投与後時間 (h)


(µg

/mL

) 50 mg (n=8)

100 mg (n=8)

250 mg (n=8)

500 mg (n=8)

1000 mg (n=8)

2000 mg (n=8)

0.1

1

10

100

0 24 48 72 96 120 144

投与後時間 (h)


(µg

/mL

)


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表 8　日本人健康成人男性にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した時のフルコナゾールの薬

物動態パラメータ（治験 No.UK-292,663-JP- -501）ホスフルコナゾールの投与量

50 mg(n=8)

100 mg(n=8)

250 mg(n=8)

500 mg(n=8)

1000 mg(n=8)

2000 mg(n=8)


Cmax (µg/mL) 幾何平均値 0.70 1.31 3.23 6.07 12.09 26.66算術平均値 0.71 1.32 3.25 6.10 12.19 26.78標準偏差 0.073 0.180 0.411 0.608 1.579 2.629

Tmax (h) 中央値 4.0 5.5 4.0 6.0 2.5 3.5範囲 3.0～10.0 3.0～8.0 1.0～6.0 2.0～10.0 2.0～5.0 2.0～10.0

t1/2 (h) 算術平均値 35.5 32.2 34.1 34.8 32.9 37.6標準偏差 6.76 7.92 4.62 5.89 5.29 6.53

MRT (h) 算術平均値 51.6 48.0 50.9 51.7 49.8 54.8標準偏差 8.32 11.19 6.18 6.87 6.98 9.88

ホスフルコナゾールの投与量に対する尿中排泄率は，いずれの用量においても投与量の 4%未

満であった（表 9）。この低いホスフルコナゾールの尿中排泄率は，投与されたホスフルコナゾ

ールがほぼ完全にフルコナゾールに加水分解されることを示唆している。投与量に対する尿中排

泄率は，半数を超える（5 例以上）被験者の尿中濃度が定量限界値（1 µg/mL）未満であった場

合は算出しないこととしていたため，50 mg および 100 mg 投与時では尿中排泄率を算出しなか

った。また，250，500，1000及び 2000 mg投与時では，それぞれ 0.15，0.58，1.29及び 3.57%で

あり，投与量に伴い上昇している。このことは，高用量投与時においてフルコナゾールへの加水

分解能が低下したためではなく，ホスフルコナゾールのタンパク結合の飽和により血中の非結合

型分率が上昇し，腎臓での糸球体濾過速度が増加したためと推察される。また，用量が低いとき

ほど尿中ホスフルコナゾール濃度が定量限界値未満の被験者が多かったことも原因のひとつと考

えられる。つまり，尿中排泄率の算出の際には，定量限界値未満の濃度は 0 µg/mLと見なして算

出したため，定量限界値未満の被験者が多かった低用量群ほど尿中排泄率は低く算出された結果

として，尿中排泄率が投与量に伴い見かけ上，上昇したと考えられる。

フルコナゾールの投与後 72 時間までの投与量に対する尿中排泄率は，50，100，250，500，

1000及び 2000 mg投与時でそれぞれ 63.5，55.5，52.7，50.4，42.9及び 39.1%であった（表 9）。

表 9　日本人健康成人男性にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した時の，ホスフルコナゾー

ル及びフルコナゾールの尿中排泄率（治験 No.UK-292,663-JP- -501）ホスフルコナゾールの投与量

50 mg(n=8)

100 mg(n=8)

250 mg(n=8)

500 mg(n=8)

1000 mg(n=8)

2000 mg(n=8)

尿中排泄率ホスフルコナゾール(投与量に対する%) 算術平均値 NC NC 0.15 0.58 1.29 3.57

標準偏差 0.154 0.169 0.803 1.230フルコナゾール算術平均値 63.5 55.5 52.7 50.4 42.9 39.1標準偏差 6.34 7.93 7.71 5.30 8.84 7.14

NC：尿中濃度が定量限界値未満のため未算出


Page18

(b) 外国試験

a) 単回投与（治験 No.252-201）

外国人健康成人男性 24 例（各投与量 8 例）に，ホスフルコナゾール 50，100，250，500，

1000 及び 2000 mg を単回静脈内投与した時のホスフルコナゾールの血漿中濃度は多相性に減衰

し，t1/2は検討した投与量の範囲で 2.2～2.8時間であった。CL及び Vssは，500 mg 以上の投与量

で投与量に依存して増加した。Vss はヒトにおける細胞外容積（約 0.2 L/kg）参考文献 8)と近似して

いた。MRT には投与量に依存した傾向は認められなかった。ホスフルコナゾールの投与量に対

する尿中排泄率は，1000 mg及び 2000 mg投与時でそれぞれ 1.18%及び 3.05%であった。

ホスフルコナゾールは投与後フルコナゾールに加水分解され，フルコナゾールは最初の採血時

点である投与 5 分後の血漿中にも検出された。ホスフルコナゾール投与後のフルコナゾールの

Cmax 及び AUC0-∞は，ホスフルコナゾールの投与量に伴い増加した。Tmax は検討した投与量の範

囲では 4.0～5.0 時間であり，t1/2は 34.7～43.6 時間であった。MRT についても，いずれの投与量

においてもほぼ一定の値を示し，投与量に依存した傾向は認められなかった。

表 10　外国人健康成人男性にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した時のホスフルコナゾー

ルの薬物動態パラメータ（治験 No.252-201）ホスフルコナゾールの投与量

50 mg(n=8)

100 mg(n=8)

250 mg(n=8)

500 mg(n=8)

1000 mg(n=8)

2000 mg(n=7) a)


CL (mL/min/kg) 算術平均値 1.02 0.89 0.91 1.11 1.28 1.55標準偏差 0.235 0.223 0.158 0.220 0.282 0.429

Vss (L/kg) 算術平均値 0.09 0.11 0.12 0.14 0.16 0.22標準偏差 0.011 0.035 0.020 0.026 0.030 0.025

t1/2 (h) 算術平均値 1.4 b) 2.6 2.2 2.8 2.3 2.8標準偏差 0.29 2.16 0.59 1.30 0.85 0.86

MRT (h) 算術平均値 1.5 b) 2.3 2.3 2.2 2.2 2.5標準偏差 0.37 1.31 0.55 0.44 0.57 0.87

尿中排泄率算術平均値 NC NC NC NC 1.18 3.05(投与量に対する%) 標準偏差 0.666 3.356

a) 1例が脱落したため，n=7

b) この投与量の解析値が低いのは，終末相部分のデータが不十分であったためである。NC：尿中濃度が定量限界値未満のため未算出


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表 11　外国人健康成人男性にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した時のフルコナゾールの

薬物動態パラメータ（治験 No.252-201）ホスフルコナゾールの投与量

50 mg(n=8)

100 mg(n=8)

250 mg(n=8)

500 mg(n=8)

1000 mg(n=8)

2000 mg(n=7) a)

AUC0-∞ 幾何平均値 29.5 57.8 156.7 315.2 610.5 1302.0(µg･h/mL) 算術平均値 30.0 58.8 158.1 318.7 619.5 1320.3

標準偏差 5.61 10.98 22.41 49.33 116.49 256.28Cmax

幾何平均値 0.58 1.15 2.78 5.70 11.88 21.83(µg/mL) 算術平均値 0.58 1.16 2.79 5.72 12.00 21.91

標準偏差 0.066 0.181 0.256 0.546 1.784 2.192Tmax 中央値 5.0 5.0 5.0 4.0 4.0 4.0(h) 範囲 2.0～10.0 3.0～10.0 2.0～6.0 3.0～5.0 3.0～6.0 0.08～10.0t1/2 算術平均値 36.7 34.7 39.2 36.9 38.7 43.6(h) 標準偏差 10.91 4.72 7.94 7.30 7.91 12.04MRT 算術平均値 52.6 48.6 55.8 53.3 54.9 62.3(h) 標準偏差 15.37 7.17 10.16 7.56 11.16 14.46

a) 1例が脱落したため，n=7

b) 単回投与時におけるフルコナゾールとの比較（治験 No.252-202）

外国人健康成人男性 24 例にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した場合，フルコナゾール

単回点滴静注時と同等のフルコナゾールのバイオアベイラビリティが得られることが示された

（2.7.1.2 (1) 1) 単回投与の項参照）。

フルコナゾールの Tmaxの中央値は，ホスフルコナゾール 1000 mg及びフルコナゾール 800 mg

単回投与時でそれぞれ 3.0 時間及び 4.0 時間であり，t1/2は 39.0 時間及び 37.6 時間であった。ま

た，ホスフルコナゾール投与後のフルコナゾールの MRT は 55.7 時間であり，フルコナゾール投

与時の値（52.7時間）より長く，その差（3.0時間，95%CI：1.5～4.6時間）はホスフルコナゾー

ルからフルコナゾールへの変換時間の平均値に相当するものと考えられる。

ホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与後のホスフルコナゾールの尿中排泄率は，す

べての被験者において投与量の 3%未満であり，その大部分は投与後 4時間までに排泄された。

表 12　外国人健康成人男性にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した時及びフル

コナゾール 800 mgを 4時間かけて単回点滴静注した時の，フルコナゾールの薬物動態パ

ラメータ（治験 No.252-202）ホスフルコナゾール

投与(n=24)


(n=24)

平均値の比又は差 b) 95%信頼区間

AUC0-∞ (µg･h/mL) 幾何平均値 573 586 97.6% 95.0～100.3%

Cmax (µg/mL) 幾何平均値 10.21 11.78 86.7% 84.0～89.4%

t1/2 (h) 算術平均値 39.0 37.6 1.3 -0.04～2.7標準偏差 6.44 6.59

MRT (h) 算術平均値 55.7 52.7 3.0 1.5～4.6標準偏差 9.00 9.04

Tmax (h) 中央値 3.0 4.0 NC NC範囲 0.5～6.0 4.0～5.0

a) AUC0-∞，Cmax：係数 793/800を用いて投与量調整した平均値b) AUC0-∞，Cmax：投与量で調整した平均値の比（ホスフルコナゾール投与／フルコナゾール投与）その他のパラメータ：平均値の差（ホスフルコナゾール投与－フルコナゾール投与）

NC：算出せず


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c) 反復投与時におけるフルコナゾールとの比較（治験 No.252-203）

外国人健康成人男性 24例にホスフルコナゾールを 1日 1回 14日間反復静脈内投与した時，投

与 14 日目のホスフルコナゾールの薬物動態パラメータは，前述の単回投与試験（治験 No.252-

201 ）で得られた値（表 10）と近似しており，反復投与によるホスフルコナゾールの累積は認め

られなかった。

表 13　外国人健康成人男性にホスフルコナゾール 1000 mgを 1日 1回 14日間反復静脈内投与

した時の最終投与後のホスフルコナゾールの薬物動態パラメータ（治験 No.252-203）幾何平均値 181AUC0-∞ (µg･h/mL)算術平均値 185標準偏差 40.4

CL (mL/min/kg) 算術平均値 1.29標準偏差 0.311

Vss (L/kg) 算術平均値 0.17標準偏差 0.027

t1/2 (h) 算術平均値 2.5標準偏差 0.35

MRT (h) 算術平均値 2.3標準偏差 0.44

投与5日目に1例が脱落したため，n=23

ホスフルコナゾールを 1 日 1 回 14 日間反復静脈内投与した場合，定常状態においてもフルコ

ナゾール反復点滴静注時と同等のフルコナゾールのバイオアベイラビリティが得られることが示

された（2.7.1.2 (1) 2) 反復投与の項参照）。

ホスフルコナゾール 1000 mg 及びフルコナゾール 800 mg を反復静脈内投与した時の，投与

10～14 日目のフルコナゾールのトラフ値は近似しており（図 6），この期間までには定常状態に

達していると考えられる。

図 6　外国人健康成人男性にホスフルコナゾール 1000 mg を 1 日 1 回 14 日間反復静脈内投与

した時，及びフルコナゾール 800 mgを 4時間かけて 1日 1回 14日間反復点滴静注した

時の，フルコナゾールのトラフ値（治験 No.252-203，平均値±標準偏差）投与直前の血漿中濃度（トラフ値）は投与10～14日目のみ測定両試験期間を完了できなかった被験者4例を除き，n=20

0

10

20

30

9 10 11 12 13 14

試験期間 (日)


(µg

/mL

)


ホスフルコナゾール投与 (n=20)


Page21

ホスフルコナゾール反復投与 2 日目及び 14 日目の，投与後 0～24 時間におけるホスフルコナ

ゾールの尿中排泄率は，いずれも 1 日投与量の 1%未満であり，その大部分は投与後 4 時間まで

に排泄された。

14 日目の投与後 0～24 時間におけるフルコナゾールの尿中排泄率は，ホスフルコナゾール及

びフルコナゾール投与後でそれぞれ 1 日投与量の 85.6%及び 80.9%であり，投与されたホスフル

コナゾールの大部分はフルコナゾールとして尿中に排泄されることが確認された。

表 14　外国人健康成人男性にホスフルコナゾール 1000 mgを 1日 1回 14日間反復静脈内投与

した時及びフルコナゾール 800 mgを 4時間かけて 1日 1回 14日間反復点滴静注した時

の，投与後 0～24時間のホスフルコナゾール及びフルコナゾールの尿中排泄率

（治験 No.252-203）ホスフルコナゾール投与フルコナゾール投与

尿中排泄率ホスフルコナゾール(投与量に対する%) 　　２日目算術平均値 0.5 a) －

標準偏差 0.60 －　　14日目算術平均値 0.7 b) －

標準偏差 0.41 －フルコナゾール　　２日目算術平均値 50.5 a) 48.1 c)

標準偏差 7.50 6.74

　　14日目算術平均値 85.6 b) 80.9 d)

標準偏差 8.33 20.16

a) 検体量の不足により薬物濃度を再測定できなかった被験者1例を除き，n=23

b) 投与5日目に脱落した被験者1例を除き，n=23

c) 脱落した被験者3例を除き，n=21

d) 脱落した被験者4例を除き，n=20

－：該当せず

d) 負荷投与を用いた反復投与試験（治験 No.252-212）

外国人健康成人男性 24例を 3群，1) ホスフルコナゾール 500 mgを 1日 1回 10日間投与（負

荷投与無し），2) ホスフルコナゾールを初日に 1000 mgを負荷投与後，2～10日目に 500 mgを 1

日 1回投与（負荷投与 1回），3) ホスフルコナゾールを初日及び 2日目に 1000 mgを負荷投与後，

3～10日目に 500 mgを 1日 1回投与（負荷投与 2回），に各 8例ずつ無作為に割り付け，フルコ

ナゾールの薬物動態を検討した。

ホスフルコナゾール投与後のフルコナゾールのトラフ値から考えると，負荷投与をしなかった

場合及び負荷投与を 1 回行った場合には，投与期間（10 日間）の終了付近で定常状態に達した

のに対し，負荷投与を 2 回行った場合には投与 3 日目には定常状態に達することが確認された

（図 7）。従って，ホスフルコナゾールを投与開始 2 日間，負荷投与として維持投与量の倍量を

投与することにより，フルコナゾールの血漿中濃度が定常状態に達するまでの期間を短縮できる

ことが確認された。

なお，最終投与後のフルコナゾールの薬物動態パラメータは，いずれの群においても近似して

いた（表 15）。


Page22

図 7　外国人健康成人男性にホスフルコナゾール 500 mgを 1日 1回 10日間静脈内投与した時，

及び 1000 mgを 1回又は 2回負荷投与した時の，フルコナゾールの血漿中濃度推移

（治験 No.252-212，平均値±標準偏差）負荷投与1回群の被験者1例が投与7日目に脱落した。

表 15　外国人健康成人男性にホスフルコナゾール 500 mg を 1 日 1 回 10 日間静脈内投与した

時，及び 1000 mg を 1 回又は 2 回負荷投与した時の，最終投与後のフルコナゾールの薬

物動態パラメータ（治験 No.252-212）負荷投与無し負荷投与１回負荷投与２回

(n=8) (n=7) a) (n=8)幾何平均値 353 347 353AUC0-24 (µg･h/mL)算術平均値 364 349 357

標準偏差 105.6 46.6 56.2

Cmax,ss (µg/mL) 幾何平均値 17.4 17.0 19.4算術平均値 17.9 17.0 19.8

標準偏差 5.13 1.65 4.54

Tmax,ss (h) 中央値 3.0 3.0 2.0範囲 1.0～6.0 1.0～6.0 1.0～6.0

Cav,ss (µg/mL) 幾何平均値 14.7 14.5 14.7算術平均値 15.2 14.6 14.9

標準偏差 4.41 1.92 2.34

Cav,ss：定常状態での投与間隔における平均血漿中濃度a) 脱落した被験者1例を除き，n=7

0

5

10

15

20

25

30

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

試験期間 (日)


