儿童霍奇金淋巴瘤 34例临床研究

段彦龙 张永红 * 金玲 杨菁 张蕊

首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心

背景• 儿童 HL是一组恶性程度相对低、可治愈的肿瘤

• 与西方国家比较，中国儿童 HL的发病率较低，仅占儿童淋巴瘤的 15-20%

• 发达国家约 95% 早期 HL 及 85% 中、晚期 HL患儿得以长期存活，国际上儿童 HL的治疗目标已经发展为治愈疾病而尽量避免发生远期并发症

背景•国外报告 16 岁以下 HL 治疗结束随访 30 年内第二肿瘤的累积发生率甚至达到了 26.3%

•探讨我国儿童 HL 临床特征、提高疗效、进一步减少其治疗相关毒性作用

•应用根据患儿不同危险度分组以及治疗反应采用分层治疗方案、同时减少应用远期毒副作用大的药物

对象与方法 • 2003 年 1 月～ 2009 年 4 月我院治疗的霍奇金淋巴瘤患儿

共 39 例；• 其中 HL2003 方案（改良 CCG5942 ）治疗儿童霍奇金淋

巴瘤共 34 例 • 全部病例行活检病理形态及免疫组化检查• 参照 WHO2001 病理分型标准诊断分型• An arbor 分期标准进行分期• 根据患儿治疗前危险因素将患儿分成低危、中危、高危三

个治疗组

• 分组定义 低危所有Ⅰ A ，Ⅱ A 无其他危险因素患儿 中危Ⅱ期、Ⅲ期无危险因素患儿 高危所有Ⅳ期以及伴 B 组症状、有危险因素的各期患儿

• 危险因素定义 肺门区受累； 大于 4 个淋巴结区受累； 纵膈淋巴结直径≥胸廓直径的 1/3 巨大瘤块 ( 单个淋巴结或成团的淋巴结最大直径 >10cm) ； B 组症状

• B 组症状定义为至少有以下一项症状 体重减轻 >10% ； 反复发热 >39℃、 严重盗汗

治疗方案• 病理证实 EBV 阳性，治疗早期予更昔洛韦 5mg/KgQ12h 静点治疗 1～ 2周

• BCH-HL2003 （改良的 CCG5942 ）方案 根据不同分期、不同危险因素及对治疗反应结果进行 4～ 6个疗程的联合化疗及伴或

不伴低剂量受累野放疗治疗，总疗程 4～ 8个月

• 化疗前、中期以及化疗结束（放疗前）进行瘤灶评估并根据评估结果调整治疗方案

• 低危患儿及中危女性患儿中、后期评估完全缓解者不放疗； 男性以及女性未达完全缓解者、所有高危患儿进行 20Gy ～ 25Gy低剂量受累野放疗（ IFRT）

• IFRT于全部化疗结束、骨髓抑制恢复后进行。

低危（ COPP/ABV ）

• 环磷酰胺 600mg/m2 IV 第 1天• 长春新碱 1.4 mg/m2 IV推（无最大量） 第 1天• 甲基苄肼 100mg/m2 PO 第 1天～第 7天• 强的松 40mg/m2 PO BID 第 1天～第 14天

• 阿霉素 35mg/m2 IV 第 8天• 博来霉素 10u/m2 IV(5 分钟 ) 第 8天• 长春花碱 6 mg/m2 IV推 第 8天

（ 28 天一个疗程）共 4 个疗程

中危• 环磷酰胺 600mg/m2 IV 第 1天• 长春新碱 1.4 mg/m2 IV推（无最大量） 第 1天• 甲基苄肼 100mg/m2 PO 第 1天～第 7天• 强的松 40mg/m2 PO BID 第 1天～第 14天

