ימונולוגיהאבני אורלי ד"ר

16.3.2009

החיסון: מערכת את צריך למהמחלות. מחוללי בפתוגנים, גורמים מוקפים אנחנו

התא(, בתוך גדלים )תמיד לתא, פרזיטים, פטריות, וירוסים מחוץ שגדלים פתוגנים: חיידקים של שונים סוגים יששונים. פתוגנים נגד להגיב שונות אסטרטגיות בוחרת חיסונית במעיים. מערכת תולעים

) מע' הרבייה מע' העיכול, דרך )נבגים(, דרך האוויר שונות: דרך בדרכים פתוגנים ע"י מותקפים להיות יכולים אנחנוHIV.)

פנימה. לחדור יכולים וכו' פתוגנים יתושים פצעים, עקיצות או חתכים של במקרים עלינו, אך מגן בד"כ העור

Innate immune system –החיים לאורך משתנה להדבקה, לא הדבקה בין משתנה לא שלה איתה, הפעילות נולדים –

המתכונת. באותה פועלת תמיד

Adaptive immune system –חולים נהיה שלא לכך מע' שגורמת זו – להדבקה הדבקה בין מע' נרכשת, משתנה

השנייה. בהדבקה אחרת בצורה ותגיב לומדת השנייה, היא בפעם רוח באבעבועות

פתוגניים. של כניסה מכניים, כימיים, שמונעים מחסומים מיני כל בגוף יש ולאtight junctions ע"י מחוברים הפנימיים, אשר החללים כל את מרפדים אפיתל מכניים: תאי למשל, מנגנונים

מושבות. להקים ומצליחים מתיישבים לפעמים שהם היא פתוגנים. הבעיה של חדירה מאפשרים

במעיים. שיושבים אורגניזמים של אוכלוסיה – בקיבה, פלורה נמוךpH כגון כימיים מחסומים יש

Innate system:הלבנים, לויקוציטים: הדם מע' החיסון, תאי תאי

גרנולוציטים של פתוגן(; סוג של )בליעה פגוציטוזה לעשות בדם, יודע הלבנים מהתאים60% – נויטרופיללימפוציט(; )פולימורפונוקלאר

הופך הוא רקמה לרקמות; בכל ונכנס הדם זרם את עוזב רוטיני מונוציט, באופן הוא הדם בזרם – מקרופאג התהליך את פגוציטוזה; מתחיל רקמה(; עושה לכל שונה שם לו יש )לפעמים שונים מאפיינים למקרופאג' בעל

החיסונית; התגובה של הדלקתי העיקרית פגוציטוזה, המטרה לעשות גדול, יודע מאוד פנים ארוכות(, שטח )אצבעות דנדריטים לו יש – דנדריטי תאבהמשך(. )יורחב מע' החיסון של אחרים לתאים ממנו חלקים ולהציג אותו לפרק כדי אלא פתוגן לחסל לא היא שלו

- אנטיגנים למע' החיסון שמוצגים *מרכיבים

מקרופאגים: מבנים לזהות יודעים מיוחדים, אשר רצפטורים מקרופאג'ים, בעלי יש הרקמות פתוגן; בכל בעור, ונכנס חתך יש אם

מהחיידקים חלק של בשוטון שנמצא דו-גדילי, פלגליןRNAחיידקים, שלLPS)למשל, בפתוגנים אבולוציונית שמורים

התא, שגורם תוך אל סיגנל עובר הראשון הפתוגן, בשלב אל מקולטניו, נקשר אחד שהמקרופאג, דרך וכו'(. ברגע

(.chemokines) וכמוקינים ציטוקינים להפריש למקרופאג

מסוימת; זו ייחודי, ופעולה רצפטור יש אחד מע' החיסון; לכל של הורמונים–( kD 25) מולק' קטנות הם ציטוקינים

מפריש התא – אוטוקרינית בצורה לפעול יכולים מע' אחרות. הם ועם עצמה לבין בינה לתקשר מע' החיסון של הדרך

הציטוקין – בסמיכות – פראקריני באופן עובדים הם המקרים )אוטו-רגולציה(. ברוב בעצמו ממנו ומושפע ציטוקין

אנדוקריני, באופן הדם, ופועלים לזרם עמידים, מופרשים מאוד ציטוקינים גם המפריש. יש לתא שסמוך התא על עובד

הפרשתם. מאזור שונה במקום איבר על פועלים – הורמונים כמו לגרום – כמוטקסיס גם לעשות יודעים לציטוקינים, אולם דומות שלהם מהפעולות מולק' קטנות, שחלק – כמוקינים

הנגוע(. )האזור שלהם לאזור לנדוד הרקמה או הדם לכמוקינים, מזרם קולטנים עם אחרים לתאים

דלקתי: תהליך

הדם, כלי בדפנות האנדותל תאי על פתוגן, פועלים המקרופאג, שקלט ע"י המופרשים והכמוקינים הציטוקינים עכשיו שמאפשר מולק' הדבקה, מה של הפעילות את להגביר מהמקרים בחלק להם חדירותם, וגורמים את מגבירים

חלבונים הדם, הכוללים מכלי נוזלים יוצאים הנגוע. במקביל לאזור הדם מכלי נוספים לבנים דם תאי של נדידה

באדמומיות, נפיחות, עלייה יש הללו, בדלקת הנוזלים מע' החיסון. בגלל לפעילות חשובים משלים(, אשר )חלבוני

וחום. כאבהליזוזומים(. )ע"י אותו והורס הפתוגן את בולע במקביל המולק', המקרופאג להפרשת בנוסףהחיסונית: לפעילות חשובים חלבונים יש הדם בזרם

Mannose-binding lectin (MBL) –ופוקוז מאנוז מסוג סוכרים קבועה, מזהה בזווית סוכרים, נמצא שמזהים אזורים יש (fucoseונקשר פתוגן מזהה כזה אצלנו(. כשחלבון קיים )לא לפתוגנים אופייני מסוים, אשר מאוד במבנה ( שנמצאים

שאחד חלבונים, שברגע של מסדרה מורכבת מע' המשלים, אשר שנקראת שלמה מערכת להפעיל יכול אליו, הוא

שנקרא להליך הפתוגן, או של לחירור תגרום מע' זו דבר של בשרשרת, כשבסופו אחריו הבא את מפעיל מופעל, הוא

יותר מהר ויבלע המקרופאגים ע"י יותר טוב יזוהה הוא – ה"תיאבון" אליו את מגבירה–( opsonization) אופסוניזציה

משלים(. של חלבונים שמזהים קולטנים יש )למקרופאגבהמשך. עליהן מע' המשלים, ונדבר את להפעיל שונות דרכים יש

המע' ונשנות. זוהי חוזרות מהדבקות סובלים במע' זו חסרים עם שאנשים רואים חשובה, אנחנו מאודInnateמע' ה-

לפעולה. שנכנסת הראשונהומתבסס פתוגן, מתחלק : נכנס1 שלבלפעולה. נכנסתInnate: מע' 2 שלב משאירה לתפקד(, היא להתחיל שבוע לה )לוקח לפעולה נכנסת הצליחה, המע' האדפטיבית לא היא : אם3 שלביותר. וטובה מהירה תהיה פתוגן, התגובה אותו ע"י שנותקף הבאה חיסוני. בפעם זכרון

למע' האדפטיבית. הקרקע את מכשירהinnateמע' ה- של הפעילות

הדם: תאיתאים: סוגי2 מ-1ל- להתמיין יכול זה המטופויטי. תא גזע תא – פלוריפוטנטי – העצם במח שנמצא מתא מתחיל הכל

Common myeloid progenitor –לתאים: להתמיין יכול המילואידית, אשר השורה לכל אב תאבקורס נדבר לא עליהם – ואריתרוציטים מגה-קריוציטים של אב תא-והמקרופאגים: גרנולוציטים של אב תא-נויטרופילים-מקרופאגים מונוציטים-אאוזונופילים-בזופילים-מאסט תאי-המיאלואידית מהשורה מגיעים בד"כ דנדריטיים תאים-

Common lymphoid progenitor –הלימפוציטים: כל של האב תא

-NK –לקב' ה- טבעיים, שייכים הרג תאיinnateלימפוציטים שהם , למרות

-T cells-B cells

לבטא בוחר תא )כל אפיגנטיים הם שונים באיברים תאים בין הגנטי, וההבדלים הרצף אותו את יש בגוף התאים בכל האפיגנטיים השינויים האם, כלומר תא של הביטוי את זוכרים בת, הם לתאי מתחלקים שונים(; כשהתאים גנים

הכרומטין(. סידור )אופן הבת לתא מורשים

A daptive system : ייחודיים: קולטנים להם יש– T ו-B תאי במכוון, הם זאת שעושים היחידים הגנום; התאים את משנה לא אפיגנטי שינוי

יהיה סמוךB )לתא מסוים אחד אנטיגן לזהות אחד, שיכולים מסוג זהים קולטנים מאוד הרבה ישBה- מתאי אחד לכל

רקומבינציה. של תהליך להם, יש שמקודדים , בגניםB תאי של ההתפתחות בזמן–אחר( לאנטיגן אחר רצפטור

באופן יתרחש והרכבה, והוא חיבור של תהליך יש הללו מקטעים. בגנים של אקראים והדבקה חיתוך כלומר, יש

פתוגנים. של מאוד גדולה כמות לזהות שניתן אחר, כך לאנטיגן ספציפי הואB תא . כלומר, כלB תא בכל אקראי

תא. בכל הנ"ל, אקראית התהליך אותו את רצפטורים, שעוברים בעלי הםT תאי

הרצפטורים, את להפריש )מתחילB שלו( ותא הרצפטורים על )שומרT בתא האנטיגן זיהוי אופן את נראה בהמשך

לנוגדנים(. שהופכים

בתימוס. מיוצריםT העצם; תאי במח מיוצריםB תאי שהוא חשש בטבע, ונוצר שקיים מבנה כל להכיר שיכול אינסופי מגוון נוצר – למע' האדפטיבית יקר מאוד מחיר יש

שיש עצמיים, וברגע מבנים מיני לכל נקשריםT/Bה- תאי שבו שלילית, תהליך סלקציה יש עצמו. בהתפתחות את יכיר

המערכת. את ששורדים5%כ- רק נותרים חינוך", בסופה "סדרת מעין זוהי – מסולק עצמי, הוא אנטיגן שמזההT תא

זר. לזהות פוטנציאל להם עצמי, ויש מכירים שלא כאלו רק יוצאים הפריפריה אל

שנקשרו בודדים קלונים אותם הלימפוציטים, רק ביליוני כל מתוך – אנטיגן פוגשיםT/B בפריפריה, כשלימפוציטים

יתחילו קלונים קלונים(. אותם )כמה אנטיגנים כמה מכיל אחד פתוגן פרוליפרציה. בד"כ לעבור יתחילו לאנטיגן

, הקולטןT תא זה הנוגדן. אם – שלו הרצפטור את שמפריש פלזמה לתא הופך הוא איך נראהB תא זה להתחלק. אם

עליו. נשאר תמידיותר. מהר יגיבו הם הבאה שפעם כזיכרון, כך תישאר קטנה ימותו; אוכלוסיה האלה התאים הזה, רוב התהליך בסוף

לא שהם נמוך ממש סיכוי יש , אולםInnate systemמה- רק תהיה אותו, ההתקפה שמזהיםB/T תאי יהיו לא לפתוגן אם

אנטיגן. אף לזהות מבלי ימותוT/Bה- תאי זאת, רוב יזוהו. לעומת

נוגדנים:(.light) קלות זהות שרשראות2( ו-heavy) כבדות זהות שרשראות2מ- מורכב הנוגדן

מתרחשת הרקומבינציה עיקר האנטיגנים, כלומר בין שמשתנה וריאבילי ; ואזורFc – הנוגדנים בכל קבוע אזור יש

האנטיגן. את שמכיר באזור הם – מסוים תאי לרצפטור להיקשר שצריך פתוגן כלשהו, או טוקסין של הפרשה יש אם – לנטרל יכולים נוגדנים עושים מקרופאגים. הנוגדנים ע"י יסולק נוגדן-אנטיגן שלו. קומפלקס הקישור אתר חסימת ע"י אותו לנטרל יכולים

היה יכול המקרופאגים, הוא ע"י שמזוהים שמורים מבנים עליו שאין שינויים שעבר מסוים פתוגן יש אם – אופסוניזציה

צימוד נגרם כך – המקרופאג ע"גFc רצפטור ע"י מזוהה בנוגדןFcה- אותו. אתר יזהו אולם, הנוגדנים – מהם להתחמק

הפתוגן. של לבליעה דבר של בסופו שמוביל הרצפטורים, מה של שנמצאים קולטנים ע"י לאופסוניזציה גרימה – מע' המשלים את להפעיל יכול הוא לפתוגן נקשר שנוגדן כן, ברגע כמומע' המשלים. על

בהמשך. עליו נדבר– NK cellsה- מסלול – נוגדנים ע"י שמופעל נוסף מסלול

יכולים לא התא, הנוגדנים לתוך כבר נכנס האנטיגן לתא. אם מחוץ נמצא פתוגן כאשר רק לפעול יכולים נוגדנים. T תאי לנו יש כך אותו. לצורך לזהות

לתא. תא בין ששונה הווריאבילי האזור והוא הנוגדן שלFabיח' ה- את מזכירT בתא רצפטור

:T תאי של סוגים2 ישCD4 מטיפוס תאים CD8 טיפוס תאים

MCH (major האנטיגן. מולק' מקומפלקס את להם שיציגו צריכיםT חופשי, תאי אנטיגן מכירים שהנוגדנים בעודhistocompatibility complex)סוגים: 2 יש – האנטיגן את המציגים הם MHC-I/MHC-IIתאי . CD4האנטיגן את מזהים

.CD8 MHC-I, ו-MHC-II ע"י שמוצגקטן. פפטיד הוא האנטיגן

לעלות. יכולה ציטוקינים, רמתו דלקתי, והפרשת אירוע . בעקבותRBC ; למעטMHC-I את מבטאים בגוף התאים כל

מערכת ע"י בציטוזול, מגיעים שנמצאים עצמיים פפטידים מיני כל הזמן כל – עצמיים פפטידים בד"כ ישMHC-Iל-

MHC-I של רצפטורים כשעליהם מסתובבים התאים כל הזמן . כלומר, כלMHC-I על ומתיישביםERה- לתוך מסוימת תאי שמזהיםCD8 תאי אותם . כלCD8 תאי מזהים התא. אותם של זהות תעודת מעין – עצמיים פפטידים שבתוכם

MHC-Iפפטידים לסנתז יתחיל נגיף, הוא ע"י הודבק התא בתימוס. אם שלילית סלקציה עצמי, עברו פפטיד עם

את להרוג שלהם המנגנון את ויפעילו – זר פפטיד שלנו, עםMHCה- את שיזהו קלונים כמה יגיעו ועכשיו שלו עצמיים

; אוFas רצפטור דרך המטרה לתא שנקשרFas-Ligand לבטא מתחילים הם האקטיבציה בעקבות – המטרה תא

יילך לא שנגיף הדנ"א(. כדי )שבירתgranzyme הממברנה( וגרנזיים )חירור פרפורין וזיקולות, כגון של הפרשה

שמודבק. העצמי המטרה תא את להרוג ויתפשט, עדיף

ציטוטוקסי.T תא גם בגוף. נקרא תא כל להרוג פוטנציאלי באופן יכולCD8 תא

על יבוטא לאMHC-Iש- לכך שגורמים מנגנונים מיני כל יש סרטניים, בהם בתאים פתוגנים, וגם מאוד הרבה ישהממברנה.

NK cells –ה- פעולת את מגביר אליהם שקישור רצפטורים, כאלה של סדרות2 להם ישNK cellsשקישור וכאלה

– משקל בשיווי נמצאים הזמן כל ספציפי. הם באופן לא , אבלCD8 להרוג, כמו יודעים פעולתם. הם את מדכא אליהם

את שמרגיעים רצפטורים – לעבוד מי "להחליט" אם וצריכים–ההגירה( )משטרת התאים את הזמן כל סורקים

שהוא ברגע– MHC-I הואNKה- פעולת את שמרגיע חזק מאוד אותו. רצפטור שמאקטבים )מעכבים( או פעולתו

אותו. יהרוג הואMHC-I בלי תא ימצא הוא הבא. לכן, אם לתא עובר , הואMCH-I רואה

. מקרופאגיםB דנדריטים, מקרופאגים, ותאי תאי הם אלה– APCs מקצועיים אנטיגן מציגי תאים של אוכלוסיה יש

הוא לפתוגן נקשרB שתא מציג. ברגע תא בעיקר הוא דנדריט אותו. תא ומפרקים פנימה פתוגן מכניסים ודנדריטים

MHC-I להצגת אלו, בנוסף . כלומר, תאיםT תאי אל – חוץ כלפי אותו ולהציג פנימה, לפרקו אותו להכניס כן גם יכול מחוץ נכנס פתוגן עצמי. כאשר כלום קושר לא , והואERה- ע"ג נמצא הוא . גםMHC-II גם אחר, מבטאים תא כל כמו

; ברגעMHC-II את , המכילהERמ- שיצאה לווזיקולה תתחבר המפורק מהפתוגן מפורק, ווזיקולה לתא, הוא

לתא. מחוץ אל תצא זו ווזיקולה פפטיד. עכשיו שלו הכיס בתוך קושרMHC-IIמתאחות, ה- שהווזיקולות

במרכז נמצאים ציטוקינים; הם מפרישים הם הרג, אלא יכולת להם . איןMHC-IIה- את שמזהים אלו הםCD4 תאי

להם, מוצג אנטיגן שבה בדרך התגובה. בתלות אסטרטגיית את בתזמורת( וקובעים מנצחים )כמו המע' החיסונית

של אחר סט מפריש מהם אחד תאים, שכל סוגי מספר מבין לאחד להתמיין בוחרים נוספים, הם גורמים ובתלותציטוקינים.

החיסונית התגובה כל את שתדחוףMHC-IIל- היקשרם עם התמיינות עוברים . הםT-helper גם נקראיםCD4 תאי

ווירלית. הדבקה לעומת לפרזיטים יותר שמתאימים ציטוקינים הפרשת למשל – אחר או זה לכיוון

NK cellדרכון אין או יש אם בודק CD8אויב או עצמי דרכון זה אם מזהה

CD4התגובה. כל את ויעורר ציטוקינים הדלקתי, יפריש לאזור יגיע

במע' זורמים תאיים הבין מהחללים הגוף. נוזלים שרירי ע"י נגרמת בהן שהתזוזה לימפה צינורות יש הלימפה במערכת הלימפה. בקשר הוא האנטיגן את פוגשיםT ותאיB תאי שבו פריפריאליים. האזור לימפה בקשרי הלימפה, ועוברים

תאי רוב של התמיינות יש העצם והתימוס. במח העצם מח – מרכזיים/ראשוניים לימפה קשרי גם יש לכך מעבר

קדמון בתימוס, מפרקורסור יתפתחוT בפריפריה. תאי גם להתרחש יכולים סופיים התמיינות החיסון. שלבי מערכת

שם. ומתמיין לתימוס העצם, מגיע מח את שעוזב

18.3.2009

הקודם: השיעור על חזרההאדפטיבית. המערכת (, תשופעלInnate) הראשונית התגובה באמצעות פתוגן לסלק מצליח לא הגוף אם

חדשים. פתוגנים עם להתמודד שיכולים מנגנונים התפתחו האבולוציה במהלך סלקציה לגביהם יש – עצמי שיזהו מרצפטורים להימנע רוצים ; אנוB ו-T תאי של ברצפטורים אקראית רקומבינציה יש

שלילית. יתחילו אנטיגן שמזהים קלונים אותם לגוף, רק פתוגן חודר כאשר – ספציפית מאוד היא הלימפווציטים מערכת

כנוגדן. האנטיגן עם הרצפטור את יפרישו דבר של בסופו , הםB תאי של במקרה – ולהתרבות להתחלק מסוימת הללו. אולם, אוכלוסיה התאים כל את להכיל מקום בגוף אין ימותו, כי פרוליפרציה שעברו התאים רוב

בד"כ חולים נהיה לא טובה, ולכן יותר הרבה תהיה החיסונית התגובה הבאה שבפעם זיכרון, כדי כקב' תאי תישאר

המחלה. באותה פעמייםהמקרופאגים. ע"י יותר טוב יזוהה נוגדנים ע"י המסומן פתוגן – לפגוציטוזה האפיניות הגברת – אופסוניזציה

מקרופאגים. ע"י מזוהה המשלים, ולהיות מערכת ע"י גם מסומן להיות יכול פתוגןבמע' החיסון. אחרים מרכיבים עם לתקשר לו שמאפשר מה קבוע, וזה נותר מופרש, אלא אינוT תא רצפטור

להם. יוצג שהאנטיגן צריכים חופשיים, אלא אנטיגנים מזהים לאT ; תאיCD8 ו-T: CD4 תאי סוגי2 יש

בהשתלות! שמפריע מה . זהMHC-I, MHC-II – זהות תעודת מעין של מאיתנו אחד לכל מערכת יש

תקין(. )באופן השלילית בתימוס, בסלקציה עצמי, סולקו אנטיגן שלנו, עםMHC שמזהיםT תאי

עבר שלאCD8 שתא ; ברגעMHC-Iב- החיצונית הממברנה ע"ג יודבקו נגיפיים נגיף, פפטידים ע"י שהודבק בתא

המודבק. התא את ויהרוג הזר האנטיגן את יזהה לשם, הוא הנגיף, יגיע את לזהות שלילית, ויודע סלקציה

הנגוע יוצא, שהתא הממברנה. מכאן ע"ג יתבטא לאMHC-Iש- לכך שגורמים פתוגנים הרבה נוצרו האבולוציה במהלך

