啟動人體對抗疾病之本能 2/2

運動對腦部海馬迴功能

與失智症之預防效果慈濟大學慈濟大學慈濟大學慈濟大學黃森芳黃森芳黃森芳黃森芳副教授副教授副教授副教授1

•一般人都以為，人要年紀大了，腦力才會退化，變得老是忘東忘西，或是喪失思考能力。不過，美國維吉尼亞大學最新研究指出，許多智能退化的徵狀在年輕時便會出現，而人類的腦力高峰約在廿二歲，廿七歲起便會開始老化。•維吉尼亞大學研究團隊在《老化神經生物學》（Neurobiology of Aging）期刊發表的這份實驗報告，係以二千名年齡介於十八至六十歲的男女為測驗對象，前後研究時間長達七年。腦力腦力腦力腦力 22歲高峰歲高峰歲高峰歲高峰 27歲起走下坡歲起走下坡歲起走下坡歲起走下坡更新日期更新日期更新日期更新日期:2009/03/16 02:39 黃文正／綜合報導黃文正／綜合報導黃文正／綜合報導黃文正／綜合報導

http://tw.news.yahoo.com/article/url/d/a/090316/4/1g401.html2

腦力腦力腦力腦力 22歲高峰歲高峰歲高峰歲高峰 27歲起走下坡歲起走下坡歲起走下坡歲起走下坡更新日期更新日期更新日期更新日期:2009/03/16 02:39 黃文正／綜合報導黃文正／綜合報導黃文正／綜合報導黃文正／綜合報導• 接受測驗者大多身體健康且受過良好教育，在各種測驗中，他們須完成視覺拼圖、詳記語句和故事細節，並可猜解文字和符號。類似的測試常用於診斷智能障礙或腦力退化，例如失智症。• 研究發現，在十二次測驗中，表現最好的平均年齡是廿二歲。在理解力、思考速度和空間感三項測試，成績與表現最佳的廿二歲有較大落差的年齡是廿七歲。此外，記憶力下滑的平均年齡是卅七歲，而四十二歲之後記憶力更是急遽衰退。

3

腦力腦力腦力腦力 22歲高峰歲高峰歲高峰歲高峰 27歲起走下坡歲起走下坡歲起走下坡歲起走下坡更新日期更新日期更新日期更新日期:2009/03/16 02:39 黃文正／綜合報導黃文正／綜合報導黃文正／綜合報導黃文正／綜合報導• 研究主持人薩爾紹斯教授表示，此項研究結果顯示，現今專為年長者設計的預防或改善智能老化相關狀況的療程，可能需把治療對象的設定年齡再提早些。他在報告中寫道：「研究結果證實，健康且受到良好教育的成年人，在廿或卅幾歲時便會開始出現一些老化相關狀況。」• 比較特別的是，此項研究指稱，自字彙或一般常識的測驗表現分析，累積而得的知識在六十歲之前，都可持續進步。

4

人類行為表現會影響腦部自我組織

基本認識-1

• 人的一生當中，新生的神經細胞，會在腦部海馬迴的subgranular zone內不斷的製造，新生的神經細胞數量，與海馬迴的本身所負責的功能息息相關(主要是記憶與學習)。• 海馬迴內的齒狀迴(hippocampal dentate

gyrus, DG)是腦部相當獨特的結構，從出生到成人之後，都還會一直製造新的神經細胞。7

海馬迴海馬迴海馬迴海馬迴8

基本認識-2

• 最近的研究證實，實驗室的成熟動物腦部海馬迴內的齒狀迴，每天約製造超過9000個新的細胞(Cameron and McKay, 2001)。• 如果將動物置於豐富的環境刺激下

(environmental enrichment)(Kempermann et al.,

1997)，或允許他們可以隨時自主的運動(voluntary exercise)，腦部海馬迴內齒狀迴製造新生細胞的情形，將會顯著的增加(Eadie

et al., 2005; Farmer et al., 2004; van Praag et al., 1999)。9

環境豐富化-1

Environmental Enrichment

環境豐富化-2Environmental Enrichment

12

基本認識-3•雖然並不是所有新生細胞均確定會分化為神經細胞的型態，有一些研究結果已經顯示，約50-80%新生細胞，會分化成為神經細胞的型態(Cameron and

McKay, 2001; Farmer et al., 2004; Gould et al., 1999; Kempermann et al., 1997;

van Praag et al., 1999)。• 如果這些新生細胞，只有50%融合進入齒狀迴的細胞層內，並確定形成神經生理型態細胞。實驗室標準化飼養的老鼠，每個月也會有將近270,000的新生細胞融入齒狀迴內。• 經由運動訓練的動物，製造新生神經細胞數量，會明顯多很多(Eadie et al.,2005)。