• 阿霉素 35mg/m2 IV 第 8天• 博来霉素 10u/m2 IV(5 分钟 ) 第 8天• 长春花碱 6 mg/m2 IV推 第 8天

（ COPP/ABV 、 21 天一个疗程）共 6 个疗程

高危• Cycle A (Ara-C/VP16, 21 天一个疗程 ) 阿糖胞苷 (Ara-C) 3 g/m2 IV 3小时 Q12小时 共 4次，第 1 、

2天 依托泊甙 (VP16) 200 mg/m2 IV 1小时 Q12小时 共 4次，第 1 、

2天 粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) • Cycle B ( 即 COPP/ABV,21 天一个疗程 )

• Cycle C (CHOP, 21 天一个疗程 ) 环磷酰胺 1200mg/m2 IV 20 分钟 QD 第 1 、 2天 长春新碱 1.4 mg/m2 IV推（无最大量） 第 1天 阿霉素 25mg/m2 IV 每日 1次 第 1 、

2 、 3天 甲基强的松龙 250 mg/m2IV Q6h x 4次 第 1天 强的松 60mg/m2 PO TID 第 1天～第 4天 粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)

CycleA ， B ， C ， A ， B ， C ；共 6个疗程

疗效判定与随访• 判定方法：根据临床症状、体征、骨髓象（胸骨、髂骨涂片以及髂后骨髓病理）以及影像学（ X线平片、 CT 、 MRI 、 B超、 PET等）判定肿瘤受累部位以及肿瘤大小。

• 参照霍奇金淋巴瘤疗效标准判定疗效

• 随访及时间： 化疗期间住院治疗；化疗休疗期、放疗期间每周 1 ～ 2次

门诊随诊，停药后第 1 年每 2 个月 1次，第 2 年每 3 个月 1次， 2 年后每 4 ～ 6 个月 1次

• 统计学分析采用 SPSS13.0软件 计数资料比较采用 χ2检验，预后影响因素的单因素分析采

用 Kaplan-Meier 方法，生存率比较采用 Log rank 检验。

临床特点• 34 例中男 28 例，女 6 例，男 :女 =4.7:1 ；年龄 4 岁 1 个月～ 14

岁 8 个月，平均发病年龄 8 岁 8 个月；

• 确诊前病程 1 个月～ 16 个月，平均 5.5 个月 ；

• 分期：Ⅰ期 0 例、Ⅱ期 7 例（ 20.6% ）、Ⅲ期 12 例（ 35.3% ）、Ⅳ期 15 例（ 44.1% ）

• 病理分型：全部为经典型 HL。 22 例为混合细胞型（ 64.7% ） 淋巴细胞为主型以及结节硬化型各 6 例（分别

占 17.6% ） 无淋巴细胞消减型。 25 例病理行 LMP 或 EBER 组化染色， 25 例（ 100% ）阳性。

临床特点• 肿瘤危险因素： 巨大瘤块 17 例（ 50.0% ）； 大于 4 个淋巴结区受累 16 例（ 47.1% ）； B 组症状 14 例（ 41.2% ）： 发热 12 例（ 35.3% ） 盗汗 7 例（ 20.6% ） 体重减轻 4 例（ 11.8% ） 纵膈瘤块直径≥胸廓直径的

1/3-- 1 例（ 2.9% ）• 低危组 0 例；中危组 10 例；高危组 24 例 共 26 例接受 IFRT

治疗结果 • 病例统计至 2009 年 4 月，全部患儿停化疗，随访至 2009 年 10 月

• 随访时间 4 个月～ 59 个月，中位追踪时间（ 26.1±16.3 ）个月

治疗结果• 至 2009 年 10 月底，总体生存率（ OS ） 100% 、无事件生存率（ EFS ） 94.