קולטנים: סוגי2 להם . ישinnateממע' ה- חלק מהווים . הםNK תאי לתפקיד נכנסים . כאןCD8 ע"י יזוהה לא

לאNK . תאיNK של להפעלה למשל, גורמים ; ציטוקיניםFcה- רצפטור דרך קישור– NK ומשפעלים לליגנד נקשרים-

הרג. של שפעול נקשרים, יש שהם ברגע פגוציטוזה, אבל עושים

דרכון( שיש לראות )רוצה קיים שהוא רק בתוכו, אלא יש מה יודע לא ; הואMHC-I שמזהה קולטן– NK מדכאים- יתקפו.NKה- תאיMHC-I אין יוצא, שאם . כךNKה- את שמרגיע סיגנל עובר

בחזרה הלימפה, ומשם נוזל אל בחזרה יכנסו הללו הנוזלים הבין-תאי, וכל לחלל נוזלים של יציאה יש הדלקתי באזורהדם. למערכת

המשלים: מערכת מוסיפים שאם אותה, מצאו ; כשגילוcomplement מע' המשלים , היאInnateל- חשובה, השייכת נוספת, מאוד מערכת

להרס(. גורמים לא לבד )הנוגדנים המטרה תא של להרס לגרום לנוגדנים, אפשר שקשור לתא מהדם מרכיבים

שהוא אבולוציונית, למרות יותר מאוחר שהתפתח מסלול נוגדן-אנטיגן. זהו של קשר ע"י מופעל להיות יכול המשלים

ראשון. התגלה מסלולים:3ב- מופעלת להיות יכולה המשלים מערכת

נוגדן-אנטיגן קומפלקס – הקלאסי המסלול- בפתוגנים; מסוימים סוכריים מבנים לזהות סוכרים; יכול שקושר חלבון הוא לקטין– MB-Lectin הלקטיני מסלול-

המשלים. את מפעיל הפתוגנים אל חלבונים של קישור

זה לתאים; אם מע' המשלים מרכיבי של ספונטני קישור ספונטני; נראה באופן מתפתח – האלטרנטיבי המסלול-

המשלים. מערכת של התגובה מסולק, תתפתח לא

דברים: מספר עושה המשלים מערכתחשוב. הפחות המסלול שזהו מסתבר מהפתוגנים, אולם חלק של לחירור לגרום יכולה היא דבר של בסופו- שיסבלו זו, נראה במערכת מוטציות עם אנשים פתוגנים; אצל של אופסוניזציה הוא ביותר המשמעותי המסלול-

חוזרים. מזיהומיםנוספים. תאים גיוס – דלקת תהליכי של פקטורים מגייסת המשלים שלישי, מערכת דבר-

המערכת; כל את שמפעילים מרכזיים9 שלהם. יש הגילוי סדר ומס', לפיCב- מסומנים המשלים מערכת מרכיבי

בתור. ההפעלה הבא החלבון להפעלת יגרום יופעל, הוא אחד שמרכיב פעיל(; ברגע )לא זימוגן במצב בדם נמצאים

פרוטאוליטי. חיתוך ע"י בד"כ נעשית

הקלאסי: המסלולC1לאנטיגן, קשור נוגדן שיש הקלאסי; ברגע המסלול ע"י מופעלC1qלנוגדן להיקשר יכול מפעילה היח' הרגולורית

2 ל-C4 את לפרק יכולה שלו מופעל, היח' הקטליטיתC1ש- הבא. אחרי לשלב מעבר הקטליטית, ויש היחידה אתיחידות:

C4a – קטנה-C4b – גדולה-

אינאקטיבציה. יעברו להידבק, אחרת מיד אותו , שמחייביםטיואסטרים קשרים פרוטאוליטי, נוצרים חיתוך כל לאחרפתוגן. של לממברנה היח' נקשרת לכן

לפרק לה שמאפשרת פעילות יש היח' התחברו(; ליח' זו )שתיC4b2b חדש מרכיב , ונוצרC2 את חותךC1 הבא בשלב

C3 .

C3הדם. ליח' בזרם ביותר הנפוץ המשלים חלבון הואC4b2bקוראים C3קונברטאז- חיתוך C3 -ל C3a, C3b.

הממברנה. גבי עלC3b יח' 1000 בערך להושיב יכולה אחתC4b2bיח'

-קונברטאז.C5 – C5 של חיתוך פעילות בעלתC4b2b3b , ונקבלC4b2bל- יידבקC3bמסוים, בשלב

הלקטיני: המסלול MASP יחידות מכילMBLהנ"ל. ה- מסלול אותו בדיוק , יופעלmanose-binding lactin יחידת ישC1 במקום אם

הלאה. וכןC4,2,3,5 מסלול אותו של פרוטאוליטית הפעלה זיהוי, תהיה שיש עליו(; ברגע שמחוברות )סרין-פרוטאזות

האלטרנטיבי: המסלולספונטני; באופן מתרחש

ל- נקשרB שפקטור . ברגעB פקטור אליה להיקשר יכול הידרוליזה. אז ספונטני באופן לעבור יכולה הדם בזרםC3יח'

C3פקטור , Bפקטור ע"י ביקוע לעבור יכול Dהדם(. פקטור בזרם שנמצא נוסף )פקטור Bל- דומהC2הביקוע . לאחר

מולק' של עוד לפרק להתחיל יכולה -קונברטאז. היאC3 של פעילות בעלת היא זו יחידה– Bb עםC3 של מבנה לנו נוצר

C3.

C3bמולק הרבה להלביש אפשר משטח יש מיידי; אם באופן למשטח להיקשר חייב C3b.)משטח=ממברנה, למשל( להיות יכול הקומפלקס עצמיים )בתאים הקומפלקס של לאינאקטיבציה שיגרמו חלבונים הרבה יש המשטח על

הממברנה. ע"ג הקומפלקס את שמייצב מהדםP פקטור נשאר, מגיע הקומפלקס הרסני(. אם

.a,b ל-C5 פירוק -קונברטאזC5 נוצרC3 של קשירה יש מהמסלולים אחד -קונברטאז, בכלC3 לנו שנוצר אחרי

יכולים שהם להם, כך רצפטורים שמכילים תאים יש – דלקת מתווכים– C3a, C5a שהשתחררו הקטנים הפפטידים

דלקת(. של היסטריים דם, וכד' )מדיאטורים כלי הדלקתית, מרחיבים לתגובה התאים את לגייס

B תאי על גם שנמצאים למשלים קולטנים בעלי שלו, הם נגזרות מיני וכל הוא – הממברנה ע"גC3b מאוד הרבה לנו יש ייקשרC3b של רצפטור בעל לאופסוניזציה. פגוציט גורמים הם , וכןB תאי של הפעלה מגבירים פגוציטים. הם על וגם

אותו. יבלע הוא וכך – לפתוגן קשור אליו, בעודו

את )מייצבC7 ו-C6 את אליו קושרC5bואז, נחתךC3b2Bb. C5 אוC4b2b3b – -קונברטאזC5 של סוגים2 לנו יש

הממברנה. תוך אל אותם שנועץC8 אליהם להיקשר יכול . אזC5b67 קומפלקס נוצר–הממברנה( ע"ג הקומפלקס

הממברנה. חירור – בממברנה תעלה שיוצרותC9 מולק' של הרבה מגייס נעוץ, הוא שהקומפלקס ברגע

חוזרות. דלקות הילדות בגיל במיוחד להם , ישC3ל- שמובילים במרכיבים חסרים להם שיש אנשים הם – מתים תאים של המשלים, בסילוק של הפעלה לפעמים דלקת; יש מעוררים תמיד לא המשלים של מרכיביםאוטואימונית. מחלה להיווצר מתים, עלולה תאים מדי יותר יש בהם המתים. במצבים התאים של פגוציטוזה מעוררים

23.3.2009

04-8295246, טל: 512 מלמד, חדר פרופ' דורון

סמינר או שני: מעבדה בימי תרגול של חלק יש בקורסמעבדה חוברת לרכוש צריך

מעבדה בתחילת בוחן ישאחרי להגשה מעבדה דו"ח יש

הקורס לנושאי רלוונטיים מאמרים – סמינרסופי ומבחן מעבדה, סמינרים כולל: ציוני ציון

כללי: מבואעיקריות: בעיות2 עם להתמודד כדי אבולוציונית התפתחה החיסון מערכת

וכד' חיידקים, וירוסים מבחוץ, כגון פולשים- (. לכןgrafted cells) שתל סרטניים, תאי תאים הלא-עצמי, כגון את לזהות– Policing of self העצמיות שמירת-

החיסונית. המערכת של כשל הוא סרטני תהליך תהליכים:2 האורגניזם, באמצעות שלמות על לשמור – מע' החיסון תפקיד את מגדירים לכן, אנו

לעצמי זר בין הבחנה – ביותר והעיקרי החשוב התהליך-עצמי. מרכיב כנגד זר, ולא מרכיב אותו כנגד לפעול ועצמי, המע' יכולה זר בין להבחין שאפשר לאחר ורק אך-

זרועות:2 יש למע' החיסון להתמיין, התגובה צריכים לא הם פעולתם לצורך למידה תהליך אין – בעה"ח בכל נמצאת– Innate הקיימת הזרוע-

המגע. יצירת עם מיד מתרחשת פולש אותו כנגד

למידה; של תהליך מע' שעוברת חוליות; זוהי בעלי אצל רק– specific/adaptive הנרכשת הזרוע-

– תאים אוכלוסיות2 לפולש; יש ספציפיים אשר רצפטורים מע' של ע"י המוקנית בספציפיות מדובר במע' הנרכשת התאים (. כלthymus בתימוס )התמיינותT ( ולימפוציטיםbone marrow העצם במח התמיינות )תהליךB לימפוציטים

שונה מבנה אחרת, בעלי אחרת, מקודדים נראים הפולש; הרצפטורים כנגד ספציפיים ברצפטורים מצוידים הללו

הזה המערך – פרה-אקזיסטינג שהוא רצפטורים של במערך רצפטורים. מדובר של מערך קב' יש שונות. לכל ודרישות

של עצום מגוון בגוף יש מאיתנו ואחד אחד הפולש; בכל עם במפגש מותנה איננו הפולש; הוא עם מפגש לפני קיים

בו. לפגוש הצורך מבלי פולש כל לזהות שיכול רצפטורים

זוהי – נוגדן קרויה המופרשת מופרש; הצורה או ממברנלי להיות יכול שלהם; הוא הרצפטור את להפריש יכוליםB תאי

ומצוי מסיס הוא שנוגדן נוגדנים; מאחר של הפרשה פועלים, ע"י הם בה הדרך– B תאי אותם של הפעילה הצורה

הגוף(. בנוזלי )הנמצאת הומורלית תגובה נקראתB תאי של שתגובה הגוף, הרי בנוזלי

תאית תגובה זוהי – תאים בין אינטראקציה דרך הממברנה, ופועלים ע"ג ורק אך רצפטורים מבטאיםT לעומתם, תאי

cell-mediated.

אחת. = ספציפיות אחד תא – באימונולוגיה1מס' חוק רצפטור יבטא אחר פתוגן. תא אותו כנגד ורק פתוגן, ואך איזשהו כנגד ספציפי רצפטור שלו הממברנה על מבטא תא

הרחב המגוון את המבטאים תאים של ועצום רחב מגוון לפתוגנים, יש אופציות הרבה שיש אחר. מאחר פתוגן כנגד

הממברנה(. ע"ג הרצפטור אותו מולק' של הרבה )יש בלבד רצפטור של אחד סוג תא כל על – הרצפטורים שלהרצפטור. אותו את המבטא אחד מתא יותר ייתכן

והנרכשת: המע' הקיימת פעילות את נשווה אם למדוד שניתן עד זמן עובר ולכן למידה של בצורה פועלת המע' הנרכשת – מהר מאוד מגיבה המע' הקיימת-

פעילותספציפיות יש במע' הנרכשת – ספציפיות אין במע' הקיימת-versatility רבה גמישות יש במע' הנרכשת – מועטה גמישות יש במע' הקיימת- יחזור, התגובה הפתוגן מסוים; אם בתהליך כנגדו מסוים, והמע' מגיבה פתוגן מגיע )כאשר זיכרון אין במע' הקיימת-

בפעם יגיע הפתוגן )כאשר טווח חיסוני, ארוך זיכרון יש במע' הנרכשת–משופרת( הדבר, ולא אותו בדיוק תהיה

הבאה זיכרון, ובפעם התגובה; נותר התקדמות עם ומשתפרת הולכת כנגדו, אשר תגובה הראשונה, מתפתחת

יותר(. ויעילה מהירה תגובה – לחלוטין שונה תהיה יגיע, התגובה פתוגן שאותו

מע' החיסון: של הפעילות לרמת בהשוואה זמן לאורך הפתוגן רמת את נמדוד אם שלנו, העור על שחיים האורגניזמים המע' הקיימת; רוב ע"י מטופלים הם מסוימת רמה לחדור, ועד יכולים פרזיטים

להפעלת הנדרש לסף מתחת שהיא ברמה המע' הקיימת, ונשמרים ע"י האחרים, מטופלים ובחללים המעי בחלל

קוו. סטטוס איזשהו נוצר הספציפית(. כך )התגובה הנרכשת הזרוע המינימלי לסף מעבר תעלה רמתו–בו( לטפל מצליחה לא = המע' הקיימת )פתוגן פתוגני חיידק איזשהו מגיע אם

יורדת החיידקים לפעולה, רמת נכנסת שמע' זו מע' החיסון. לאחר של הספציפית הזרוע של הפעלה יש הנדרש, ואז

הסף. לרמת מתחת אלהחיסוני. הזיכרון שלב את יש לבסוף

קליני; לדוגמא: כאשר סימפטום שום רואים לא בד"כ– establishment of infection – הראשון קלינית, בשלב מבחינה

כדי מספיקה איננה החיידק או הווירוס השפעת. כמות של האפקטים את נרגיש מיד בשפעת, לא אותנו מדביק מישהו

בגוף. קליניים סימנים להראות להפעלת מקבילים הסימפטומים – הקליניים הסימנים את לסף, נראה מעבר עולה הפתוגן רמת הבא, כאשר בשלב

המע' הנרכשת. של בתגובה המע' הספציפית, והעלייההנרכשת. התגובה לסף, והתקדמות מתחת אל הפתוגן בכמות הירידה נעלמים, עם נראה הסימפטומים את

את נחסוך לא – הזיכרון את לנו אחת, ויש פעם הזו הפאזה את עברנו פתוגנים; אם של בסביבה נמצאים תמיד אנחנו של מינימום בהתחלה, ונראה מיד הפתוגן כנגד יגיבו הזיכרון תאי המע' הקיימת; אבל פעילות הראשון, של השלב

קליניים. סימניםיותר. מוקדם לפעול תתחיל כלומר, המע' הנרכשת – יותר נמוך סף בעלת היא השניונית התגובה כן, בד"כ כמו

החיסונית: התגובה אופימסוים. פתוגן כנגד ספציפיים הנוגדנים, שהם כמות הוא לתגובה המדד – בשקף – קיים שאינו משהו כנגד תגובה ייצר לא הוא מעולם, ולכן אותו ראה לא החדירה, הגוף לרגע לגוף; עד חודרA פתוגן

שלנו. הפרזיט כנגד נוגדנים אין0 בזמן נוצרו. לכן לא )המולק' האפקטוריות( עדיין הנוגדנים

של יצירה למדוד להתחיל ניתן שבו הרגע החדירה, עד מזמן שאורכת התקופה זוהי– lag phase ימים3-4כ במשך

זו המע'. היא של טוטלית קריסה למנוע כדי העיקרי בעול הנושאת היא הקיימת הזרוע הזו התקופה נוגדנים. במשך

יותר. גדול יהיה הנזק יותר, כמובן אלים שהפרזיט האפשר. ככל הנזק, ככל מידת את לצמצם שאמורה

רמת – פתוגן אותו כנגד ספציפיים הנוגדנים, אשר הופעת את לראות יכולים , אנחנוlag phaseה- תקופת לאחר

היא הפולש כמות–)פלטו( ישר לקו שמגיעה פולש, עד אותו עם להתמודד כדי בהדרגה ועולה הולכת הללו הנוגדנים

נראה מכן האנטיגנים; לאחר עבור שצריך כמה מאשר נוגדנים ביותר צורך אין – שתיווצר הנוגדנים כמות את הקובעת

הזמן, עם מתפרקים שונה. הנוגדנים חיים זמן יש נוגדן חיים; לכל זמן חלבונים, בעלי הם אלו – הנוגדנים ברמת ירידה

מגיעים לא הם הללו, ולכן הנוגדנים של יצירה יש בעת מאוד. בה נמוכה לרמה בהדרגה, עד ויורדת הולכת ורמתם

בסוף. אפסית לרמהוירידה. המתנה, עלייה, פלאטו תקופת – ראשונית תגובה קוראים אנו הנ"ל לתגובה

הפתוגן. לאותו שנייה חשיפה ע"י בוחנים אנחנו הזיכרון חיסוני. את זיכרון נוצר הראשונית התגובה בסוףברורים: מס' מאפיינים לראות ניתן – אחרת נראית שהתגובה עתה , נראהA פתוגן לאותו פרט אותו את נחשוף אם

ימים(.1-2 יהיה זה )בד"כ בלבד למס' שעות אפילו להתקצר יכולה ימים3-4מתקצרת, מ- ההמתנה ראשית, תקופת זמן יותר, שנשארות הרבה גבוהות הפתוגן, לרמות כנגד הספציפיים הנוגדנים רמות של מאוד מהירה עלייה גם נראה

יותר. ממושךהחיסוני. הזיכרון של יוצא פועל הם אלו מאפיינים

נראה – במקבילB לפרזיט הפרט אותו את שניונית? נחשוף בתגובה שמדובר להוכיח ניתן אקספרימנטלית איך

בלבד. ראשונית תגובה מפתחB פרזיט שניונית, בעוד תגובה מפתחA שפרזיט להגביר יכולים המע' הנרכשת של תקינה. התאים למע' חיסון תנאי זהו – העת כל פעילים המע' הקיימת של התאיםיותר. יעילה שתהיה התגובה, כך את ולהכוויןחשובים: נוספים מאפיינים2 בעל הוא שניונית לתגובה ראשונית מתגובה המעבר הוא שנוצר העיקרי הראשונית, הנוגדן בתגובה – השניונית בתגובה שנוצר מזה שונה הראשונית בתגובה שנוצר הנוגדן לייצר הראשונית בתגובה שפעלו . כלומר, התאיםIgG מסוג הוא העיקרי הנוגדן השניונית שבתגובה , בעודIgM מסוג

.IgG מסוג נוגדן לסנתז שיוכלו ובסופה, לכך הראשונית התגובה במהלך גנטי שינוי של תהליך עברוIgM מסוג נוגדן

שהם מה את מפרישים הזיכרון, והם תאי את מגרה הפתוגן, הוא אותו אל השנייה בפעם נחשף הפרט לכן, כאשר

.IgG זה להפריש, שכעת יודעים

.IgM אוIgG – הנוגדנים סוג את לפרט, בודקים יש מחלה של סוג איזה לבדוק רוצים אם בד"כ

.IgGה- לעומת ובטלה מאוד נמוכה רמתו אךIgM גם נוצר השניונית בתגובה

נמוכה; במהלך יחסית ספציפיות בעל נוגדן , הואIgM מסוג שנוצר הראשון בספציפיות; הנוגדן שיפור כן, נראה כמו

אותה את הנוגדן, ומשמרים של הספציפיות את להגביר כדי מכוונות מוטציות עוברים התאים הראשונית התגובה

שנוצרIgMמ- יותר גבוהה ספציפיות בעל הוא השניונית בתגובה שנוצרIgGבגנום. לכן, ה- המוגברת הספציפיות

הראשונית. בתגובה

אחת. בבת שינוי הדרגתי, ולא מעבר של דינמיקה יש – הראשונית התגובה בסוף כברIgG של ייצור לראות ניתן

הנרכשת: המערכתהתאים של סלקציה תהליכי גרעין חומצות חלבונים תאים רקמה איבר

פעילות, יש בהם ואיברים התמיינות יש בהם תאים, איברים של יצירה יש בהם איברים שיש בכך מיוחדת מע' החיסוןמקום. באותו כולן מתרחשות והפעילות היצירה, ההתמיינות בהן ממע' אחרות להבדיל

ל: נחלקים מע' החיסון של האיברים הארוכות )בעצמות העצם מח – תאים של התמיינות ו/או יצירה יש ששם איברים אלו – ראשוניים חיסוניים איברים

החזה( והתימוס ובעצמותלימפה, והטחול. קשרי – בפעילות מדובר כאן – שניוניים חיסוניים איברים

לעור, מתחת מתחת – ורקמה רקמה בכל ואחרים, נמצאים חיסוניים, לימפוציטים שתאים לזכור זאת, יש עם יחדהנ"ל. האיברים את רק מגדירים וכו'. אולם, כאיברים, אנו המעי, בריאות, בכבד לאפיתל

מנקזים דם, אשר כלי של ראשיים בצמתים ממוקמים הם – אקראי באופן לא אולם הגוף בכל מפוזרים הלימפה קשרי הרגל. לאורך החיסונית הפעילות את המפשעה, מנקזים באזור לימפה בגוף; לדוגמא: קשרי מסוים אזור או איבר

בגרון דלקת )למשל שמתפתח כלשהו תהליך שיש לכך סמן – מתנפחים הלימפה קשרי חיסונית פעילות בעקבות

היד. אזור את המנקזים לימפה קשרי יש השחי וכו'(; בבית

העצם: מחהדם. תאי כל את שמייצרים ותאים תומכים תאים רכה, המכילה ברקמה מדובר תאים אלו– pleuripotent hematopoietic stem cells הראשוניים, נקראים הדם, התאים תאי את המייצרים התאים

חידוש. כושר פרימיטיבי(, ובעלי הכי כמעט בשלב )מצויים ממוינים שאינם הדם תאי ההתמיינות, כל התקדמות עם ויורדת וחלוקה, שהולכת התמיינות של תהליך כדי תוך נוצרים אלו מתאים

אל עובר הוא מכן החלמון, לאחר בשק העוברית בתקופה להתרחש מתחיל הזה והטסיות. התהליך והלבנים האדומים

בלעדי באופן העובריים והטחול מהכבד עובר הזה הלידה, התהליך עם הכבד(; ממש )בעיקר העובריים והטחול הכבד

הבגרות, תהליך משלב רב; החל במרץ מתרחש הבגרות ועד הילדות במהלך התאים יצירת העצם. תהליך מח אל

בתאי בהדרגה מתמלא העצם ומצטמצם, וחלל הולך היוצרים התאים איטי; נפח בהדרגה, באופן ודועך הולך היצירהשומן.