13 Haas, S., Weider, N., & Winkler, S. (2005). Adult stem cell therapy in

stroke. Current Opinion in Neurology, 18(1), 59-64.14

15

基本名詞解釋

• 神經細胞(neurons) ：神經電位接收、傳導，傳遞思考、感覺與執行訊息。• 星狀細胞(astrocytes, astroglia cell) ：負責神經細胞與微血管間水分與鹽分等之輸送。• 寡樹狀突細胞(oligodendrocyte) ：包覆於軸突形成神經髓鞘，加速神經電位傳導。• 微細神經膠細胞(microglial cell) ：腦部的唯一免疫細胞，檢查腦部傷害與不健康細胞，吞噬病毒與細菌，並有呈現抗原作用。

17

基本名詞解釋-1

• 5-bromo-20-deoxyuridine, Bromodeoxyridine(BrdU)：新生腦部神經幹細胞的染劑。

• Goat anti-doublecortin (DCX)：未成熟神經細胞的染劑。• Calretinin (calret)：有絲分裂後尚未成熟之神經細胞的染劑。• Anti-rabbit microtubule associated protein 2,

(MAP2)：成熟神經細胞的染劑。• mRNA for c-fos expression (c-fos)：神經細胞活化表現

18

基本名詞解釋-2•Insulin-like growth factor-1 (IGF-1)：類胰島素生長因子。•Fibroblast growth factor (FGF)：纖維母細胞生長因子•Long-term potentiation (LTP):長效性極化•Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)：腦神經滋養因子。•Tyrosine kinase receptor (BDNF’sreceptor,TrkB)：腦神經滋養因子受體19

腦部衍生的營養因子Brain Derived Neurotrophic Factor(BDNF)

• 腦部衍生的營養因子(Brain derived neurotrophic factor BDNF)最早在豬的腦部被發現，是第一個被發現的神經生長因子，也是神經生長因子家族中最多的因子。

• BDNF經由 protein tyrosine kinase receptor (TrkB)受體產生作用。• BDNF 與其他時營養因子，一同伴演預防神經細胞死亡與神與其他時營養因子，一同伴演預防神經細胞死亡與神與其他時營養因子，一同伴演預防神經細胞死亡與神與其他時營養因子，一同伴演預防神經細胞死亡與神經生成過程的重要角色。經生成過程的重要角色。經生成過程的重要角色。經生成過程的重要角色。• BDNF會促進未成熟細胞的成熟，並促進成熟細胞的存活會促進未成熟細胞的成熟，並促進成熟細胞的存活會促進未成熟細胞的成熟，並促進成熟細胞的存活會促進未成熟細胞的成熟，並促進成熟細胞的存活。。。。• BDNF 也在記憶形成、突觸可塑性、突觸形成、突觸效率與也在記憶形成、突觸可塑性、突觸形成、突觸效率與也在記憶形成、突觸可塑性、突觸形成、突觸效率與也在記憶形成、突觸可塑性、突觸形成、突觸效率與神經傳導上扮演著很重要的角色。神經傳導上扮演著很重要的角色。神經傳導上扮演著很重要的角色。神經傳導上扮演著很重要的角色。

20

J.A. ZOLADZ, A. PILC, J. MAJERCZAK, M. GRANDYS, J. ZAPART-BUKOWSKA, K. DUDA, (2008). ENDURANCE

TRAINING INCREASES PLASMA BRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR CONCENTRATION IN YOUNG

HEALTHY MEN JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY 2008, 59, Suppl 7, 119–132

Kim et al., (2007)的研究

• 研究目的：探討懷孕中的母鼠進行跑步運動訓練，對出生後小鼠短時間記憶、海馬迴內神經細胞的存活與 BDNF mRNA 表現之影響。Hong Kim, Sang-Hak Lee, Sung-Soo Kim, Jae-Hyun Yoo, Chang-Ju Kim. (2007). The

influence of maternal treadmill running during pregnancy on short-term memory and

hippocampal cell survival in rat pups. Int. J. Devl Neuroscience 25 243–249

21

實驗方法與步驟-1

• 母鼠確定懷孕後，分為控制組與跑步組各6隻。• 懷孕後第15天，跑步組強迫每天以低強度速度每天跑30分鐘，直到生產。• 所有母鼠生產後，所有小鼠分為控制組與跑步組各15隻。

22


• 小鼠21天大時，開始訓練step-down avoidance task，28天大時，以latency of the step-down avoidance task評估小鼠短期記憶。

• 小鼠29天時，以5-bromo-20-deoxyuridine (BrdU) 評估新生腦細胞數量。

• 以 reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) 評估 BDNF mRNA 的表現。

23

Step-down Avoidance Task

24

25 26

27 28

29

Lee et al., (2006)的研究

• 研究目的：探討懷孕中的母體進行游泳運動訓練，對出生後小鼠短時間記憶、海馬迴內神經細胞的存活與 BDNF mRNA 的表現之影響。Hee-Hyuk Lee, Hong Kim, Jin-Woo Lee, Young-Sick Kim, Hye-Young Yang, Hyun-Kyung Chang,

Taeck-Hyun Lee, Min-Chul Shin, Myoung-Hwa Lee, Mal-Soon Shin, Sooyeon Park, Seungsoo Baek,

and Chang-Ju Kim. (2006). Maternal swimming during pregnancy enhances short-term memory and

neurogenesis in the hippocampus of rat pups. Brain & Development 28, 147–154.