1%• • 中危组 EFS 100% ；

• 高危组 EFS 91.7% ；

• 治疗首疗程后评估有效率 100% ；

• 中期评估有效率 100% ， CR 率 64.7% ， PR 率 35.3%

• 6 例化疗结束评估提示 PD ，调整治疗予 IFRT后 CR ；

• 2 例化疗结束后早期复发，均为 HL2003 高危组，复发后行自体干细胞移植再次缓解。

治疗相关毒副作用• 毒性反应参照美国国立癌症研究所（ NCI）药物不良反应标准评价• 中、高危患儿Ⅲ -Ⅳ度血液学不良反应累积发生率分别为 40.0%(4例 ) 和 70.

8% （ 17例）• 主要为高危患儿应用 CycleA及 CycleC 后方案骨髓抑制，期间 3 例合并肺炎、

1例合并肛周感染，无败血症发生， 1例合并静脉血栓，骨髓抑制均为可复性，平均恢复时间为 7 天；

• 3 例发生药物性肝损害（谷丙转氨酶均小于 200IU/L ），对症护肝治疗治愈；• 1 例应用 CycleC方案后出现一过性心脏扩大，无其他心脏严重不良反应报告；• 1 例因治疗期间 EBV 活动，化疗结束后合并免疫性溶血，后转化为纯红细胞再生障碍性贫血，予糖皮质激素治疗好转；

• 随访尚无第二肿瘤报告。

讨论• 儿童时期 HL4 岁以下罕见，以 10 岁 -14 岁青少年居多

• 而 EBV 相关 HL10 岁以下儿童 HL 比例较之成人更高、而且以男孩居多

• 通常与贫困的经济状态相关

• 34 例 HL 患儿确诊时年龄 4 岁～ 15 岁间，平均发病年龄 8 岁 8 个月

提示我国 HL 以学龄期儿童多见，男多于女， 患儿发病平均年龄小于10 岁， EBV 阳性率高，大部分为混合细胞型、其次为淋巴细胞为主型以及结节硬化型（各约占 15% ），无淋巴细胞消减型

• 患儿起病隐匿，进展相对缓慢，大部分（ 94.8% ）以颈部淋巴结肿大起病，病史及确诊时间相对较长，平均近半年，并且本组病例 B 组症状多见，特别是发热病人多，约占本组病人的 44%

• 来我院时多已晚期，Ⅲ -Ⅳ期的患儿约占 71.8% ，肿瘤浸润广泛，以多个淋巴结区以及纵隔、脾脏受累居多，也有诸如肾脏、胃等少见部位受累，也提示儿童 HL 诊断曲折，临床容易误诊，确诊时已广泛转移，因此临床医生应加强对儿童 HL的警惕和认识。

• 我们率先在国内采用 BCH-HL2003 （即改良的 CCG5942 ）方案

• 共 34 例治疗前即评估患儿危险因素，根据危险度分层决定化疗方案

• 并于治疗早期、中期以及治疗结束前评估疗效。

• 全部患儿早期治疗反应满意，化疗结束评估提示 28 例 CR ； 6 例 PD 病人经调整治疗，继予 IFRT后CR ，及早避免了疾病复发。

• 34 例采用 BCH-HL2003 方案的病人 EFS 高达 94.1%

• 中危组预期 5 年 EFS 高达 100% 、高危组也达到了91.7% ，与传统治疗方法结果比较疗效显著提高

• 本组 BCH-HL2003 较之以往治疗方案成功应用 COPP替换了 MOPP 方案，即应用环磷酰胺替代氮芥，而且治疗中明显减少了蒽环类抗生素的累积量，减少了心脏毒性

• 治疗方案中还应用依托泊苷及阿糖胞苷等强化治疗高危患儿以增强抗肿瘤作用，放疗也严格限制照射野以及放疗剂量

结论• 儿童时期霍奇金淋巴瘤学龄儿童多见• 男多于女• 与 EB 病毒相关• 病理类型以混合细胞型居多• 多进展缓慢，肿瘤浸润广泛• 预后相对较好• 根据疾病危险度进行联合化疗及低剂量受累野放疗方案的疗效可靠，但随访期尚短。

谢谢 !