אדומים, דם תאי של הוא נתון בזמן העצם במח הסינתזה עיקר – מצטמצם נפחו לגמרי, אבל נעלם לא העצם מחלבנים. דם תאי של מופחת ייצור החיים. כלומר, יהיה כל להיווצר שצריכים

/ לימפופואזה: ההמטופואזה תהליך הלאה, ולא יזוזו קיים, הם יהיה לא הוא )אם עצמי חידוש כושר בעלי ממויינים בלתי גזע תאי נמצאים הפירמידה בראש

חדשים(. תאים שייצר מי עוד יהיהתאים: של עיקריות שורות2ל- פיצול יש מכאן יכולים מסוימת, ולא לשורה מחויבים הופכיםcommon progenitorה לשלב הפלורי-פוטנט משלב שעוברים תאים

קדימה: ורק אך היא השנייה; המחויבות לשורה לעבור

myeloid המיאלואידית השורה-lymphoid הלימפואידית השורה-

.T ו-B – לימפוציטים של אוכלוסיות2 נוצרות הלימפואידית מהשורהלמע' הקיימת. השייכים הלבנים התאים וכל האדומים, הטסיות הדם תאי נוצרים המיאלואידית מהשורה

מתחלקים. פחות הם – ויורד הולך שלהם החלוקה ממוינים, כושר יותר שהם והתמיינות; ככל חלוקה עוברים התאים עם להתמודד הקיימת המחשבות ביולוגי; אחת עיקרון זהו – הדיפרנציאציה לתהליך מנוגד החלוקה כלומר, תהליך

החלוקה. יכולת את שיאבדו דיפרנציאציה, כדי לעבור להם לגרום פיזית, אלא אותם לחסל לא סרטניים, היא תאים

סופית התמיינות בדרגת – הסופית בצורתם הם העצם, כאשר מח את עוזבים המיאלואידית בשורה התאים כלפעילותם. את לבצע מיד יכולים מבחינתם, והם

נוסף. התמיינות תהליך לעבור הלימפואידית, הלימפוציטים, צריכים השורה של לעומתם, התאים

העצם? במח ההתמיינות את קובע מההתמיינות: שקובעים גורמים2 יש

מתאים התמיכה, וחלקם מתאי בחלקם מופרשים אלו אחרים; פקטורים או כאלו הורמונים – מסיסים גורמים-

של בקרה – בכליה אריתרופואטין, המיוצר של השראה בעקבותRBC יצירת של בפריפריה. לדוגמא, בקרה

העצם. מח על הסביבה)סטרומה(. התומכים התאים עם אינטראקציה-

רוצים למעשה התאים, אנו פאנל כל על לאחר, ומסתכל אחד מאדם עצם מח של השתלה לבצע רוצים כאשר יעברו שתיים, הם או אחת חלוקה אותם, לאחר נעביר אם – משמעות חסרי הם התאים שאר – הגזע תאי את להשתיל

וייעלמו. הבשלה התאים סילוק של תהליך עברה תכולה ביחד, ואותה התכולה כל את עצם, שאבו מח של השתלה עשו בעבר, כאשר

אל העברנו השארית גזע; את תאי מאוד מעט קיבלנו הניקוי ההשתלה. בסוף לתהליך לפגוע אפילו האחרים, שעלולים

שלו. העצם מח של שיקום לאפשר כדי גבוהה מספיק בתדירות הם הגזע שתאי המקבל, בשאיפה

מוגבר, לחלוקה גורם זה ; חומרGM-CSF גדילה, למשל גורם עם טיפול איזשהו מקבל שהתורם היא כיום, הטכנולוגיה

מוגבל, הוא העצם חלל שנפח מאוד, ומאחר מתרבים אלו העצם. תאים במח גזע תאי אותם של מוגבר שגשוג

ורק אך מגנטים במע' של אוספת דם, אשר של למע' שאיבה מחובר תורם הדם; אותו בזרם לנדוד מתחילים התאים

על השפעה בחזרה, ואין מושג נגמר, ההומיאוסטזיס הזה הטיפול לגוף; כאשר מוחזרים השאר הגזע, וכל תאי את

של ההצלחה אחוז למקבל. לפיכך נעביר גזע, אותה בתאי ורק אך ומועשרת רבה אוכלוסיה התורם; כתוצאה, קיבלנו

אחוזים. בעשרות גדל עצם מח השתלת

: B לימפוציטיםאנטיגן. להיות יכול זר חלבון חיסונית; גם לתגובה שגורם חומר כל – אנטיגן

אותם; לכן לאכול נוכל לא אחרת זר, כי כמרכיב אותם מזהה לא שהגוף נתיב יוצרים אוכלים שאנחנו מזון *מרכיביאנטיגן; מהווה לא פרה חלבון סכנה, מעורר שאינו משהו, גורם נאכל לסכנה; אם התרעה מעורר לנזק, והוא לגרום עלול פולש, הוא פתוגן כאשרבו. ייפגש שהגוף הבאה בפעם זר כגורם ולא מזון כגורם יזוהה

מולטי-אנטיגן. נקרא חיידק לכן – עצמו בפני אנטיגן הוא חלבון חלבונים; כל מאוד הרבה יש החיידק ע"ג אלו אתרים – מע' החיסון של הרצפטורים ע"י שמוכרים אלו שהם מסוימים אתרים למפות ניתן מולק' האנטיגן ע"ג

מע' החיסון. של הרצפטורים ע"י שמזוהה מולק' האנטיגן פני על ביותר הקטן האתר זהו– epitop אפיטופים נקראים זו לתגובה נקרא דומה, אז אפיטופ לקשור יכול גם אליו. נוגדן להיקשר יכול האפיטופ, והוא אל ספציפיות יש לנוגדן

דומה. אפיטופ כנגד חלקית בצורה להגיב מסוים, יכול לאפיטופ ספציפיות בעל נוגדן– cross-reaction"תגובת-צילוב" בצורתו לחסן יכול מדי, ולא אלים שהוא מסוים וירוס נגד אנשים לחסן רוצים למשל, כאשר ישתמשו זה בדבר

האדם, והדמיון לווירוס דומה מספיק הוא באדם, אבל למחלה גורם לא בקופים, אשר דומה וירוס המומתת. מצאו

הגנה. של מה מידת לנו נותן הזהביניים(. הערת קצת זה )ג'ני: אבל אחרים פתוגנים עם מאשר שונה בצורה וירוסים עם מתמודדת *מע' החיסון

– הממברנה ע"ג שלהם הספציפי הרצפטור את הנוגדנים, ומבטאים את המפרישים אלו הםB מסוג לימפוציטים

כרצפטור, או מיוחס הוא ואז ממברנלי מופע יש שלנוגדן נוגדן, אלא של מבנה הוא הספציפי הרצפטור של המבנה

כנוגדן. מיוחס הוא ואז מופרש מופעאחת. = ספציפיות אחד תא – כזכור1מס' חוק

.clone שבט נקראים רצפטור אותו בדיוק בעלי תאים קב' של – רצפטור אותו בעלי אחד מתא יותר בגוף אולם, יש

.T תאי של והןB תאי של הן קלונים לנו ישנוגדנים? וייצר אקטיבציה יעבורB תאי של שקלון כדי לקרות צריך מה זמן להתקיים יכולים אלו הפרה-אקזיסטי(; תאים הגדול הקלונים )רפרטואר התאים של הרחב המגוון את לנו יש

בא עכשיו אליו; האנטיגן נחשפים אנחנו חדר, ועכשיו ואנטיגן שיופעלו. היה באחרים, מבלי מוחלפים מסוים, והיות

את קושר מי מתחרים הם – שלהם הרצפטור בעזרת האנטיגן על ביניהם מתחרים התאים, והקלונים מגוון עם במגע

ביותר הגבוהה הזיקה בעל קלון האנטיגן. אותו אל ביותר הגבוהה הזיקה את יש למי – יותר החזקה בצורה האנטיגן

clonal- הקלונלית הברירה שלב זהו – מפתח שלב הוא הזה השלב בתהליך; לכן להמשיך ונבחר שנברר זה הואseletion –לעבור המתאימים האותות את מקבל זה האנטיגן. קלון אל ביותר הגבוהה הזיקה עם הקלון בחירת שלב

הוא בגוף(; הקלון עצומות כמויות לשמר ניתן )לא בגוף מאוד קטן הוא בקלון פרוליפרציה. מס' התאים של תהליך

– בקלון התאים מספר את להרבות חשיבות יש כלום; לכן עדיין לעשות יכול לא הוא – האפקטורית הצורה איננו

הפרוליפרציה, תהליך מסוימים. לאחר הלימפה, במבנים בקשרי מתרחש זה ומתרבים; תהליך מתחלקים התאים

תאים: של אוכלוסיות2 נוצרות ההתמיינות דיפרנציאציה, התמיינות; בתהליך של תהליך גם מתרחש

סוגים2 נוגדנים; ישנם נוגדנים, מפרישים לייצור חרושת בית שהם תאים אלו– plasma פלזמה תאי של אוכלוסיה-

פלזמה: תאי של ימים(3-4) חיים קצרי תאים הם הרוב- במח ומתיישבים נודדים סולק; הם כבר שהפתוגן אחרי הרבה גם יפרישו חיים, אשר מאריכי תאים הם המיעוט-

העצם.memory זיכרון תאי של אוכלוסיה-

והתמיינות חלוקה תהליך מפרישים; לאחר הממברנה, ואינם ע"ג הרצפטור את ( מבטאיםB )תאי הרפרטואר תאי

הממברנה. על נוגדנים מבטאים לא הפלזמה; הם תאי ע"י יופרש ממברנלי, עתה נוגדן אותו – פלזמה לתאיהממברנה. על הנוגדן את מבטא מפריש, אלא איננו הזיכרון זאת, תא לעומת

את שמגבירות , ומוטציותIgG ל-IgMמ- הגנטיים השינויים של אירועים אותם החלוקה, מתרחשים בתהליך

של כן, הרצפטור . כמוIgM מסוג ולאIgG מסוג רצפטור בעלי תאים הם כאן שנוצרים הזיכרון הספציפיות. לכן, תאי

המקוריים.Bה- תאי של הרצפטור מאשר האנטיגן אל יותר גבוהה זיקה בעל יהיה הזיכרון תאי יפגע למעשה המוחלט הרוב – הספציפיות את המגבירים שינויים רק לא אקראיים; הם שינויים הם הגנטיים השינויים

הגבוהה הזיקה בעלת המוטציה נבררת מוטציות, ומתוכן – סלקציה של תהליך הזמן כל מתרחש בספציפיות, ולכן

ויותר; לכן, בחשיפה יותר גבוהה זיקה בעלי תאים של וסלקציה הגברה של מוטציות של סבבים מספר יש ביותר, וכך

לאחר מתרחשים הגנטיים כן, השינויים הספציפיות. אם ברמת יותר גבוה אפילו שיפור נקבל האנטיגן אל השלישית

והתמיינות. חלוקה עוברים שהתאים במהלך האקטיבציהגנטיים. שינויים אותם את שמשמרים הרצפטורים זיכרון, עם פלזמה, ותאי תאי נוצרים התהליך בסוף

להיות , צריךIgG יפריש פלזמה שתא . כדיIgM מסוג רצפטור בעל פלזמה לתא , מתמייןIgM של רצפטור לו שהיה תא

אך נראה הראשונית התגובה בתחילת כי הראשונית, אם התגובה כדי תוך כבר קורה זה– IgG רצפטור שמכילB תא

בקורס(. לדעת צריכים שאנחנו ברמה )לפחות בלבדIgG בעלי זיכרון תאי הראשונית, יהיו התגובה . בסוףIgM ורק

25.3.2009

הנוגדן. – האפקטורי, הפעיל המופע הוא המופרש המופע – ספציפיות אותה בעל באורגניזם אחד מתא יותר בלבד! אולם, יש אחת ספציפיות בעל רצפטור מבטא תא כל

כך, כי סתם אותו להחליף יכול לא הוא – לו שיש לרצפטור מחויב קלון )שבט(. כל כקלון מוגדרת תאים של כזו קבוצה

באקטיבציה.IgG ל-IgMמ- הופך סלקציה. אולם, הרצפטור של תהליך איזשהו עבר הוא

תאי משאר שונים שהם רק הגוף; ולא תאי שאר כל של הדנ"א מהרכב שונה הדנ"א , הרכבT וגםB בלימפוציטים

מהשני. אחד גם שונים הגוף, הםלשנותה. ניתן מחויבות, שלא עצמם על לוקחים הם–אפיגנטי( )לא גנטי שינוי עוברים הלימפוציטים

האנטיגן. הקלון על הקלונים בין תחרות יש יחסית, ולכן מאוד קטנה כמות פיזיולוגי, היא באופן החודר האנטיגן כמותתחרות. של בסיס על נברר ביותר המתאים

נוגדנים, ולא פלזמה, המפרישים תאי – תאים אוכלוסיות סוגי2ל- והתמיינות התרבות יש סלקשיין הקלונל לאחר הבאה, השניונית. בפעם התגובה את ליצור זיכרון, שמטרתם תאי הממברנה, ואוכלוסיית על עוד רצפטורים מבטאים

(.IgM במקוםIgG) יותר יעילה לאנטיגן( וגם יותר מותאם )הקלון יותר ספציפית תהיה התגובהיסולקו. – שיפור אצלם יצרו שלא מוטציות שעברו קלונים

שהוא למשהו שנגיע העת, עד כל הזיקה את לשפר והשלישית, כדי השנייה בחשיפה גם – הזמן כל נמשכת הסלקציה חשיפה יש פיזיולוגיים, כאשר בתנאים חזקה היא אשר תחרות יש הזמן להחליפו. כלומר, כל אפשר שאי חזק כך כל

באנטיגן, למשל(. מעבדה חיית של הצפה )ולא פיזיולוגית יודע הוא – רצפטורים יותר לו שאין לגירויים, משום יותר מגיב איננו פלזמה ימים. תא2-3 – חיים קצרי הם פלזמה תאילהפריש. ורק אך שהם בגלל חיים ארוכי שהם שאומרת הנחה מטרתם; יש מה בדיוק יודעים לא חיים, אך ארוכי פלזמה תאי גם יש

שלנו. הקורס בתחום לזה להיכנס צורך חיים. אין לקצרי יהפכו הם משם ייצאו העצם, וכאשר במח נמצאים

הסלקציה את עוברים כבר , וחלקםIgM עדיין מפרישים הפלזמה מתאי הדיפרנציאציה, חלק תהליך כדי תוך

.IgG להפריש כבר ומתחילים

ראשונית, שבסופה תגובה ונברר סלקציה עובר כנגדו ביותר הספציפי הקלון או כלשהו, התא אנטיגן חודר כאשרהחיסוני. הזיכרון את הפלזמה, וכן אפקטוריים, תאי תאים נקבל

הרפרטואר את יש הזיכרון; אולם, עדיין תאי כנגדו, הם טוב הכי שיגיבו האנטיגן, התאים שחודר השנייה בפעם התגובה , אבלIgM קצת גם לקבל השנייה, נוכל שבפעם משם, כך תאים גם לגרות יכול האנטיגן הראשוני, ולכן

השניונית בתגובה . נקבלIgG בעיקר נראה ולכן מהם תגיע התגובה הזיכרון, ורוב תאי של היא ביותר הדומיננטית

יותר. נוגדנים, מהר יותר פלזמה, והרבה תאי יותר הרבה

.IgG מפרישים בד"כ חיים מאריכי פלזמה *תאי

ההדבקה, אבל את ימנע לא זה – המע' הנרכשת של ייחודה החיסוני, וזהו הזיכרון של יצירה התגובה, יש בסוף לחיות יכולים לא תאים – הטווח ארוך לזיכרון תנאי היא יימנעו; ההדבקה/החשיפה ההדבקה אחרי של הסימפטומים

מזדמן גירוי או מתמשך גירוי של בקיומו תלוי החיסוני הזיכרון של קיומו המשך ומתחלפים, ולכן מתחדשים לנצח, הם

הזיכרון. תאי את ויחדשboost איזשהו שייתן

בחיסון; משתמשים – המחלה עם להתמודד יכול שהוא למצב הגוף את התחלואה, ולהביא עניין את לחסוך כדי הרעיון רבות, אבל חיסון אסטרטגיות תחלואה. יש שתהיה הגנתי, מבלי חיסוני, מערך זיכרון ליצור בדרך מדובר

אומר: הבסיסיאלים. חיידק אותו את ישרוד לא הוא – ימות הפתוגן, הפרט של קטלנית לרמה ונחשפו פרט ניקח כאשר

חיידק אותו את – מומתים חיידקים בזריקה לו האלים, ניתן לחיידק החשיפה הפרט, ולפני אותו את ניקח אולם, אם כנגדו. נוגדנים וייצור החיידק את יזהה לפרט, הוא זאת כשנזריק לתחלואה. כעת לגרום מסוגל לא הוא בו אלים, במצב

לפרט איפשרה כלומר, הזריקה – לשרוד מצליח שהוא קטלני, נראה חיידק של מינון לאותו אותו מכן, כשנחשוף לאחר

בעצמו. הנוגדנים את יצר האנטיגן, והפרט את הזרקנו – אקטיבי חיסון זהו – כלשהו חיסוני מערך ליצורהפרט? באותו האקטיבי החיסון על אחראי מה

דברים:2 ניקח עכבר(, וממנו )למשל הפרט את ניקחתאים( )אין נוגדנים מכיל הדם( אשר )נוזל סרום-מהטחול תאים-

מעולם. האנטיגן את ראה נאיבי, שלא לעכבר נעביר הסרום אתאחר. נאיבי לעכבר נעביר התאים את

בריאים. נותרים העכברים2הפלא, פתוגני; למרבה חיידק לאותו העכברים2 את נחשוף עכשיו יותר, חודש-חודשיים, ארוך זמן נחכה הגנה. אם סיפקו שהעברנו, שניהם התאים וגם שהעברנו הנוגדנים כלומר, גם

ישרוד, לא הנוגדנים את שקיבל שהעכבר הקטלני, נראה הפתוגני למינון החיות את נחשוף אז ההעברה, ורק לאחר

ישרוד. מדוע? התאים, כן את שקיבל שהעכבר בעוד מי נעלמים, אין הם הגנה, וכאשר מספקים קיימים, הם שהם זמן מתפרקים; כל חיים, והם מחצית זמן יש לנוגדנים

השניונית. בתגובה להגיב שיודעים זיכרון, אלו תאי תאים, קיבל שקיבל אותם. בעוד, שהעכבר שייצרחיסון: אופני2 כאן כלומר, יש

האקטיבי המחוסן. לכן, החיסון הפרט ע"י החיסונית התגובה של עצמית ובנייה המחלה לגורם - חשיפה אקטיבי חיסוןטווח. ארוך הוא

את בעצמו לייצר מסוגל לא הפרט טווח, כי קצרת הגנה, אבל היא גם מספקת נוגדנים של - העברה פסיבי חיסוןהחיסונית. התגובה

קיבלו סיכון, הם בעלי בעולם למקומות נסעו , כשאנשיםB להפטיטיס חיסון שהיה : בעבר, לפני1 דוגמא

חיסון. יש חודשים. היום3-4ל- טובים היו , אשרB הפטיטיס כנגד נוגדנים קיבלו הם – אימונוגלובולינים

עוברים האם של מהנוגדנים100%העובר, ו- אל מהאם אימונוגלובולינים של מעבר יש – שנולדים : תינוקות2 דוגמא אליהם. למעשה, בימים נחשפה שהאם האנטיגנים לכל מחוסנים כשהם נולדים תינוקות , ולכןIgG העובר, בעיקר אל

משלו. חיסוני מערך לבנות אלו, ומתחיל לאנטיגנים נחשף כן גם הלידה, התינוק שלאחר הראשונים

זיכרון. תאי נראה תמיד *בטחול

לא טווח, אנחנו ארוך הוא האקטיבי זיכרון, והחיסון יוצר לא הוא טווח, כי קצר הוא הפסיבי לעובדה, שהחיסון מעברטווח. ארוך הזיכרון, שהוא של קיומו הוא היחיד הבסיסי הנוגדנים; ההבדל ביעילות הבדל אין – ביניהם הבדל מוצאים

מסוימים, חוסם לרצפטורים נקשר מע' החיסון. הוא מאשר גבוהה יותר במהירות, הרבה פועל נחשים : ארס3 דוגמא תגובה שייצר עד לחכות אפשר נחש, אי ע"י שהוכש ההרס. פרט בסוג אותם, בתלות מפעיל או אותם אותם, מנטרל

היא ביותר הטובה מולק' הארס. הדרך את לנטרל היא הראשונה לביה"ח, והמטרה מובהל לארס. הוא חיסונית