(µg

/mL

) 負荷投与無し (n=8)

負荷投与1回 (n=7～8)

負荷投与2回 (n=8)


Page23

2) 内因性要因の検討

内因性要因を検討した薬物動態試験の要約を表 2.7.2.3に示す。

(a) 外国試験

a) 日本人及び外国人における薬物動態の比較（治験 No.252-210）

外国在住日本人注)にホスフルコナゾール 1000 mgを単回静脈内投与した時のホスフルコナゾー

ルの AUC0-∞は外国人よりも高い値を示し，日本人／外国人の比（95%CI）は 125.6%（105.6～

149.2）であった。日本人におけるホスフルコナゾールの体重あたりの CL は外国人よりも低く，

t1/2及びMRTはわずかに長いが，Vssは近似しており，これらのパラメータについては統計的に有

意な差はなかった（有意水準 5%，分散分析）。ホスフルコナゾールの尿中排泄率は両者ともに投

与量の 2%未満であった。

図 8　外国在住日本人及び外国人健康成人にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与し

た時のホスフルコナゾールの血漿中濃度推移（治験 No.252-210，平均値±標準偏差）

注) プロトコールで「日本で生まれ，海外在住期間が 10年未満であり，日本のパスポートを所有している被験者」と規定した。

0

50

100

150

200

0 4 8 12 16

投与後時間 (h)

血漿中ホスフルコナゾール濃度

(µg

/mL

)

日本人 (n=12)

外国人 (n=12)


Page24

表 16　外国在住日本人及び外国人健康成人にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与

した時のホスフルコナゾールの薬物動態パラメータ（治験 No.252-210）日本人(n=12)

外国人(n=12)

平均値の比又は差 a) 95%信頼区間

幾何平均値 214.9 171.2 125.6% 105.6～149.2%AUC0-∞ (µg･h/mL)算術平均値 218.2 175.1標準偏差 39.89 40.50

CL (mL/min/kg) 算術平均値 1.38 1.62 -0.24 -0.53～0.06標準偏差 0.233 0.417

Vss (L/kg) 算術平均値 0.19 0.19 0.002 -0.02～0.02標準偏差 0.027 0.023

t1/2 (h) 算術平均値 2.4 2.1 0.3 -0.1～0.7標準偏差 0.51 0.48

MRT (h) 算術平均値 2.3 2.0 0.3 -0.04～0.6標準偏差 0.38 0.37

尿中排泄率算術平均値 1.8 1.5 NC NC(投与量に対する%) 標準偏差 1.39 0.90

a) AUC0-∞：平均値の比（日本人／外国人），その他のパラメータ：平均値の差（日本人－外国人）NC：算出せず

フルコナゾールの薬物動態パラメータについても，ホスフルコナゾール 1000 mg 単回投与

（表 17）又はフルコナゾール 800 mg 単回投与（表 18）のいずれの投与後でも，日本人の値は

外国人と近似しており，統計学的有意差は認められなかった（有意水準 5%，分散分析）。フルコ

ナゾールの AUC0-∞における日本人／外国人の比（95%CI）は，ホスフルコナゾール投与後で

95.2%（79.8～113.5）であり，フルコナゾール投与後では 100.5%（84.6～119.5）であった。Cmax

についてはホスフルコナゾール投与後で 107.6%（89.5～129.3）であり，フルコナゾール投与後

では 109.3%（88.1～135.7）であった。

図 9　外国在住日本人及び外国人健康成人にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与し

た時のフルコナゾールの血漿中濃度推移（治験 No.252-210，平均値±標準偏差）

0

5

10

15

20

0 24 48 72 96 120 144

投与後時間 (h)


(µg

/mL

)

外国人 (n=12)

日本人 (n=12)


Page25

表 17　外国在住日本人及び外国人健康成人にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与し

た時のフルコナゾールの薬物動態パラメータ（治験 No.252-210）日本人(n=12)

外国人(n=12)



Cmax (µg/mL) 幾何平均値 13.7 12.7 107.6% 89.5～129.3%算術平均値 13.9 13.0標準偏差 2.96 3.06

Tmax (h) 算術平均値 4.3 4.5 -0.2 -1.4～1.0範囲 2.5～6.0 1.5～6.0

t1/2 (h) 算術平均値 31.7 34.8 -3.1 -8.9～2.7標準偏差 5.64 7.61

MRT (h) 算術平均値 45.2 50.8 -5.6 -14.0～2.9標準偏差 7.98 11.48

CLR (mL/min/kg) 算術平均値 0.25 0.21 0.04 -0.02～0.10標準偏差 0.054 0.082


a) AUC0-∞，Cmax：平均値の比（日本人／外国人），その他のパラメータ：平均値の差（日本人－外国人）NC：算出せず

図 10　外国在住日本人及び外国人健康成人にフルコナゾール 800 mg を 4 時間かけて単回点滴

静注した時のフルコナゾールの血漿中濃度推移（治験 No.252-210，平均値±標準偏差）

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144

投与後時間 (h)


(µg

/mL

)

外国人 (n=12)

日本人 (n=12)


Page26

表 18　外国在住日本人及び外国人健康成人にフルコナゾール 800 mg を 4 時間かけて単回点滴

静注した時のフルコナゾールの薬物動態パラメータ（治験 No.252-210）日本人(n=12)

外国人(n=12)




Tmax (h) 中央値 4.0 4.0 NC NC範囲 4.0～6.0 4.0～6.0

t1/2 (h) 算術平均値 30.7 33.0 -2.2 -7.5～3.0標準偏差 5.55 6.59

MRT (h) 算術平均値 44.4 49.4 -5.0 -12.5～2.6標準偏差 6.47 10.48




投与量で調整した注)，ホスフルコナゾール投与時のフルコナゾールのバイオアベイラビリティ，

つまりフルコナゾールの AUC0-∞の比（ホスフルコナゾール投与／フルコナゾール投与）は，日

本人（95.2%，95%CI：89.0～102.0）及び外国人（100.6%，95%CI：94.0～107.7）いずれにおい

ても高く，完全にフルコナゾールに加水分解されることが確認された。また，日本人のバイオア

ベイラビリティの外国人に対する比は，94.7%（95%CI：86.0～104.3）であった（表 19）。


した時のフルコナゾール 800 mg を 4時間かけて単回点滴静注した時に対するバイオアベイ

ラビリティ（治験 No.252-210）比較平均値の比 a) (%) 95%信頼区間 a) (%)

日本人 (n=12) ホスフルコナゾール投与／フルコナゾール投与 95.2 89.0～102.0

外国人 (n=12) ホスフルコナゾール投与／フルコナゾール投与 100.6 94.0～107.7

日本人／外国人 94.7 86.0～104.3

a) フルコナゾール 800 mg投与後のAUCは係数 793/800を用いて投与量調整した。

b) 腎機能障害を有する被験者における成績（治験 No.252-204）

軽度（クレアチニン・クリアランス（CLcr） 51～80 mL/min），中等度（CLcr 30～50

mL/min）及び重度（CLcr <30mL/min）の腎機能障害を有する被験者にホスフルコナゾール 1000

mg を単回静脈内投与した時のホスフルコナゾールの血漿中濃度推移は，いずれも健康者の濃度

推移と近似しており（図 11），薬物動態パラメータ（表 20）に統計学的に有意な差は認められ

注) フルコナゾール 800 mg投与後の AUCは係数 793/800を用いて投与量調整した。


Page27

なかった（有意水準 5%，分散分析）。また，ホスフルコナゾールの尿中排泄率は最も多かった被

験者でも 4.9%であり，いずれの被験者においても低かった。よって腎機能障害はホスフルコナ

ゾールの薬物動態及びホスフルコナゾールのフルコナゾールへの加水分解に影響しないことが確

認され，腎機能障害を有する被験者においてもほぼ完全にフルコナゾールに加水分解されること

が示唆された。

ホスフルコナゾールの血漿蛋白結合率は高く，投与 0.25 時間及び 1 時間後の血漿中でそれぞ

れ 85.1～96.1%及び 93.1～97.6%であった。

表 20　外国人の健康者及び腎機能障害を有する被験者にホスフルコナゾール 1000 mg を単回

静脈内投与した時のホスフルコナゾールの薬物動態パラメータ（治験 No.252-204）腎機能障害を有する被験者健康者軽度中等度重度

(n=6) (n=7) (n=6) (n=6)CLcr >80 mL/min 51～80 mL/min 30～50 mL/min <30 mL/min

幾何平均値 173.4 171.2 178.3 179.0AUC0-∞ (µg･h/mL)算術平均値 177.4 175.9 180.7 189.7標準偏差 40.58 43.09 32.79 70.85平均値の比 a) － 98.7% 102.8% 103.2%95%信頼区間－ 72.3～134.8% 74.4～142.1% 74.7～142.7%

CL (mL/min/kg) 算術平均値 1.28 1.49 1.42 1.37標準偏差 0.230 0.483 0.265 0.484平均値の差 b) － 0.21 0.14 0.0895%信頼区間－ -0.24～0.66 -0.33～0.61 -0.39～0.55

t1/2 (h) 算術平均値 2.1 2.0 2.0 2.0標準偏差 0.48 0.44 0.20 0.63平均値の差 b) － -0.1 -0.1 -0.195%信頼区間－ -0.6～0.5 -0.7～0.4 -0.6～0.5

MRT (h) 算術平均値 2.0 2.1 1.8 2.2標準偏差 0.45 0.50 0.36 0.82平均値の差 b) － 0.1 -0.1 0.395%信頼区間－ -0.6～0.7 -0.8～0.5 -0.4～0.9

Vss (L/kg) 算術平均値 0.15 0.17 0.15 0.16標準偏差 0.023 0.022 0.030 0.025平均値の差 b) － 0.02 0.003 0.0195%信頼区間－ -0.005～0.05 -0.03～0.03 -0.02～0.04

尿中排泄率算術平均値 1.8 2.5 2.0 0.4(投与量に対する%) 標準偏差 1.54 1.50 1.43 0.34

a) 腎機能障害を有する被験者／健康者b) 腎機能障害を有する被験者－健康者－：該当せず


Page28

図 11　外国人の健康者及び腎機能障害を有する被験者にホスフルコナゾール 1000 mgを単回静

脈内投与した時のホスフルコナゾールの血漿中濃度推移


中等度及び重度腎機能障害を有する被験者においては，ホスフルコナゾール投与 240 時間後の

血漿中にもフルコナゾールは検出され，終末相でのフルコナゾール濃度は高い値で推移した（図

12）。フルコナゾールの Tmaxには腎機能障害による影響は認められなかったが，AUC0-∞，t1/2及び

MRT は腎機能障害の程度に伴って高い値となった（表 21）。投与 48 時間後までの尿中排泄率及

び腎クリアランス（CLR）は腎機能障害の程度に伴って低下し，CLcr が大きい被験者ほど

CL/F 注)が大きくなる（R2=0.54，回帰分析）ことが確認された（図 13）。中等度及び重度腎機能

障害を有する被験者における t1/2及び MRTには，他の被験者群と比較して大きな被験者間変動が

認められた。

ホスフルコナゾール投与後のフルコナゾールの薬物動態に及ぼす腎機能障害の影響は，フルコ

ナゾール投与時に確認されたものと一致しており参考文献 9)，ホスフルコナゾールを投与する際に

もフルコナゾールと同様に用量調節（CLcr 50 mL/min以下の患者には半量投与）すべきと思われ

る。

注) フルコナゾールの見かけの全身血漿クリアランス：CL/F = 投与量／AUC0-∞。ここで，Fはホスフルコナゾール投与後のフルコナゾールのバイオアベイラビリティ。

0

50

100

150

200

0 4 8 12 16

投与後時間 (h)

血漿中ホスフルコナゾール濃度

(µg

/mL

)

健康者 (n=6)

軽度の腎機能障害を有する被験者 (n=7)

中等度の腎機能障害を有する被験者 (n=6)

重度の腎機能障害を有する被験者 (n=6)


Page29

図 12　外国人の健康者及び腎機能障害を有する被験者にホスフルコナゾール 1000 mg を単回

静脈内投与した時のフルコナゾールの血漿中濃度推移


0

5

10

15

20

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240

投与後時間 (h)


(µg

/mL

)

0

5

10

15

20

0 2 4 6 8 10 12

投与後時間 (h)


(µg

/mL

)

健康者 (n=6)

軽度の腎機能障害を有する被験者 (n=7)

中等度の腎機能障害を有する被験者 (n=6)

重度の腎機能障害を有する被験者 (n=6)


Page30

表 21　外国人の健康者及び腎機能障害を有する被験者にホスフルコナゾール 1000 mg を単回

静脈内投与した時のフルコナゾールの薬物動態パラメータ（治験 No.252-204）腎機能障害を有する被験者健康者軽度中等度重度

(n=6) (n=7) (n=6) (n=6)CLcr >80 mL/min 51～80 mL/min 30～50 mL/min <30 mL/min

幾何平均値 628.5 709.0 1512.2 2232.0AUC0-∞ (µg･h/mL)算術平均値 631.0 727.2 1748.7 2317.2標準偏差 60.31 176.24 998.95 692.19平均値の比 a) － 112.8% 240.6% 355.1%95%信頼区間－ 89.5～142.1% 128.2～451.4% 259.3～486.3%

CL/F (mL/min/kg) 算術平均値 0.35 0.36 0.21 0.11標準偏差 0.034 0.092 0.133 0.027

Cmax (µg/ml) 幾何平均値 12.0 12.9 15.6 12.4算術平均値 12.3 13.3 15.7 12.5標準偏差 2.96 3.67 2.00 1.24平均値の比 a) － 107.7% 130.2% 103.4%95%信頼区間－ 80.0～145.0% 102.3～165.8% 81.8～130.6%

Tmax (h) 算術平均値 3.1 3.9 3.4 3.4範囲 1.5～4.0 2.5～6.0 2.0～4.0 2.5～6.0平均値の差 b) － 0.8 0.3 0.395%信頼区間－ -0.8～2.5 -1.0～1.6 -0.8～1.5

t1/2 (h) 算術平均値 36.5 38.7 79.8 129.8標準偏差 6.06 11.95 46.46 34.24平均値の差 b) － 2.2 43.3 93.395%信頼区間－ -9.4～13.8 -5.4～92.0 57.4～129.1

MRT (h) 算術平均値 52.8 56.4 115.7 189.7標準偏差 9.79 17.45 66.38 49.03平均値の差 b) － 3.6 62.9 136.995%信頼区間－ -13.7～20.9 -6.6～132.4 85.6～188.2

尿中排泄率算術平均値 42.3 44.4 25.1 13.1(投与量に対する%) 標準偏差 16.65 13.17 12.53 5.93CLR (mL/min/kg) 算術平均値 0.21 0.22 0.11 0.05

標準偏差 0.096 0.070 0.082 0.028

a) 腎機能障害を有する被験者／健康者b) 腎機能障害を有する被験者－健康者－：該当せず

図 13　Cockcroft & Gault式により予測したクレアチニン・クリアランスとホスフルコナゾール

1000 mg投与後のフルコナゾールの全身血漿クリアランス（CL/F）との関係

（治験 No.252-204）

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0 20 40 60 80 100 120

クレアチニン・クリアランス (mL/min)

フル

コナゾール

のC

L/F

(m

L/m

in/k

g)


Page31

c) 高齢者及び女性における薬物動態（治験 No.252-205）

単回投与時のホスフルコナゾールの薬物動態パラメータ

外国人健康非高齢者（18～45歳，男性 12例，女性 10例）及び高齢者（65～85歳，男性 10例，

女性 10 例）にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した時，いずれのホスフルコナゾ

ールの薬物動態パラメータにおいても，男性と女性の間で統計学的に有意な差は認められず（有

意水準 5%，分散分析），また，非高齢者と高齢者の間においても統計学的有意差は認められなか

った（有意水準 5%，分散分析）（表 22及び表 23）。

図 14　外国人健康者にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した時のホスフルコナ

ゾールの血漿中濃度推移（治験 No.252-205，平均値±標準偏差）

表 22　外国人健康者にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した時のホスフルコナ

ゾールの薬物動態パラメータ（治験 No.252-205）非高齢者高齢者

男性女性男性女性(n=11) a) (n=10) (n=10) (n=10)

