66

Новое в иммунизации в 2011 г.

Вакцинация в современном мире

E. Дэвид Дж. Макинтош1, 2

1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва2 Императорский колледж, Лондон

Контактная информация:Дэвид Дж. Макинтош, медицинский директор по инфекционным заболеваниям и вакцинам компании Wyeth (Европа, Ближний Восток и Африка), Почетный профессор Научного центра здоровья детей РАМН, почетный старший клинический лектор Императорского колледжа, Лондоне-mail: e.mcintosh@imperial.ac.ukСтатья поступила: 09.07.2011 г., принята к печати: 11.07.2011 г.

В статье освещаются четыре «горячих» темы из области имму-низации, которые обсуждались специалистами в 2011 г.: 1) вспомогательные средства (адъюванты) — они усили-

вают иммуногенность, а также могут, например, обес-печить гетерологичность противогриппозных вакцин;

2) иммунокомпрометированный пациент — здесь усилия были сосредоточены, главным образом, на вакцинах против гриппа и цитомегаловируса (ЦМВ);

3) терапевтические вакцины — например, против рака предстательной железы, ДНК-вакцины против бакте-риальных инфекций, а также ранняя и поздняя защита от туберкулеза;

4) вспышки заболеваний и обеспечение безопасности путешественников: новая стратегия вакцинации про-тив холеры, менингококковой инфекции.

Адъюванты Некоторыми исследователями продемонстрирована воз-можность расширения диапазона иммунного ответа в результате добавления адъюванта MF59 в вакцину против гриппа у младенцев и детей младшего возраста (6–59 мес) [1, 2]. В результате изучения двух противогриппозных вак-цин, рекомендованных в сезон гриппа 2006–2007 гг., каждая из которых содержит A/Wisconsin/67/2005 (H3N2)-подобный антиген вируса, соотношение среднеге-ометрического значения титров (GMT) у маленьких детей, иммунизированных субъединичной противогриппозной вакциной с адъювантом MF59, превышает GMT у подоб-ных субъектов, иммунизированных противогриппозной сплит-вакциной без адъюванта. Достигнуто стойкое уси-ление для гетерологичного штамма А/New York/55/2004 (H3N2) в сравнении с таковым для гомологичных штаммов A/Wisconsin/67/2005 (H3N2). Тот же эффект достигнут у вакцины, содержащей A/Panama/2007/1999 (H3N2)-подобный антиген вируса, рекомендованный в сезон гриппа 2003–2004 гг., с усилением, достигнутым для гетерологичного штамма A/Wyoming/3/2003 (H3N2)-подобного, что тесно связано со штаммом А/Fujian, цир-кулировавшим в этом сезоне.Оказалось, что добавление к противогриппозной вакцине адъюванта MF59 повышает ее эффективность против гете-рологичного циркулирующего штамма после применения «несоответствующей» вакцины. Это не означает, что мы должны рекомендовать лишь адъювантные противогрип-позные вакцины. Важно проводить противогриппозную вакцинацию той вакциной, которая доступна и рекоменду-ется к использованию. Теперь, когда пандемичный штамм гриппа A (H1N1) включен в состав вакцин для сезонной противогриппозной вакцинации в связи с продолжаю-щейся циркуляцией этого вируса, важно, как и прежде, проводить плановую иммунизацию против гриппа.

Иммунокомпрометированный пациент Еще раз по поводу гриппа. Опубликованы данные [3, 4] о частоте гриппа и случаях летального исхода у пациентов

после пересадки гемопоэтических стволовых клеток и у раковых больных (1989–2010 гг.). Эти данные описы-вают все случаи гриппа за эпидемиологические сезоны 1989–2002 гг. и среди тысяч пациентов. Частота гриппа за весь период наблюдения была от 0 до 33%, как соб-ственно и коэффициент активности (0–33%).С учетом разных сезонов и категорий пациентов выше-указанное отражает возможность предотвращения болезни у лиц с высоким риском. В ряде исследований показано, что при соответствующей вакцинации у онко-логических пациентов с повышенной степенью риска достигаются высокие уровни сероконверсии, сравнимые с таковыми у здоровых [3, 4].Однако, вирус гриппа — лишь один из многих, спо-собных провоцировать заболеваемость и смертность у онкологических больных. Еще одним опасным вирусом является ЦМВ. До сих пор не существует лицензирован-ных вакцин для профилактики ЦМВ-инфекции. Большие надежды возлагаются на иммуноглобулин и противови-русные препараты (например, ганцикловир) с целью про-филактики и лечения ЦМВ-инфекции. Ряд разработанных антиЦМВ-вакцин проходят I и II фазу клинических иссле-дований, причем не только у здоровых лиц, но и онколо-гических больных. Результаты на данном этапе многообе-щающие, демонстрирующие хороший имунный ответ и профиль безопасности [5].