אותו. ומנטרלים לארס נקשרים הנחש; הנוגדנים לארס ספציפיים נוגדנים מזריקים – נוגדן של בספציפיות להשתמש

נחש. בהכשת שמועבר ממה קטנות יותר הרבה כמויות לחיה מזריקים – סוס כדוגמת מבע"ח מביאים הנוגדנים את

הנחש ארס את יזהה זו. אולם, הוא קטנה מהזרקה כתוצאה מערכות מקריסת יסבול לא גדולה, והוא חיה היא הסוס

את הסוס, ננקה דם את לארס. ניקח רבים נוגדנים לסוס ושלישית, יהיה שנייה חשיפה נוגדנים. לאחר כאנטיגן, וייצור

שהכיש, ולכן הנחש סוג את יודעים לא בד"כ – בקוקטייל נחש. מדובר של ארס כנגד כנוגדנים אותם הנוגדנים, ונשמור

ייצר סוס. אולם, הוא של נוגדנים באמצעות שהוכש אדם אותו את להציל נוגדנים. הצלחנו של בתערובת נשתמש

הסוס, נוגדני את פעם עוד לו יזריקו מיון; אם לחדר יגיע שוב, הוא יוכש אדם אותו הסוס. אם נוגדני כנגד נוגדנים עכשיו

חסר אדם אותו שונות. את מחיות שמופקים נוגדנים הארס; לכן, יש של נטרול יהיה אותם, ולא שינטרלו נוגדנים לו יש

הם – עצמם של נוגדנים מייצרים נחשים עם שעובדים אחרת. אנשים חיה של לנוגדנים פעם כל לחשוף צריך מזל

לכלבת. עצמם מחסנים וטרינרים לארס. גם נוגדנים בגופם ליצור הארס, כדי מזריקים

הנוגדנים: הגנה. ידעו מספק שזה המומתת, הרי או המוחלשת בצורתו הממית לגורם נחשף הפרט שכאשר היסטורי, ידעו באופן

בהמשך. הגנה שמספיקים מרכיבים בגוף שיש למסקנה הגיעו יותר. מכאן חלה אחת, לא פעם שמחלה שמי גם

נוגדנים יוצר אנטיגן כל – אנטיגנים מאוד הרבה כנגד נוגדנים שקיימים הנוגדנים. ראו היה שגילו הראשון הדבר

שנים שלו. במשך הגמישות בדרגת טווח רחב כך כל שהוא פתרון לתת יכול הגוף סקרן, איך מאוד כנגדו. זה ספציפיים

הזה. הדבר פועל איך ולהבין לבודד בניסיון התרכז רבות, המחקרבנוי. הוא איך להבין הנוגדן, צריך פועל כיצד להבין כדי הדם. אולם, בנוזל כמובן נמצאת הגדולה שונות. כמותם בצורות הגוף נוזלי בכל גליקופרוטאינים, שנמצאים הם אלומכיל. שהוא החומרים מכל הדם נוזל את לנקות נקייה, צריך בצורה הנוגדן את להפיק כדי

הלבנים, ומעל התאים עם ביניים , שכבתRBC של משקע סרקוז, נקבל קרישה; נעשה מונע חומר עם דם דוגמת ניקח

השקוף. הדם נוזל – פלזמה נקבל הכל

שלילית טעונים החלבונים זהpHשב- , הרי8 מעל שלPHפורזה, ב אלקטרו במע' של ונריץ הפלזמה את ניקח אם

לאנודה ביותר הקרוב )בנדים( גדולים. הבנד מקטעים5 לראות מקטעים. נוכל פי על מתפזרים לאנודה. הם ונודדים

וגמא. , בטא2, אלפא1אלפא – גלובולינים בשם חלבונים נוספים, של בנדים4 יש האלבומין; אחריו בנד הוא גמא, ולכן של בפיק נמצא הנוגדנים של הגדול שהרוב מכיל. מסתבר הוא מה בנפרד, ולראות בנד כל להפיק ניתן

, כאשרIgG, IgA, IgM, IgD, IgEנוגדנים: סוגי מספר גמא-גלובולינים. ישנם הנוגדנים את מכנים פעמים הרבה

.IgG הוא ביניהם הדומיננטי

גמא. מדובר של הפיק את נראה לא נוגדנים, ולכן מייצר לא הגוף – חיסוני כשל בעל חולה של דם דוגמת במצגת, יש יחסית באופן מטופלים כאלו בזה(. חולים שמאופיינות מחלות של מגוון )יש נוגדנים ליצור מהגוף שמונע גנטי בפגם

דם. ממנות שמופקים נוגדנים של בהזרקה יעילאותו. לבודד שהצלחנו הנוגדן, אחרי מבנה את לגלות ניתן שונות ביוכימיות בשיטות

2 דיסולפידיים. יש בקשרים לזו זו חלבוניות, הקשורות שרשראות4מ- גליקופרוטאין, המורכב הוא כאמור, הנוגדן 2 הכבדות, וכן השרשראות הן אלו – לשנייה אחת לחלוטין יותר, הזהות גדול מולקולרי משקל בעלות שרשראות

לשנייה. אחת לחלוטין הן גם יותר, הזהות קטן מולקולרי משקל בעלות – קלות שרשראות

טרמינליN קצה טרמינלי. כלC אחד טרמינליים, וקצהN קצוות2 לו יש– Y של מבנה הוא הנוגדן של הבסיסי המבנה

אחד לחלוטין זהים יהיו קישור, אשר אתרי2 ישנם נוגדן הנוגדן. כלומר, לכל של הספציפי הקישור אתר את מרכיב

השרשראות מן אחת הכבדה. כל השרשרת של הקלה, ומתרומה השרשרת של מתרומה נבנה הקישור לשני. אתר

האפיטופ. אל נקשר אידיוטיפ. האידיוטיפ נקרא הקישור אתר של המרחבי הקישור. המבנה אתר לבניית תורמת

להיקשר יכולת בעל היותו מעצם טרמינליNה- טרמינלי; הקצהNה- בקצה זהים אידיוטיפים2 יש נוגדן כלומר, לכל

אחרת. אולם, או זו פעולה מלבצע מולק' האנטיגן נטרול של לתפקיד האנטיגן אל קשירתו ע"י האנטיגן, משמש אל

מערכות צריך להתחלק; לכן להמשיך יכול הוא – שלו לחיים מפריע כלשהו, אינו פרזיט או לחיידק, וירוס הקשור נוגדן

ביולוגיות מערכות האנטיגן, משפעל אל התקשרותו בעצם הפולש. לכן, הנוגדן את לסלק כדי לפעולה שייכנסו אחרות

הנוגדן. הוא של טרמינליCה- הקצה אחראי התיווך הפולש. לפעולת את לסלק הפעלתן, כדי את מתווך אחרות, או

ביולוגיות: פעילויות של סוגים3 מתווךמע' המשלים של הפעלה-עתיקה(. ביוונית )תבלין אופסונין גם נקרא אופסוניזציה; לכן, הנוגדן–)בולענית( הפאגוציטית הפעילות הגברת-קשור. הוא אליו התא כנגד לפעול הורגים תאים מביא הוא – הרג פעילות תיווך-

את המזהה רצפטור בעל הוא הבולעני רצפטור. התא ע"י המתווך תהליך הבולענות, הוא האופסוניזציה, או תהליך האזור, ובולע את מזהה שלו מטרה, הרצפטור לתא הקשור נוגדן רואה הוא הנוגדן. לכן, כאשר של טרמינליCה- הקצה

הציטוטוקסית. ההרג בפעילות גם קורה הדבר אותו. אותו

גם יש פגוציטים . לתאיםC3B – מע' המשלים בתהליך מולק' המיוצרת מולק' אופסינינית, היא היא שגם מולק' אחרת

אליו. רצפטורים שינויים לבלוע? יש צריך אותו מטרה לתא שקשור נוגדן אותו, לעומת בולע ולא מסיס נוגדן בין מבחין פגוציט תא כיצד

הפגוציט. קישור את קונפורמטיביים, המאפשרים

והקלות הכבדות מהשרשראות אחת לשנייה. כל אחת קשורות השרשראות4 את מחזיקים הדיסולפידיים הקשרים תמיד קלה מס' דומיינים. שרשרת יש השרשראות מן אחת . לכלdomain שנקרא במבנה מיוחדת בצורה מקופלות

הדומיין הקישור, ונקרא לאתר המקודד זה באדום( הוא )בשקף טרמינליNה- הדומיין – דומיינים2מ- מורכבת

בין משתנה לא הוא – הקבוע הדומיין נקרא השני שונה. הדומיין וריאבילי דומיין יש שונים בנוגדנים – הווריאבילי

שונים. נוגדנים

הנוגדן(. בסוג )תלוי קבועים דומיינים3-4 טרמינלי, ו-Nוריאבילי, אחד דומיין הכבדה, יש בשרשרת יותר שהוא השני, אזור הקבוע לדומיין הראשון הקבוע הדומיין הכבדה, בין בשרשרת מוצאים הדומיינים, אנחנו מלבד הם אותו להם שיש הנוגדנים. אלו בכל מצוי איננו הצוואר גמישות. אזור לנוגדן )צוואר(, המאפשרHinge של פתוח

גמישים. מאוד הם – להם שיש גמישות, ואלו בעלי

בצוואר, הדיסולפידיים הקשרים מעל חותךpapain פפאין הנוגדן, האנזים על פרוטאוליטי אנזים מפעילים אנחנו אם

הנטרול. כושר את משמר מהם אחד , כלFab (fraction antigen binding) נקראים2 – חלקים3ל- הנוגדן את ומפרק ורק אך במולק' קטנה ולהשתמש נוגדן לקחת היום מצבים; היכולת מיני ביולוגי, בכל לטיפול משמשים היום נוגדנים

תרופות. של בפיתוח מאוד רבה חשיבות לכך עצום. יש יתרון מהווה הנטרול פעולת לשם

.Fc (fraction crystallizing) – טרמינליCה- הקצה הוא3ה- החלק

-complement הוא המשלים את המזהה ; רצפטורFc-receptor והוא – הנוגדן את המזהה רצפטור יש הבולעני לתאreceptor .

חלק שלם, ללא כמעט נוגדן נקבל עתה – הדיסולפידיים לקשרים מתחת חותך פפסין, אשר האנזים את ניקח כאשר שהוא ביולוגית, משום פעילות שום מתווך איננו הוא קישור, אבל אתרי2 ההתקשרות, עם יכולת כל את לו . ישFcה-

.F(ab')2 נקראת מולק' זו– Fc ללא

שמקובעים נוגדנים מול רב יתרון לו נותנת שונות בזוויות לקשור הנוגדן שיכולת גמישות, הרי מאפשר הנוגדן כאשרשלהם. המסוים במבנה

שלהם הכבדה בשרשרת נבדלים נוגדנים, אשר של שונים סוגים5 ישנם-IgM –מיו

-IgG –גמא

-IgA –אלפא

-IgEאפסילון -

-IgD –דלתא

.isotypes כאיזוטיפים אותן מגדירים אנו אחר, ולכן מגן מקודדת הנ"ל הכבדות השרשראות מן אחת כל להיות חייב למבדא. תא או קלות: קאפא שרשראות של הסוגים2מ- אחד להכיל יכול הנ"ל הנוגדנים מן אחד כל

למבדא. או קאפא או – הסוג מאותו קלות שרשראות יהיו נוגדן לכן, לכל – בלבד אחת לספציפיות מחויבבגנום. שונים מאזורים מקודדים – שונים איזוטיפים2 הן ולמבדא קאפא גם

הכבדה. השרשרת סוג פי על נקבע הנוגדן איזוטיפמספיקות. אינן ספציפיויות10 אפשריים, אולם צירופים10 כלומר, יש

IgM:אפשריים: מופעים2 לו שיש נוגדן

רגיל(.Y )מבנה מונומרי מופע ; זהוB תאי ע"ג רצפטור – הממברנלי המופע

J בשרשרת לשנייה אחת קשורותIgM מולקולת5 –)מחומש( פנטמרי מופע פלזמה; זהו מתאי – המופרש המופע .IgM המפרישים פלזמה בתאי ורק אך מסונתזתJ השנייה. שרשרת אל אחת המונומריות המולקולות כל את המחברת

לראותה גדולה, שניתן במולק' מאוד ההפרשה. מדובר הפלזמה, לפני תא בתוך נעשה הנוגדן מולקולות כלומר, חיבור

לראות פעילים; נדיר אתרים5 רק בד"כ סטריות, יש הפרעות קישור. בגלל אתרי10 אלקטרוני, בעלת במיקרוסקופ

ה- אל פנימה כלפי אחוזותFcה- קצוות – אותו יזהה לא אופסונין, ופגוציט איננוIgMבקישור. פעילים אתרים5מ- יותר

Jהכבדה, ודומיין בשרשרת קבועים דומיינים4 דומיינים, יש ימים. מבחינת5-10 – קצר יחסית מחצית זמן . בעל

הדם. מנוזל10%כ- אחד. מהווה וריאבילי

IgG: מחצית ; זמן70-75% הדם בנוזלי הדומיננטי הנוגדן קישור; הוא אתרי2 לו כמופרש. יש והן כרצפטור הן מונומרי מופע מדובר שלא אותם, נראה מבודדים שכאשר . מסתברIgM מאשר יותר ארוך זמן חי הוא – ימים21-23 – ארוך חיים

4 שיש מסתבר–קטנים( מאוד )שינויים מהשנייה אחת שונות הכבדות השרשראות הומוגנית, אלא באוכלוסייה

הבסיסי . המבנה1-4גמא – נפרד מגן מקודדת אחת מהשנייה, כל אחת שונות גמא שרשראותIgG – 4 של איזוטיפים

קבועים. דומיינים3- וריאבילי1 דומיין הוא

IgA:ומופרש. מופעים: ממברנלי2 מולק' בעלת זוהי

השנייה אל אחת יח' נוגדן, הקשורות2 – דימרי מופע הוא המופרש המונומרי. המופע המופע הוא הממברנלי המופעהאפקטורי. המופע זהו– J שרשרת עם

מגיע , אלאB תא של ממקור אינו , אשרsecretory component – נוסף חלבוני מקטע יש הדימריתIgAמולק' ה- ע"ג

הפיזיולוגי. לתפקידה המולק' הזו את משייך אשר אחר ממקור

IgAהמוקוזה. לאורך בהגנה תפקיד לה )מעי, רוק, מע' השתן(; יש חללים אל מולק' המופרשת היא

את קושר , אשרpoly-Ig רצפטור יש האפיתל פני האפיתל. על של הבזלי בצד פלזמה מתא מופרשת דימריIgAמולק' של האחד טרנספורט, מצדו פנימה, ועובר מוחדר הוא – אינטרנליזציה עובר הוא הקישור דימרית, ולאחרIgAמולק'

פרוטאוליטים אנזימים ע"י נחתך המוקוזה, הרצפטור המוקוזה. בצד צד אל הבזלי מהצד – השני צידו אל האפיתל

secretoryה- שנקרא מרכיב אותו בעצם , וזהוIgAמולק' ה- ע"ג נשאר מהרצפטור שחלק הזמן, כך כל שם שקיימיםcomponent/piece –על בהגנה מאוד רבה חשיבות יש זה למקטע IgAמאוד תנאים יש – פרוטאוליטית פעולה מפני

זו. מסוימת בסביבה חייה את המולק' ומאריך על מגן זה מקטע המוקוזית, ולכן בסביבה קשים

ברור. לא בסירקולציה, שתפקידו הגוף בנוזלי מופרש ונומרימ מIgAמולק' של משמעותית כמות שיש מסתבר

IgAבסרום. מהנוגדנים10-20% מהווה

אחד. וריאבילי ודומיין קבועים דומיינים3 הוא הבסיסי . המבנה2 ואלפא1אלפא – איזוטיפים2 יש

IgE: חופשית, בצורה מאוד קצר חיים מחצית (; זמן0.002%) מאוד נמוך ובסירקולציה בדם בלבד; ריכוזו מונומרי מופע 1ו- קבועים דומיינים4 ויותר(. יש חודשים6) יותר ארוך החיים מחצית זמן ואז מקובעת להיות המולק' יכולה אולם

וריאבילי.

IgD: וריאבילי.1ו- קבועים דומיינים3 מופרשת(; יש )לא בלבד מולק' ממברנלית בלבד; זו מונומרי מופע

שיש האנטיגנים, פירושו בכל להילחם מספיק לא עדיין זה – נוגדנים של שונים מופעים18ל- אפשרות ראינו בינתיים

בהמשך. ועוד זאת הבדלים. כל עוד30.3.2009

מונומרי. מופע יהיה תמיד הממברנלי המורכבים, המופע הנוגדנים עבור גם עליו בדנ"א השינוי את הגירוי, ועובר את עובר שהתא . לאחרIgM מסוג רצפטור הממברנה ע"ג מבטא נאיבי תא

זיכרון. תא תמיד הואIgM שאיננו רצפטור שמבטא תא – אחר מסוג רצפטור לבטא עובר דיברנו, הואכלל. רצפטור מבטאים אינם פלזמה תאי

בסיסי. Y של מבנה יש נוגדן למולק' של

( לאFc receptor) פגוציט תא של הקומפלקס. רצפטור כל את לאנטיגן, ויבלע הקשור נוגדן להכיר מסוגל פאגוציט תא

הוא משתנה, ואז הזנב של המרחבי אנטיגן, המבנה קושר הנוגדן החופשית. כאשר הנוגדן, בצורתו שלFcה- את מזהה

מגביר – כאופסונין מוגדר הקומפלקס. לכן, הנוגדן את לבלוע יכול הפגוציט , ועכשיוFcרצפטור- ע"י מוכר להיות הופך

הפגוציטוזה. את

.IgG מסוג נוגדן של האופסוניני המנגנון . זהוFc-γ receptorב- מדובר– IgG מסוג נוגדן עבור

IgE – Fc-ε המזהה רצפטור מאסט, למשל, מבטא שונה. תא הוא שלו הפעולה מנגנון– IgE מסוג נוגדן על נדבר כאשרreceptorמסוג נוגדן מזהה שהוא גמא, בגלל מרצפטור שונה , אשר IgEכזה, לא רצפטור כל לגבי )נכון מאנטיגן חופשי

תא(. איזה על משנה באמצעות לתא קשור הוא כאשר חיים מאריך הוא חופשי, אך הוא כאשר קצר מאוד חיים מחצית זמן יש לנוגדן

רצפטור. מיד עובר הקונפורמטיבי נקשר, השינוי שאלרגן ברגע – לתגובה מהירות מספק בולען, זה לתא קשור כבר הנוגדן אם

מאוד. מהירה פעולה זוהי – הגרעין ואלFc-receptor אלFc דרך

אחרים. אנטיגנים שמזהות אחרותIgEמולק' לקשור גם אחד, ויכול אנטיגן כנגדIgE ברקמה, קושר יושב מאסט תא

יגרום שייקשר אלרגן שונים. כל אלרגנים ע"י משופעל להיות יכול מאסט תא לכן – ספציפי לא הוא כלומר, הקישור

דה-גרנולציה. של תהליך לעבור המאסט לתאי

תגובה תמיד היא אלרגיה המולק' האפקטורית, תגובת , שהואIgE מסוג נוגדן קושר מאסט שתא כך על מדברים אם

לא בפועל הוא האלרגיה גורם. תהליך לאותו חשיפה כבר שהייתה פירושו אלרגנית תגובה יש כלומר, כאשר – שניונית

חשוב תהליך פרזיטים. זהו של שונים סוגים עם להתמודד כדי אבולוציונית שהתפתחה תגובה שלילי, אלא תהליך

תחלואה. גורמי מאוד הרבה יש מתפתחות, בהן במדינות מאוד

IgM:

IgMה- לאיזוטיפ שמקודד שהגן היא לכך התאים. הסיבה של ההתפתחות בתהליך שמתבטא הראשון הנוגדן זהוהיתרון. את לו שיש זה גם הוא הנוגדן. לכן מספציפיות לחלק שמקודד בגנום לאזור ביותר קרוב נמצא

כ- המוגדריםB - תאי העצם במח צעיריםB לתאי כרצפטור משמש הראשונית; הוא בתגובה הדומיננטי הנוגדן זהו

Immatureתאי פני על ; וגם Bאנטיגן. עם למפגש בפריפריה, קודם בוגרים תאים – נאיבים

במבנה – לשני אחד הצמודיםFc אתרי ריבוי יעילה, בגלל מאוד בצורה מע' המשלים את שמפעיל הנוגדן זהוהפנטמרי.