幾何平均値 159 155 166 188AUC0-∞ (µg･h/mL)算術平均値 163 162 177 190標準偏差 38.6 57.5 68.5 32.2

CL (mL/min/kg) 算術平均値 1.39 1.83 1.49 1.44標準偏差 0.305 0.686 0.484 0.259

Vss (L/kg) 算術平均値 0.18 0.18 0.20 0.17標準偏差 0.032 0.028 0.028 0.016

t1/2 (h) 算術平均値 2.4 2.2 2.8 2.2標準偏差 0.37 1.03 1.01 0.29

MRT (h) 算術平均値 2.2 1.8 2.4 2.1標準偏差 0.44 0.69 0.73 0.35

尿中排泄率算術平均値 0.5 b) 1.5 1.1 1.8(投与量に対する%) 標準偏差 0.75 0.51 0.71 1.04

a) 単回投与試験期間中に1例が脱落したため，n=11

b) n=12

0

50

100

150

200

0 4 8 12 16

投与後時間 (h)

血漿中

ホスフル

コナゾー

ル濃

度 (

µg/m

L) 非高齢男性 (n=11)

非高齢女性 (n=10)

高齢男性 (n=10)

高齢女性 (n=10)


Page32

表 23　分散分析により算出されたホスフルコナゾールの薬物動態パラメータの平均値の比又は

差，及びその 95%信頼区間（治験 No.252-205）比較 a) 平均値の比又は差 95%信頼区間

AUC0-∞ (µg･h/mL) 女性／男性 104.7% 87.7～124.6%CL (mL/min/kg) 女性－男性 0.19 -0.10～0.49Vss (L/kg) 女性－男性 -0.01 -0.03～0.01t1/2 (h) 女性－男性 -0.4 -0.9～0.1MRT (h) 女性－男性 -0.4 -0.7～0.01

比較 b) 平均値の比又は差 95%信頼区間AUC0-∞ (µg･h/mL) 高齢者／非高齢者 112.5% 94.5～134.2%CL (mL/min/kg) 高齢者－非高齢者 -0.15 -0.44～0.14

Vss (L/kg) 高齢者－非高齢者 0.01 -0.01～0.02

t1/2 (h) 高齢者－非高齢者 0.2 -0.3～0.7MRT (h) 高齢者－非高齢者 0.2 -0.1～0.6

a) 女性と男性の比又は差が年齢に依存していなかった（年齢と性別との間の交互作用が有意水準5%で統計学的に有意でなかった）ため，非高齢者と高齢者を区別せずに解析した。

b) 高齢者と非高齢者の比又は差が性別に依存していなかった（年齢と性別との間の交互作用が有意水準5%で統計学的に有意でなかった）ため，性別を区別せずに解析した。

反復投与時のホスフルコナゾールの薬物動態パラメータ

非高齢男性及び女性にホスフルコナゾールを 1 日 1 回 14 日間反復投与した時，最終投与後の

体重あたりの CLは男性及び女性でそれぞれ 1.40 mL/min/kg及び 1.61 mL/min/kgであり，統計学

的に有意な性差は認められなかった（p=0.293，分散分析）（表 24）。

図 15　外国人健康非高齢男性及び女性にホスフルコナゾール 1000 mgを 1日 1回 14日間反復

静脈内投与した時の最終投与後のホスフルコナゾールの血漿中濃度推移


0

50

100

150

200

0 4 8 12 16

投与後時間 (h)

血漿

中ホスフル

コナゾー

ル濃

度 (

µg/m

L)

非高齢男性 (n=10)



Page33

表 24　外国人健康非高齢男性及び女性にホスフルコナゾール 1000 mgを 1日 1回 14日間反復

静脈内投与した時の最終投与後のホスフルコナゾールの薬物動態パラメータ

（治験 No.252-205）非高齢男性非高齢女性平均値の差 a) 平均値の差の

(n=10) b) (n=10) 95%信頼区間幾何平均値 158 174 NC NCAUC0-∞ (µg･h/mL)算術平均値 161 182

標準偏差 32.1 63.8

CL (mL/min/kg) 算術平均値 1.40 1.61 0.21 -0.20～0.61標準偏差 0.301 0.527

Vss (L/kg) 算術平均値 0.18 0.18 NC NC標準偏差 0.027 0.053

t1/2 (h) 算術平均値 2.3 2.7 NC NC標準偏差 0.31 2.12

MRT (h) 算術平均値 2.2 2.0 NC NC標準偏差 0.33 0.76

a) 平均値の差（非高齢女性－非高齢男性）b) 単回投与及び反復投与試験期間に各1例脱落したため，n=10

NC：算出せず

単回投与時のフルコナゾールの薬物動態パラメータ

ホスフルコナゾール単回投与後のフルコナゾールの AUC0-∞の比（女性／男性）及び Cmax の比

（女性／男性）は，非高齢者内での比較ではそれぞれ 136.0%及び 158.6%であったのに対し，高

齢者内での比較では 104.4%及び 129.0%であった（表 25，表 26）。高齢者でのフルコナゾールの

AUC0-∞及び Cmax における性差の程度は非高齢者よりも小さく，年齢と性別との間に統計学的に

有意な交互作用が認められた（p=0.019及び p=0.036，分散分析）。

図 16　外国人健康者にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した時のフルコナゾー

ルの血漿中濃度推移（治験 No.252-205，平均値±標準偏差）

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168

投与後時間 (h)

血漿中

フルコナゾール濃

度 (

µg/m

L)



高齢男性 (n=10)

高齢女性 (n=10)


Page34

表 25　外国人健康者にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した時のフルコナゾー

ルの薬物動態パラメータ（治験 No.252-205）非高齢者高齢者

男性女性男性女性(n=11) a) (n=10) (n=10) (n=10)

幾何平均値 671 912 966 1008AUC0-∞ (µg･h/mL)算術平均値 682 930 974 1017

標準偏差 136.6 201.8 138.3 135.4

Cmax (µg/mL) 幾何平均値 12.2 19.3 15.7 20.3

算術平均値 12.3 19.6 15.9 20.4標準偏差 2.13 3.35 2.85 1.44

t1/2 (h) 算術平均値 39.2 35.1 44.4 36.9

標準偏差 7.01 9.11 4.54 4.34

MRT (h) 算術平均値 59.2 52.9 64.0 52.9

標準偏差 8.57 10.12 5.87 6.98

Tmax (h) 中央値 3.0 2.75 4.5 3.5

範囲 2.5～6.0 1.5～5.0 2.0～10.0 1.5～5.0

CL/F (mL/min/kg) 算術平均値 0.33 0.29 0.25 0.27

標準偏差 0.060 0.053 0.033 0.048

Vss/F (L/kg) 算術平均値 1.16 0.91 0.93 0.83

標準偏差 0.144 0.153 0.077 0.058

CLR (mL/min/kg) 算術平均値 0.16 0.13 0.14 0.12

標準偏差 0.050 0.047 0.036 0.037

尿中排泄率算術平均値 34.6 b) 32.2 35.4 36.0

(投与量に対する%) 標準偏差 7.64 9.62 6.87 8.20

a) 単回投与試験期間中に1例が脱落したため，n=11

b) n=12

表 26　分散分析により算出された男性及び女性におけるフルコナゾールの薬物動態パラメータ

の平均値の比又は差，及びその 95%信頼区間（治験 No.252-205）比較 a) 平均値の比又は差 95%信頼区間

非高齢女性／非高齢男性 136.0% 113.4～163.1%AUC0-∞ (µg･h/mL)高齢女性／高齢男性 104.4% 91.6～119.0%

Cmax (µg/mL) 非高齢女性／非高齢男性 158.6% 135.5～185.5%高齢女性／高齢男性 129.0% 114.5～145.5%

t1/2 (h) 女性－男性 -5.8 -10.0～-1.6

MRT (h) 女性－男性 -8.7 -13.8～-3.6

CL/F (mL/min/kg) 女性－男性 -0.01 -0.04～0.02

Vss/F (L/kg) 女性－男性 -0.18 -0.25～-0.10

CLR (mL/min/kg) 女性－男性 -0.03 -0.05～0.0004

a) AUC0-∞及びCmaxについては，女性と男性の平均値の比が年齢に依存していた（年齢と性別との間の交互作用が統計学的に有意であった。p=0.019及びp=0.036）ため，非高齢者と高齢者を区別して解析した。それ以外のパラメータについては，女性と男性の差が年齢に依存していなかった（年齢と性別との間の交互作用が有意水準5%で統計学的に有意でなかった）ため，非高齢者と高齢者を区別せずに解析した。

この AUC0-∞における年齢と性別との間の交互作用（非高齢者と高齢者での性差の程度の違

い）は，クレアチニン・クリアランス（CLcr）を共変量として考慮した場合には統計学的に有意

ではなくなり（p=0.403，分散分析），AUC0-∞の比（女性／男性）は 109.4%（95%CI：97.8～

122.4）に減少した。これは，非高齢男性の CLcr は他の被験者群よりも高い値であり（表 27），

この CLcrの差がフルコナゾールの AUC0-∞に性差が認められた原因のひとつと考えられる。実際，


Page35

女性における CLRは男性よりも低値であった。

女性におけるフルコナゾールの t1/2及び MRTは男性と比較して統計学的に有意に短く，体重あ

たりの Vss/F注)は有意に小さかった（p<0.01，分散分析）。一方，体重あたりの CL/F は男性と女

性で近似しており，統計学的に有意差は認められなかった（p=0.510，分散分析）。

表 27　被験者のクレアチニン・クリアランス（治験 No.252-205）非高齢男性非高齢女性高齢男性高齢女性

(n=12) (n=10) (n=10) (n=10)

CLcr 算術平均値 121 87 63 63(mL/min）標準偏差 23.8 13.8 9.7 7.3

範囲 84～158 72～115 52～84 49～74

ホスフルコナゾール単回投与後のフルコナゾールの AUC0-∞の比（高齢者／非高齢者）及び

Cmax の比（高齢者／非高齢者）は，男性内での比較ではそれぞれ 144.0%及び 129.3%であったの

に対し，女性内での比較では 110.6%及び 105.2%であり，女性でのフルコナゾールの AUC0-∞及び

Cmax に対する加齢の影響の程度は，男性よりも小さかった。この加齢の影響は，各被験者群の

CLcr 値を反映しており（表 27），高齢者では腎機能が低下していることがフルコナゾールの血

漿中濃度が高くなる原因のひとつと考えられる。高齢者における体重あたりの CL/F及び Vss/Fは

非高齢者と比較して統計学的に有意（p<0.01，分散分析）に低い値であった（表 25及び表 28）。

表 28　分散分析により算出された非高齢者及び高齢者におけるフルコナゾールの薬物動態パラ

メータの平均値の比又は差，及びその 95%信頼区間（治験 No.252-205）比較 a) 平均値の比又は差 95%信頼区間

高齢男性／非高齢男性 144.0% 123.3～168.2%AUC0-∞ (µg･h/mL)高齢女性／非高齢女性 110.6% 93.8～130.3%

Cmax (µg/mL) 高齢男性／非高齢男性 129.3% 111.0～150.6%高齢女性／非高齢女性 105.2% 92.8～119.3%

t1/2 (h) 高齢者－非高齢者 3.5 -0.7～7.7

MRT (h) 高齢者－非高齢者 2.4 -2.7～7.5

CL/F (mL/min/kg) 高齢者－非高齢者 -0.05 -0.09～-0.02

Vss/F (L/kg) 高齢者－非高齢者 -0.15 -0.23～-0.08

CLR (mL/min/kg) 高齢者－非高齢者 -0.02 -0.04～0.01

a) AUC0-∞及びCmaxについては，高齢者と非高齢者の平均値の比が性別に依存していた（年齢と性別との間の交互作用が統計学的に有意であった。p=0.019及びp=0.036）ため，性別ごとに解析した。それ以外のパラメータについては，高齢者と非高齢者の差が性別に依存していなかった（年齢と性別との間の交互作用が有意水準5%で統計学的に有意でなかった）ため，性別を区別せずに解析した。

投与されたホスフルコナゾールの大部分はフルコナゾールとして尿中に排泄され（治験

No.252-203），腎機能障害の程度に伴ってフルコナゾールの血漿中濃度が高くなることが示され

注) 定常状態におけるフルコナゾールの見かけの分布容積：Vss/F = CL×MRT。ここで，Fはホスフルコナゾール投与後のフルコナゾールのバイオアベイラビリティ。MRTとしては，ホスフルコナゾールからフルコナゾールへの変換時間はフルコナゾールのMRT（50時間以上）と比較してはるかに短いため，フルコナゾールのMRTをそのまま用いた。


Page36

ている（治験 No.252-204）。高齢者では腎機能が低下していることが多く，ホスフルコナゾール

投与後のフルコナゾールの血漿中濃度が高くなるおそれがあるので，用量並びに投与間隔に留意

するなど慎重に投与する必要があると思われる。

反復投与時のフルコナゾールの薬物動態パラメータ

非高齢者にホスフルコナゾールを反復投与した時の最終投与後のフルコナゾールの薬物動態パ

ラメータにも，単回投与後と同様の性差が認められ，Cmax,ss の比（女性／男性）及び定常状態で

の投与間隔における平均血漿中濃度（Cav,ss）の比（女性／男性）は 156.7%及び 154.6%であった。

フルコナゾールの累積係数は男性及び女性共に 3.5であり，性差は認められなかった（表 29）。

図 17　外国人健康非高齢男性及び女性にホスフルコナゾール 1000 mgを 1日 1回 14日間反復

静脈内投与した時の最終投与後のフルコナゾールの血漿中濃度推移


表 29　外国人健康非高齢男性及び女性にホスフルコナゾール 1000 mgを 1日 1回 14日間反復

静脈内投与した時の最終投与後のフルコナゾールの薬物動態パラメータ

（治験 No.252-205）非高齢男性非高齢女性平均値の比 a)

(n=10) b) (n=10)平均値の比の95%信頼区間

幾何平均値 770 1190 NC NCAUC0-24 (µg･h/mL)算術平均値 788 1214

標準偏差 182.9 259.4

累積係数幾何平均値 3.5 3.5 100.7% 82.7～122.7%Cmax,ss (µg/mL) 幾何平均値 40.0 62.7 156.7% 129.7～189.4%

算術平均値 41.0 63.6

標準偏差 9.75 11.77

Cav,ss (µg/mL) 幾何平均値 32.09 49.60 154.6% 126.2～189.3%算術平均値 32.85 50.57

標準偏差 7.620 10.809

Tmax,ss (h) 中央値 2.5 3.0 NC NC範囲 1.0～5.0 1.5～5.0

CL/F (mL/min/kg) 算術平均値 0.29 0.23 NC NC標準偏差 0.065 0.044

a) 平均値の比（非高齢女性／非高齢男性）b) 単回投与及び反復投与試験期間に各1例脱落したため，n=10

NC：算出せず

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48投与後時間 (h)

血漿

中フルコナゾー

ル濃

度 (

µg/m

L)




Page37

d) 肝機能障害を有する被験者における成績（治験 No.252-211）

肝機能障害を有する被験者におけるホスフルコナゾール 1000 mg 単回静脈内投与後の血漿中

濃度は，健康者と比較して低く（図 18），CL は統計学的に有意に高い値を示し（p<0.01，非等

分散の t-検定），AUC0-∞は低い値であった（表 30）。肝機能障害を有する被験者における Vss 及

び尿中排泄率は健康者と近似しているが，t1/2 及び MRT は健康者よりも統計学的に有意に短く

（p<0.01，非等分散の t-検定），肝機能障害を有する被験者において健康者よりも速やかにホスフ

ルコナゾールがフルコナゾールに加水分解されることが示唆された。

肝機能障害を有する被験者における投与 0.25 時間及び 1 時間後の血漿中でのホスフルコナゾ

ールの蛋白結合率は健康者と同様に高く，90%を超えていた。

図 18　外国人の健康者及び肝機能障害を有する被験者にホスフルコナゾール 1000 mg を単回

静脈内投与した時のホスフルコナゾールの血漿中濃度推移


表 30　外国人の健康者及び肝機能障害を有する被験者にホスフルコナゾール 1000 mg を単回

静脈内投与した時のホスフルコナゾールの薬物動態パラメータ（治験 No.252-211）健康者肝機能障害を有する被験者平均値の差 a) 平均値の差の(n=12) (n=12) 95%信頼区間