30


• 母鼠確定懷孕後，分為控制組與游泳組各6隻。• 懷孕後第15天，跑步組強迫每天游泳10分鐘，直到生產。• 所有母鼠生產後，所有小鼠分為控制組與游泳組各15隻。

31


• 小鼠21天大時，開始訓練step-down avoidance task，28天大時，以latency of the step-down avoidance task評估小鼠短期記憶。

• 小鼠29天時，以5-bromo-20-deoxyuridine (BrdU) 評估新生腦細胞數量。

• 以 reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) 評估 BDNF mRNA 的表現。

32

33 34

35 36

37

Lee et al.,(2006) Kim et al.,(2007)兩項研究結果

• 研究結果顯示：懷孕老鼠進行跑步訓練或游泳運動，會促進小鼠腦部海馬迴內新生細胞的存活、BDNF mRNA的表現、以及短期記憶能力。

• 本研究證實：懷孕期間的運動訓練，會促進下一代腦部功能。38

Uda et al. (2006)的研究

• 研究目的：探討長時間跑步運動，對成鼠腦部海馬迴內之齒狀迴增殖中的星狀細胞(proliferating astrocytes, PCNA+/GFAP+

cells) 、增殖的中神經母細胞(proliferating

neuroblasts, PCNA+/DCX+ cells)與剛有絲分裂後之新生神經細胞(newly generated

postmitotic neurons, DCX+/NeuN+ cells)之影響。39

實驗方法與步驟

• 分組：老鼠熟悉跑步機之跑步訓練後，分為跑步組與控制組各5隻。• 跑步組老鼠跑步速度為22 m/min，每天 30 分鐘，連續運動訓練7天。• 控制組老鼠則置於跑步機上每天30分鐘，連續7天。

40

Fig. 1 – Photomicrographs showing proliferating cell nuclear antigen (PCNA)–labeled nuclei in the subgranular

zone of dentate gyrus in non-runners (A–C) and runners (D–F). Immunofluorescence staining was performed using

anti-PCNA antibody (A, D) and 4’, 6-diamidino-2-phenylidole (DAPI) (B, E) and these two images were merged

(C, F). Arrows indicate cluster-forming PCNA-labeled nuclei. Scale bar = 100 μm.

運動組控制組增殖中之細胞核抗原Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA)41

Fig. 3 – Effects of chronic treadmill running on proliferating cell nuclear antigen (PCNA)-

labeled nuclei in the subgranular zone of the dentate gyrus. PCNA-labeled nuclei detected by

immunostaining were counted and indicated as the mean ± SD per mm3. **P < 0.01. 42

Fig. 2 – Photomicrographs showing proliferating astrocytes and proliferating neuroblasts in the subgranular zone of the dentate gyrus in runners. Triple fluorescence staining was

performed to show the localization of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) (A), 4’, 6-diamidino-2-phenylidole (DAPI) (B) and glial fibrillary acidic protein (GFAP) (C) and these

three images were merged (D). Triple fluorescence staining was performed to show the localization of PCNA (E), DAPI (F) and doublecortin (DCX) (G) and these three images were

merged (H). The arrow in panels A–D indicates a PCNA-labeled nucleus expressing GFAP. Arrows in panels E–H indicate PCNA-labeled nuclei expressing DCX. Scale bar = 10 μm.

(PCNA+/GFAP+ DCX+cells),

43

Fig. 4 – Effects of chronic treadmill running on proliferating astrocytes and proliferating neuroblasts in the subgranular zone of the dentate gyrus. Proliferating astrocytes labeled with both proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and glial fibrillary acidic protein (GFAP)

(PCNA+/GFAP+) and proliferating neuroblasts labeled with both PCNA and doublecortin (DCX) (PCNA+/DCX+) were detected by immunostaining. The numbers of PCNA+/GFAP+ cells and PCNA+/DCX+ cells were counted and indicated as the mean ± SD per mm3.

**P < 0.01. 44

Fig. 5 – Photomicrographs showing doublecortin (DCX)-expressing neurons in non-runners (A) and runners (B) and newly generated postmitotic neurons labeled with both DCX and neuronal nuclei (NeuN) (C–F) in the dentate gyrus in non-runners. Immunofluorescencestaining was performed with anti-DCX antibody (A, B). Triple fluorescence staining was performed using anti-NeuN antibody (C), 4’, 6-diamidino-2-phenylidole (DAPI) (D) and anti-DCX antibody (E) and these three images were merged (F). Arrows in panels C–F indicate NeuN-labeled nuclei expressing DCX. Scale bar in panels A, B = 100 μm. Scale bar in panels C–F = 10 μm.