אותו. שמזההFc-receptor אין – אחר משמעותי תפקידIgM מסוג לנוגדן לכך, אין מעבר

IgG: זיכרון תאי פני על מתבטא הוא השניונית; כרצפטור בתגובה הדם; העיקרי בנוזלי הגוף, בעיקר בנוזלי העיקרי הנוגדן

, צריךC1מולק' את לקשור . כדיIgM לעומת משמעותית נמוכה יכולת כי המשלים, אם את להפעיל יכולת לו בלבד. ישהמשלים. להפעלת יותר נמוכה יכולת יש לכן – הקשירה שתתאפשר כדיIgG מולק' 2

.Fc-receptors וזה, דרך פגוציט מולק' אופסונינית, המגבירה זוהי שהוא לאמו, כך שהיו הנוגדנים רפרטואר כל עם נולד התינוק פסיבי, ולכן אדם, באופן בבני העובר אל מהאם מועבר ליצור יכולת מפתח הוא הזמן חי. עם הוא בה הסביבתיים, בסביבה הפתוגניים הגורמים כל עם להתמודד מסוגל

מתפרקים. מאמו שקיבל הנוגדנים משלו, כי נוגדנים מערך

IgA:והמין. השתן מע' המעי, דרכי – לחללים מולק' שמופרשת זו

מונעת – נטרול של ארוך; פעילות יחסית זמן לחיות הדימרית, האפקטורית; מסוגלת בצורתה מולק' המופרשת הגוף(; לכן, לתוך החדירה לפני הראשון )השלב האפיתל אל להיצמד האלה בחללים שחיים שונים ממיקרואורגניזמים

בתוכנו. שחיים המיקרואורגניזמים אוכלוסיית בין לש"מ אחראיתIgAמולק' זיכרון. תאי ע"ג תתבטא – כרצפטור

תהליכים מפני עליו לשמור התינוק, כדי אל הראשון האם מחלב מולק' שעוברת החללים; זוהי אל אפיתל דרך עוברתמע' העיכול. לאורך

לאחר בגוף שמסונתז הראשון )החלב הקולוסטרום לקבלת רבה משמעות בכלל, ויש נוגדנים בלי נולד בבקר, העגלאימונוגלובולינים. לקבל בשביל – באימונוגלובולינים( מהאם הלידה, שמנוני, עשיר

IgE: וזה, פגוציט להם לעשות אפשר שאי גדולים פרזיטים כנגד אלרגית; אבולוציונית, התפתחה בתגובה מע' שקשורה

פרוטאוליטית, כדי פעילות ומולק' מחמצנים, בעלי חומרים של דה-גרנולציה, ושפיכה ע"י היא בהם הפגיעה אלא

האקסוגני. בתהליך פרזיט באותו שיפגע מאסט, כדי תא משפעלIgEפתוגן. באותו לפגועבלבד. זיכרון תאי ע"ג תתבטא מולק' שכרצפטור זוהי

IgD:

לפני בוגרB תא – נאיבייםB תאי פני על היא גם מופרשת; מתבטאת בלבד, איננה בלבד; מולק' ממברנלית מונומר

אנטיגן. שפגש

= אחד תא– 1מס' חוק של הפרה כאן . לכאורה, ישIgD ו- IgM – שונים נוגדנים2 ונאיבי, מבטא בוגרB כלומר, תא

אחת. ספציפיות

מולק' דומה, כולן דומה, פעילות די חיים מחצית זמן יש . למולק' הללוIgG של תת-האוכלוסיות4 בין משווה– 3 טבלה

IgGל המע' מכוונת – אקראי איננו השונים האיזוטופים מן אחד כל של משתנות; הייצור בדם יחסיות אופסונין; כמויותהתגובה. לסוג מסוים, בהתאם מסוג

Ab+Ag AgAbבש"מ: שנמצא תהליך הוא אנטיגן-נוגדן קישורמס' כוחות: פועלים – קישור במס' אתרי שמדובר אנטיגן-נוגדן, מאחר של בריאקציה

-Affinityיותר תורמת יותר, היא גדולה שהספציפיות - ככל )אדיוטיפ( והאפיטופ הקישור אתר בין הספציפיות - כוח

לקומפלקס לנטייה

-Avidityיש כאשר נמוכה היא קיימים; האבידיות קישור אתרי כמה – והאנטיגן הנוגדן בין האינטראקציות כל - סך

הקישור. במס' אתרי העלייה עם עולה יחיד, והאבידיות קישור אתר

גודל, סדרי בכמה יותר גבוהה ספציפיות קישור, אבל אתרי2 לה שישIgGמולק' עם יותר חזק קישור שנקבל ייתכן

יותר. נמוכה ספציפיות קישור, אבל אתרי10 בעלתIgM לעומתהקישור. ומס' אתרי ספציפיות בין האיזון את למצוא – במעבדה נוגדן ליצור מנסים כאשר ערך לכך יש

מונוקלונאלים: נוגדנים

מסוים. פרט אצל שקיימים הרפרטואר, מהנוגדנים ליצירת הבסיס את למצוא רוצים אנחנו עליה האנליזה את מולק' אחת, ולבצע לבודד ניתן הטרוגנית. לא מאוד היא נוגדנים, והאוכלוסייה מאוד הרבה יש בדם

זאת. לעשות הכלים את עדיין אין –אדם. בבני קליניים תחלואה במצבי נוגדנים? השתמשו לבודד הצליחו היסטורית כיצד מתרבה סרטנית, והתא התמרה של תהליך נוגדנים, עברו פלזמה, מפרישי שתאי בכך מתאפיין מיאלומה מסוג גידול

נוגדן. אם של סוג אותו את מפרישים כולם – נוגדנים של גדולות מאוד כמויות מפריש גם הוא ההתרבות עם וביחד

בריא. באדם מאשר יותר10 פי בערך100mg/mlל- להגיע יכולה הנוגדנים מיאלומה, כמות בחולי נסתכלהנוגדן: מבנה על ללמוד שימשו אלו גמא-גלובולינים. חולים מאוד הרבה יש מיאלומה חולי אצל

אחר, חולה אחד; לקחו אנטיגן כנגד סצפיפי מסוים, אשר בנוגדן מועשר מאוד היה הדם נוזל שאצלו אחד חולה לקחו תמיסה הכינו מהם אחד מיאלומה, מכל חולי של בנק מעין אחר. יצרו אנטיגן כנגד היו שהצטברו הנוגדנים שאצלו

הנוגדן. מבנה את להכיר כדי ביוכימיים תהליכים מיני כל עשו מסוים. משם אנטיגן כנגד נוגדן של מועשרת מאוד אפשרה זו המונוקלונלים. טכנולוגיה הנוגדנים – המדע בעולם וחדשנית מהפכנית טכנולוגיה פותחה70ה- בשנות תא לבודד הקושי עם להתמודד באה זו מיאלומה. טכנולוגיה תאי לבין נורמליים פלזמה תאי בין היברידים ליצור

זמן. לאורך אחד פלזמה טכנית – נוגדן סוג אותו את כולם שיפרישו תאים לקחת צריכים שאנחנו אחידים, הרי נוגדנים להפיק רוצים אנחנו אם

אל המעבר את אפילו יחיה חיים, ולא קצר הוא פלזמה אותו. אולם, תא אחד, ולהרבות פלזמה תא לשלוף צריך

רוצים, ולהכניס שאנחנו התכונות בעל הזה התא את לקחת זו, הייתה מגבלה עם להתמודד שלנו הצלחת. הדרך

תא – נצחי תא עם להיברידיזציה להביא זאת, זה לעשות לעד. הדרך לחיות שיוכל כדי – נצחיות של תכונות מבחוץ

תכונות:2 לו יש היבריד, שמבחינתנו נקבל סרטני. אזבלבד אחד מסוג נוגדנים לייצר יודע הוא-לעד. חי הוא – הנצחיות תכונת-

נובל. בפרס זכו הם – ורפואי בסיסי מחקר קידום לצורך דרך פריצת הייתה זו טכנולוגיהאחד. מתא הוא לחלוטין, שמקורם זהים נוגדנים – מונוקלונלים נוגדנים

נעשה: זה כיצד כלל את מהם שניתן, ומפיקים כמה עד הבלתי-רצויים התאים כל את טחול, מסלקים תאי מעכבר, לוקחים מתחילים

באינקובאטור במבחנה תאים, הגדלים שורת זוהי – המיאלומה תאי עם אותם לנקות, ומערבבים שניתן הפלזמה תאי

שנים. ע"ג שנים במשך ומותמרים את מייצגים היברידים, אשר מאוד הרבה נקבל – המותמרים התאים לבין העכבר תאי בין האיחוי את מבצעים

האיחוי. בזמן בטחול שהיו הפלזמה תאי רפרטואר אחד תא לנו שיהיה תרבית, כך צלחות פני על אותם זורעים ההיברידים, אנחנו תערובת קבלת הבא, לאחר בשלב

הרבה הבארות, ייצור בתוך ויתחלק, יגדל ישרוד הנצחיות, הוא תכונות את לו שיש מכיוון ימות לא זה באר. תא בכל

נוגדנים תכיל באר פלזמה. כל תא אותו של הייחודיים הנוגדנים את נקבל באר יפרישו, ובכל שכולם תאים

אחר. אנטיגן כנגד אחד מהשני, כל אחד שונים – מונוקלונלים אנטיגנים, ולהבין וכמה נוגדנים לקחת – הספציפיות מקור את ולבחון לעבוד יכולים אנחנו המונוקלונלים הנוגדנים עם

הספציפיות. פתרון את נותן הנוגדן כיצד

מסוים: נוגדן של מאגר יוצרים איך מולק' יש נוגדנים. אם לייצר רוצים אנחנו שכנגדנו מסוים לאנטיגן אותו חושפים – מחסנים הראשוני העכבר את

שמבטאים תאים ניקח או אותה המולק' הזו, ננקה את נפיק – כנגדה ספציפיים נוגדנים להפיק רוצים שאנחנו הומנית

פלזמה תאי ייצור כנגדה חיסונית תגובה יצור העכבר אנטיגן המולק' תהיה לעכבר, עבורו אותה נזריק אותה

ומות ההיבריד אלף מבין מי לאתר נצטרך היברידומות. עכשיו יצירת הפלזמה תאי הפקתמולק' אותה כנגד

להפיקו הנוגדן, נוכל את שנמצא . ברגעscreening באמצעות–למולק' המתאים הנוגדן את מבטאת שהתקבלו

שונים. שימושים גדולות, לצורך בכמויות

התא – קלה שרשרת בייצור עודף פעמים הרבה רואים היברידומות, אנחנו של במקרים מיאלומה, וגם חולי אצל גם הוא חולים . אצלBence jones' protein נקרא זה כדימרים. מבנה החוצה קלות, שמופרשות שרשראות של עודף מייצר

במעקב, החשובים הפרמטרים אחד מיאלומה, היא חולי של בשתן אלו חלבונים של והכמות בשתן; הנוכחות מופרש

החלבונים יורדת, ורמת המיאלומה תאי מוצלח, כמות הטיפול אם – אלה חולים אצל טיפול של ובהצלחה בטיפול

גבוהה. תישאר בשתן החלבונים רמת – מצליח לא הטיפול לרדת. אם אמורה

השרשראות: מבני החלבונית וקבוע. כלומר, השרשרת וריאבילי – דומיינים2מ- בנויה ולמדא קפא הקטנות משרשראות אחת כל

VL-CL דומיינים2 יוצרת שהיא כך מקופלת

קב':2ל- מחלקים – הכבדות השרשראות לגבי VH-CH1-Hinge-CH2-CH3דומיין( של מבנה )ללאHinge + רצף דומיינים4מ- בנויה אחת כל – אלפא, גמא, דלתא-

VH-CH1-CH2-CH3-CH4 מקובעות מאוד– Hinge רצף דומיינים, ללא5מ- בנויה אחת כל – מיו, אפסילון-

משפחת מיוחד, של מאוד מבנה הוא הדומיין נוקלאוטידים(; מבנה330) ח"א110 בסביבות מכיל דומיין כל דיסולפידיים, תוך-דומיינים, ובין-דומיינים. קשרים באמצעות מוחזק הדוק, והוא מאוד הוא האימונוגלובולינים; הקיפול

והכבדות, הקלות השרשראות כל של הדומיינים פרוטאוליטי. כל תהליך בפני עמידות מקנה ייחודי, אשר הוא זה מבנה

גם ויכולה20-30% להיות יכולה – משתנה ההומולוגיה הומולוגיה; דרגת יש לכולם – הווריאביליים והן הקבועים הן

.70-80%ל- להגיעהאבולוציה. במהלך רבות הכפלות בגן, שעבר שמדובר היא ההנחה

הקלות: השרשראות על נסתכל ואין–)במצגת( למדא של מסוים וריאבילי ודומיין קפא של מסוים וריאבילי דומיין מגדירים קלה, אנחנו שרשרת לגבי

לו: שמקודד הגן נמצא שבו האתר – הלוקוס מן נובעת לכך הכבדה. הסיבה השרשרת עבור זאת עושים

הכבדה (, והשרשרתVλ) אחר כרומוזום על שני מלוקוס למדא (, שרשרתVκ) אחד מלוקוס מקודדת קפא שרשרת

(.VH) הכבדות מהשרשראות אחת כל עם להופיע יכול וריאבילי דומיין אותו שם – שלישי לוקוס על נמצאת

שלו. הקלה השרשרת את מפיקים נוגדן לקבוצות; מכל הנוגדנים את שהכנו, ומחלקים הנוגדנים בנק כל את לוקחים והיכן דומות הן היכן ונבדוק – מהן אחת כל של ח"א רצף את פירוק, ונקבע הקלה, נבצע השרשרת את שהפקנו אחרי

שונות. הןהווריאבילי. והדומיין הקבוע הדומיין את לראות ניתן

יש שלגביהם אזורים הווריאבילי, נראה קפא. בדומיין שרשראות בכל לחלוטין זהות הקבוע בדומיין ח"א מעקובתההיפר-וריאביליים. באזורים אחרים רצפים יש שרשרת היפר-וריאביליות. בכל יש שבהם ואזורים רבה הומולוגיה

הקבוע, ובאזור באזור לחלוטין זהות הן – התמונה אותה את בדיוק נראה – למדא שרשראות על נסתכל כאשרוריאביליות. הומולוגיה, ואזורי בעלי אזורים נראה הווריאבילי

-20ה- )באזור הומולוגיה ביניהם שיש נראה – למדא ובשרשרת קפא בשרשרת הקבוע באזור הרצף את נשווה אם80% .)

שמות: יש הללו לאזורים 3 לנו יש– Hypervariable sequences = CDR – complementary determining region נקראים הווריאביליים האזורים-

כאלו. אזורים

כאלו. אזורים4 לנו יש– Framework sequences נקראים הווריאבילי בדומיין ההומולוגיים האזורים-

קבוע - דומייןF1-CDR1-...-CDR3-F4 – טרמינליNה- מהקצה אותם סופרים אנחנו

אופן: באותו הכבדות השרשראות את נחלקמוחלטת. זהות לנו תהיה האיזוטיפ בתוך הומולוגיה; אך ורק אך לאיזוטיפ, נקבל איזוטיפ - בין הקבועים באזורים

3 ו-Framework אזורי4 – הקלה בשרשרת כמו התמונה אותה את בדיוק הווריאבילי, נראה הדומיין על נסתכל כאשר

טרמינלי. Nה- מהקצה נספרים כאן , שגםCDR אזורי

)במצגת(. בגרף – הווריאבילי המבנה את להראות נוספת דרך

את יקרבו כזו, שהם )הווריאבילי( בצורה טרמינליNה- הדומיין את לקפל הוא תפקידםframeworkה- שאזורי מסתבר

ע"י נבנה הקישור הקישור. כלומר, אתר אתר של התלת-מרחבי המבנה את לבנות השני, כדי אל אחדCDRה- אתרי

.frameworkה- אזורי הנכון, הם במקומם שיישארו כדי בהם שתומך , ומהCDRה- אזורי

שרשרת של וריאבילי ולדומיין קלה שרשרת של ווריאבילי לדומיין שיאפשרו כאלה להיות צריכיםframeworkה- אזורי

אתר הזו, אחרת האינטראקציה את לאפשר צריכיםframeworkה- לשני; אזורי אחד צמודים – ביחד לחיות כבדה

אחרים סוגים עם להתקיים יכולים כבדות, שאינם שרשראות של סוגים כיום, שישנם להתקיים. ידוע יוכל לא הקישור

אבולוציונית. שהתפתח תהליך קלה. זהו שרשרת של

אקראיות של מסוימת דרגה לאפשר רוצים דבר, והיינו כל שמכיר ורחב גדול רפרטואר אורגניזם, עם לתכנן רצינו אילו.CDRה- האלה? לאזורי השינויים את מכוונים היינו בנוגדן חלק אקראיים; לאיזה שינויים –

תגביר כזו וריאביליות כל אותו, כי לקדם רוצים אנחנו – מבורך , הואCDRה- שיהיה, באזור ככל ורב שינוי, אקראי כל

מאוד מסוימת אקראיות לקבל לפגוע. נוכל אחרים, יכולה אזורים על שתחול זאת, אקראיות הרפרטואר. לעומת את

הקבועים. באזורים אקראיות נקבל שלא מדי, ובוודאי יותר לא , אבלframeworkה- באזורי מוגבלתקישור? אתרי של בבנייה הרבה האקראיות ביטוי לידי באה כיצד כל נגד – רבה אקראיות לאפשר , צריךT ו-B מהגנום; כלומר, הגנום, בלימפוציטים מקודדת ח"א שכל לזכור צריך

– שיקרה אקראי תהליך כל לקבל ממנו ודורשים לחלוטין הגנום את פותחים – שלנו בגוף שקיים אחר ביולוגי תהליך

מחיר לכך שיש לזכור . חשובCDRה- לאזורי מכוון הוא עוד כל–וכו' נוקליאוטידים של הכנסה או מוטציות, החסרה

וכד'. תחלואה מבחינת ייצור, והן של גבוהות בעלויות הן – גבוה מאוד

מתאימה. אנליזה בדנ"א? עושים ביטוי לידי הגדולה, באים השינויים, והווריאביליות שכל יודעים אנו כיצדהווריאבילי. לאזורprobeו- הקבוע לאזור ספציפיprobe לוקחים

שינוי, מרגע עבר לא שלו וכו'(, שהדנ"א שריר, עצב, עור )תא כלשהו סומטי מתא ג'רמינלי דנ"א לוקחים עכשיוהללו. התאים לכל אחידה תמונה אופייני; נראה פס איזשהו ומקבלים הדנ"א את חותכים מהזיגוטה נוצר שהייצור

שהיו מקומות, כפי באותם ממוקמים לא אלה שהפסים נראה , אנחנוB תא של מסוים מקלון הדנ"א את ניקח כאשר

– והווריאבילי הקבוע האזור של המיקום את שינה אשר שינוי עברB תא של המקורי; כלומר, דנ"א הג'רמינלי בדנ"א

של והמיקום הקבוע הדומיין את שמכיל הפרגמנט של בדנ"א, המיקום מהשינוי המקום. כתוצאה לאותו בהכרח לא

נראה קלון אחרת. בכל תמונה נקבל אנחנוB תא מזאת, בכל השתנו. יתרה הווריאבילי הדומיין את שמכיל הפרגמנט

patternתאי של שדנ"א יודעים אנחנו קלון. מכאן לאותו וייחודי מסוים B-ו Tהגוף. תאי כלל של מהדנ"א בהרכבו שונה

הקלונים. משאר גם הגוף, אלא תאי משאר שונים רק לא שהקלונים מכאן לומדים כן, אנו כמו

רבות. שנים במשך חוקרים שסקרנה שאלה קבוע? זוהי דומיין אל מתחבר וריאבילי דומיין כיצד

1.4.2009

מגוון כזה שנותנת בגוף מערכת אף וריאביליים? אין דומיינים של ורחב עצום כך כל מגוון נוצר איך להבין רוצים אנחנובגנום? מסוים מאזור מקודד רחב כך כל שרפרטואר מצב נוצר כן, איך גדול. אם

הנוגדן אידיוטיפ את בונים אשרCDR הומולוגיים, ואזוריframework אזורי ח"א, הגדרנו המעקובת, רצף את כשבדקנו

להיות צריכים הם , אבלframeworkה- אזורי בין ח"א10-12 של קטנים באזורים הקישור. מדובר אתר את בונים –

שלד. מעין מהווים– CDRה- אזורי את מקרביםframeworkה- הקישור. אזורי אתר את לבנות כדי לשני אחד סמוכים

אתר את יוצרות ביחד והכבדה, אשר הקלה השרשרת בין המגע את לאפשר צריכיםframeworkה כן, אזורי כמוהקישור.

ה- אזורי ע"י מקודדים הקישור שאתרי טרמינלי. מכיווןNה- הדומיין , באזורframework אזורי4 ו-CDR אזורי3 ישנם

CDRשתתרחש אקראיות דרגת שכל הקישור, הרי אתר את קובעים רק החלבון, אלא של לבנייה משמשים אינם , והם

ה- אזורי3 של הצירופים זה הרפרטואר את שקובע הרפרטואר. מה את תגביר רק היא – מבורכת תהיהCDRה- באזורי

CDRיגדל. הרפרטואר – צירופים של יותר גדול מספר שיהיה . ככל

זה כי לזה. הניחו זה מתחברים הדומיינים2 כיצד להבין ניסו רבות שנים ווריאבילי. במשך דומיינים, קבוע2 יש כאמורוהספציפיות. הרפרטואר לבניית קשור

הג'רמינלי הווריאבילי, בדנ"א והאזור הקבוע האזור את שקובעים הגנים מיקום את באנליזה למפות מנסים כאשר בע"ח, אם שונים. באותו אתרים עבורprobe מסוים, כשניקחpattern הזיגוטה(, נקבל משלב הגוף תאי בכל )זהה

הקבוע לאזור הגנים מיקומי שלpattern אותו את בדיוק לימפוציטים, נקבל מכילות שונות, שלא מרקמו דנ"א ניקחוהווריאבילי.