幾何平均値 180.7 108.3 NC NCAUC0-∞ (µg･h/mL)算術平均値 186.7 118.2

標準偏差 51.35 57.23

CL (mL/min/kg) 算術平均値 1.31 2.14 0.83 0.38～1.28標準偏差 0.280 0.675

Vss (L/kg) 算術平均値 0.16 0.16 -0.01 -0.03～0.01標準偏差 0.025 0.022

t1/2 (h) 算術平均値 2.4 1.6 -0.8 -1.2～-0.3標準偏差 0.43 0.53

MRT (h) 算術平均値 2.1 1.4 -0.7 -1.2～-0.3標準偏差 0.36 0.60


a) 平均値の差（肝機能障害を有する被験者 – 健康者）NC：算出せず

0

50

100

150

200

0 4 8 12 16

投与後時間 (h)

血漿

中ホスフル

コナゾール濃度

(µg

/mL

)

健康者 (n=12)

肝機能障害を有する被験者 (n=12)


Page38

肝機能障害を有する被験者において，ホスフルコナゾールがより速やかにフルコナゾールに加

水分解されることから，フルコナゾールの Tmax は健康者よりも統計学的に有意に短かった

（p=0.026，非等分散の t-検定）（表 31）。肝機能障害を有する被験者におけるホスフルコナゾー

ル投与 24 時間以降のフルコナゾールの血漿中濃度は健康者よりもわずかに高く（図 19），フル

コナゾールの AUC0-∞，Cmax，t1/2及び MRT は肝機能障害により高い値を示したが，CLRには肝機

能障害による影響は認められず，これらいずれのパラメータにおいても統計学的に有意な差は認

められなかった（有意水準 5%，非等分散の t-検定）。肝機能障害を有する被験者における

AUC0-∞，t1/2及びMRTには，大きな被験者間変動が認められた。

以上の結果から，肝機能障害患者に対しては用量を調節する必要はないと思われる。

図 19　外国人の健康者及び肝機能障害を有する被験者にホスフルコナゾール 1000 mg を単回

静脈内投与した時のフルコナゾールの血漿中濃度推移


0

5

10

15

0 24 48 72 96 120 144 168 192

投与後時間 (h)


(µg

/mL

)

0

5

10

15

0 2 4 6 8 10 12

投与後時間 (h)


(µg

/mL

)

健康者 (n=12)

肝機能障害を有する被験者 (n=12)


Page39

表 31　外国人の健康者及び肝機能障害を有する被験者にホスフルコナゾール 1000 mg を単回

静脈内投与した時のフルコナゾールの薬物動態パラメータ（治験 No.252-211）健康者肝機能障害を有する被験者平均値の比 95%信頼区間(n=12) (n=12) 又は差 a)

幾何平均値 782.4 904.6 115.6% 86.4～154.7%AUC0-∞ (µg･h/mL)算術平均値 795.6 992.1

標準偏差 154.40 484.73


t1/2 (h) 算術平均値 37.5 46.3 8.8 -7.4～25.0標準偏差 5.80 25.08

MRT (h) 算術平均値 56.1 68.2 12.1 -10.1～34.2標準偏差 6.54 34.53

Tmax (h) 算術平均値 4.8 3.1 -1.7 -3.2～-0.2範囲 2.5～8.0 0.08～6.0

CLR (mL/min/kg) 算術平均値 0.13 0.12 -0.01 -0.05～0.02標準偏差 0.014 0.055


a) AUC0-∞，Cmax：平均値の比（肝機能障害を有する被験者／健康者），その他のパラメータ：平均値の差（肝機能障害を有する被験者 – 健康者）

NC：算出せず

3) フルコナゾール投与時の薬物動態

(a) フルコナゾールの分布

ホスフルコナゾールは投与後ほぼ完全にフルコナゾールに加水分解されることから（2.7.1.3 (1)

フルコナゾール投与時に対する相対バイオアベイラビリティの項参照），ホスフルコナゾール投

与後においても，フルコナゾール投与時と同様に活性本体であるフルコナゾールとして，全身に

分布すると考えられる。

a) 髄液中移行 [既提出資料]

日本人クリプトコックス髄膜炎患者に，フルコナゾール 150 mg 及び 200 mg を経口投与した

時又は 200 mg を静脈内投与した時のフルコナゾールの髄液中濃度／血中濃度の比は 59～96%の

範囲であり，フルコナゾールは髄液中に良好に移行した参考文献 1), 2)。

外国人健康成人 3例ずつに，フルコナゾール 50 mgを 6日間又は 100 mgを 7日間静脈内投与

した時，最終投与 1 時間後の髄液中のフルコナゾール濃度はそれぞれ 1.26 µg/mL 及び 2.74

µg/mLであり，血中濃度の 52%及び 62%の値であった参考文献 3)。

b) 喀痰への移行 [既提出資料]

フルコナゾール投与 6～7 時間後の喀痰中濃度は，日本人肺クリプトコックス症患者にフルコ

ナゾール 300 mgを単回経口投与した時に 7.1 µg/mLであり，肺アスペルギルス症患者に 100 mg

を反復投与した初日で 3.5 µg/mL，17日間投与後に 150 mgに増量し，19日間投与の後では 14.4

µg/mLであった。喀痰内濃度／血中濃度の比は 106～125%の範囲にあり，喀痰中に良好に移行し

た参考文献 2)。


Page40

c) 肺組織への移行 [既提出資料]

フルコナゾール 200 mg を 4 日間経口投与した日本人慢性肺化膿症患者の肺切除術後の，正常

肺組織内の濃度及び肺組織内濃度／血中濃度の比は，それぞれ 15.4 µg/g及び 151%であり，肺病

巣ではそれぞれ 5.6 µg/g及び 54.9%であった参考文献 4)。

(b) フルコナゾールの代謝及び排泄 [既提出資料，文献報告]

ホスフルコナゾール投与後のホスフルコナゾールの尿中排泄率はわずかであり，ホスフルコナ

ゾールはフルコナゾールに加水分解された後，フルコナゾール投与時と同様の経路で代謝される

と考えられる（図 20）。

図 20　ホスフルコナゾールの推定代謝経路a) ホスフルコナゾール 1000 mg 1日1回14日間反復投与時の14日目の投与後0～24時間における尿中排泄率（投与量に対する%）b) フルコナゾール 100 mg単回投与時の投与120時間までの尿中排泄率（投与量に対する%）c) 14C-フルコナゾール 50 mg単回投与時の投与96時間までの尿中排泄率（尿中放射能に対する%）

N

NN

N

NN

F

F

C

O

CH2 CH2

P O

OH

OH

N

NN

N

NN

F

F

C

OH

CH2 CH2 P

OH

OH

OOH

N

NNH

O

N

NN

F

F

C

OH

CH2 CH2 GLU

N

NN

N

NN

F

F

C

O

CH2 CH2

GLU

N

NN

N

NN

F

F

C

OH

CH2 CH2

O

ホスフルコナゾールイヌ DM4 <0.1%/24h a)

ヒト Study#203 0.7%/24h b)

フルコナゾールイヌ DM4 53.1%/24h a)

ヒト Study#203 85.6%/24h b)

N-酸化体ヒト 10) 2.0%/96 h e)

グルクロン酸抱合体ヒト 10) 6.5%/96 h e)

脱トリアゾール体グルクロン酸抱合体

ラット 3) 1.7%/24 h c)

ヒト 3) 0.2%/120 h d)

1, 2, 4-トリアゾールマウス 9) 3.3%/48 h c)

ラット 3) 2.4%/24 h c)

イヌ 9) 2.1%/96 h c)

ヒト 3) 2.4%/120 h d)

OH

N

NN

F

F

C

OH

CH2 CH2

ホスフルコナゾール0.7% a)

フルコナゾール85.6% a)

77.3% b)

1,2,4-トリアゾール2.4% b)

N-酸化体2.0% c)

グルクロン酸抱合体6.5% c)

脱トリアゾール体グルクロン酸抱合体0.18% b)


Page41

日本人健康成人男性 3例に，フルコナゾール 100 mgを単回経口投与した時，投与後 120時間

までの尿中に投与量の 77.3%がフルコナゾール未変化体として排泄された。代謝物としては，

1,2,4-トリアゾールと脱トリアゾール体のグルクロン酸抱合体がそれぞれ投与量の 2.4%及び

0.18%認められたのみであった参考文献 5)。また，外国人健康成人男性 3 例に，14C-フルコナゾール

50 mg を単回経口投与した時の投与後 96 時間までの尿中に，代謝物としてグルクロン酸抱合体

（6.5%）と N-酸化代謝物（2.0%）が確認された参考文献 6)。

(c) フルコナゾールの乳汁中排泄 [文献報告]

膣真菌症患者にフルコナゾール 150 mgを経口投与した時，投与 2，5，24及び 48時間後に採

取した乳汁中のフルコナゾール濃度はそれぞれ 2.93，2.66，1.76 及び 0.98 µg/mL，乳汁中濃度／

血中濃度の比はそれぞれ 46，85，85 及び 83%であり，フルコナゾールが乳汁に移行することが

確認された参考文献 7)。

ホスフルコナゾール投与後においても，加水分解によって生成されたフルコナゾールが乳汁に

移行すると考えられ，ホスフルコナゾール投与時は授乳を避けるべきと思われる。


Page42

2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析

(1) 日本人及び外国人における薬物動態の比較

外国で実施された第 I 相試験の成績を，日本における承認申請に用いるにあたり，外国人での

成績の日本人への外挿の可能性を検討するため，日本人と外国人におけるホスフルコナゾール及

びフルコナゾールの薬物動態を記述統計及び分散分析により比較した。

日本で実施された単回投与試験（治験 No.UK-292,663-JP- -501）から得られたホスフルコナゾ

ール及びフルコナゾールの血漿中濃度推移並びに薬物動態パラメータを，試験デザインが同じで

ある欧州での試験（治験 No.252-201）の結果と記述統計により比較した。更に，欧州での試験

（治験 No.252-210）において，外国在住日本人及び外国人におけるホスフルコナゾール並びにフ

ルコナゾール単回静脈内投与後の，ホスフルコナゾール及びフルコナゾールの薬物動態を分散分

析により比較した。

1) 同一デザインの試験間（治験 No.UK-292,663-JP- -501及び 252-201）での比較

試験デザインが同一の日本及び欧州で実施された 2 つの単回投与試験（治験 No.UK-292,663-

JP- -501 及び 252-201）における，ホスフルコナゾール及びフルコナゾールの血漿中濃度推移を

図 21及び図 23に，個々の薬物動態パラメータを図 22及び図 24にそれぞれ示し，薬物動態パラ

メータを表 32及び表 33に要約する。

ホスフルコナゾールの AUC0-∞の平均値は，日本人で高い値を示す傾向が認められるが，体重

あたりの CL及び Vssは近似しており，t1/2及びMRTにも両民族で大きな差は認められなかった。

ホスフルコナゾールの投与量に対する尿中排泄率は，いずれの民族においても 4%未満であり，

少なかった。


Page43

日本人外国人

対数目盛

実数目盛

図 21　日本人（治験 No.UK-292,663-JP- -501）及び外国人（治験 No.252-201）健康成人男性

にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した時のホスフルコナゾールの血漿中濃度推移

（平均値）

0.1

1

10

100

1000

0 4 8 12 16

投与後時間 (h)

血漿

中ホスフル

コナゾール

濃度

(µg

/mL

)

50 mg (n=8)

100 mg (n=8)

250 mg (n=8)

500 mg (n=8)

1000 mg (n=8)

2000 mg (n=8)

0.1

1

10

100

1000

0 4 8 12 16

投与後時間 (h)

血漿

中ホスフル

コナゾール

濃度

(µg

/mL

)

50 mg (n=8)

100 mg (n=8)

250 mg (n=8)

500 mg (n=8)

1000 mg (n=8)

2000 mg (n=7)

0

50

100

150

200

250

300

350

0 4 8 12 16

投与後時間 (h)

血漿

中ホスフル

コナゾー

ル濃

度 (

µg/m

L)

0

50

100

150

200

250

300

350

0 4 8 12 16

投与後時間 (h)

血漿

中ホスフル

コナゾー

ル濃

度 (

µg/m

L)


Page44

表 32　日本人（治験 No.UK-292,663-JP- -501）及び外国人（治験 No.252-201）健康成人男性

にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した時のホスフルコナゾールの薬物動態パラメー

タホスフルコナゾールの投与量

50 mg 100 mg 250 mg 500 mg 1000 mg 2000 mg

AUC0-∞ 日本人幾何平均値 13.4 24.0 60.3 126.3 205.6 335.5(µg･h/mL) 算術平均値 13.7 25.4 60.9 132.2 209.1 340.0

標準偏差 3.18 9.53 9.47 45.02 40.60 60.81

外国人幾何平均値 10.4 25.7 58.9 99.4 178.0 284.6算術平均値 10.6 26.5 59.8 101.7 181.5 301.2標準偏差 1.59 7.29 10.32 22.56 38.44 118.99

CL 日本人算術平均値 1.02 1.19 1.10 1.09 1.31 1.61(mL/min/kg) 標準偏差 0.152 0.384 0.140 0.280 0.233 0.203

外国人算術平均値 1.02 0.89 0.91 1.11 1.28 1.55標準偏差 0.235 0.223 0.158 0.220 0.282 0.429

Vss 日本人算術平均値 0.10 0.13 0.11 0.13 0.16 0.18(L/kg) 標準偏差 0.012 0.025 0.015 0.016 0.017 0.022

外国人算術平均値 0.09 0.11 0.12 0.14 0.16 0.22標準偏差 0.011 0.035 0.020 0.026 0.030 0.025

t1/2 日本人算術平均値 1.5 2.1 2.1 2.5 2.3 2.5(h) 標準偏差 0.41 0.95 0.48 0.49 0.31 0.37

外国人算術平均値 1.4 2.6 2.2 2.8 2.3 2.8標準偏差 0.29 2.16 0.59 1.30 0.85 0.86

MRT 日本人算術平均値 1.7 2.0 1.7 2.2 2.0 1.9(h) 標準偏差 0.41 0.91 0.29 0.66 0.36 0.42

外国人算術平均値 1.5 2.3 2.3 2.2 2.2 2.5標準偏差 0.37 1.31 0.55 0.44 0.57 0.87

尿中排泄率日本人算術平均値 NC NC 0.15 0.58 1.29 3.57(投与量に対する%) 標準偏差 0.154 0.169 0.803 1.230

外国人算術平均値 NC NC NC NC 1.18 3.05標準偏差 0.666 3.356

NC：尿中濃度が定量限界値未満のため未算出


Page45

日本人外国人


にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した時のホスフルコナゾールの個々の薬物動態パ

ラメータ

0

1

2

3

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

CL

(m

L/m

in/k

g)

0

0.1

0.2

0.3

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

Vss

(L

/kg

)

0

2

4

6

8

10

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

t1/2 (

h)

0

1

2

3

4

5

6

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

MR

T (

h)

0

1

2

3

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

CL

(m

L/m

in/k

g)

0

0.1

0.2

0.3

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

Vss

(L

/kg

)

0

2

4

6

8

10

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

t 1/2 (

h)

0

1

2

3

4

5

6

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

MR

T (

h)


Page46

ホスフルコナゾール投与後のフルコナゾールの Cmax及び AUC0-∞の平均値は外国人と比較して

日本人ではわずかに高く，t1/2及び MRT はわずかに短かったが，いずれのパラメータについても

大きな差は認められなかった。また，フルコナゾールの薬物動態には，いずれの民族においても

見かけ上線形性が認められた。

以上の結果から，日本人と外国人の薬物動態には大きな差はないと考えられる。

日本人外国人

対数目盛

実数目盛


にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した時のフルコナゾールの血漿中濃度推移

（平均値）

0.1

1

10

100

0 24 48 72 96 120 144

投与後時間 (h)