Терапевтические вакцины Sipuleucel-T (известная под торговым названием «Provenge») — эффективная вакцина, или, вернее, препа-рат аутогенной клеточной иммунотерапии, вызывающий иммунную реакцию против кислой фосфатазы простаты (PAP). PAP, как правило, выявляется в большинстве случа-ев рака простаты. Sipuleucel-T показана для лечения неко-торых типов рака предстательной железы. Хотя это далеко не педиатрическая проблема, важно понять связь иммун-ной системы организма с выживаемостью лиц с онкопа-тологией. Первичный эффект Sipuleucel-T проявляется в снижении отношения рисков (ОР) с 1,0 до 0,78 (р = 0,03), с ОР для общей выживаемости — 0,65 (р = 0,009) [6, 7].Учитывая большую значимость инфекционных болезней, для защиты от них разрабатываются ДНК-вакцины [8]. Эти вакцины предполагают введение ДНК-плазмида, содержащего трансген, который кодирует последова-тельность целевого белка возбудителя, под контролем эукариотического промотера. Это вызывает как дли-тельный гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Существует множество методов усиления иммуногенно-сти ДНК-вакцин, включая оптимизацию кодона, молеку-лярные адъюванты и электропорацию.Четыре ДНК-вакцины для крупных животных лицензи-рованы для применения в ветеринарии. ДНК-вакцины имеют преимущества по сравнению с существующими основными вакцинами, благодаря чему они могут быть более эффективны для контроля бактериальных инфекци-

67

ПЕ

ДИ

АТР

ИЧ

ЕС

КА

Я Ф

АР

МА

КО

ЛО

ГИЯ

/2

01

1/

ТОМ

8/

№ 4

онных заболеваний в эру резистентности к антибиотикам. Разработка пептидов, имитирующих углеводные антиге-ны, открыла возможность стимулирования Т-зависимого иммунитета путем введения ДНК-вакцины.Обнадеживающие результаты получены при тестировании ДНК-вакцин против таких бактериальных патогенов, как Helicobacter pylori, Mycobacterium tuberculosis, сибирская язва. В настоящее время находятся в стадии разработки ДНК-вакцины против Streptococcus pneumoniae, стрепто-кокки груп пы А и В, Haemophilus influenzae тип b, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Salmonella typhi, Neisseria meningitidis, Vibrio cholerae, Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, стафилококки, хламидии, микоплазма, иерсиния и сибирская язва.Противотуберкулезная вакцина, находящаяся в фокусе особенно пристального внимания среди других терапев-тических вакцин, была создана не только для борьбы с болезнью на ранней стадии, но и для защиты от латент-ной персистирующей инфекции и реактивации болезни [9, 10]. Вакцина содержит антигены, которые обнаружи-ваются на разных стадиях развития туберкулеза; прояв-ляет способность к борьбе на поздней стадии инфекции (как до, так и после воз действия).Указанная вакцина (H56) произведена из гибридного бел-ка (Ag85B-ESAT6-Rv2660c) с добавлением адъюванта и:

ESAT6, который является ранним целевым секретор-• ным антигеном (6 kDa);Ag85B и ESAT6 — хорошо известные антигены мико-• бактерий туберкулеза, которые выделяются на началь-ной стадии инфекции;Rv2660c — белок, связанный с латентностью инфек-• ции, является одним из факторов, выделяющимся на различных этапах туберкулезной инфекции.

H56 контролирует реактивацию и значительно снижа-ет микобактериальную нагрузку у мышей в сравнении с адъювантным контролем. Наконец, появилась надеж-да, что туберкулезная вакцина нового поколения станет доступной и придет на смену вакцинам БЦЖ.