לימפוציטים. בתאים, מלבד ביטוי לידי באים לא אלו גנים את המכילים המקטעים שגודל רסטריקציה, נראה אנזים אותו עם , ונחתוךB תא של דנ"א פרט מאותו ניקח כאשר

רסטריקציה, אתר של נוכחות אפילו הרסטריקציה, או השתנה. כלומר, מפת הווריאבילי והאזור הקבוע האזור

הקבוע הלוקוס לבי הן השתנהpatternטרנסלוקציה. ה- כלשהו, כגון שינוי הזה. כלומר, חל המסוים בלוקוס השתנתה

שונה. רסטריקציה מפת מתקבלת אחד שבכל נראה שוניםB מכך, בתאי הווריאבילי. יתרה הלוקוס לגבי והן

להתקשר? יוכלו והקבוע הווריאבילי שהדומיין כדי מתרחש גנטי שינוי איזהשהוצעו: מודלים כמה יש

Multiple Genes:

כאן אחרת. אין קלה שרשרת לנו ייתן כזה צירוף כל – קבועC ישV , ולכלV הרבה קלה, יש שרשרת על כשנסתכל-

נוקלאוטידים660n( 660 של דנ"א כמות יצרוך – מבזבז מאוד מבנה זה קומפקטיות מבחינת בדנ"א, אבל שינויים

חזרות(. n כפול

V מהגנים אחד רקומבינציה, שבו תהליך מתרחש תא - בכל יחידC וגןV גנים הרבה יש – נוסף מודל-מחויבות. תהיה שלתא כדי הדנ"א ברמת זאת לעשות צורך . ישC הגן עם מתקרב/מתחבר

למנוע כדי הספציפיות על לשלוט צריך שניתן, אך ככל ועצום רחב רפרטואר ליצור רוצים אנחנו – בעייתיות כאן יש של המוחלט לא. למעשה, הרוב בעצמי, ומי לפגוע לא כדי ספציפי מספיק מי לזהות צריך – העצמי נגד נוגדנים

להעביר אפשר שיהיה מסוימת, כדי לספציפיות מחויב להיות התא את להביל צריך אנטי-עצמי. לכן הם הצירופים

הדרך. אורך לכל להישאר חייבת הזו בעצמי. המחויבות פוגע שלא מי את רק לברור סלקציה, כדי תהליך דרך אותואוטואימונית. מחלה להתפתחות המודלים אחד *זהו

הראשון. במודל שצרכנו הדנ"א מכמות חצי– 330n+330 היא הצירופים כמות זה במקרה

Somatic Mutations:

הווריאבילי. יש הדומיין , בתוךCDRה- לאזורי מכוונות אקראיות, אבל מוטציות יותר( ומתרחשות או )אחד כלשהוVC יש

660 רק צריך הקיים. כאן הרפרטואר את מגבירים אנחנו מוטציות, באמצעותן מתרחשות שבהןhotspots מעיןנוקלאוטידים.

Somatic Recombination:

של הבנייה ; כאשר, לצורךJ (Joining) ויח' v (variable)יח' – יחידות2מ- נוק'( מורכב330 )V וריאבילי דומיין אותו

.J vJ= V domainו- אחדv תמיד כולו, צריך הווריאבילי הדומיין

.v מיני-גנים של עשרות , וכמהJ מיני-גנים, אזורי5 יש הקלה השרשרת שבלוקוס רואים בפועל אחד לצד רקומבינציה עוברv מהמיני-גנים אחד שבה ייחודית רקומבינציה מתרחשתB מתאי ואחד אחד בכל

הופכים הגנים– 285n+39x5 + 330 נוק' J = 39 נוק', גןv = 285 . גןvJ הווריאבילי הדומיין את ויוצרJ מהמיני-גנים

וסילוק. חיתוך ומתחברים, באמצעות צמודים

לא הם – אינטרונים כמו ( נותריםdownstream J's וה- upstream v'sה- )כל רקומבינציה עברו שלא אלמנטים אותם כל

.vJ גן אותו הוא טרנסקריפציה יש שדרכו היחיד מתפקדים. הגורם או פעילים

יכול הקבוע לדומיין הקלה(. החיבור השרשרת לכל )לא הווריאבילי לדומיין מחויב להיות כדי רקומבינציה עוברB תא

כן. לפני מתרחשת המחויבות הספלייסינג, אבל יותר, בשלב מאוחר להתבצע היעילות נמוכה, ולכן בתדירות מתרחשת היא – שלה היעילות זה הרקומבינציה תהליך את המבקרים הגורמים אחד "מנצח" בתחרות. vJה- את ליצור שמצליח נמוכה. לכן, האלל שלה

האפשרית: הצירופים כמות:n=3 נניח

Multiple genes 3חלבונים 1980/1320 שונים צירופים

Somatic mutation 15חלבונים 600צירופים

Somatic recombination 3X5=15מהמצגת ... להשלים

ההוכחה: שלב? J ו-v בין רקומבינציה באמת שיש נוכיח כיצד

בספריית פרגמנים הגנום; שמים של קלונינג ועושים ג'רמינלי דנ"א ודנ"א: לוקחים רנ"א בין היברידיזציה אנליזת נעשה בדנ"אC של ואזורJ של אזור שיכיל אחר פרגמנט , וכןvה- אזור את שמכיל בספרייה פרגמנט לאתר פאג'ים; ניתן

ליד אחדJ ו-v שקיימים חושדים אנחנו אחר, בו פרגמנט נבודד )מיאלומה(, ושםB מתאי דנ"א לקחת הסומטי; ניתןהשני.

היברידיזציה לעבורmRNAל- כבדה(; נאפשר )או קלה שרשרת לאותה עבורנו שיקודד המיאלומה מתאיmRNA נפיק

לא: מתקשר, ואיזה מהדנ"א חלק איזה לראות איך שיטות לנו הפרגמנטים. יש3מ- אחד כל עם

לא בכללC ו-J , אולםv עם מלאה היברידיזציה עוברmRNAשה- , נראהv מקטע עם היברידיזציה נעשה כאשר-

שם. נמצאים

Loop נקבל ביניהם , אבלCה- נצמד, וגםJשה- היברידיזציה, נראה , באותהJ+C השני, של המקטע את ניקח כאשר-שמפריד. דנ"א של

מלאה, אך היברידיזציה עובריםJ וגםv שגם נראה– vJ המיאלומה, של מתאי מקטע עם היברידיזציה נעשה כאשר-

Cביניהם יש – רחוק loopדנ"א. של

רחוק.C צמודים, ו-J+v שגנים להוכיח אפשר הקלה לשרשרת שמקודדmRNA עם היברידיזציה כלומר, כשעושים

הרפרטואר: ליצירת הפועלים הכוחותאנטיגן. עם למפגש נאיבי, קודם – ראשוני רפרטואר-זיכרון. – שניוני רפרטואר-

הראשוני: הרפרטואר ליצירת הפועלים הכוחותV, D, J גנים ריבוי-J כל עם ללכת יכולv כל – רקומבינציה העוברים הגנים בין קומבינטוריקה- בגנום, שונים מאזורים ( שמגיעיםv+J) רקומבינציה שעוברים מרכיבים אותם – דנ"א קטעי בין מדויקים לא חיבורים-

באותו תמיד מתרחש הזה לשני, והחיבור אחד מתחברים לחלוטין. האקסונים מדויקים אינם ביניהם החיבורים

ברמת דומה, אך תהליך רואים אנחנו המקום. כאן באותו תמיד הוא הספלייסינג – חלבון שייווצר כדי – המקום

לרנ"א, מאוד בדומה הווריאבילי, לכאורה הדומיין את ליצור כדי השני אל אחד מתחברים דנ"א מקטעי2 – הדנ"א

לחזות ניתן לא – נוק' שנחתכים נוק' שנוספים, יש יש – לחלוטין מדויק, ואקראי לא הוא ביניהם החיבור אולם

כוח הוא הלא-מדויק זו(. החיבור אקראיות את )המע' מעודדת מאוד גבוהה אקראיות דרגת – יקרה מה מראש

הרפרטואר. ביצירת מאוד חשובוקלות. כבדות שרשראות בין צירופים של קומבינטוריקה-הקלות. עבור והן הכבדות השרשראות עבור הן נכונים הראשונים הכוחות3*

הראשוני: הרפרטואר ליצירת הפועלים הכוחות רוכשים הם שבו תהליך עוברים אנטיגן, התאים עם המפגש - לאחר הווריאבילי בדומיין סומטיות, בעיקר מוטציות-

הכוח , ולכןCDRה- לאזורי שמכוונות במוטציות מדובר – לאנטיגן שלהם הזיקה את שמגבירות נקודתיות מוטציות

)המנוסה(. השניוני הרפרטואר את ומגביר שפועל כוח הוא הסומטיות המוטציות של

הלוקוס: מבנהכבדה. ושרשרת קלה שרשרת של – לוקוסים3 על מדברים אנחנו

וקפא. , למדאIgH שרשראות של של הלוקוסים עם טבלה – במצגת

הצעיר(. מוחנו בשביל מדי מורכבת למדא )שרשרת קאפא בשרשרת רק נתמקד הבנה לצורך

אלמנטים:3 רואים אנחנו הקלה השרשרת בלוקוסvיח' -Jיח' -Cיח' -

בקצהv כל , ולכןJ מהגנים אחד כל עם רקומבינציה לעבור יכולv מהגנים אחד . כלJ מיני-גנים5 ו-v מיני-גנים40 יש

.start codonה- את מכיל , אשרleader של אזור מכיל ' שלו5ה-

טרנסקריפציה, יש הרקומבינציה, ויש היווצרות , ולאחרJ הגנים אחד עםv הגנים אחד את מחבר הרקומבינציה תהליך

'.3 בקצהstop codonה- את מכיל , אשרC הקבוע האזור של שחבור/ספלייסינג

CDR 1-2; CDR 3 ו-framework 1-3 את תורםv שמיני-גן מוצאים הווריאבילי, אנחנו הדומיין לגבי ורואים בודקים כשאנו. Jמ- מגיעframework 4, ו- Jמ- וחלקוvמ- חלקו מקודד

האקראיות שדרגת . ככלCDR 3חיבורים? ב- אותם ממוקמים מדויקים? אקראיות! היכן הלא החיבורים לנו נותנים מה

, חוסרCDR 3 בתוך נמצאJ ו-v בין שהחיבור הרפרטואר. מאחר את יותר עוד שנגביר הריCDRב- יותר גבוהה תהיה

.CDR 3 של הרפרטואר את יותר עוד מגביר בחיבור הדיוק צירופים12,000 קאפא, וכן בשרשרת הווריאבילי לדומיין אפשריים שונים צירופים20,000כ- לנו מתקבלים כך

הקלה. לשרשרת אפשרויות32,000 סה"כ – למדא בשרשרת

אחד כל ' של3 באזור נתרכז כך החיבור? לצורך אקראיות את מאפשר לשני, ומה אחד מתחבריםJ ו-v אלמנטים איך RSS בשם המוגדרים – שמורים מאוד רצפים הללו, נגלה האזורים את מאוד . כשנגדילJ ' של5 ואזורvמ-

(recombination signal sequences)נוק' )הפטמר( שמור7 של רצף – מיוחד מאוד מבנה בעלי הם האלה . הרצפים

' של5 קצה על )נונמר(. כשנסתכל שמור רצף נוק' עם9 (, אחריהםspacer) נוק' אקראיים23 של רצף מאוד, אחריהם

Jשל5 בקצה שהיה לרצף שמור, קומפלימנטרי הפטמר רצף – מאוד דומה תמונה , נמצא ' vנוק' אקראיים,12 . אחריו

.vה- באזור לנונמר וקומפלימנטרי נוק' שמור9 של רצף אחריהם

של ספייסר עםRSS בעלי אלמנטים בין ורק אך מתרחשת הרקומבינציה 23/12 –( 2מס' )חוק הרקומבינציה חוק

.12/12 או23/23 של מצב יהיה נוק'. לא12 של ספייסר עםRSS בעלי אלמנטים נוק' לבין23 קריטי מבנה הוא הטבעות של טבעות. הגודל יוצרים , והספייסרים9 מול9, ו-7 מול מתיישב7 – דו-גדילי הוא הדנ"א

מאוד. תרד הדיוק )בגודל( רמת בספייסרים שינוי יהיה הרקומבינציה. אם של המע' האנזימתית ע"י מוכר אשר

RSS אזורי איחוי הצדדים2מ- גדילי דו חיתוך דו-גדילי מבנה מתחברים, יוצריםRSS הרקומבינציה: אזורי ייצמדו. מנגנון המקטעים2ש- לחתוך, כדי רוצים שאנחנוJ ו-v שבין האזור זהו – שכפול יכולת מעגלי, חסר דנ"א נקבל

אפיזומלי. מנגנון נקרא זה

.vJ יצירתv + J של חיבור – קריטי שלב

יוצרים ביניהם שמפרידים , האזוריםblunt endsכ- מתחברים הסיגנל קצוות2היצמדות, מאפשרת הקומפלימנטציה

פונקציונאלי. שאינו מעגלי דנ"א פה שיש הקצוות. העובדה על להגן אמורה דנ"א. המערכת לעכל שמתחילות נוקלאזות יש כי מסוכן דו-גדילי חיתוך בתוך או בין דנ"א קטעי של )העברה לטרנסלוקציה הקשור בכל מאוד בעייתית היא דנ"א של דו-גדילי חיתוך

לתא נורמלי תא בהפיכת שמתרחשים הראשונים התהליכים אחד הוא כרומוזומלית כרומוזומים(; טרנסלוקציה

לשלם צריכים שאנחנו יחסית; המחיר גבוהה , היאB בלימפוציטים, בעיקר טרנסלוקציות של ממאיר; השכיחות

.B בלימפוציטים גבוה בשיעור שמתרחשים סרטניים אירועים להיות גדול, יכול רפרטואר ליצור בשביל רק טובה זו ביניהם. רקומבינציה מפריד, וחיבור דנ"א סילוק ע"י , שנעשיתJ ו-v בין רקומבינציה על דיברנו עכשיו עד

הפוכה. בכיווניות נקראיםv ( מהגנים50% )מעל משמעותי שאחוז כיווניות. מסתבר באותה נקראים כשהמקטעים

מסולק לא המפריד הדנ"א – היפוך של במנגנון הפוכה, מתרחשת בכיווניות שנמצאיםJ ו-v בין לכן, רקומבינציה

אחר. למקום מתהפך, ועובר קודם( אלא שראינו )מעגלית, כמו אפיזומלית בצורה

חיבור מע' אנזימתית, זה אותה החיתוך(, ע"י )לאחר שמתרחש הראשון הדו-גדילי, הדבר בחיתוך הקצוות על להגן כדי את לעכל יגיעו נוקלאזותHairpinה- ; לולאHairpin , ליצירת2 גדיל של האחרון לבסיס1 גדיל של האחרון הבסיס בין

יתפרק. והוא הדנ"אהבא. לשלב לעבור ניתן מוגנים שהקצוות לאחר החיתוך שנוצר לקצה. לאחר )אקראי( סמוך כלשהו במקום חד-גדילי חיתוך מבצעת מע' אנזימתית הבא, אותה בשלב

מבנה יש הדביק . לקצהsticky-end של מבנה להיפתח, ונקבל יכולים הקצה עד מהחיתוך החד-גדילי, הנוקליאוטידים

הרצף(. כלומר, אותו הכיוונים, ויהיה2מ- אותו לקרוא בנוקליאוטידים, נוכל אותו נמלא )אם פלינדרומי – אופייני מאוד

הרצף. על לשלוט גם ניתן החיתוך, לא אתר על לשלוט יכולים לא שאנחנו דמוי-פלינדרום. מאחר מבנה זהו

צריכים אנחנו לחלוטין, אולם שונים הם – ביניהם מתאם שום אין , כאשרJה- ובצדvה- בצד דביקים קצוות מתקבלים

ביניהם. לחבר

לעבור יוכלו המרכיבים2ש- המירבית. כדי ההתאמה את ביניהם למצוא ומנסים לשני אחד מתקרבים הקצוות2 – הגדיל את להשלים צריך למעשה מתאימים, נחתכים. עכשיו ולא בקצה שנמצאים נוקלאוטידים רקומבינציה, אותם

בנוק' קומפלימנטריים. להשלימו שצריךGAP עם נוקלאוטידים2 לנו יש

. P (P = palindrome) נוקלאוטידים הדביקים, נקראים מהקצוות כתוצאה בנק' החיבור נוק' שמוספים אותם

6.4.2009

חזרה:לאנטיגן. הספציפית ההיקשרות יכולת נמצאת שם – הווריאבילי הדומיין-.CDR אזורי של מסוים צירוף נוגדן לכל-

כבדה. ושרשרת קלה שרשרת שלCDRמ- בנוי הקישור אתר-

.CDRה- אזורי את מחזיקיםframeworkה- -

הגדלת – אקראיות יותר שיש ספציפיות, ככל רק הנוגדן, קובעים של המרחבי המבנה על השפעה איןCDRל--הרפרטואר.

בעייתיות. להיות יכולות וריאביליות, מוטציות להרשות אפשר אי – קבועים ואזוריםframeworkב- -

לבניית חשוב – מדויקים לא הם ; החיבוריםCDR3ב- היא , נק' חיבורvJ בין קומבינציה – הקלה בשרשרת-הרפרטואר.

-blunt ל- blunt-end – מתחברים הסיגנל דו-גדילי; קצוות ניתוק יש הראשון בשלב מתחברת, כאשר קלה שרשרת-end מוגנים להיות צריכים המקודדים מסוים; הקצוות בשלב מתחלק, וייעלם לא – מעגלי דנ"א קבלת

מי דביקים קצוות 2 פלינדרום – אחד דביק קצה מתקבלhairpin בשלבים: סגירת מתבצע – מנוקלאזות

.p-nucleotides – נוקלאוטידים של השלמה נחתך, ויש מתאים שלא

הכבדה: השרשרת.D (diversity)יח' גם , ישJ ו-v מלבד

.D של , ואחתJ של , אחתv של מיח' אחת בנוי וריאבילי דומיין. start codon עם לידר ישv לכל

נוקלאוטידים.330 – הקבוע ; הדומייןv=270, D=9-12, J=39 נוקלאוטידים: 330מכ- בנוי הווריאבילי הדומיין

Vאת תורם CDR1, CDR2, framework 1-3מ- , חלקCDR3.

D –מ- חלק עוד תורםCDR3J –מ- חלק עוד תורםCDR3, framework4

.CDR3 בתוך לרצף מקודדתDיח' כל

הלא-מדויקים. החיבורים נמצאים , כאןCDR3ב- היא הווריאביליות כל

לרפרטואר. צירופים7x1011 לפחות מתקבלים מכאן וכו'. כלומר, מקודדים לא גנים להתחבר, יש יכולים וקלה כבדה שרשרת כל לא – מסוימים סלקציה כוחות ישנם

לזה(. ניכנס )לא צירופים פחות יהיו בפועל

של הקצוות ומשניJ כל ' של5 , קצהv כל ' של3ה- בקצה שנמצאיםRSS אזורי בין כאן גם מתרחש הרקומבינציה תהליך

Dה-23-12 הרקומבינציה חוק . לפי vה- תוך אל רקומבינציה יעבור לא פעם אףJשם להיכנס חייב , אלא D,באמצע

נוקלאוטידים. 12 של ספייסרים המכיל

מנגנון: איחוי מעגלי דנ"א יצירת דו-גדילי חיתוך לופים( 4) טבעת יצירתRSS ה- אזורי של קירוב יש כאן גם

הקצוות. בהיפוך, אלא מתרחשת לא כאן הרקומבינציה הכיווניות, ולכן באותה נמצאים הללו הגנים הקלה, כל לשרשרת בניגוד

החיתוך. במנגנון ורק אך

החיתוך: לאחר הקצוות איחויקצה. בכלhairpin הקצוות, ומקבלים על להגן צריך הראשון הדו-גדילי, בשלב החיתוך לאחר הקלה, אלא בשרשרת כמו הדביקים, בדיוק הקצוות2 את מקבלים החד-גדילי, ואז החיתוך שלב מכן, מגיע לאחר

מה של חיתוך יש ואז ביניהם המירבית ההתאמה את מחפשים הקצוות2 שבו מצב על דיברנו הקלה שבשרשרת

בשם אנזים – נוסף אחד אלמנט נכנס הכבדה פנימה. בשרשרת הנוקליאוטידים של לחיבור, והשלמה מחוץ שנמצא

Tdt- terminal deoxynucleotydil transferse –את בסביבה, ומאריך אקראיים נוקלאוטידים לתפוס זה שתפקידו

קצוות זה(. כתוצאה, מתקבלים באופן נוקלאוטידים20 אפילו להוסיף )יכול לחלוטין אקראי הדביקים, באופן הקצוות

מוצאים – הקלה בשרשרת קורה שזה כפי קורה כבר להתאחות, וזה עתה צריכים אלה יותר. קצוות ארוכים דביקים

הפערים. של השלמה ומסולק, ויש נחתך מתאים שלא מירבית, מי התאמה

הפלינדרומים, וכן מהמבנה כתוצאה שהתווספוPנוקלאוטידים- על מדברים אנחנו הכבדה השרשרת של בנק' החיבור

. Tdt האנזים מפעילות כתוצאה אקראי באופן , שהתווספוN (nonsense / non-coding)נוקלאוטידים- על

זה המקום; אם באותו תמיד תהיה ומתחברים, נק' החיבור ספלייסינג תהליך עוברים אשר אקסונים2 לוקחים כאשר

נוקליאוטיד יתווסף הקריאה; אם רצף את שמכתיב זה הואframeshift. Start-codon עם בעיה להיות יקרה, יכולה לא

הקריאה. מסגרת להסטת אפשרויות3 תוסט. יש הקריאה מסגרת ואילך זה מסוים, ממקום במקום

מדויק. מאוד תהליך הוא הספלייסינג . לכןstop codon להתקבל שונה, יכול חלבון להיות יכול הסטה תהיה אם של הוספה בנק' החיבור, ע"י גבוהה מאוד לצורה עד מוגברת אקראי, והאקראיות הוא החיבור – שונה המקרה כאן

לחלבון. לקודד אמוריםJ ו-v Dחדשים; נוקלאוטידים

הקריאה; אם במסגרת להסטה לגרום יכולה הקריאה; האקראיות מתחילה , ומשםv של בלידר נמצאstart codonה-

תהיה שהרקומבינציה2/3 של סיכוי ! יש1/3מוצלחת? רקומבינציה שתהיה הסיכוי בלידר, מה מתחילה ההסטה

חלבונים. נקבל לא שכלל או מתאימים לא חלבונים לקבל הסיכוי זה הלא-נכון במקום

.frameshiftל- אופציה פעמיים יש– J+D ו- D+v בין רקומבינציות2 יש כבדה בשרשרת

מסגרת של הסטהD ל-v בין יש המתאימה. לכן, אם הקריאה במסגרת להיות חייב ; הואframework4 נמצאJב-

בכל אותן לקרוא , אפשרDהיח' שכל זה הזו המלאכה את שמקל . מהJ ל-D בין מסודרת להיות חייבת הקריאה, היא

למסגרת חזרה להיות חייבתJ ו-D , ביןD ל-v בין הסטה יש . לכן, אםstop-codons אין – הקריאה מסגרות3מ- אחת

לא הן הרקומבינציות מהמקרים2/3השנייה. ב- הרקומבינציה באמצעות להיעשות אמור וזה – הנכונה הקריאהמוצלחות.