(µg

/mL

)

50 mg (n=8)100 mg (n=8)250 mg (n=8)500 mg (n=8)1000 mg (n=8)2000 mg (n=8)

0.1

1

10

100

0 24 48 72 96 120 144

投与後時間 (h)


(µg

/mL

)

50 mg (n=8)100 mg (n=8)250 mg (n=8)500 mg (n=8)1000 mg (n=8)2000 mg (n=7)

0

10

20

30

0 24 48 72 96 120 144

投与後時間 (h)


(µg

/mL

)

0

10

20

30

0 24 48 72 96 120 144

投与後時間 (h)


(µg

/mL

)


Page47

表 33　日本人（治験 No.UK-292,663-JP- -501）及び外国人（治験 No.252-201）健康成人男性

にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した時のフルコナゾールの薬物動態パラメータホスフルコナゾールの投与量

50 mg 100 mg 250 mg 500 mg 1000 mg 2000 mg

AUC0-∞ 日本人幾何平均値 37.5 68.7 174.8 334.0 619.1 1381.2(µg･h/mL) 算術平均値 38.0 69.2 175.6 338.0 620.7 1402.9

標準偏差 6.78 9.84 18.10 59.23 47.17 271.50外国人幾何平均値 29.5 57.8 156.7 315.2 610.5 1302.0

算術平均値 30.0 58.8 158.1 318.7 619.5 1320.3標準偏差 5.61 10.98 22.41 49.33 116.49 256.28

Cmax 日本人幾何平均値 0.70 1.31 3.23 6.07 12.09 26.66

(µg/mL) 算術平均値 0.71 1.32 3.25 6.10 12.19 26.78標準偏差 0.073 0.180 0.411 0.608 1.579 2.629

外国人幾何平均値 0.58 1.15 2.78 5.70 11.88 21.83算術平均値 0.58 1.16 2.79 5.72 12.00 21.91標準偏差 0.066 0.181 0.256 0.546 1.784 2.192

Tmax 日本人中央値 4.0 5.5 4.0 6.0 2.5 3.5(h) 範囲 3.0～10.0 3.0～8.0 1.0～6.0 2.0～10.0 2.0～5.0 2.0～10.0

外国人中央値 5.0 5.0 5.0 4.0 4.0 4.0範囲 2.0～10.0 3.0～10.0 2.0～6.0 3.0～5.0 3.0～6.0 0.08～10.0

t1/2 日本人算術平均値 35.5 32.2 34.1 34.9 32.9 37.6(h) 標準偏差 6.76 7.92 4.62 5.89 5.29 6.53

外国人算術平均値 36.7 34.7 39.2 36.9 38.7 43.6標準偏差 10.91 4.72 7.94 7.30 7.91 12.04

MRT 日本人算術平均値 51.6 48.0 50.9 51.7 49.8 54.8(h) 標準偏差 8.32 11.19 6.18 6.87 6.98 9.88

外国人算術平均値 52.6 48.6 55.8 53.3 54.9 62.3標準偏差 15.37 7.17 10.16 7.56 11.16 14.46


Page48

日本人外国人


にホスフルコナゾールを単回静脈内投与した時のフルコナゾールの個々の薬物動態パラメ

ータ

0

5

10

15

20

25

30

35

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

Cm

ax (

µg/m

L)

0

500

1000

1500

2000

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

AU

Co-∞

( µg・h

/mL

)

0

10

20

30

40

50

60

70

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

t 1/2

(h)

0

20

40

60

80

100

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

MR

T (

h)

0

5

10

15

20

25

30

35

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

Cm

ax (

µg/m

L)

0

500

1000

1500

2000

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

AU

Co-∞

( µg・h

/mL

)

0

10

20

30

40

50

60

70

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

t 1/2 (

h)

0

20

40

60

80

100

0 500 1000 1500 2000

投与量 (mg)

MR

T (

h)


Page49

2) 同一試験（治験 No.252-210）での比較

外国在住日本人にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した時のホスフルコナゾー

ルの AUC0-∞は外国人よりも高い値を示し，日本人／外国人の比は 125.6%（95%CI：105.6～

149.2）であったが，体重あたりの CL，t1/2，MRT 及び Vssには統計的に有意な差はなかった（有

意水準 5%，分散分析）。ホスフルコナゾールの尿中排泄率は両者ともに投与量の 2%未満であっ

た。

ポピュレーション PK解析の結果から，「民族」はホスフルコナゾールの CLに有意な影響を与

える共変量ではなかったが，ホスフルコナゾールの CL は体重の増加によって増大することが確

認された。従って，日本人と外国人の体重の差（日本人：男性 63.2 kg，女性 53.3 kg，及び外国

人：男性 70.4kg，女性 57.1 kg）が日本人の AUC0-∞が外国人よりも高値を示した原因のひとつと

考えられる。


した時のホスフルコナゾールの薬物動態パラメータ（治験 No.252-210）日本人(n=12)

外国人(n=12)



CL (mL/min/kg) 算術平均値 1.38 1.62 -0.24 -0.53～0.06標準偏差 0.233 0.417

Vss (L/kg) 算術平均値 0.19 0.19 0.002 -0.02～0.02標準偏差 0.027 0.023

t1/2 (h) 算術平均値 2.4 2.1 0.3 -0.1～0.7標準偏差 0.51 0.48

MRT (h) 算術平均値 2.3 2.0 0.3 -0.04～0.6標準偏差 0.38 0.37


a) AUC0-∞：平均値の比（日本人／外国人），その他のパラメータ：平均値の差（日本人－外国人）NC：算出せず

フルコナゾールの薬物動態パラメータについても，ホスフルコナゾール 1000 mg（表 35）又

はフルコナゾール 800 mg（表 36）のいずれの単回投与後でも，日本人の値は外国人と近似して

おり，統計学的有意差は認められなかった（有意水準 5%，分散分析）。


Page50

表 35　外国在住日本人及び外国人健康成人にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与し

た時のフルコナゾールの薬物動態パラメータ（治験 No.252-210）日本人(n=12)

外国人(n=12)




Tmax (h) 算術平均値 4.3 4.5 -0.2 -1.4～1.0範囲 2.5～6.0 1.5～6.0

t1/2 (h) 算術平均値 31.7 34.8 -3.1 -8.9～2.7標準偏差 5.64 7.61

MRT (h) 算術平均値 45.2 50.8 -5.6 -14.0～2.9標準偏差 7.98 11.48




表 36　外国在住日本人及び外国人健康成人にフルコナゾール 800 mg を単回点滴静注（4 時

間）した時のフルコナゾールの薬物動態パラメータ（治験 No.252-210）日本人(n=12)

外国人(n=12)




Tmax (h) 中央値 4.0 4.0 NC NC範囲 4.0～6.0 4.0～6.0

t1/2 (h) 算術平均値 30.7 33.0 -2.2 -7.5～3.0標準偏差 5.55 6.59

MRT (h) 算術平均値 44.4 49.4 -5.0 -12.5～2.6標準偏差 6.47 10.48




ホスフルコナゾール投与時のフルコナゾールのバイオアベイラビリティは，日本人及び外国人

でそれぞれ 95.2%及び 100.6%であり，いずれにおいても高く，完全にフルコナゾールに加水分解

されることが確認された。また，日本人のバイオアベイラビリティの外国人に対する比は，

94.7%（95%CI：86.0～104.3）であった（表 37）。


Page51


した時のフルコナゾール 800 mg を 4時間かけて単回点滴静注した時に対するバイオアベイ

ラビリティ（治験 No.252-210）

比較平均値の比 a) (%)平均値の比の

95%信頼区間 a) (%)

日本人 (n=12) ホスフルコナゾール投与／フルコナゾール投与 95.2 89.0～102.0

外国人 (n=12) ホスフルコナゾール投与／フルコナゾール投与 100.6 94.0～107.7

日本人／外国人 94.7 86.0～104.3

a) フルコナゾール 800 mg投与後のAUCは係数 793/800を用いて投与量調整した。

3) 環境要因の薬物動態に及ぼす影響

外国在住の日本人における成績を，日本人の成績として利用可能であるかを検討するために，

上述の日本在住日本人（治験 No.UK-292,663-JP- -501）と外国在住日本人（治験 No.252-210）

におけるホスフルコナゾール投与後のホスフルコナゾール及びフルコナゾールの薬物動態を比較

した。

日本在住日本人と外国在住日本人にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した後の

ホスフルコナゾール及びフルコナゾールの薬物動態パラメータには大きな差は認められず，環境

要因はホスフルコナゾール及びフルコナゾールの薬物動態にほとんど影響しないことが示唆され

た（表 38，表 39）。従って，外国在住日本人における成績を，日本人の成績として利用可能で

あると考えられる。

表 38　日本在住日本人，外国在住日本人及び外国人健康成人にホスフルコナゾール 1000 mg

を単回静脈内投与した時のホスフルコナゾールの薬物動態パラメータ

（治験 No.UK-292,663-JP- -501, 252-201, 252-210）日本人外国人

日本在住外国在住外国在住治験 No.JP- -501 治験 No.252-210 治験 No.252-201 治験 No.252-210

(n=8) (n=12) (n=8) (n=12)

幾何平均値 205.6 214.9 178.0 171.2AUC0-∞ (µg･h/mL)算術平均値 209.1 218.2 181.5 175.1

標準偏差 40.60 39.89 38.44 40.50



t1/2 (h) 算術平均値 2.3 2.4 2.3 2.1標準偏差 0.31 0.51 0.85 0.48

MRT (h) 算術平均値 2.0 2.3 2.2 2.0標準偏差 0.36 0.38 0.57 0.37

尿中排泄率算術平均値 1.29 1.8 1.18 1.5(投与量に対する%) 標準偏差 0.803 1.39 0.666 0.90


Page52

表 39　日本在住日本人，外国在住日本人及び外国人健康成人にホスフルコナゾール 1000 mg

を単回静脈内投与した時のフルコナゾールの薬物動態パラメータ

（治験 No.UK-292,663-JP- -501, 252-201, 252-210）日本人外国人

日本在住外国在住外国在住治験 No.JP- -501 治験 No.252-210 治験 No.252-201 治験 No.252-210

(n=8) (n=12) (n=8) (n=12)

幾何平均値 619.1 605.0 610.5 635.8AUC0-∞ (µg･h/mL)算術平均値 620.7 615.3 619.5 649.3

標準偏差 47.17 121.32 116.49 138.13

Cmax (µg/mL) 幾何平均値 12.09 13.7 11.88 12.7算術平均値 12.19 13.9 12.00 13.0

標準偏差 1.579 2.96 1.784 3.06

Tmax (h) 中央値 2.5 4.0 4.0 4.5範囲 2.0～5.0 2.5～6.0 3.0～6.0 1.5～6.0

t1/2 (h) 算術平均値 32.9 31.7 38.7 34.8標準偏差 5.29 5.64 7.91 7.61

MRT (h) 算術平均値 49.8 45.2 54.9 50.8標準偏差 6.98 7.98 11.16 11.48

4) 体重がホスフルコナゾールの薬物動態パラメータに及ぼす影響

被験者の体重差がホスフルコナゾールの各薬物動態パラメータに及ぼす影響を，以下に考察す

る。

同一デザインの試験間（治験 No. UK-292,663-JP- -501 及び 252-201）において，日本人及び

外国人の各被験者におけるホスフルコナゾールの薬物動態パラメータ（AUC0-∞，CL，Vss，t1/2 及

びMRT）と体重の関係を全用量で検討した。参考としてホスフルコナゾール 500 mgを単回静脈

内投与した時の薬物動態パラメータと体重の関係を図 25に示す。なお，CL 及び Vss としては，

体重で除する前の CL（単位 mL/min）及び Vss（単位 L）を用いた。いずれの用量でも日本人及

び外国人におけるホスフルコナゾールの AUC0-∞には，体重の増加に伴って低値を示す傾向が，

また，CL 及び Vss は体重の増加に伴って高値を示す傾向がそれぞれみられた。一方，t1/2 及び

MRTについては体重に相関した明らかな変化はみられなかった。

また，同一試験（治験 No. 252-210）での日本人と外国人のホスフルコナゾールの薬物動態パ

ラメータ（AUC0-∞，CL，Vss，t1/2 及び MRT）を体重に対してプロットし，図 26に示す。各被験

者のホスフルコナゾールの AUC0-∞には体重の増加に伴って低値を示す傾向がみられ，CL（単位

mL/min）及び Vss（単位 L）は体重の増加に伴って大きくなる傾向が認められる。一方，t1/2及び

MRTには体重に相関した明らかな傾向はみられなかった。

以上の結果から，体重の増加に伴ってホスフルコナゾールの CL（単位 mL/min）及び Vss（単

位 L）は大きくなる傾向があり，AUC は CL が大きくなったことを反映して低値を示す注 1)と考

えられる。これらのことから，日本人の体重が外国人と比較して軽く注 2)，日本人におけるホス

注 1) CL ＝投与量／AUC注 2) 治験 No. UK-292,663-JP- -501，治験 No. 252-201において，日本人：62.8kg，外国人：77.6kg

治験 No. 252-210において，日本人：男性 63.2 kg，女性 53.3 kg，外国人：男性 70.4kg，女性57.1 kg


Page53

フルコナゾールの CL（単位 mL/min）が小さくなったことが，AUC が高値を示した原因のひと

つと考えられる。

図 25　日本人（治験 No. UK-292,663-JP- -501）及び外国人（治験 No. 252-201）健康成人男

性にホスフルコナゾール 500 mgを単回静脈内投与した時のホスフルコナゾールの薬物動

態パラメータ

AUC

0

100

200

300

40 50 60 70 80 90 100 110

体重 (kg)

AU

C (

µg・h/

mL)

日本人

外国人

t1/2

0

2

4

6

8

10

40 50 60 70 80 90 100 110

体重 (kg)

t 1/2

(h)

日本人

外国人

MRT

0

1

2

3

4

5

6

40 50 60 70 80 90 100 110

体重 (kg)

MR

T (

h)

日本人

外国人

CL

0

50

100

150

200

40 50 60 70 80 90 100 110

体重 (kg)

CL

(mL/

min

)

日本人

外国人

Vss

0

5

10

15

20

25

40 50 60 70 80 90 100 110

体重 (kg)

Vss

(L)

日本人

外国人


Page54

図 26　外国在住日本人及び外国人健康成人にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与

した時のホスフルコナゾールの薬物動態パラメータ（治験 No. 252-210）

5) まとめ

以上のように，日本人と外国人におけるホスフルコナゾール及びフルコナゾールの薬物動態を，

記述統計及び分散分析によって比較した結果，日本人と外国人の間で大きな差は認められなかっ

たことから，外国人で実施された第Ⅰ相試験の成績を本邦の申請に利用できると判断した。

AUC

0

100

200

300

400

40 50 60 70 80 90

体重 (kg)

AU

C (

µg・h/

mL)

日本人

外国人

Vss

0

5

10

15

20

40 50 60 70 80 90

体重 (kg)

Vss

(L)

日本人

外国人

CL

0

50

100

150

200

40 50 60 70 80 90

体重 (kg)

CL

(mL/

min

)

日本人

外国人

MRT

0

1

2

3

4

40 50 60 70 80 90

体重 (kg)

MR

T (

h)

日本人

外国人

t1/2

0

1

2

3

4

5

40 50 60 70 80 90

体重 (kg)

t1/2

(h)

日本人

外国人


Page55

(2) 単回投与時と反復投与時の薬物動態の比較（治験 No.252-205）

外国人健康非高齢男性及び女性にホスフルコナゾール 1000 mgを単回投与した時，及び 1日 1

回 14 日間反復投与した時の最終投与後の，ホスフルコナゾールの血漿中濃度推移及び薬物動態

パラメータを図 27及び表 40に示す。

ホスフルコナゾール反復投与後のホスフルコナゾールの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメー

タは単回投与時と近似しており，反復投与によるホスフルコナゾールの累積はないと考えられる。

反復投与後のホスフルコナゾールの CL を単回投与時と比較すると，男性では近似しており，女

性では低い値であったが，いずれの性別においても統計学的に有意差は認められなかった（男性

p=0.864，女性 p=0.310，分散分析）。

表 40　外国人健康非高齢男性及び女性にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した

後，並びに 1 日 1 回 14 日間反復静脈内投与時の最終投与後の，ホスフルコナゾールの薬

物動態パラメータ（治験 No.252-205）男性女性

単回投与反復投与単回投与反復投与(n=11) (n=10) (n=10) (n=10)