Вспышки инфекций и путешествия Учеными внесено предложение о разработке новой стратегии по борьбе со вспышками холеры [11, 12]. Доступные в настоящее время пероральные убитые цель-ноклеточные вакцины способны предотвратить 50–60% эпизодов холеры в течение первых двух лет после первич-ной вакцинации. Вклад и экономическая эффективность пероральных противохолерных вакцин, используемых в рамках рутинной вакцинации в эндемичных странах, зависят от распространенности заболевания, частоты эпидемий и доступности быстрой регидратации.В октябре 2009 г. Стратегическая консультативная группа экспертов (SAGE) по иммунизации Всемирной организа-ции здравоохранения (ВОЗ) издала пилотную рекомен-

дацию, согласно которой пероральные вакцины следует рассматривать в качестве экстренной стратегии для реги-онов, где могут развиться вспышки. Это стало дополнени-ем к действующей рекомендации о том, что пероральные противохолерные вакцины используются в эндемичных районах, и должны применяться во всех регионах с высо-ким риском возникновения вспышек в сочетании с дру-гими стратегиями профилактики и контроля.Ранее ВОЗ не рекомендовала пероральную противо-холерную вакцинацию, если вспышка уже началась, поскольку «требуется время для достижения защитного действия и в связи с высокой стоимостью и значительны-ми логистическими трудностями». Ситуацию нужно было экстренно менять в связи с возникновением крупных и длительных вспышек, особенно в странах Африки — к югу от Сахары. Например, крупная вспышка холе-ры в Зимбабве — одна из последних таких катастроф. По информации ВОЗ, к 2008 г. отмечено 179 323 (94%) смертельных исхода из 190 130 случаев заболевания холерой в мире и 5074 (99%) из 5 143, соответственно, — в Африке.Кроме того, переходя на новые рекомендации по исполь-зованию четырехвалентной менингококковой конъю-гированной вакцины (охватывающей серогруппы A, C, W135 и Y), Департамент здравоохранения Велико бри-тании планирует тщательно информировать путешествен-ников о степени риска пребывания в стране с учетом их маршрута, длительности проживания и планируемой дея-тельности. Туристы, путешествующие «дикарями», и лица, проживающие или работающие с местным населением, относятся к особой группе риска.Существуют следующие рекомендации по использова-нию четырехвалентной менингококковой вакцины для путешественников:

для улучшения иммунного ответа и снижения риска • развития гиперчувствительности вакцинировать груд-ных детей и детей младше 5 лет;для обеспечения лучшей и более длительной защиты • проводить иммунизацию детям от 5 лет и старше.

Надеемся, что в скором будущем станет доступна менинго-кокковая вакцина, распространяющаяся на серо группу B.

ЗаключениеВ настоящее время существует целый ряд разработок в области вакцин, включая создание новых адъювантов и исследования терапевтических вакцин. Применение новых вакцин стало возможным в некоторых особых группах пациентов, например, иммунокомпрометирован-ных, для создания более эффективной защиты от инфек-ций. Лица, подвергающиеся риску заражения менинго-кокковой инфекцией в туристических и других поездках в скором времени получат возможность защититься от абсолютного большинства серогрупп менингококка.

1. O’Hagan et al. MF59 adjuvant: the best insurance against influenza // Expert Review of Vaccines. — 2011; 10: 447–462.2. Vesikari T., Pellegrini M. F., Karvonen A. et al. Enhanced immu-nogenicity of seasonal influenza vaccines in young children using MF59 adjuvant // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2009; 28: 563–571.3. Sommer A. L., Wachel B. K., Smith J. A. Evaluation of vaccine dosing in patients with solid tumors receiving myelosuppressive chemotherapy // J. Oncol. Pharm. Pract. — 2006; 12: 143–154.4. Decker W. K., Safdar A. Dendritic cell vaccines for the immuno-compromised patient: prevention of influenza virus infection // Expert Review of Vaccines. — 2010; 9: 721–730.5. Sung H., Schleiss M. R. Update on the current status of cytome ga lo-virus vaccines // Expert Review of Vaccines. — 2010; 9: 1303–1314.6. Kantoff P. W., Higano C. S., Shore N. D. et al. Sipuleucel-T immu-no therapy for castration-resistant prostate cancer // N. Engl. J. Med. — 2010; 363: 411–422.

7. Madan R. A., Gulley J. L. Sipuleucel-T: harbinger of a new age of therapeutics for prostate cancer // Expert Review of Vaccines. — 2011; 10: 141–150.8. Ingolotti et al. DNA vaccines for targeting bacterial infections // Expert Review of Vaccines. — 2010; 9: 747–763.9. Aagaard et al. A multistage tuberculosis vaccine that confers efficient protection before and after exposure // Nature Medicine. — 2011; 17: 189–194.10. Tse M. T. Early and late protection from TB // Nature Reviews Drug Discovery. — 2011; 10.11. Reyburn et al. The case for reactive mass oral cholera vacci nations // PLoS neglected Tropical Diseases. — 2011; 5 (1): 952.12. Sinclair et al. Oral vaccines for preventing cholera // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2011; 3: CD008603.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