לרקומבינציה להגיע בעייתי שיותר קלה, משום שרשרת מאשר פרודוקטיבית כבדה שרשרת ללבנות קשה יותר הרבההנכונה.

על לא-פרודוקטיבית(: נסתכל רקומבינציה )מתקבלת נכשל הוא התא, כאשר בפני העומדות האפשרויות מהןהלוקוס:

upstream v שגן כך נוסף, ע"י צ'אנס לתא נותן הזה קריאה; הלוקוס מסגרת של הסטה יש – קלה שרשרת בלוקוס- אולי החדשה השגויה, והרקומבינציה הרקומבינציה תסולק . כךdownstream J עם רקומבינציה לעבור שוב יכול

– נוספיםJ אלמנטים לנו יהיו ולא יסתיים שהלוקוס ועוד, עד עוד להמשיך נוכל – לא פרודוקטיבית. אם תהיה

לתא, הוא שעומד הזמן אומרת, שבפרק זאת – התפתחותי זמן חלון יש לקודד. כלומר, לתא יוכל לא כזה לוקוס

עם גדילה, ואינטראקציה גורמי של מנוכחות מוכתב הזמן חלבון; חלון ליצור פרודוקטיבית רקומבינציה לעבור חייב

העצם. במח תומכים תאים

ה- שמשתתף, כלD אותו כאשר– vDJ רקומבינציה, ונוצר שעוברים אלמנטים3 כזכור יש – כבדה שרשרת בלוקוס-

Dשהם upstream-ו downstreamאלמנטים יותר אין – הרקומבינציה יצירת נחתכו. כלומר, אחרי אליו D,נוספים

לבנות שקשה רק שנייה. כלומר, לא רקומבינציה לעבור יוכל לא-פרודוקטיבי, לאvDJ שבנה המסוים הלוקוס לכן

טעות קרתה אותה, אם לתקן או להמיר, להחליף אפשרות אותה, אין בנינו שכבר לאחר כבדה, גם שרשרת

הקריאה. במסגרת

עובר הכבדה, הוא השרשרת את השלים שהתא לאחר הכבדה. רק בשרשרת כל קודם מתרחשת הרקומבינציה לא )זהBה- תאי של וההתפתחות היצירה העצם, בזמן במח שמתרחש תהליך הקלה. זהו השרשרת את לבנות

בפריפריה(. מתרחש

בתימוס. , אבלT בלימפוציטים מתרחש רקומבינציות של דומה תהליך לנו תהיה כל הקבוע. קודם בדומיין הווריאבילי, ולא בדומיין ורק הדנ"א, אך ברמת מתרחשת הרקומבינציה

מקודד חדש, אשר אקסון מתקבל הרקומבינציה . לאחרDJ ל-v בין רקומבינציה מכן לאחר , ורקJ ו-D בין רקומבינציה

ייחודי שונה, אשר אקסוןB תא בדנ"א. לכל הפיכים בלתי שינויים ברמת מתרחשת האקסון הווריאבילי. בניית לדומייןלו.

הכבדה. לשרשרת המקודד mRNA ספלייסינג primary transcript שעתוק לעבור יכול הלוקוס כעת בניית של הבא לשלב יעברו הם ורק הכבדה, הם השרשרת לבניית זה תהליך את להשלים שהצליחו תאים ורק אך

הקלה. השרשרת

הדומיין )עםvJ primary transcript – המסויםBה- לתא ייחודי חדש אקסון נבנה רקומבינציה של בתהליך

הקלה. השרשרת את הבונה החלבון תרגום ספלייסינגוהקבוע( הווריאבילי

סופו; יעילות ועד התחלתו מרגע בזמן אותו למדוד שניתן טבעיים, או קטליזאטורים עם בתהליך כאן מדובר לא פרודוקטיבית רקומבינציה מאשר יותר תהיה לא שבה ביותר הגבוהה הסבירות את מבטיח מאוד, וזה נמוכה התהליך

תא. בכל אחת שהרקומבינציה הרקומבינציה. לעובדה את לעבור יכול לוקוס כל לכן, בעיקרון – עותקים2 יש לוקוס לכל הרי

תופעה פרודוקטיבית. זוהי רקומבינציה תהיה אחד בלוקוס שרק בכך חשיבות נכומה, יש מאוד ביעילות מתרחשת

אללית. בלעדיות שנקראת

הרקומבינציה: במהלך הפעילים אנזימיםTdtרקומבינאז. מקומלפקס כחלק עובד

RAG-1,2 – recombination activation gene –את מזהה מהם הרקומבינציה; אחד לתהליך קריטיים אנזימים2 הם אלו

לאנזימים מהגנים באחד מוטציה תיגרם הדו-גדילי. אם החיתוך את מבצע , והשני12 ו-23 של הלופים קצוות אותם

B לימפוציטים נקבל לא כזה בכלל, ובפרט רקומבינציה תתקיים לא – שלהם בתפקוד או בביטוי הללו, שתפגעלחלוטין. סטריליים בתנאים להישמר חייב כזה (. פרטT תאי )וגם לחלוטין

,RAGה- את שגילו לפני דנ"א; עוד תיקון כמנגנוני רקומבינאז, חשובים מנגנון מאותו חלק הם שגם אחרים אנזימים

הראשון העכבר סיבות, אבל מיני כל לכך ; ישSCID (severe combined immune deficiency) שנקראת תופעה גילו

נוקלאזות רקומבינציה, וחיתוך, אבל עובריםB כזה, לימפוציטים בדנ"א. בעכבר נזקים לתקן יכול לאSCID עם שתואר

בהמשך נלמד סיבות, עליהן כמה בעלת תופעה היאSCIDימותו. והתאים – תיקון מנגנון הדנ"א, בהעדר את חותכותהקורס.

מוטציות–בשלמותה( התופעה את לראות נוקאאוט, וניתן עושים )בעכבריםSCIDל- שונות דרגות אדם, יש בבני

מפעילותו5%בכ- ופעיל קיים מוחלטת; החלבון לא אבל מאוד משמעותית השפעה לעיתים לראות ניתן – נקודתיות

הרקומבינציה. בתהליך אחרת או זו פעילות שמבצעים בחלבון אזורים על יותר עוד ללמוד אפשר התקינה, ומכאן

HC-Lucus:בגנום. אחר באזור מקודד אחד כבדה, כל לשרשרת איזוטיפים מספר ישנם

וכו'. μ, δ אזורי ; ישJ ל-Downstream נסתכל

.vDJהספציפיות: את שקובע האזור

ראשון, לכן יתבטאμ ה- הספלייסינג, אזור תהליך יעילות ; מבחינת100kb , מרחקvDJל- קרוב הכיμ של האקסון

.IgM הוא שנוצר הראשון הנוגדן

דורשγ ל-μמ- בספלייסינג. מעברμ את להחליף יכול קילובייס, לא מאות כמה של במרחק–γ הוא הבא האזורהתרחשות של תהליך נוסף.

מופרש: . vs ממברנלי מופע בקיומם נעוץ לכך הללו? ההסבר המופעים שני את מאפשר מופרש. מה ומופע ממברנלי מופע יש כזכור, לנוגדנים

- רצף הידרופיליות ח"א לקב' של מקודדים, או אלה האחרון. רצפיםCHה- ' של3ה- באזור רצפים, שנמצאים2 של

. MC (membrane) שהוא - רצף הידרופוביות לח"א , אוSC (secreted) שהוא

:alternative splicing – מנגנוןהידרופוביות ח"א עם ספלייסינג – ממברנלי נוגדן-הידרופיליות. ח"א עם ספלייסינג – מופרש נוגדן-

שנוגדן זיכרון. בעוד תאי נאיביים, ועל תאים על ורק אך מתבטא ממברנלי אקראי; נוגדן תהליך לא הוא זה תהליךדיפרנציאציה. תלוי שהוא תהליך כאן פלזמה. כלומר, יש בתאי ורק אך מתבטא מופרש

מופרש. נוגדן פלזמה תא ודיפרנציאציה פרוליפרציה ממברנלי נוגדן קיים כל קודם המולק' להתבטא, כל2ל- מאפשר פוליאדנילציה, אשר סיגנל אלטרנטיבי, קיים ספלייסינג של מערכת כשיש תמידמצוי. התא שבו ההתמיינות השלב פי על בזמנה אחת

I gM/IgD : ה-תא חוק את סותר לכאורה שניהם, וזה את מבטאים נאיביים בוגרים תאים– IgM עם יחד מתבטאIgD מסוג נוגדן

אחד. נוגדן אחד זאת נוקלאוטידים. לעומת400-500כ- – לזה זה סמוכים מאוד לדלתא שמקודד האזור למיו שמקודד שהאזור מסתבר

דאונסטרים. קילובייס מאות נמצא3גמא

ושל מיו של הקבועים האזורים את בלוקוס, כולל שמסונתזprimary transcriptשה זה, הרי מבנה על נסתכל כאשר

נמוכה(. מאוד ביעילות מגיע, זה הוא אם גם שכן, אבל הטוענים )יש רחוק מאוד הוא לגמא, כי עד יגיע לא דלתא; הוא

המקרים . בשניIgD נקבל דלתא ; עםIgM נקבל מיו עם – אלטרנטיבי ספלייסינג של תהליך שוב מתרחש כאן

vDJהקבוע. כלומר, האזור את ורק אך מחליפים אנחנו – תשתנה נשמרת, ולא הספציפיות הדבר, כלומר אותו נשאר

צעירים תאים – אקראי תהליך לא זה כאן משתנה. שוב, גם איננה אלטרנטיבי, הספציפיות ספלייסינג של בתהליך

העצם, ממח יצאו בוגרים, שכבר בתאים זאת המיו; לעומת לכיוון ורק אך הולך הספלייסינג– IgM ורק אך מבטאים

IgM מאשר יותר גבוהות , ואפילוIgD של גבוהות רמות לראות אנטיגן(, נתחיל עם מפגש )לפני נאיבים עוד אבלאלו. בתאים

IgDל- שנותן תפקיד למצוא הצליחו לא היום עד הממברנה, אך עלIgD של התרומה מהי להבין ניסו רבות שנים במשךהסיגנלים. אותם את בדיוק ומעביר מבצע הוא– IgM לעומת חיסרון או יתרון איזשהו

קומפנסציה, ולהיפך. לו עושה היהIgDשה- מיו, הרי חסר שהוא מוטנטי תא לנו היה אם

Class Switch:

(Tב- )לאB בתאי ורק *אך אחר, הוא לאיזוטיפ המיו את יחליף שהתא מנת ; עלIgG ל-IgMמ- שלו האיזוטיפ את אקטיבציה, משנה לאחר תא

.vDJה- אל קרוב הללו מהגנים אחד את שתביא נוספת רקומבינציה לעבור צריך

הקבועים מהאזורים אחד את לוקח זה . תהליךisotype switch / class switch recombination הוא שמתרחש התהליך

– באקטיבציה תלוי בוגרים, אשר בתאים ורק אך שמתרחש - תהליך רקומבינציה של , בתהליךvDJה- אל אותו ומקרב

חייביםT . כלומר, תאיT מסוג בלימפוציטים תלוי תהליך כאן לנו כן, יש שפעול; כמו ולעבור גירוי לקבל חייב התא

הזה. התהליך את לעבור יוכלB שתא מנת על פעילים להיות

כאן אחר. גם אנזים אלאRAG אין – העצם במח שהיתה מזו שונה מע' אנזימתית באמצעות מתרחשת הרקומבינציה

אזור יש איזוטיפ קב' של (. לכלRSS )במקוםswitch signals – סיגנלים של רצפים בין רקומבינציות על מדברים אנחנו

– זה באזור הדנ"א, מתרחשת הפיכה, ברמת בלתי כזה. רקומבינציה אזור יש למיו ', וגם5ה- בקצהswitch region של

חיתוך המקטעים. לאחר דו-גדילי, ואיחוי דנ"א של חיתוך יש כאן במיו. גם , והאזור3 בגמא האזור ביןswitch למשל

. IgG3 שיפריש תא העודף, נקבל הדנ"א וסילוק

מסיסים, וע"י פקטורים ע"י מכוון אשר תהליך זהו – אקראי איננו , הואswitchingה- בתהליך שמשתתף האיזוטיפ

הפתוגן, ועם עם להתמודד ביותר היעיל שיהיה הנוגדן את לבחור מנת אחרים, על ותאיםT תאי עם אינטראקציות

לו. האופיינית החדירה דרך

את שיבצעו אנזימים כוללת המתאימה, אשר האנזימתית המערכת את לבטא צריך הואclass switch יעבור שתא כדי

AID – activation induced cytidine האנזים ע"י נעשית תיקון. הרקומבינציה מנגנוני של הרקומבינציה, ואנזימיםdeaminase.

Switchאפסילון אזור עם יתקבל IgE.

האנטיגן. עם המפגש לאחרCDRה- באזורי הסומטיות המוטציות את שמכניסה מע' אנזימתית אותה זו – למקום ממקום דנ"א מקטעי והשני, והמע' המעבירה הראשון בשלב הדו-גדיליים החיתוכים כל בלימפוציטים, בגלל

תא בהפיכת ראשוני תהליך היא כרומוזומלית לטרנסלוקציות; טרנסלוקציה מועד הוא לימפוציטים של שדנ"א הרי

זו דרך אבולוציונית סרטניים. אולם, מבחינה תהליכים ולעודד תשתית להוות שיכולה מערכת זוהי – לסרטניהשתמרה.

יסולקו דלתא וגם מיו , גםclass switch עובר הוא הממברנה, כאשר עלIgD וגםIgM גם נאיבי, שמבטא בוגר תא אותו

ביחד. מסולקים ביחד, ולכן תמיד מופיעים הם –

Allelic exclusion: רקומבינציה היתה למדא(; אילו2ו- קאפא2) קלה שרשרת של לוקוסים4ו- כבדה שרשרת של לוקוסים2 יש

שונות. ספציפיויות8 לבטא יכול היה אחד הללו, תא הלוקוסים מן אחד בכל פרודוקטיבית

אחת פרודוקטיבית רקומבינציה רק תהיה שבגנום, לתא משום בלבד; זאת אחת ספציפיות בפועל, מתקבלתקלה. בשרשרת ואחת כבדה בשרשרת

ומונעים עוצרים הם – שלילי פידבק של במנגנון החלבון, הם הפרודוקטיבית, קרי הרקומבינציה שתוצרי היא ההנחההאחרים. האללים על הרקומבינציה המשך את

יעילה )בלתי מאוד נמוכה ביעילות היא הרקומבינציה; אולם, הרקומבינציה את פעילים, ולבצע להיות יכולים אללים2 מקודד שמצליח קלוש; הראשון הוא בו"ז פרודוקטיבית רקומבינציה לעשות יצליחו האללים2ש- בעליל(, לכן, הסיכוי

תחרות כאן אליו. כלומר, יש הגיע שהוא מצב באותו נותר השני הרקומבינציה, והאלל המשך את עוצר לחלבון, אשר

נמשך פרודוקטיבי. זה אינו שהוא פרודוקטיבי, ואחד שהוא אחדrearrangement לו שיש מצב להיות האללים. יכול בין

שלו. ההזדמנויות בחלון התא עוד כלהקלה. השרשרת ליצירת עובר התא הכבדה, ואח"כ בשרשרת כל קודם קורה זה למדא; לקאפא של הלוקוסים לפני הרקומבינציה תהליך את מתחילים קאפא של המקובלת, הלוקוסים ההנחה פי על יש למדא; באדם לעומת קאפא של משמעותית גבוה אחוז נראה ; בעכברv אתרי יותר מכיל גם מסוים, והוא יתרון יש

למדא. של40-60% הרקומבינציה. את ועוצר שלילי פידבק עושה חלבון, אשר יוצר שמצליח מי – האללים בין תחרות האופן, יש באותו

ברקומבינציה. המשתתפים האנזימים קומפלקס – הרקומבינאז פעילות של היא החסימה

בתא. יתבטא אחד אלל רק– allelic exclusionה- זהו

נוגדנים:)כולם(. איזוטיפים9 יש אחד בגנום; לכל שונים מאזורים הקבועים לדומיינים מקודדים – איזוטיפ

לאפיטופ; נקשר כבדה ושרשרת קלה שרשרת שלCDR איזורי ע"י הקישור; נבנה אתר של מרחבי מבנה – אידיוטיפ

האידיוטיפים. כל תקינים, קיימים בפרטים

גורמות שלא נקודתיים, מוטציות בשינויים באוכלוסיה; מדובר גנים של מפולימורפיזם נובע– Allotype אלוטיפ

2 )ע"ג אלוטיפים2 מקסימום יש אחד הקבועים; לכל לאזורים ורק אך מתייחס הנוגדן; זה כנגד שלילית לסלקציהאללים(.

20.4.2009

הקודמים: השיעורים על חזרה הפתרון את הנותן נוגדן ליצור במטרה האיזוטיפ החלפת – בדנ"א שינוי של נוסף גל עוברים בלבדB מסוג לימפוציטים

קירוב – האינטרונים. המטרה בתוךswitch אזורי הדנ"א, בין ברמת שינוי המחייב תהליך לפולש. זהו ביותר המתאים

טרנסקריפציה. שיעברו כדיVDJל- קבועים אזורים כמה של

IgMל- )זהה הממברנה עלIgD לרצפטור ייחודי תפקיד ידוע מיו. לא עם רק נמצא מסולקים; דלתא דלתא והן מיו הןממברנלי(.

אנזימים, קומפלקס ע"י נעשה – העצם במח התאים של ההתפתחות במהלך מתרחש הראשון בדנ"א השינויים סבב בלתי שהם קצוות של איחוי עושיםNHEJ (non homologous end joining) – קב' אנזימים ובנוסףRAG-1,2 ביניהם

(.T ו-B) ללימפוציטים יחודיים הומולוגיים. ברובם כלשהו בשלב נפסקת אחד. הרקומבינציה רצפטור רק מתבטא – מוצלחת רקומבינציה לעשות הצליח שהתא לאחר

אחת(. ספציפיות – אחד )תא הראשון הכלל של לקיומו מאוד חשובה תופעה אללית. זוהי בלעדיות שנקרא בתהליך

אחת. מספציפיות יותר תהיה זה, לתא ללא בין הקשר את יוצרים אנו כאשר אנטי-עצמית, לכן לספציפיות המקודדות כאלו מהרקומבינציות, הן2/3מ- למעלה

מערכת מתפקידי )אחד האורגניזם שלמות את זו בצורה מבטיחים הרצפטור, אנו של והספציפיות התא של הגורל

כדי: גבוה מאוד מחיר משלם החיסון(. הגוףרחב רפרטואר ליצור-אנטי-עצמי. יהיה לא שהרפרטואר-

מתרחשת כאן האיזוטיפ; גם את מחליף התא בו בתהליך בפריפריה; מדובר ורק אך מתרחש שינויים של השני הסבב אנזים– AID (activation induced cytidine deaminase) הוא כאן הפעיל דנ"א. האנזים וסילוק חיתוך ע"י רקומבינציה

כמו תהליכים אותם דנ"א, ומתרחשים מקטעי וחיבור תיקון של מערכת יש כאן . גםB מסוג ללימפוציטים ייחודי אשר

הראשון. בסבב

דנ"א של דו-גדילי חיתוך אקראיות, ע"י של בסיס ועצום, על רחב שהוא רפרטואר בונה החיסון שמערכת העובדה מתמדת בסכנה נמצאים הללו התאים – מחיר לה יש–אקראיים( מאוד )תהליכים נוקלאוטידים של והחסרה והוספה

מתרחשים. אלו שאירועים זמן טרנסלוקציה, כל שלשונים; לוקוסים בין שונים, או כרומוזומים בין דנ"א מקטעי של החלפה – טרנסלוקציה

פעילויות מאוד הרבה אונקוגן, בעל שהואMyc gene נמצא8 ; בכרומוזוםIg gene נמצא14 דוגמא: בכרומוזום

בין מקטעים החלפת של חריג אירוע טרנסלוקציה, אותו איזושהי מתבצעת האורגניזם; כאשר לחיות שחשובות

ללוקוס עבר שהוא בכך הכבדה; הבעיה השרשרת של בלוקוס יימצאMyc גן מכך, אותו כתוצאה– 8 ו-14 כרומוזום

; ישMyc גם הזמן, וכך גבוהה, כל ברמה מתבטאת הכבדה השרשרת – שונה תהיה עליו שהבקרה בכך היא אחר

כזה, תהליך מתרחש אם סרטני; אולם, גם לתא שיהפוך מנת על בתא שמתרחש הראשון התהליך שזהו האומרים

תא ליצור באמת כדי אירועים מספר להתרחש צריכים כזה, ולחסלו. לכן שינוי שעבר תא לזהות תדע תקינה מע' חיסון