DCX-Non-runners (A) DCX-Runners (B)

DCX+/NeuN+ cells

45

Fig. 6 – Effects of chronic treadmill running on doublecortin (DCX)-expressing neurons. Triple fluorescence staining was performed using anti-DCX antibody,

anti-neuronal nuclei (NeuN) antibody and 4’, 6-diamidino-2-phenylidole (DAPI), and all DCX-expressing neurons (All DCX), DCX-expressing neurons that

were not labeled with NeuN (DCX+/NeuN−) and newly generated postmitotic neurons labeled with both DCX and NeuN (DCX+/NeuN+) were counted in the

dentate gyrus. Numbers of All DCX+ cells, DCX+/NeuN− cells and DCX+/NeuN+ cells were indicated as the mean ± SD per mm3. **P < 0.01, *P < 0.05.

46

Kim et al. (2004)的研究

• 研究目的：探討年齡與跑步運動訓練，對老鼠腦部海馬迴內齒狀迴細胞增殖之影響。• 老鼠分為6組、每組5隻：�控制組：4週大、8週大、62週大三組。�運動組：4週大、8週大、62週大三組。

Kim, Y. P., Kim, H, Shin, M. S., Chang, H. K., Jang, M. H., Shin, M. C., Lee, S. J., Lee, H.

H., Yoon, J. H., & Kim, C. J., (2004). Age-dependent of the effect of treadmill exercise on

cell proliferation in the dentate gyrus of rats. Neuroscience Letters, 355, 152-154.

47

研究方法與步驟

• 跑步組老鼠，每天在跑步機上跑步30 分鐘，連續跑步運動訓練5天。• 同一時間，控制組老鼠則置於跑步機上，沒有跑步，每天30分鐘，連續5天。• 跑步速度前5分鐘為3 m/min，第二個5分鐘為5 m/min，其餘20分鐘為8 m/min 。

48

Fig. 1. Photomicrographs of BrdU-positive cells in the dentate gyrus. (A) Eight-week-old control group; (B) 8-week-old exercise group. The scale bar represents 100 mm in (A,B). The scale bar represents 25 mm in (a,b). Arrows indicate the location of BrdU-positive cells

in the subgranular layer. Gcl, granule cell layer; Hil, hilus.49

Fig. 2. Age-dependence of the effect of treadmill exercise on cell proliferation in the dentate gyrus. *P , 0:05 between the control groups and the exercise groups. aP , 0:05 compared to the 62-week-old groups. bP , 0:05 compared to the 8-week-old groups. 50

Kronenberg et al.(2006)的研究

• 研究目的：運動與年齡對海馬迴內齒狀迴內神經幹細胞之增殖與發展能力之影響。• 研究對象：雄性C57B/6 老鼠74天大、6 週大、3月大、9 月大、12月大、24月大。• 跑步運動方式：轉輪上自主跑步

Kronenberg, G., Bick-Sander, A., Bunk, E, Wolf, C., Ehninger, D., & Kempermann, G. (2006).

Physical exercise prevents age-related decline in precursor cell activity in the mouse dentate gyrus. Neurobiology of Aging, 27, 1505-1513.

51

實驗方法與步驟

�實驗分組：• Ex 1：74天大老鼠跑3天、10天、12天。• Ex 2：6週大、9 月大、12 月大、24 月大老鼠分析年齡對細胞增殖能力之影響。• Ex 3：12月大、24 月大老鼠跑10天。• Ex 4：3月大老鼠跑6個月。

52

Light microscopic measures associated with adult hippocampal neurogenesis, a simplified

scheme depicting the three key stages of neuronal development that involve proliferating cells

(type-1, -2, and -3), characterized by the expression of nestin-GFP and or DCX.

神經細胞發展三階段BrdU, ki67

53

Type 1 cells

BrdU

Ki67 antibody

control exercise

54

DCX

Type 2/3 cells

Calretinin,

Post-mitotic

immature neuron

control exercise

55

Kronenberg, G., Bick-Sander, A., Bunk, E, Wolf, C., Ehninger, D., & Kempermann, G. (2006). Physical exercise prevents age-related decline in precursor cell activity in the mouse dentate gyrus. Neurobiology of Aging, 27, 1505-1513.

56

74 days old

57

74 days old

58

74 days old

59

74 days old

60

3 months old

61

10 days running

62

Wu et al., (2008)的研究的研究的研究的研究

• 研究目的：探討跑步運動對海馬迴內齒狀回內腦神經幹細胞之增殖、神細幹細胞成長與神經細胞之存活。Chih-Wei Wu, Ya-Ting Chang, Lung Yu, Hsiun-ing Chen, Chauying J. Jen, Shih-Ying Wu, Chen-Peng Lo, and Yu-Min

Kuo. (2008) Exercise enhances the proliferation of neural stem cells and neurite growth and survival of neuronal progenitor cells

in dentate gyrus of middle-aged mice. J Appl Physiol 105: 1585–1594.63 64

新生腦神經幹細胞老鼠年齡 65

未成熟神經細胞66

新生未成熟腦部神經細胞67 68

69 70

71 72

新生成熟腦部神經細胞新生腦部細胞

73 74

Soya et al., (2007)的研究

• 研究目的：探討不同跑步運動強度(low-intensity running ,15 m/min, moderate-intensity running, 25 m/min ),對海馬迴內BDNF的表現、神經細胞活化(mRNA for c-fos) 。Hideaki Soya, Toru Nakamura, Custer C. Deocaris, Akiyo Kimpara, Miho Iimura, Takahiko Fujikawa,

Hyukki Chang, Bruce S. McEwen, Takeshi Nishijima. (2007). BDNF induction with mild exercise in

the rat hippocampus. Biochemical and Biophysical Research Communications, 358, 961–967.