幾何平均値 159 158 155 174AUC0-∞ (µg･h/mL)算術平均値 163 161 162 182標準偏差 38.6 32.1 57.5 63.8



t1/2 (h) 算術平均値 2.4 2.3 2.2 2.7標準偏差 0.37 0.31 1.03 2.12

MRT (h) 算術平均値 2.2 2.2 1.8 2.0標準偏差 0.44 0.33 0.69 0.76


Page56

図 27　外国人健康非高齢男性及び女性にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した

後，並びに 1 日 1 回 14 日間反復静脈内投与時の最終投与後のホスフルコナゾールの血漿

中濃度推移（治験 No.252-205，平均値±標準偏差）

ホスフルコナゾールを反復投与した時のフルコナゾールの累積係数は，男性及び女性共に 3.5

であり，性差は認められなかった（表 41）。ホスフルコナゾール単回投与時及び定常状態時での

フルコナゾールの CL/F はそれぞれ男性で 0.33 mL/min/kg 及び 0.29 mL/min/kg，女性で 0.29

mL/min/kg及び 0.23 mL/min/kgであり，定常状態時において低い値であった。

男性

女性

0

50

100

150

200

0 4 8 12 16

投与後時間 (h)

血漿中


濃度

(µg

/mL

)

単回投与 (n=11)

反復投与 (n=10)

0

50

100

150

200

0 4 8 12 16

投与後時間 (h)

血漿

中ホスフル

コナゾール

濃度

(µg

/mL

)

単回投与 (n=10)

反復投与 (n=10)


Page57

表 41　外国人健康非高齢男性及び女性にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した

後，並びに 1 日 1 回 14 日間反復静脈内投与時の最終投与後の，フルコナゾールの薬物動

態パラメータ（治験 No.252-205）男性女性

単回投与反復投与単回投与反復投与(n=11) (n=10) (n=10) (n=10)

幾何平均値 671 770 912 1190AUC a) (µg･h/mL)

算術平均値 682 788 930 1214

標準偏差 136.6 182.9 201.8 259.4

累積係数幾何平均値－ 3.5 － 3.5CV% 13 27

Cmax (µg/mL) 幾何平均値 12.2 40.0 19.3 62.7算術平均値 12.3 41.0 19.6 63.6標準偏差 2.13 9.75 3.35 11.77

Tmax (h) 中央値 3.0 2.5 2.75 3.0範囲 2.5～6.0 1.0～5.0 1.5～5.0 1.5～5.0

CL/F (mL/min/kg) 算術平均値 0.33 0.29 0.29 0.23標準偏差 0.060 0.065 0.053 0.044

a) 単回投与後：AUC0-∞，反復投与後：AUC0-24

(3) ポピュレーション PK解析

日本（治験 No.UK-292,663-JP- -501）及び外国（治験 No.252-201，202，203，204，205，209，

210，211 及び 212 ）で実施した第Ⅰ相試験，並びに日本で深在性真菌症患者を対象として実施し

た第Ⅲ相試験（治験 No.UK-292,663-JP- -601）から得られたホスフルコナゾール及びフルコナゾ

ールの血漿中濃度データを，ポピュレーション PK 法により解析した。ホスフルコナゾールには

蛋白結合の飽和を考慮した 3-コンパートメント非線形モデルを，フルコナゾールには 3-コンパー

トメント線形モデルを用いた。本モデルにおいて，ホスフルコナゾールの薬物動態パラメータは

非結合型についての値である。

この解析において，ホスフルコナゾール投与後のホスフルコナゾール及びフルコナゾールの

CLに対する共変量として検討した項目を表 42に示す。

表 42　ポピュレーション PK解析において共変量として検討した項目人口統計学的特性患者，年齢，性別，体重，民族

臨床検査値クレアチニン・クリアランス（CLcr），アルブミン（ALBU），総ビリルビン（BILI），ALT（GPT），アルカリホスファターゼ（Al-P），γ-GTP，ヘマトクリット値

解析の結果，ホスフルコナゾール及びフルコナゾールの CLは，以下のモデル式で表された。

ホスフルコナゾールの CL ＝ (a + b×Al-P)×(1.744－0.186×ALBU)×(体重／70)

Al-P ≦ 47 IU/L： a＝1.46， b＝0.22Al-P ＞ 47 IU/L： a＝10.6，b＝0.026

フルコナゾールの CL ＝ (a + b×CLcr)×(0.964－0.0658×Ln(BILI))×(1.94－0.223×Ln(Al-P))

CLcr ≦ 40 mL/min： a＝0.205，b＝0.009740 mL/min ＜ CLcr ≦ 80 mL/min： a＝0.335，b＝0.0064


Page58

80 mL/min ＜ CLcr ≦ 120 mL/min： a＝-0.073，b＝0.0115120 mL/min ＜ CLcr： a＝1.31，b＝0

つまり，ホスフルコナゾールの CL は，アルカリホスファターゼ（Al-P）の増加，アルブミン

（ALBU）の減少，及び体重の増加によって増大すること，フルコナゾールの CL は，クレアチ

ニン・クリアランス（CLcr）の低下，総ビリルビン（BILI）の増加，及びアルカリホスファター

ゼの増加によって低下することが確認された。

上記のモデル式に，日本人深在性真菌症患者又は日本人健康成人（治験 No.UK-292,663-JP- -

501 ）での各共変量の中央値注 1)を代入した時，フルコナゾールの CL は，患者では 0.53 L/h，健

康成人では 0.78 L/h と算出される。患者でのフルコナゾールの CLが健康成人よりも低い値にな

ったのは，CLcr の中央値が健康成人よりも低く，アルカリホスファターゼの中央値が高かった

ためである。本ポピュレーション PK 解析において，「患者」はホスフルコナゾール又はフルコ

ナゾールの CL に有意な影響を与える共変量ではなかったことからも，深在性真菌症患者と健康

成人における薬物動態に本質的な差があるわけではないことが支持される。

「年齢」及び「性別」は，ホスフルコナゾール又はフルコナゾールのいずれのCLにも有意な

影響を与えなかったことから，「年齢」及び「性別」は共変量として無視することができると考

えられる。

上記のポピュレーション PK 解析から得られたモデル式を用いて，ホスフルコナゾールの CL

に及ぼす各共変量の影響を図 28に示す。

アルブミンについては，血中のアルブミン濃度が減少するとホスフルコナゾールのタンパク結

合率が低下し，非結合型分率が上昇することによって，ホスフルコナゾールの CL が増大すると

考えられ，体重に関しては，体重が重い被験者ほど，加水分解に関与している部位の容積が大き

くなり，フルコナゾールへの加水分解能が大きくなることによって，ホスフルコナゾールの CL

（単位 L/h）が増大すると考えられる。しかし，アルブミン及び体重によるホスフルコナゾール

の CLへの影響の程度は小さく，投与量の補正は必要ないものと判断できる。

アルカリホスファターゼについては，血中のアルカリホスファターゼがフルコナゾールへの加

水分解に関与している可能性があり，濃度が各実施医療機関の基準範囲の上限（180～380 IU/L）

以上に増加すると，ホスフルコナゾールの CL が増大し，ホスフルコナゾールの曝露量は減少す

ることから，ホスフルコナゾールの観点からは臨床上の安全性に問題はないと考えられ，また，

ホスフルコナゾール自身は抗真菌活性をほとんど示さないこと注 2)から，有効性にも影響しない

と推察される。一方，各実施医療機関の基準範囲の下限（50～135 IU/L）未満にアルカリホスフ

ァターゼ濃度が低下した場合であっても，ホスフルコナゾールの CL に及ぼす影響は極めて小さ

く，血漿アルカリホスファターゼが低下するような疾患であっても薬物動態に及ぼす影響はほと

注 1) 患者及び健康成人における CLcrは 77.37 mL/min及び 88.53 mL/min，総ビリルビンは 0.6 mg/dL

及び 0.6 mg/dL，アルカリホスファターゼは 349 IU/L及び 146 IU/L。注 2) 2.6.2.2 (1) In vitro抗真菌活性（資料番号 PD1，PD2 ）の項参照


Page59

んどないと考えられる。従って，ホスフルコナゾール濃度の観点からは，アルカリホスファター

ゼとの関係から投与量の補正を考慮する必要はないと考えられる。

図 28　ホスフルコナゾールの CLに及ぼす各共変量の影響各共変量の影響を検討するとき，他の共変量値として日本で実施した第Ⅲ相試験（治験No. UK-292,663-JP-

-601 ）で得られた成績の中央値注 1)を用いた。

フルコナゾールのCLに及ぼす各共変量の影響を図 29に示す。

総ビリルビンの増加によって，フルコナゾールのCLが低下することが示唆されたが，総ビリ

ルビン濃度の変動によるフルコナゾールのCLへの影響の程度は極めて小さいと判断できた。

一方，フルコナゾールが腎排泄型の薬物であり，投与されたホスフルコナゾールの大部分がフ

ルコナゾールとして尿中に排泄される注 2)ため，CLcrの低下に伴いフルコナゾールのCLが有意に

低下することから，CLcrを指標にした用量調整はフルコナゾールと同様に，本薬を投与する際に

も考慮されるべきであり，CLcrが50 mL/min以下の腎機能障害を有する患者には半量投与とする

のが妥当であると思われる。

アルカリホスファターゼの増加に伴うフルコナゾールのCLの有意な低下については，現時点

で理由は明確になっていない。ホスフルコナゾールの第Ⅲ相試験における深在性真菌症患者は

種々の併用薬の投与を受けており，患者の背景や基礎疾患又は合併症，腎並びに肝の機能も患者

間で多様であったことから，コンパートメントモデル解析だけからではこの複雑な患者の状態と

薬物動態の関係を解き明かすにはまだ不十分であったと考えている。

アルカリホスファターゼ以外の肝機能障害の指標として総ビリルビン，アルブミン，ALT及び

注 1) 患者及び健康成人における CLcrは 77.37 mL/min及び 88.53 mL/min，総ビリルビンは 0.6 mg/dL

及び 0.6 mg/dL，アルカリホスファターゼは 349 IU/L及び 146 IU/L。注 2) 2.7.2.2 (2) 1) (b) c) 反復投与時におけるフルコナゾールとの比較（治験 No. 252-203）の項参照

0

10

20

30

40

50

60

70

0 500 1000 1500 2000 2500

アルカリホスファターゼ濃度 (IU/L)

ホスフル

コナゾール

のC

L (L

/h)

0

10

20

30

40

50

60

70

20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

体重 (kg)

ホスフル

コナゾール

のC

L (L

/h)

0

10

20

30

40

50

60

70

0 1 2 3 4 5 6

アルブミン濃度 (g/dL)

ホスフル

コナゾール

のC

L (L

/h)


Page60

γ-GTPが考えられるが，総ビリルビンのフルコナゾールのCLへの影響の程度は極めて小さく，

アルブミン，ALT及びγ-GTPによる有意な影響はみられなかったこと，及びフルコナゾールはほ

とんど代謝されず注 1)，投与されたホスフルコナゾールの大部分はフルコナゾールとして尿中に

排泄される注 2)ことから，肝機能障害はフルコナゾールの薬物動態に大きな影響を与えないと考

えられる。

実際，第Ⅰ相試験においてホスフルコナゾールを投与した時，深在性真菌症を伴わない腎機能

障害を有する被験者では CLcr の低下に伴いフルコナゾールの CL が低下した（治験 No. 252-

204 ）が，肝機能障害を有する被験者ではフルコナゾールへのより速やかな加水分解を反映して

フルコナゾールの Tmaxが健康者よりも統計学的に有意に短くなったのみで，それ以外のフルコナ

ゾールの薬物動態パラメータには統計学的に有意な差は認められていない（治験 No. 252-211）。

従って，肝機能障害を有する被験者に対して投与量の補正を考慮する必要はないと考えている。

図 29　フルコナゾールの CLに及ぼす各共変量の影響各共変量の影響を検討するとき，他の共変量値として日本で実施した第Ⅲ相試験（治験No. UK-292,663-JP-

-601 ）で得られた成績の中央値注 3)を用いた。

以上まとめると，CLcr の低下に伴いフルコナゾールの CL が有意に低下することから，CLcr

が 50 mL/min以下の腎機能障害を有する患者には半量投与とするのが妥当であると思われるが，

それ以外の年齢，性別，体重或いは肝機能によって投与量を補正する必要はないと考えられる。

注 1) 2.7.2.2 (2) 3) (b) フルコナゾールの代謝及び排泄の項参照注 2) 2.7.2.2 (2) 1) (b) c) 反復投与時におけるフルコナゾールとの比較（治験 No. 252-203）の項参照注 3) 患者及び健康成人における CLcrは 77.37 mL/min及び 88.53 mL/min，総ビリルビンは 0.6 mg/dL

及び 0.6 mg/dL，アルカリホスファターゼは 349 IU/L及び 146 IU/L。

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 500 1000 1500 2000 2500

アルカリホスファターゼ濃度 (IU/L)

フル

コナゾール

のC

L (

L/h

)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 50 100 150

クレアチニン・クリアランス (mL/min)

フル

コナゾール

のC

L (

L/h

)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

総ビリルビン濃度 (mg/dL)

フル

コナゾール

のC

L (

L/h

)


Page61

深在性真菌症患者にホスフルコナゾール 1009 mg，504.5 mg又は 252.3 mg（フルコナゾールと

して 800 mg，400 mg又は 200 mgに相当）を投与初日及び 2日目に負荷投与し，3日目以降その

半量を維持投与した（以下 800/400 mg，400/200 mg又は 200/100 mg投与）時のフルコナゾール

の血漿中濃度を，患者での共変量の中央値を用いてシミュレーションした（図 30）。ホスフルコ

ナゾール 800/400 mg，400/200 mg又は 200/100 mg投与時の患者におけるシミュレーションカー

ブのトラフ値はそれぞれ約 25 µg/mL，12.5 µg/mL又は 6 µg/mLであった。

図 30　深在性真菌症患者にホスフルコナゾールを投与初日及び 2 日目に負荷投与した時のフル

コナゾールの血漿中濃度のシミュレーションカーブ

なお，フルコナゾールを日本人患者に投与した時，フルコナゾールは全身に分布し，髄液，喀

痰及び肺病巣内濃度はそれぞれ血中濃度の 59～96％，106～125％及び 54.9％であり注 1)，フルコ

ナゾールの組織内濃度は少なくとも血中濃度の 50％を超えると考えられる。従って，800/400 mg

又は 400/200 mg投与時の組織内フルコナゾール濃度は少なくとも 12 µg/mL及び 6 µg/mLを維持

していると推定される。

従って，各種真菌に対するフルコナゾールのMIC（Candida albicans，Candida parapsilosis及び

Candida tropicalis：MIC90=0.5～ 4 µg/mL，Candida glabrata 及び Cryptococcus neoformans：

MIC90=16～32 µg/mL，MIC80=8 µg/mL，Candida guilliermondii：MIC範囲=2 µg/mL）注 2)と比較す

ると，この血漿中及び組織内のフルコナゾール濃度によって第Ⅲ相試験で確認された臨床効果が

裏付けられた。

注 1) 2.7.2.2 (2) 3) (a) フルコナゾールの分布の項参照注 2) 2.6.2.2 (1) 2) (b) 臨床分離保存株に対する抗真菌活性の項参照

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17投与期間 (日)

血漿中

フルコナゾール濃度

(µg

/mL)

負荷投与 / 維持投与：800 mg / 400 mg負荷投与 / 維持投与：400 mg / 200 mg負荷投与 / 維持投与：200 mg / 100 mg