75

神經細胞滋養因子mRNA for BDNF expression

76

神經細胞活化mRNA for c-fos expression

77 78

Rasmussen et al., (2009)

� 研究目的：確認安靜時與運動中研究目的：確認安靜時與運動中研究目的：確認安靜時與運動中研究目的：確認安靜時與運動中BDNF之來之來之來之來源。源。源。源。,

� 研究方法：研究方法：研究方法：研究方法：1. 八位健康自願者八位健康自願者八位健康自願者八位健康自願者(aged 22–40 years)，血液樣，血液樣，血液樣，血液樣本於安靜時與本於安靜時與本於安靜時與本於安靜時與4小時划船運動小時划船運動小時划船運動小時划船運動( workload 10–

15% below the lactate threshold)4小時後，小時後，小時後，小時後，由受試者橈動脈由受試者橈動脈由受試者橈動脈由受試者橈動脈(radial artery)與頸內靜脈與頸內靜脈與頸內靜脈與頸內靜脈(internal jugular vein)抽取。抽取。抽取。抽取。

2. 老鼠運動老鼠運動老鼠運動老鼠運動(18mmin−1, 10% slope, 2h until exhaution)後後後後，，，， 0h或 2, 6 or 24h後，解剖腦解剖腦解剖腦解剖腦部，分析腦部部，分析腦部部，分析腦部部，分析腦部BDNFmRNA表現情形。表現情形。表現情形。表現情形。

Peter Rasmussen, Patrice Brassard, Helle Adser, Martin V. Pedersen, Lotte Leick, Emma Hart, Niels H.

Secher, Bente K. Pedersen and Henriette. (2009). Pilegaard1,3,4Evidence for a release of brain-derived

neurotrophic factor from the brain during exercise. Experimental Physiology, 94 (10) 1062–1069.

Rasmussen et al., (2009)

• 人類實驗部份，安靜時腦部會釋放人類實驗部份，安靜時腦部會釋放人類實驗部份，安靜時腦部會釋放人類實驗部份，安靜時腦部會釋放BDNF 由，運動中增加由，運動中增加由，運動中增加由，運動中增加2-3倍。運動中與安靜時腦倍。運動中與安靜時腦倍。運動中與安靜時腦倍。運動中與安靜時腦部約負責釋放所有血液循環中部約負責釋放所有血液循環中部約負責釋放所有血液循環中部約負責釋放所有血液循環中70–80% 之之之之BDNF，運動後，運動後，運動後，運動後1小時之候開始減少。小時之候開始減少。小時之候開始減少。小時之候開始減少。

• 老鼠實驗部份，運動腦部海馬回老鼠實驗部份，運動腦部海馬回老鼠實驗部份，運動腦部海馬回老鼠實驗部份，運動腦部海馬回(hippocampus)與腦部皮質與腦部皮質與腦部皮質與腦部皮質 (cortex) BDNF mRNA之表現增加之表現增加之表現增加之表現增加3-5倍，運動後倍，運動後倍，運動後倍，運動後2小時達到最高峰。小時達到最高峰。小時達到最高峰。小時達到最高峰。

Rasmussen et al(2009)結論

• 研究結果證實腦部是血液循環中研究結果證實腦部是血液循環中研究結果證實腦部是血液循環中研究結果證實腦部是血液循環中BDNF之主要來之主要來之主要來之主要來源，但不是唯一來源源，但不是唯一來源源，但不是唯一來源源，但不是唯一來源。。。。• 腦部皮質（腦部皮質（腦部皮質（腦部皮質（cortex）與海馬迴（）與海馬迴（）與海馬迴（）與海馬迴（hippocampus）是血液中）是血液中）是血液中）是血液中BDNF最重要之來源，運動時更加明最重要之來源，運動時更加明最重要之來源，運動時更加明最重要之來源，運動時更加明顯。顯。顯。顯。

Praag et al.(2005)的研究

• 研究背景：老化造成海馬迴研究背景：老化造成海馬迴研究背景：老化造成海馬迴研究背景：老化造成海馬迴退化性改變，會退化性改變，會退化性改變，會退化性改變，會引起老年人認知功能衰退。年輕動物經運動引起老年人認知功能衰退。年輕動物經運動引起老年人認知功能衰退。年輕動物經運動引起老年人認知功能衰退。年輕動物經運動訓練，會增加海馬迴內神經細胞新生，同時訓練，會增加海馬迴內神經細胞新生，同時訓練，會增加海馬迴內神經細胞新生，同時訓練，會增加海馬迴內神經細胞新生，同時促進學習能力。促進學習能力。促進學習能力。促進學習能力。• 研究目的：探討自主轉輪跑步運動，是否對研究目的：探討自主轉輪跑步運動，是否對研究目的：探討自主轉輪跑步運動，是否對研究目的：探討自主轉輪跑步運動，是否對年輕或年老老鼠腦神經細胞的新生、學習與年輕或年老老鼠腦神經細胞的新生、學習與年輕或年老老鼠腦神經細胞的新生、學習與年輕或年老老鼠腦神經細胞的新生、學習與記憶能力有所助益？記憶能力有所助益？記憶能力有所助益？記憶能力有所助益？

Henriette van Praag, Tiffany Shubert, Chunmei Zhao, and Fred H. Gage(2005).

Exercise Enhances Learning and Hippocampal Neurogenesis in Aged Mice. The

Journal of Neuroscience, 25(38):8680–8685.

84

Running Wheel

85


� 研究對象：•15隻年輕老鼠(3 months of age)•18隻年長老鼠(19 months of age)� 研究分組：•年輕控制組8隻(Y)，置於於沒有跑步轉輪飼養籠內。•年長控制組8隻(O) ，置於於沒有跑步轉輪飼養籠內。•年輕跑步組7隻(YR) ，置於附有跑步轉輪之飼養籠內。•年長跑步組10隻(OR) ，置於附有跑步轉輪之飼養籠內。� 跑步組每天沒有限制的在轉輪上自由跑步，連續45天。� 35天與39天時以Morris Water Maze測量學習與記憶能力。

86

Morris Water Maze-1

87

Morris Water Maze-2

88

Morris Water Maze-3

89

Water maze learning in

young and aged mice

housed with or without

running wheel access.

Aged controls (O) had

significantly longer

latency (a) and swim

path (b) to the platform

than all other groups ( p＜ 0.01). Swim speed (c)

was slower in old

controls than in all other

groups on day 5 of

training ( p＜ 0.03).90

The probe test 4 h after the last trial on day 5 showed that YR mice (d, f ) and OR mice (h) had a significant preference for the

platform quadrant but not the Y mice (e) and O mice (g). Asterisks indicate a significant difference from YR and OR mice (*) and a

significant difference from all other groups/quadrants (**); 91 92

Berchtold et al. (2010)Radial arm water maze放射狀手臂水中迷宮放射狀手臂水中迷宮放射狀手臂水中迷宮放射狀手臂水中迷宮

Berchtold et al. (2010)

實驗結果實驗結果實驗結果實驗結果-找到平台時間找到平台時間找到平台時間找到平台時間

N. C. BERCHTOLD N. CASTELLO AND C. W. COTMAN (2010). EXERCISE AND TIME-

DEPENDENT BENEFITS TO LEARNING AND MEMORY. Neuroscience, 167, 588–597.


實驗結果實驗結果實驗結果實驗結果-錯誤次數錯誤次數錯誤次數錯誤次數

Berchtold et al. (2010)實驗結果實驗結果實驗結果實驗結果-失敗情形失敗情形失敗情形失敗情形

Berchtold et al. (2010)實驗結果實驗結果實驗結果實驗結果-停留在各放射手臂時間停留在各放射手臂時間停留在各放射手臂時間停留在各放射手臂時間

Berchtold et al. (2010)實驗結果實驗結果實驗結果實驗結果-BDNF運動後增加情形運動後增加情形運動後增加情形運動後增加情形


實驗結果實驗結果實驗結果實驗結果-BDNF與學習、記憶關係與學習、記憶關係與學習、記憶關係與學習、記憶關係

2004美國加州學生數學成績與體能程度Source: California Physical Fitness Test, 2004 Results, Calif. Dept. of Ed., April 2005

Grade 5 – 371,198 Students


Grade 9 – 63,028 Students**

*California Standards Test

** Grade 9 Students who took CST geometry

數學成績體能程度2004美國加州學生英文成績與體能程度

Source: California Physical Fitness Test, 2004 Results, Calif. Dept. of Ed., April 2005




*California Standards Test

英文成績體能程度Hillman et al., (2008)

�最近研究顯示中小學學生數學(下左圖)與閱讀 (下右圖)標準化成就測量成績，與心肺適能分數耐力跑步測量成績呈現正相關， (measured using the

progressive aerobic cardiovascular endurance

run (PACER) test) 。102

Charles H. Hillman, Kirk I. Erickson and Arthur F. Kramer (2008)Be smart,

exercise your heart: exercise effects on brain and cognition. Nature Review, 9, 59-65.

Hillman et al., (2008)

103

閱讀成就閱讀成就閱讀成就閱讀成就數學成就數學成就數學成就數學成就有氧能力有氧能力有氧能力有氧能力有氧能力有氧能力有氧能力有氧能力老年人認知功能之研究結果老年人認知功能之研究結果老年人認知功能之研究結果老年人認知功能之研究結果

Charles H. Hillman, Kirk I. Erickson and Arthur F. Kramer (2008). Be smart,

exercise your heart: exercise effects on brain and cognition. Nature Review, 9, 59-65.104

Laurin et al.,（2001）的研究

• 研究目的：探討身體活動與老年人罹患認知功能傷害(cognitive impairment)與失智症(dementia)之相關。

Laurin, D., Verreault, R., Lindsay, J., MacPherson, K., & Rochwood, K. (2001). Physical activity and risk

of cognitive impairment and dementia in elderly persons. Archives of Neurology, 58(3), 498-504.