Page62

フルコナゾール 400 mgを日本人の深在性真菌症患者に1日1回反復経口投与注)した時のフルコ

ナゾールの血清中濃度は，投与5～7日目で定常状態に達し，投与5～8日目の投与後24時間の濃度

（トラフ値）の平均値は約21～23 µg/mLであり，投与終了翌日（32日目）の2例の平均値は26.6

µg/mLであった（表 43）参考文献 10)。これらのトラフ値はホスフルコナゾール 800/400 mg投与時の

定常状態におけるフルコナゾールのトラフ値（約25 µg/mL）と近似しており，深在性真菌症患者

において，ホスフルコナゾールは体内でほぼ完全に加水分解され，同用量のフルコナゾール投与

時と同程度の血中フルコナゾール濃度を示すと考えられる。

表 43　フルコナゾール 400 mg反復経口投与時の血清中フルコナゾール濃度のトラフ値症例 No. トラフ値 (µg/mL)

1日目 2日目 3日目 4日目 5日目 6日目 7日目 8日目 9日目 32日目 a)

1 9.2 15.9 19.7 23.0 28.2 29.9 33.1 34.4 － 21.62 4.7 7.2 9.0 －－ 13.7 13.0 13.1 13.1 －4 6.1 11.0 13.4 15.8 17.6 19.0 18.4 18.7 － 31.6

算術平均値 6.7 11.4 14.0 19.4 22.9 20.9 21.5 22.1 － 26.6

標準偏差 2.3 4.4 5.4 8.3 10.4 11.0

a) 投与終了翌日

(4) 分布

1) 血漿蛋白結合率

In vitro試験（試験番号 D-DIS-1）におけるヒト血漿中でのホスフルコナゾールの蛋白結合率

は，添加濃度 20，50 及び 200 µg/mLでそれぞれ 93.8，92.4 及び 77.7%であり，フルコナゾール

（12.1%）参考文献 5)と比較して高く，高濃度において蛋白結合が飽和することが示唆された。

治験 No.252-204 及び 252-211 において，外国人被験者にホスフルコナゾール 1000 mg を単回

静脈内投与した時，投与 0.25 時間及び 1 時間後の血漿中でのホスフルコナゾールの蛋白結合率

は高い値を示し，大部分が 90%を超えていた。

2) 分布容積

日本（治験 No.UK-292,663-JP- -501）及び外国（治験 No.252-201，203，204，205，210 及び

211 ）で実施した第Ⅰ相試験において，ホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した時の

Vss はいずれの被験者群においても 0.15～0.2 L/kg であり，ヒトにおける細胞外容積（約

0.2 L/kg）参考文献 8)と近似していた。

注) 静脈内投与時と経口投与時では投与後 1時間以降の血漿中濃度が近似した推移を示す参考文献 11)。


Page63

表 44　日本人及び外国人成人にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した時のホス

フルコナゾールの定常状態における分布容積治験 No. 被験者算術平均値標準偏差

Vss JP- -501 日本人非高齢男性 (n=8) 0.16 0.017(L/kg) 252-210 日本人健康被験者 (n=12) 0.19 0.027

外国人健康被験者 (n=12) 0.19 0.023252-201 外国人非高齢男性 (n=8) 0.16 0.030252-203 外国人非高齢男性 (n=23) 0.17 0.027252-205 外国人非高齢男性 (n=11) 0.18 0.032

非高齢女性 (n=10) 0.18 0.028高齢男性 (n=10) 0.20 0.028高齢女性 (n=10) 0.17 0.016

252-204 外国人健康被験者 (n=6) 0.15 0.023軽度腎機能障害を有する被験者 (n=7) 0.17 0.022中等度腎機能障害を有する被験者 (n=6) 0.15 0.030重度腎機能障害を有する被験者 (n=6) 0.16 0.025

252-211 外国人健康被験者 (n=12) 0.16 0.025肝機能障害を有する被験者 (n=12) 0.16 0.022

(5) 代謝及び排泄

1) ホスフルコナゾールの尿中排泄率

日本（治験 No.UK-292,663-JP- -501）及び外国（治験 No.252-201，203，204，205，210 及び

211 ）で実施した第Ⅰ相試験において，ホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した時の

尿中排泄率はいずれの被験者群においても 2.5%以下であった。

表 45　日本人及び外国人成人にホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投与した時の尿中

排泄率治験 No. 被験者算術平均値標準偏差

尿中排泄率 JP- -501 日本人非高齢男性 (n=8) 1.29 0.803(投与量に対する%) 252-210 日本人健康被験者者 (n=12) 1.8 1.39

外国人健康被験者 (n=12) 1.5 0.90252-201 外国人非高齢男性 (n=8) 1.18 0.666252-203 外国人非高齢男性 (n=23) 0.7 0.41252-205 外国人非高齢男性 (n=12) 0.5 0.75

非高齢女性 (n=10) 1.5 0.51高齢男性 (n=10) 1.1 0.71高齢女性 (n=10) 1.8 1.04

252-204 外国人健康被験者 (n=6) 1.8 1.54軽度腎機能障害を有する被験者 (n=7) 2.5 1.50中等度腎機能障害を有する被験者 (n=6) 2.0 1.43重度腎機能障害を有する被験者 (n=6) 0.4 0.34

252-211 外国人健康被験者 (n=12) 1.4 0.72肝機能障害を有する被験者 (n=12) 1.2 0.85

2) フルコナゾールの尿中排泄率

これまでに健康成人を対象として実施したフルコナゾールの臨床試験において，フルコナゾー

ル投与後 48 時間までのフルコナゾールの尿中排泄率を算出すると平均値は 36.9～53.9％となっ

た（表 46）。一方，ホスフルコナゾール投与後のフルコナゾールの投与後 48 時間までの尿中排


Page64

泄率は 31.2～51.9％であった。また，試験 252-210 において，同一被験者にホスフルコナゾール

又はフルコナゾールを投与した時のフルコナゾールの尿中排泄率は 36.9～41.8%であり，両剤で

極めて近似していた。

従って，ホスフルコナゾール投与後のフルコナゾールの尿中排泄率は，フルコナゾール投与時

と大きな差はないと考えられる。

表 46　フルコナゾール及びホスフルコナゾールを健康成人に単回投与した時のフルコナゾール

の尿中排泄率（投与量に対する%）排泄率（投与量に対する％，

算術平均値）投与薬剤治験 No.又は出典

投与経路投与量(mg)

被験者～48 h ～120 h

25 (n=8) 45.6 69.350 (n=8) 44.7 66.5参考文献 11) 経口

100健康成人

(n=6) 51.3 75.1参考文献 5) 経口 100 健康成人 (n=3) 53.9 77.3参考文献 12) 経口 400 健康成人 (n=9) 52.4 74.5

25 47.9 74.4参考文献 11) 静脈内

50健康成人 (n=8)

49.8 71.8日本人健康成人日本人健康成人日本人健康成人日本人健康成人 41.2 －－－－

フルコナゾール

252-210 静脈内静脈内静脈内静脈内 800外国人健康成人外国人健康成人外国人健康成人外国人健康成人

(n=12)36.9 －－－－

50 51.9 －100 44.8 －250 42.4 －500 39.7 －1000 32.4 －

JP- -501 静脈内

2000

健康成人 (n=8)

31.6 －日本人健康成人日本人健康成人日本人健康成人日本人健康成人 41.8 －－－－252-210 静脈内静脈内静脈内静脈内 1000外国人健康成人外国人健康成人外国人健康成人外国人健康成人

(n=12)37.4 －－－－

非高齢男性 (n=12) 34.6 －非高齢女性 (n=10) 32.2 －高齢男性 (n=10) 35.4 －

252-205 静脈内 1000

高齢女性 (n=10) 36.0 －252-204 静脈内 1000 健康成人 (n=6) 42.3 －


252-211 静脈内 1000 健康成人 (n=12) 31.2 －

(6) 薬物相互作用

1) In vitro薬物相互作用試験

(a) 他剤の蛋白結合率に及ぼす影響

ヒト血漿を用いた in vitro試験（試験番号 D-DIS-1）において，ホスフルコナゾールの蛋白結

合率はホスフルコナゾールの添加濃度（20, 50 及び 200 µg/mL）の増加に伴って低下し，蛋白結

合の飽和が示唆されたが，ワルファリン，フェニトイン及びトルブタミドを添加した場合でも，

非添加時と比較して変化は認められなかった。従って，タンパク結合の置換によるホスフルコナ

ゾールの非結合型濃度の上昇などの薬物相互作用が起こる可能性はほとんどないと考えられる。

フェニトイン及びトルブタミドの蛋白結合率は，ホスフルコナゾールの添加濃度が 200 µg/mL

の時に低下したが，50 µg/mL までのホスフルコナゾール濃度では蛋白結合に影響は認められな


Page65

かった。

ホスフルコナゾールの血漿中濃度が 200 µg/mLを示すのは，ホスフルコナゾールの臨床での最

高負荷投与量 1009 mg（フルコナゾールとして 800 mg）投与直後のみであり，それ以降，濃度は

速やかに減衰する。従って，血漿蛋白上における結合置換が起こってもごくわずかな時間であり，

蛋白結合の置換に起因する臨床上重大な相互作用が起こる可能性は低いと考えられる。

(b) チトクロム P450分子種に対する作用

ホスフルコナゾールの 6 つのチトクロム P450 分子種（CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，

CYP2D6，CYP2E1及び CYP3A4）の代謝活性に対する IC50値は 1000 µmol/L（386.3 µg/mL）を超

えており，ホスフルコナゾール自体はチトクロム P450 分子種を阻害しないことが確認された

（試験番号 DM8）。

しかし，ホスフルコナゾールは投与後 CYP2C9，CYP2C19 及び CYP3A4 を阻害（CYP2C9，

CYP2C19及び CYP3A4 に対する IC50値：68, 47 及び 214 µmol/L）するフルコナゾールにほぼ完

全に加水分解される。従って，フルコナゾールとの相互作用が知られている薬剤とホスフルコナ

ゾールを併用投与する場合は，十分注意する必要がある。

フルコナゾール静注液の添付文書には，次のような相互作用についての記載がある（表 47）。


Page66

表 47　フルコナゾールの添付文書における相互作用についての記載

３．相互作用

(1)併用禁忌（併用しないこと）薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子

トリアゾラム（ハルシオン等）

トリアゾラムの代謝遅滞による血中濃度の上昇，作用の増強及び作用時間延長の報告がある参考文献

13)。シサプリド（アセナリン等）

QT 延長，心室性不整脈（torasdes de pointes を含む）等の報告がある。

テルフェナジン（トリルダン）

本剤 400mg/日以上とテルフェナジンとの併用により，テルフェナジンの血中濃度上昇の報告がある。また，他のアゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール，ミコナゾール）との併用により，QT 延長，心室性不整脈（torsades de pointes を含む），あるいは外国では心停止（死亡を含む）等の心血管系副作用の報告がある。

本剤はこれらの薬剤の肝臓における主たる代謝酵素であるチトクローム P450 を阻害するので，併用によりこれらの薬剤の血中濃度が上昇することがある。

(2)併用注意（併用に注意すること）薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子

アステミゾール QT 延長，心室性不整脈（torsades de pointes を含む）等の心血管系副作用の報告がある。

ワルファリンプロトロンビン時間の延長参考文献 14)及び出血傾向（挫傷，鼻出血，消化管出血，血尿，下血等）の報告がある。

タクロリムス水和物参考文献 15)

シクロスポリン参考文献

16)

これらの薬剤の血中濃度上昇の報告がある。また，併用により腎障害の報告がある。

フェニトインフェニトインの血中濃度上昇の報告がある参考文献

17)。スルホニル尿素系血糖降下薬（クロルプロパミド，グリベンクラミド，トルブタミド等）

スルホニル尿素系血糖降下薬の血中濃度上昇の報告がある参考文献 18)。また，併用により低血糖の報告がある。


リトナビルリトナビルの血中濃度・時間曲線下面積（AUC）上昇の報告がある

ミダゾラムミダゾラムの血中濃度上昇の報告がある参考文献 19)。テオフィリンテオフィリンの血中濃度上昇の報告がある。経口避妊薬エチニルエストラジオール参考文献 20)，レボノルゲス

トレルの血中濃度上昇の報告がある。


ジドブジンジドブジンの血中濃度上昇の報告がある参考文献 21)。本剤はジドブジンの代謝を阻害するので，ジドブジンの血中濃度が上昇することがある。

リファンピシン本剤の血中濃度の低下及び血中濃度半減期の減少の報告がある参考文献 22)。

リファンピシンは代謝酵素であるチトクローム P450 を誘導する。その結果，本剤の肝代謝が増加すると考えられる。


Page67

2) 他剤との薬物相互作用の可能性

ホスフルコナゾール自体の薬物動態特性に基づき，他剤との薬物相互作用の可能性について以

下に考察する。

(a) 吸収過程における薬物相互作用

ホスフルコナゾールは静脈内投与される薬剤であり，吸収過程における薬物相互作用は考慮す

る必要はないと考えられる。

(b) 組織移行及び体内分布における薬物相互作用

a) 血漿タンパク結合

ホスフルコナゾールのタンパク結合率は高い値を示したことから，in vitroにおいて他剤のタン

パク結合率に及ぼす影響を検討した（試験番号 D-DIS-1）。この試験の結果から，タンパク結

合の置換に起因する臨床上重大な相互作用が起こる可能性は低いと考えられる注 1)。

b) 組織分布

ホスフルコナゾールはその物理化学的特性から組織内にはほとんど移行しないと考えられる注 2)ことから，組織の受容体，タンパク質，脂質などとの結合における競合，又は組織への取り

込み及び排泄過程におけるトランスポーターに起因する薬物相互作用が起こる可能性は低いと考

えられる。

(c) 薬物代謝における薬物相互作用

ホスフルコナゾールのチトクロム P450 分子種（CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，

CYP2E1 及び CYP3A4）の代謝活性に対する IC50 値はいずれの分子種に対しても 1000 µmol/L

（386.3 µg/mL）を超えている（試験番号 DM8）。この成績はホスフルコナゾール自体がチトク

ロム P450分子種をほとんど阻害しないことを示しており，チトクロム P450分子種を介した薬物

相互作用が起きる可能性は低いと考えられる。

(d) 排泄過程における薬物相互作用

a) 尿中排泄における薬物相互作用

日本及び外国で実施した第Ⅰ相試験において，ホスフルコナゾール 1000 mg を単回静脈内投

与した時のホスフルコナゾールの尿中排泄率はいずれの被験者群においても 2.5%以下であり注 3)，

尿中排泄における薬物相互作用の可能性は低いと考えられる。

b) 胆汁中排泄における薬物相互作用

ラットの摘出肝にホスフルコナゾールを含有する灌流液を循環した時，ホスフルコナゾールの

注 1) 2.7.2.3 (6) 1) (a) 他剤の蛋白結合率に及ぼす影響の項参照注 2) 2.7.2.3 (4) 2) 分布容積の項参照注 3) 2.7.2.3 (5) 1) ホスフルコナゾールの尿中排泄率の項参照


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胆汁中への排泄率はわずか（投与量の 0.03％）であり注 1)，胆汁中排泄における薬物相互作用の

可能性は低いと考えられる。

(e) まとめ

以上のことから，ホスフルコナゾール自体が，組織移行及び体内分布，薬物代謝並びに排泄過

程において他剤と薬物相互作用をおこす可能性は低いと考えられる。しかし，ホスフルコナゾー

ルは投与後ほぼ完全にフルコナゾールに加水分解されること注 2)から，フルコナゾールとの相互

作用が知られている薬剤とホスフルコナゾールを併用投与した時には，フルコナゾール併用時と

同様の相互作用が起こるものと考えられる。従いまして，ホスフルコナゾールについて薬物相互

作用の検討をしなかったが，フルコナゾールの成績を流用することで十分に評価することができ

ると考えられる。

注 1) 2.6.4.5 (2) 単離灌流肝における検討（試験番号 DM5）の項参照注 2) 2.7.1.3 (1) フルコナゾール投与時に対する相対バイオアベイラビリティの項参照


　　　　　　　　　　

2.7

.2 臨

床薬

理の

概要

Pag

e69

表 2.7.2.1　ヒト生体試料を用いた薬物動態試験の要約実施計画書番号(国)

試験の目的試験方法薬剤 [Lot No.]