105


• 研究資料為1991-1992年間，以隨機抽樣方式，抽取參加Canadian Study of Health and

Aging評估之9008 位65歲以上男女性老年人，其中有6434位研究對象，符合研究資格之認知功能正常之規定，有4615位完成5年追蹤研究。• 在1996-1997年，3894位研究對象認知功能正常，而有436位被診斷出有認知功能傷害，

285位則有失智症。106

1 0.58 1 0.5 1 0.6300.10.20.30.40.50.6

0.70.80.91Odd Ratio(OR) cognitive impairment Alzheimer disease dementiaPhysical Activity and Risk of Cognitive Impairment

and Dementia in Elderly Persons

No exercise High physical activity107

Laurin et al.,（2001）的研究結論

• 規律的身體活動是老年人認知功能退化與規律的身體活動是老年人認知功能退化與規律的身體活動是老年人認知功能退化與規律的身體活動是老年人認知功能退化與失智症重要的保護因子失智症重要的保護因子失智症重要的保護因子失智症重要的保護因子。。。。• Regular physical activity could represent

an important and potent protective factor

for cognitive decline and dementia in

elderly persons.

108

Rovio, et al(2005)的研究

• 研究目的：探討中年時期休閒時的身體活研究目的：探討中年時期休閒時的身體活研究目的：探討中年時期休閒時的身體活研究目的：探討中年時期休閒時的身體活動量與後續罹患阿滋海默症動量與後續罹患阿滋海默症動量與後續罹患阿滋海默症動量與後續罹患阿滋海默症(Alzheimer’s disease )與失智症與失智症與失智症與失智症(dementia)風險之相風險之相風險之相風險之相關。關。關。關。

Rovio, S., Kåreholt, I., Helkala, E-L., Viitanen, M., Winblad, B., Tuomilehto, J., Soininen,

H., & Nissinen, A. (2005). Leisure-time physical acticvity at midlife and the risk of dementia

and Alzheimer’s disease. Lancet Neurology, 4, 705-711.

109


• 研究對象：隨機抽樣參加研究對象：隨機抽樣參加研究對象：隨機抽樣參加研究對象：隨機抽樣參加1972、、、、1977、、、、1982、、、、或或或或1987年調查，並參加年調查，並參加年調查，並參加年調查，並參加1998年第二次調查之世代年第二次調查之世代年第二次調查之世代年第二次調查之世代追蹤研究追蹤研究追蹤研究追蹤研究(mean follow-up, 21 years)中的中的中的中的1449位位位位65–79 歲老年人。歲老年人。歲老年人。歲老年人。• 其中其中其中其中117 為為為為罹患失智症，罹患失智症，罹患失智症，罹患失智症，76罹患阿滋海默症。罹患阿滋海默症。罹患阿滋海默症。罹患阿滋海默症。

110

研究發現

• 中年時期至少每周規律運動兩次，中年時期至少每周規律運動兩次，中年時期至少每周規律運動兩次，中年時期至少每周規律運動兩次，可以降低失智可以降低失智可以降低失智可以降低失智症症症症52%與阿海默症與阿海默症與阿海默症與阿海默症62% (odds ratio [OR] 0·48

[95% CI 0·25–0·91] and 0·38 [0·17–0·85],

respectively) 。。。。• 甚至將年齡、甚至將年齡、甚至將年齡、甚至將年齡、性別、性別、性別、性別、教育程度、教育程度、教育程度、教育程度、身體活動疾病、身體活動疾病、身體活動疾病、身體活動疾病、血管性疾病、血管性疾病、血管性疾病、血管性疾病、抽菸、抽菸、抽菸、抽菸、喝酒、喝酒、喝酒、喝酒、 APOE基因基因基因基因、、、、追蹤時追蹤時追蹤時追蹤時間等干擾因素修正後，這樣相關結果仍然存在。間等干擾因素修正後，這樣相關結果仍然存在。間等干擾因素修正後，這樣相關結果仍然存在。間等干擾因素修正後，這樣相關結果仍然存在。• 這個現象，帶有這個現象，帶有這個現象，帶有這個現象，帶有APOE 4 基因研究對象，特別明基因研究對象，特別明基因研究對象，特別明基因研究對象，特別明顯。顯。顯。顯。

111

00.10.20.30.40.50.60.70.80.91<2 times/week >2 times/week

1 0.48Odd RatioLeisure-time physical activity

at midlife and the risk of dementia

Rovio, S., Kåreholt, I., Helkala, E-L., Viitanen, M., Winblad, B., Tuomilehto, J., Soininen,