(濃度)生体試料

試験結果算術平均値 (SD)


蛋白結合率 (%)DM6(英国)

血漿蛋白結合率In vitro限外濾過法

ホスフルコナゾール [4227/167]9.34 µg/mL

ヒト血漿98.4%

5.3.2.1

ホスフルコナゾールの蛋白結合率 (%)

ホスフルコナゾール [292663/A/2/1] (20 µg/mL) 93.8 (0.7)

ホスフルコナゾール [292663/A/2/1] (50 µg/mL) 92.4 (06)

ホスフルコナゾール [292663/A/2/1] (200 µg/mL)

ヒト血漿

77.7 (4.3)

併用薬の蛋白結合率 (%)試験薬併用薬

0 µg/mL 20 µg/mL 50 µg/mL 200 µg/mL14C-ワルファリン (5 µg/mL) 98.7 (0.1) 98.9 (0.2) 98.8 (0.5) 98.0 (0.3)14C-フェニトイン (20 µg/mL) 88.5 (1.2) 84.6 (2.8) 79.6 (3.1) 70.8 (6.1)

D-DIS-1(日本)

他剤の蛋白結合率に及ぼす影響

In vitro限外濾過法

ホスフルコナゾール[292663/A/2/1]

(0，20，50，200 µg/mL) 14C-トルブタミド (50 µg/mL)

ヒト血漿

97.5 (0.3) 97.3 (0.4) 97.0 (0.2) 95.7 (0.4)

5.3.2.1

ホスフルコナゾールの濃度比（血液／血漿）10 µg/mL 50 µg/mL 200 µg/mL

DM14(英国)

血球移行 In vitro14C-ホスフルコナゾール [CFQ9985]

(10，50，200 µg/mL)ヒト血液

0.57 0.58 0.625.3.2.1

加水分解率 (%)アルカリホスファターゼ 99酸性ホスファターゼ 33

DM15(英国)

酵素による加水分解 In vitro ホスフルコナゾール

(200 µg/mL)エステラーゼ 12

5.3.2.3

FLCZへの変換量から算出した半減期 (min)ヒト血液 > 50010%ヒト肝臓ホモジネート 25

DM7(英国)

組織ホモジネートによる加水分解 In vitro ホスフルコナゾール

(10 µg/mL)20%ヒト腎臓ホモジネート 9

5.3.2.2

FLCZへの変換量から算出した半減期 (min)20%ヒト肺ホモジネート 6.5

DM12(英国)

組織ホモジネートによる加水分解

In vitro ホスフルコナゾール(12.8 µg/mL)

20%ヒト心臓ホモジネート 29.85.3.2.3

IC50 (µmol/L)試験薬(µmol/L)

基質 (µmol/L)ヒト肝ミクロソーム

(mg/mL microsomal protein) ホスフルコナゾール FLCZ7-エトキシレゾルフィン (2) 1A2 0.1 > 1000 > 1000ジクロフェナック (40) 2C9 0.25 > 1000 68

(S)-メフェニトイン (130) 2C19 1 > 1000 47ブフラロール (10) 2D6 0.25 > 1000 > 300

クロロゾキサゾン (33) 2E1 0.5 > 1000 > 1000

DM8(英国)

チトクロム P450分子種に対する作用

In vitroホスフルコナゾール

(0.01～1000)

フルコナゾール(0.01～1000)

テストステロン (150) 3A4 0.75 > 1000 214

5.3.2.2


　　　　　　　　　　

2.7

.2 臨

床薬

理の

概要

Pag

e70

表 2.7.2.2　健康被験者における薬物動態試験の要約（ホスフルコナゾールの薬物動態 1）パラメータの平均値 c) (SD) 比の平均

(90%信頼区間)試験／実施計画書番号 (国)

試験の目的


投与方法 a)

用法，用量，投与経路［Lot No.］



(年齢範囲)

AUC0-∞

(µg･h/mL)CL

(mL/min/kg)t1/2

(h)MRT(h)

Vss


Cmax AUC


ﾎｽﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ 50 mg単回IV [4687-077]

13.4(3.18)

1.02(0.152)

1.5(0.41)

1.7(0.41)

0.10(0.012)

NC


24.0(9.53)

1.19(0.384)

2.1(0.95)

2.0(0.91)

0.13(0.025)

NC


60.3(9.47)

1.10(0.140)

2.1(0.48)

1.7(0.29)

0.11(0.015)

0.15(0.154)


126.3(45.02)

1.09(0.280)

2.5(0.49)

2.2(0.66)

0.13(0.016)

0.58(0.169)


205.6(40.60)

1.31(0.233)

2.3(0.31)

2.0(0.36)

0.16(0.017)

1.29(0.803)

UK-292,663-JP-

-501(日本)

単回投与

単盲検，プラセボを対象とした用量漸増単回投与3期クロスオーバー



23.7歳(20～31)

335.5(60.81)

1.61(0.203)

2.5(0.37)

1.9(0.42)

0.18(0.022)

3.57(1.230)

5.3.3.1


10.4(1.59)

1.02(0.235)

1.4(0.29)

1.5(0.37)

0.09(0.011)

NC


25.7(7.29)

0.89(0.223)

2.6(2.16)

2.3(1.31)

0.11(0.035)

NC


58.9(10.32)

0.91(0.158)

2.2(0.59)

2.3(0.55)

0.12(0.020)

NC


99.4(22.56)

1.11(0.220)

2.8(1.30)

2.2(0.44)

0.14(0.026)

NC


178.0(38.44)

1.28(0.282)

2.3(0.85)

2.2(0.57)

0.16(0.030)

1.18(0.666)

252-201(英国)

単回投与




29.0歳(20～42)

284.6(118.99)

1.55(0.429)

2.8(0.86)

2.5(0.87)

0.22(0.025)

3.05(3.356)

5.3.3.1


NC NC NC NC NC0.97

(0.557)252-202(英国)



FLCZ 800 mg単回 IV[4503-192]


31.8歳(18～42)

－－－－－－5.3.1

a) FLCZ=フルコナゾール，IV=静脈内投与b) HV=健康志願者c) NC=算出せず，－=該当せず，AUC0-∞：幾何平均値，それ以外のパラメータ：算術平均値


　　　　　　　　　　

2.7

.2 臨

床薬

理の

概要

Pag

e71

表 2.7.2.2　健康被験者における薬物動態試験の要約（ホスフルコナゾールの薬物動態 2）パラメータの平均値 c) (SD) 比の平均

(95%信頼区間)試験／実施計画書番号 (国)

試験の目的


投与方法 a)

用法，用量，投与経路

［Lot No.］



(年齢範囲)

AUC0-∞

(µg･h/mL)CL

(mL/min/kg)t1/2

(h)MRT(h)

Vss


Cmax AUC



181(40.4)

1.29(0.311)

2.5(0.35)

2.3(0.44)

0.17(0.027)

0.7(0.41)

252-203(英国)



FLCZ 800 mg1日 1回 14日間 IV[5277-033A]


27.4歳(18～43) －－－－－－

5.3.1


HV男性8例／8例

35.6歳 (26～41)NC NC NC NC NC NC

初日にﾎｽﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ1000 mg，2～10日目に 500 mg 1日 1回 IV[5277-067]

HV男性8例／8例

30.5歳(22～43)

NC NC NC NC NC NC252-212(英国)

反復投与非盲検，無作為化，並行群間

初日及び 2日目にﾎｽﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ 1000 mg，3～10日目に 500 mg 1日 1回 IV[5277-067]

HV男性8例／8例

34.5歳(21～45)

NC NC NC NC NC NC

5.3.3.1

a) FLCZ=フルコナゾール，IV=静脈内投与b) HV=健康志願者c) NC=算出せず，－=該当せず，AUC0-∞：幾何平均値，それ以外のパラメータ：算術平均値


　　　　　　　　　　

2.7

.2 臨

床薬

理の

概要

Pag

e72

表 2.7.2.2　健康被験者における薬物動態試験の要約（フルコナゾールの薬物動態 1）


(95%信頼区間)試験報告書添付場所

試験／実施計画書番号

(国)

試験の目的


投与方法 a)

用法，用量，投与経路［Lot No.］



(年齢範囲)

AUC0-∞

(µg･h/mL)

CL/F(mL/min

/kg)

CLR

(mL/min/kg)

Cmax

(µg/mL)t1/2

(h)Tmax

(h)MRT(h)

Vss/F(L/kg)

尿中排泄率 (投与量%) e)

Cmax AUC0-∞


37.5(6.78)

NC NC0.70

(0.073)35.5

(6.76)4.0

(3.0, 10.0)51.6

(8.32)NC

63.5(6.34)


68.7(9.84)

NC NC1.31

(0.180)32.2

(7.92)5.5

(3.0, 8.0)48.0

(11.19)NC

55.5(7.93)


174.8(18.10)

NC NC3.23

(0.411)34.1

(4.62)4.0

(1.0, 6.0)50.9

(6.18)NC

52.7(7.71)


334.0(59.23)

NC NC6.07

(0.608)34.8

(5.89)6.0

(2.0, 10.0)51.7

(6.87)NC

50.4(5.30)


619.1(47.17)

NC NC12.09

(1.579)32.9

(5.29)2.5

(2.0, 5.0)49.8

(6.98)NC

42.9(8.84)

UK-292,663-

JP- -501(日本)

単回投与




23.7歳(20～31)

1381.2(271.50)

NC NC26.66

(2.629)37.6

(6.53)3.5

(2.0, 10.0)54.8

(9.88)NC

39.1(7.14)

5.3.3.1


29.5(5.61)

NC NC0.58

(0.066)36.7

(10.91)5.0

(2.0, 10.0)52.6

(15.37)NC NC


57.8(10.98)

NC NC1.15

(0.181)34.7

(4.72)5.0

(3.0, 10.0)48.6

(7.17)NC NC


156.7(22.41)

NC NC2.78

(0.256)39.2

(7.94)5.0

(2.0, 6.0)55.8

(10.16)NC NC


315.2(49.33)

NC NC5.70

(0.546)36.9

(7.30)4.0

(3.0, 5.0)53.3

(7.56)NC NC


610.5(116.49)

NC NC11.88

(1.784)38.7

(7.91)4.0

(3.0, 6.0)54.9

(11.16)NC NC

252-201(英国)

単回投与

単盲検,プラセボを対象とした用量漸増単回投与3期クロスオーバー



29.0歳(20～42)

1302.0(256.28)

NC NC21.83

(2.192)43.6

(12.04)4.0

(0.08, 10.0)62.3

(14.46)NC NC

5.3.3.1


573(90.6)

NC NC10.21

(1.002)39.0

(6.44)3.0

(0.5, 6.0)55.7

(9.00)NC NC

252-202(英国)



FLCZ 800 mg単回 IV[4503-192]


31.8歳(18～42)

592(86.9)

NC NC11.88

(1.249)37.6

(6.59)4.0

(4.0, 5.0)52.7

(9.04)NC NC

86.7(84.0, 89.4)

97.6(95.0, 100.3)

5.3.1

a) FLCZ=フルコナゾール，IV=静脈内投与b) HV=健康志願者c) NC=算出せず，Cmax及び AUC0-∞：幾何平均値，Tmax：中央値，それ以外のパラメータ：算術平均値d) Tmax：範囲e) 投与後 72時間までの尿中排泄率f) ホスフルコナゾール投与時の値／FLCZ投与時の値


　　　　　　　　　　

2.7

.2 臨

床薬

理の

概要

Pag

e73

表 2.7.2.2　健康被験者における薬物動態試験の要約（フルコナゾールの薬物動態 2）


(90%信頼区間)試験報告書添付場所

試験／実施計画書番号

(国)

試験の目的


投与方法 a)

用法，用量投与経路［Lot No.］



(年齢範囲)

AUC0-24

(µg･h/mL)

CL/F(mL/min

/kg)

CLR

(mL/min/kg)

Cmax

(µg/mL)t1/2

(h)Tmax

(h)MRT(h)

Vss/F(L/kg)

尿中排泄率 (投与量%) e)

Cmax AUC0-24


563(100.5)

NC NC31.8

(4.38)NC

2.5(0.25, 6.0)

NC NC85.6

(8.33)252-203(英国)



FLCZ 800 mg1日 1回 14日間 IV[5277-033A]


27.4歳(18～43)

598(115.4)

NC NC33.0

(6.11)NC

4.0(3.0, 8.0)

NC NC80.9

(20.16)

98.3(93.3, 103.5)

96.8(94.5, 99.2)

5.3.1


HV男性8例／8例

35.6歳 (26～41)

353(105.6)

NC NC17.4

(5.13)NC

3.0(1.0, 6.0)

NC NC NC

初日にﾎｽﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ1000 mg，2～10日目に 500 mg 1日 1回 IV[5277-067]

HV男性8例／8例

30.5歳(22～43)

347(46.6)

NC NC17.0

(1.65)NC

3.0(1.0, 6.0)

NC NC NC252-212(英国)

反復投与非盲検，無作為化，並行群間

初日及び 2日目にﾎｽﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ 1000 mg，3～10日目に 500 mg 1日 1回 IV[5277-067]

HV男性8例／8例

34.5歳(21～45)

353(56.2)

NC NC19.4

(4.54)NC

2.0(1.0, 6.0)

NC NC NC

5.3.3.1

a) FLCZ=フルコナゾール，IV=静脈内投与b) HV=健康志願者c) NC=算出せず，Cmax及び AUC0-∞：幾何平均値，Tmax：中央値，それ以外のパラメータ：算術平均値d) Tmax：範囲e) 最終投与後 24時間までの尿中排泄率f) ホスフルコナゾール投与時の値／FLCZ投与時の値


　　　　　　　　　　

2.7

.2 臨

床薬

理の

概要

Pag

e74

表 2.7.2.3　内因性要因を検討した薬物動態試験の要約（ホスフルコナゾールの薬物動態 1）パラメータの平均値 c) (SD) 比の平均 e)

(95%信頼区間)試験／実施計画書番号

(国)

試験の目的


投与方法 a)

用法，用量，投与経路

［Lot No.］



(年齢範囲)

AUC d)

(µg･h/mL)CL

(mL/min/kg)t1/2

(h)MRT(h)

Vss


Cmax AUC d)


HV外国在住日本人12例／12例男性 5例，女性 7例

30.7歳 (22～45)

214.9(39.89)

1.38(0.233)

2.4(0.51)

2.3(0.38)

0.19(0.027)

1.8(1.39)


HV外国人12例／12例男性 5例，女性 7例

31.2歳 (23～43)

171.2(40.50)

1.62(0.417)

2.1(0.48)

2.0(0.37)

0.19(0.023)

1.5(0.90)

125.6(105.6, 149.2)

HV外国在住日本人－－－－－－

252-210(ドイツ)

日本人及び外国人における薬物動態の比較

無作為化，二重盲検，2期クロスオーバー

FLCZ 800 mg単回 IV[5277-033A] HV外国人－－－－－－

5.3.3.3

HV非高齢男性12例／12例

32.7歳 (25～43)

159(38.6)

1.39(0.305)

2.4(0.37)

2.2(0.44)

0.18(0.032)

0.5(0.75)

HV非高齢女性10例／10例

37.4歳 (25～45)

155(57.5)

1.83(0.686)

2.2(1.03)

1.8(0.69)

0.18(0.028)

1.5(0.51)

HV高齢男性10例／10例

72.2歳 (65～77)

166(68.5)

1.49(0.484)

2.8(1.01)

2.4(0.73)

0.20(0.028)

1.1(0.71)


HV高齢女性10例／10例

71.3歳 (66～77)

188(32.2)

1.44(0.259)

2.2(0.29)

2.1(0.35)

0.17(0.016)

1.8(1.04)

104.7(87.7, 124.6)

HV非高齢男性10例／12例

158(32.1)

1.40(0.301)

2.3(0.31)

2.2(0.33)

0.18(0.027)

NC

252-205(英国)

高齢者及び女性における薬物動態

非盲検，並行群間


HV非高齢女性10例／10例

174(63.8)

1.61(0.527)

2.7(2.12)

2.0(0.76)

0.18(0.053)

NC

5.3.3.3

a) FLCZ=フルコナゾール，IV=静脈内投与b) HV=健康志願者c) NC=算出せず，－=該当せず，AUC0-∞：幾何平均値，それ以外のパラメータ：算術平均値d) 単回投与時：AUC0-∞，反復投与時：AUC0-24

e) 治験 No.210 ：外国在住日本人の値／日本人の値，治験 No.205 ：女性の値／男性の値

ホスフルコナゾール プロジフ静注液100 プロジフ静 … = ln 2／kel cmax：...

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