H., & Nissinen, A. (2005). Leisure-time physical acticvity at midlife and the risk of dementia

and Alzheimer’s disease. Lancet Neurology, 4, 705-711. 112

00.10.20.30.40.50.60.70.80.91<2 times/week >2 times/week

1 0.38Odd RatioLeisure-time physical activity

at midlife and the risk of Alzheimer’s disease

Rovio, S., Kåreholt, I., Helkala, E-L., Viitanen, M., Winblad, B., Tuomilehto, J., Soininen, H., & Nissinen,

A. (2005). Leisure-time physical acticvity at midlife and the risk of dementia and Alzheimer’s disease.

Lancet Neurology, 4, 705-711. 113

Larson et al.(2006)的研究

• 研究目的：探討規律運動失智症與阿茲海默症風險之相關。• 研究對象： 1740 位沒有認知功傷害之65歲以上之老年人，並每兩年接受追蹤評估是否罹患失智症，平均追蹤6.2年後，其中

158位罹患失智症，107位罹患阿滋海默症。114

19.7

13

6

8

10

12

14

16

18

20

per

10

00

per

son

-yea

rs ＜ 3 times/wk ≧3 times/wk

Exercise reduced risk for dementia among persons

65 years and olders

Larson, E. B., Wang, L., Bowen, J. D., Micormick, W. C., Teri, L., Crane, P., &

Kukull, W. (2006). Exercise is associated with reduced risk for incident dementia

among persons 65 years of age and older. Annals of Internal Medicine, 144, 73-81.115

1 0.620.30.40.50.60.70.80.91

haz

ard

rat

io(H

R) ＜ 3 times/wk ≧3 times/wk

Exercise reduced risk for dementia among persons

65 years and olders

Larson, E. B., Wang, L., Bowen, J. D., Micormick, W. C., Teri, L., Crane, P., & Kukull,

W. (2006). Exercise is associated with reduced risk for incident dementia among persons

65 years of age and older. Annals of Internal Medicine, 144, 73-81.116

Sumic et al., (2007)的研究

• 研究目的：探討身體活動對85歲以上老年人，預防罹患認知功能傷害之效果。• 研究對象：66位平均88.5歲、健康情況良好之老年人，12位男性與11 位女性每週運動四小時以上，平均追蹤4.7年之後，38 位罹患認知功能傷害(mean onset age 93)。

117

Sumic, A., Michael, Y. L., Carlson, N. E., Howieson, D. B., & Kaye, J. A. (2007). Physical

activity and the risk of dementia in oldest old. Journal of Aging and Health, 19(2), 242-259.

1 0.1200.10.20.30.40.50.60.70.80.91Odd Ratio <4 hours/week >4 hours/weekOldest women(88.5 yrs)PA & OR of CI

118

100 200 500050100150200250300350400450500

Per

centa

ge

(%)

active women less active men less active womenOldest people(88.5 yrs)PA & OR of Dementia

Sumic, A., Michael, Y. L., Carlson, N. E., Howieson, D. B., & Kaye, J. A. (2007). Physical

activity and the risk of dementia in oldest old. Journal of Aging and Health, 19(2), 242-259. 119

Sumic et al., (2007)的研究結論

• 研究證實：規律運動有促進老年人腦部功能健康老化的作用，甚至對於非常年長的老年人仍然有效，尤其是年長女性，更應強調增加身體活動之重要性。120

Bugg and Head (2010)

• 研究目的：參與運動對全腦與腦部各區，因老化萎縮之影響。• 研究方法：1.調查52 健康年長者(aged 55 – 79)過去10年參與運動之經驗。2.利用測量腦部(gray and white)腦部各區l的腦容量大小，其中包括prefrontal, parietal, temporal,

occipital, neostriatal, and medial temporal regions等部位。

Julie M. Bugg and Denise Head.(2010).Exercise moderates age-related atrophy of the medial temporal

lobe. Neurobiol Aging. Author manuscript; available in PMC 2010 October 1.

122

研究結果-1

• 低運動參與量之老年人腦容量萎縮(atrophy)特別明顯，高運動參與量之老年人則無此現象。• 較高的參與運動量，則有較高的前額葉腦容量

(superior frontal volumes).

• 高運動參與量特別會緩和medial temporal lobe老化萎縮的現象。研究結果-2

安靜靜坐後的腦部影像走路20分鐘後的腦部影像運動增加腦部血流量

ANP

BDNF

成大研究團隊證實成大研究團隊證實成大研究團隊證實成大研究團隊證實：：：：

適度有氧運動適度有氧運動適度有氧運動適度有氧運動腦袋變聰明腦袋變聰明腦袋變聰明腦袋變聰明•〔記者胡清暉、洪素卿／台北報導〕誰說「四肢發達」通常就「頭腦簡單」？成功大學醫學院生理所的研究團隊證實，慢跑、游泳、騎單車、有氧舞蹈等有氧運動，可促進腦部海馬迴、杏仁核中的某些決定神經可塑性的蛋白質增加，持續性的適量有氧運動可讓人變聰明。自由時報更新日期自由時報更新日期自由時報更新日期自由時報更新日期:2009/10/03 04:09

http://tw.news.yahoo.com/article/url/d/a/091003/78/1s8yy.html127

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