ממע' החיסון. התחמקות המאפשרת אדפטציה יהיה מהם אחד – וגידול סרטני נמוכה, ויש מאוד מאוד ביעילות מתרחשת שהרקומבינציה בתאים, משום גבוהה בסבירות להתרחש יכול זה אירוע

אחרים. לוקוסים עם אחרים, ואינטראקציה לכרומווזמים הקרבה את שמאפשר לשלב, מה שלב בין זמן

וכד'.BCL2, BCLXנוספות: דוגמאותטרנסלוקציות. לקבל הסיכוי את יש נחתך הדנ"א שבו שלב בכל

.B בתאי הקשורים לסרטנים דוגמאות מספר – במצגתחדשני: טיפול הגידול; תרופה תאי גם החולה, לרבות בגוףBה- תאי כל את מחסל כזו ובצורהB תאי של ספציפי רצפטור מזהה נוגדן

השרידות. את משמעותית יעילה, ומאריכה כמאוד מסתברת זו

הטרנסלוקציה. התרחשה שינויים סיבוב באיזה – צעיר תא או בוגר תא זה האם – הגידול מקור מה בדיוק לדעת אפשר

סלקציה: מנגנונילרשותה? העומדים המנגנונים רוצה? מהם שהיא התאים את רק לעצמה בוררת המערכת איך

אופנים:2ב- להיות יכולה תאים אחר לעקוב שלנו הדרך מאוד תמונה מסוים; זוהי תא על אחרות; מסתכלים או אלו צביעות עם מיקרוסקופ – התא של מורפולוגיה-

מסוימות. למטרות רק טובה ומקומית, אשר ממוקדת

T-cell מבטאיםT ; תאיIgM שמבטא בגוף היחיד הואB תא; למשל, לימפוציט אותו פני על ייחודיות מולקולות זיהוי-receptorsיש תא ; כלומר, לכל patternזה זאת לזהות אותה. הדרך מבטא הוא ורק שאך מולק' מסוימת מסוים, או

מולק' ייחודית. אותה של צביעה או סימון ע"י

מולק' המבטא תא בגוף יש היא. למשל, אם מולק' באשר כל לזהות יכול המיוחדות? נוגדן המולקולות את מזהים כיצדXמולק' אותה את שיזהה נוגדן למצוא . נרצהX –מולק' את ניקח אחר. אם באורגניזם אותו למצוא נוכלXאותה ונזריק

אותו. להפיק ונוכל למולק' זו ספציפי נוגדן ייצר אחר, הוא לאורגניזם נוגדן לקחת ויזואליזציה, ניתן לעשות המולק'. כדי נוכחות את באמת לראות נוכל לא בנוגדן רק נשתמש אולם, אם

שונות: בשיטות אותו ולסמן

את לעשות למדידה; ניתן הניתנת צבע ריאקציית הנוגדן, שיוצרת בזנב קטליטית פעילות המצבע אנזים של קשירה-

ברקמה. הצבע ריאקצייתגדולה. יותר עוד רגישות – רדיואקטיביים בחומרים סימון- לראות ממש ניתן מסומנים נוגדנים החיים; באמצעות מדעי של במחקר מאוד הרבה משמש – פלורוסנטי סימון-

ספציפיים תאים אוכלוסיות להפריד ניתן כאלו נוגדנים ; באמצעותT תא אוB תא זה האם לזהות – ברקמה תאים

וכו'. ציטופלסמטיים חלבונים תהים, זיהוי של ונדידה חלוקה, התמיינות אחר למעקב תאים; משמשים בתרחיף

את למדוד קשה לנו הנוגדן, יהיה את נסמן אם נמוכה. גם מאוד תדירות אפיטופ, עם בעל לאנטיגן נקשר שנוגדן נניח שנקבל. הנוגדן הסיגנל את ולהעצים הבדיקה רגישות את להגביר מנת על שניוני בנוגדן העוצמה. לכן, נשתמש

הראשוני; כלומר, ייקשרו הנוגדן של האחורי החלק פני אפיטופים, על הרבה מזהה – פוליקלונלי בד"כ הוא השניוני

בתדירות שנמצאים רכיבים גם לראות שניתן לכזה הופך הרגישות אחד, וסף ראשוני לנוגדן שניוניים נוגדנים מספר

הממברנה. ע"ג נמוכה

מולק' ממברנליות: של שונה ביטוי בסיס על תאים תערובת בתוך ספציפיים תאים של זיהויספציפיים. אנטיגנים המזהים בתרחיף, ונוגדנים תאים של תערובת לנו יש

מכיר. הוא אותו לאפיטופ ייקשר נוגדן נוגדנים, וכל של תערובת נוסיף אלו לתאים נוגדן. אליהם קשור שלא נוגדן, ותאים קשור אליהם תאים עם תרחיף לדבר. נקבל קשורים שאינם הנוגדנים את נסלק

בו פוגעת – שעובר תא אחד-אחד, וכל עוברים הם – בלחץ דקה מאוד בקפילרה/צינורית נעביר זו תאים תערובת את

לנו, נותן התחתונה, המכשיר בשורה מוסט, אבל נבלע, וחלק מהאור מתאים. חלק גל מלייזר, באורך אור אלומת

לנוגדנים )בהתאם פלורוסנציה של סוג כל עבור ערכים מקבל תא פלורוסנציה. כך, כל תא, עוצמת כל עבורשהוספנו(.

אנליזה: נבצע ואנו התאים את סופר המכשיר ירוקה פלורוסנציה של ערכים )לדוגמא(. נציג ירוקה ופלורסנציה אדומה פלורוסנציה של ערך יש תא לכל

. Yה- בציר האירועים ומספרXה- בציר הפלורוסנציה עוצמת – בהיסטוגרמה מקבלים נקשר, אנחנו הנוגדן )רקע(. כאשר מסוימת פלורוסנציה עוצמת לא, יש או נוגדן אליו קשור אם גוף, בין לכל

לא בירוק המסומן שהנוגדן תא הוא בתוכו שנופל מי שלילי, שכל פיק לרקע, ונקבל מעבר שהיא פלורוסנציה עוצמת

החיוביים חיובי. התאים כפיק אותו נגדיר לרקע, ואז מעבר היא ירוקה, הפלורוסנציה זריחה לו יש אליו; כאשר נקשר

אדום, גם אנטיגן עם הירוק. תאים הנוגדן נקשר הכחול, אליו האנטיגן את שלהם הממברנה על המבטאים תאים הם

בירוק. זורחים לא שהם השלילי, משום בפיק יופיעו – אדום נוגדן אליהם קשור אם למספר פרופורציונית הפלורוסנציה יחסית. עוצמת פשוטה היסטוגרמה בלבד, נקבל אחד צבע של באנליזה

תא. אותו גבי על המתבטאים האפיטופים היסטוגרמה האדום ועבור אחת היסטוגרמה הירוק עבור והירוק. נקבל הצבעים, האדום2 עבור אנליזה עתה נבצע

המבטא תא אחד. אולם, יש צבע ורק אך מודדים היסטוגרמה חיובי; בכל ופיק שלילי מפיק מורכבות שתיהן – נוספת

מבטא שלא שלילי תא זאת, יש ההיסטוגרמות; לעומת2ב- חיובי יהיה כזה והירוק, ותא האדום – האפיטופים2 את

של אנליזה לעשות נוכל נוספת מניפולציה ההיסטוגרמות. באמצעות2ב- השלילי בפיק ויימצא מהאפיטופים אחד אף צבעים:2

ניתן הריבוע מרחב . אתY בציר , והאדומהX בציר הירוקה הפלורוסנציה עוצמת תאים, כאשר של פיזור עם ריבוע ניצור

או אדום עם תאים )+,+( וכן הצבעים2 עם )-,-(, תאים צבע אף ללא תאים יש אחד ברבע כאשר רבעים4ל- לחלק

)+,-(. ירוק מהחלקים. כל אחד בכל יש תאים כמה – כמותית אינפורמציה לנו לתת יכול לרבעים, המכשיר הריבוע חלוקת פי על זו הכמותי. בצורה המידע את לקבל מהאזורים, ונוכל אחד בכל יש אירועים כמה לספור יכול המכשיר – אירוע הוא תא

צבעים. 2 של אנליזה נעשה הסמנים. 2 עם התאים מספר מהו לדעת נוכל כך

שימיין כדי אותו דומה, ונכייל במכשיר נאסוף התאים - את עצם מח השתלת לשם תאים למצוא נרצה לדוגמא: אםרוצים. שאנחנו המסוימים התאים את

נוספים: ערכים2 , נותן הפלורוסנציה לעוצמת המכשיר, בנוסףהתא גודל של מדד-התא גרנולריות של מדד-

משהו וכד' )זה לימפוציטים, מקרופאג'ים נמצאים איפה לזהות תאים( וניתן )המסמנות הנקודות את מפזר המכשירשבורים. או מתים ותאים חיים תאים בין להבחין לזהות(. ניתן שלומדים

זה. באזור התאים לגבי רק אנליזה ולדרוש בריבוע מסוים אזור לסמן ניתן...

: B תאי התפתחות מסוים שתא יודעים אנחנו– B תאי של לשורה מחוייבות יש תאים, להם של מוקדמים מאוד שלבים לזהות הצליחו

ביותר. המוקדם התא . זהוB תא יהיהנוספים. שלבים לזהות ניתן אחריו

הלוקוסים . אחדB תאי להתמיינות הכרח לוקוסים, שהם של נגישות מולק' שעתוק, של ביטוי של ברמה – מחויבות

והכבדה. הקלה השרשרת – האימונוגלובולינים של הלוקוס נגישות, הוא להיות צריכה לגביו

זו. מחויבות בעל הואB תא של מוקדם שלב אותו

רקומבינציות. לראות נתחיל זה ; בשלבearly Pro-B של שלב אותו, הוא לזהות קל שיותר השלב

למס' שלבים:B תאי התפתחות תהליך כל את מחלקים אנו אז

-Early pro-B-Late pro-B-Pre-B-Immature B-Mature B –העצם( במח עדיין השאר )כל בפריפריה

של , בשלבJ ל-D בין מתחילה הרקומבינציה. הרקומבינציה תהליך של ההצלחה ע"י מוכתבB תאי התפתחות תהליך. early Pro-Bה-

late, ב- DJ ל-V בין - רקומבינציה הבא לשלב עובריםJ ל-D בין מוצלחת רקומבינציה לעשות שהצליחו תאים ורק אךPro-B .

– קלה שרשרת של רקומבינציה של הבא לשלב יעבור הוא רק – תקין וחלבון מוצלחvDJ ליצור שהצליח מי ורק אך

pre-B.

.Immature Bה- לשלב עובר הקלה השרשרת את לנות שמצליח מיהתא. בהתפתחות להתקדמות הכרחי תנאי היא הרקומבינציה בתהליך כלומר, ההצלחה

Tdtבלבד. הכבדה השרשרת של הרקומבינציה במהלך פועל

גורמים: מספר לפי מוגדר הזמן הרקומבינציה. חלון את לסיים להצליח חייבB תא שבו זמן חלון ישנו

-Interleukin7 (IL-7) –מסיס(. )פקטור ציטוקין של סוגורצפטורים. התקשרות–סטרומה( )תאי תומכים תאים עם אינטראקציה-

במקום. ככל הנמצאIL-7ומ- מהמגע נהנים תמיכה תאי עם במגע הנמצאים מתחלקים; תאים התאים – הזמן חלון

מקנה ברקומבינציה שלהם יורדת. ההצלחה שלהם התלום , ולכןIL-7ומ- מהמגע מתרחקים מתקדמים, הם שהם

לשרוד. וכךIL-7וב- במגע תלויים בלתי להיות אפשרות להם

.IL-7וב- במגע לחלוטין תלויים בלתי הם – העצם למח מחוץ יוצאים כשהם

התמיכה, תא עם מגע ע"י לו מוכתב מסוים, אשר זמן פרק תוך פרודוקטיבית רקומבינציה לעשות להצליח צריך התא נוספים בעיה. אולם, תאים לו אין – התמיכה לתא צמוד נשאר שהתא זמן התומך. כל התא ע"י שמיוצר מסיס וגורם

את לו מקנה ברקומבינציה, אשר להצליח צריך התמיכה, הוא מתאי במרחק לשרוד החוצה. כדי אותו ודוחפים נוצרים

ימות. הוא – לשרוד לו שיאפשרו כלים לעצמו לסגל הצליח החוצה, בטרם נדחף התא לשרוד. אם הכלים

Early/late Pro-B –מתחלקים. תאים

קריטי הוא רקומבינציות של שקיומן להוכיח ניתן התאים. כיצד התפתחות את מכתיבות כלומר, הרקומבינציות רקומבינציות, ונבדוק לבצע ביכולת נפגע באמצעותו מודל לבנות היא זאת לבדוק שלנו התאים? הדרך להתפתחות

בו. ניצור ונפגעRAG-1,2 הרקומבינציה, לדוגמא לקיום קריטי שהוא אנזים ניקח – בוגר. למשלB תא נקבל האם

במולק' להשתמש אלו. ניתן בעכבריםB תאי לאוכלוסיות קורה מה . נבדוקRAG לגן נוקאאוט שהם עכברים

העצם: במחB תאי על להסתכל רבות, כדי ממברנליות

-B220 –לתאי ייחדי סמן מולק' שהיא Bתאי . רק Bמולק' זו. מבטאים התפתחותם לאורך

-CD43 –ההתפתחות. לשלב יורדת, בהתאם או עולה התפתחותי; מולק' שרמתה סמן

אוכלוסיות:3 ל-B תאי של ההתפתחות שלבי את מחלקים אנחנו אלו סמנים2 באמצעות

-ProB B220+/CD43+הסמנים2 את - מבטאים

-PreB B220+/CD43-

-Immature B B220hi/CD43-של יותר גבוהה רמה - מבטאים B220

. נקבלFACSו- פלורוסנטיות צביעות המולק' באמצעות2 של אנליזה בריאים, ונבצע עוברים של עצם ממח תאים ניקח

גדולה )אוכלוסיה במקום תאים ויתר יש יותר, כך גדולה הגובה קווי שצפיפותת ככל – טופוגרפית למפה דומה תמונה

בלבד.+B220 שהם בתאים מעוניינים (; אנחנו+CD43 להיות )יכולים-B220 יהיו הם– B תאי לא שהם תאים יותר(; יש

ייצאו ולבסוףImmatureל- ואזPreBל- יעברו ברקומבינציה, הם מצליחים הם , כאשרProB נורמלי, תאי עצם במח

לפריפריה. החוצה

בשלב נתקעים התאים וכךPreB ל- ProBמ- לעבור התאים את מונעים הרקומבינציות, אנחנו את שננטרל ברגע

צריכים אימונוגלובולינים, ולכן וחסריT אוB תאי חסרי הםRAG-nockout עכברים – להתקדם יוכלו המוקדם, ולא

סטריליים. מאוד בתנאים לחיות

Omen syndrome –ב- קשות מוטציותRAGבמספר מאוד משמעותית ירידה בעלי הם אלו אנשים – אדם בבני

מאוד(. קטנה כמות להם )יש הלימפוציטים

22.4.2009...

4.5.2009אבני אורלי ד"ר

דלקת: להם לרקמות. יש ונכנסים התמיינות שעוברים מונוציטים הם - אלו מקרופאגים יש הרקמות דלקת, בכל כשמתחילה

שמורים. אנטיגנים לזהות המסוגלים קולטנים התא ע"פהספציפי. לקולטן נקשר פתוגן, הוא מזהים כשהם

וכמוקינים. ציטוקינים להפריש מתחילים המקרופאגים

בגוף תאים בין תיווך שמאפשרים קטנים - חלבונים ציטוקיניםהקרובה בסביבה - עובד פראקריני-יותר גדול מע' הדם, למרחק - דרך אנדוקריני-אותו שמפריש התא על - פועל אוטוקריני-

נוספים. תאים ומגייסים כמוטקסיס - מבצעים כמוקינים

הרקמות. למשל, אל מהדם ונוזלים חלבונים של נדידה הדם, ויאפשרו כלי של החדירות את מגבירים הציטוקיניםנוספים. משלים, נויטרופילים, מקרופאגים חלבוני של נדידה

בהמשך(. כך על )נדבר מולק' הדבקה עם אינטראקציה ודורשת פשוטה לא היא אנדותל תאי דרך נדידה

הפתוגן. פירוק לפאגוליזוזום ליזוזום עם איחוי התא בתוך פאגוזום - נוצר הפתוגן את בולע מקרופאג

המשלים: מערכת הפעלתקלאסי מסלולאליהם ונקשרים פתוגנים על סוכריים שיירים מזהיםMBL- לקטיני מסלולאלטרנטיבי מסלול

לוקח האדפטיבית חוזרים. למערכת זיהומים נראהInnateה- מערכת של במרכיבים ומחלות פגמים מיני כל כשיש

המחלה. באותה שוב נחלה חיסוני, ולא זיכרון תקינה, יתקבל זו מערכת לפעול. אם להתחיל זמן

לימפוציטים: סוגי3 ישBT

NK

.T ו-B לימפוציטים על המע' האדפטיבית, מדברים על כשמדברים

)ללא אפיגנטי הוא בגוף אחר שינוי הגנום. כל עם משחק יש שבו בגוף היחיד המקום - זה אלו בתאים שמיוחד מה הזמן כל שאנחנו מחיר, אולם, בגלל לכך יש והדבקה, וגם בחיתוך הדנ"א עם משחקיםB ו-T הגנטי(. תאי ברצף שינוי

להתמודד לנו הזה, המאפשר במסלול בחרה מהר, האבולוציה מאוד משתנים והם הפתוגנים עם מאבקים בתהליכי

כל שלילית עצמי. בסלקציה המזהה לימפוציט נוצר היא, כאשר קיימים. הבעיה לא שעדיין אלו - גם הפתוגנים כל עם

יסולקו. עצמיים אנטיגנים שמזהים התאים

פתוגן? מזהה כשהוא קורה - מה לפריפריה יוצא נאיבי כשתא

: T תאי T התא. תאי שטח פני על נשאר מופרש, ותמיד איננו שלהם שהרצפטור בכךB מתאי שונים , והםTCR בעלי הםT תאי

אחרים. תאים עם באינטראקציה עובדים

.CD4, CD8עיקריים: סוגים2 מ-T תאי יש

TCRב- שמוצגים פפטידים רק מכירMHC.

MHC 1ל- - מציגCD8למעט בגוף התאים כל על ; מבוטאים( RBCבעקבות ;) עולה. שרמתם דלקתיים, נראה מצבים

על והלבשתם מהציטוזול קצרים פפטידים של העברה יש שלהם מהסינתזה , כחלקERב- שנמצאים מולק' אלה, ברגע

MHC1ע"י שסומנו חלבונים שמפרקת )מערכת בפרוטאוזום שפורקו חלבונים בציטוזול, הם הנמצאים . חלבונים עצמיים. חלבונים תמיד מציגMHC1היוביקוויטין(. כלומר,

התא, הוא של הסינתזה מערכת על משתלט שהוא לנוגדנים. ברגע מזוהה בלתי נהייה תא, הוא מדביק שנגיף ברגעזאת. לזהות יוכלוT תאי וכךMHC1 על יוצגו - אלו נגיפיים חלבונים לייצר מתחיל

הפתוגן. את להרוג ציטוטוקסיים, ויכולים הםCD8 תאי

MHC 2ל- - מציגCD4Antigen presenting cells (APCs)מבטאים : MHC2בלבד. לתא מחוץ שמגיעים פפטידים ומראים

CD4תאי הם T helperשל אחר סט ע"י מאופיין תא החיסונית. כל התגובה במרכז ועומדים ציטוקינים , ומפרישים

על משפיעCD4מ שהופרשו הציטוקינים מע' החיסון. כלומר, אופי של התגובה אופי את יקבעו ציטוקינים, אשר

החיסונית. האסטרטגיהוהלימפה. הדם בזרם הזמן כל מסתובבים אלו תאים

נראה פריפריאליים, שבהם לימפה קשרי יש מקומות שרירים. בהרבה ע"י בעיקר מופעלת הזרימה במע' הלימפה הדם, יחזרו מכלי שיצאו הנוזלים , כלthoracic ductה- צינור דרך דבר של החיסון. בסופו מערכת פעולת שמתרחשת

הדם. למערכת מע' תאי )כל העצם התמיינות: מח עוברים מע' החיסון תאי בהם הקשרים הם - אלו ראשוניים לימפה קשרי2 גם יש

(. T תאי )התמיינות החיסון(, תימוס

: T תאי התפתחות העצם, מח את עוזבT תאי של פרקורסור מסוים העצם; בשלב במח החיסון תאי שאר כמו להתמיין מתחיליםT תאי

הלב. מעל קטנה לבנה התימוס, בלוטה אל הדם מערכת דרך ונודד

התאים את הדם. נמצא לזרם ונאיביים בוגריםT תאי יוצאים שבועות3כ- התמיינות, וכעבור מתרחשת בתימוס

לרקמות. לעבור יוכלו הפעלה, ואז עוברים שהם והלימפה, עד הדם בזרם הנאיביים

: TCR מבנהרקומבינציה. בתהליך נוצר האנטיגן, אשר את מכיר וריאבילי, אשר קבוע, ואזור יחסית אזור - יש ובטא אלפא שרשרת

- בזה לו שעוזר קומפלקס לו התא. יש לתוך סיגנלים להעביר יכול לא בעצמו - הוא קצר מאוד תאי תוך אזור ישTCRלCD3.

CD3קומפלקס של תאי תוך )חלק זטא שרשראות2ואפסילון, ואפסילון, דלתא גמא של שרשראות6מ- מורכב CD3-

(. ITAMs נקרא

ייצא ולאERב- ישארTCRשלו, ה- מרכיבים חסרים - אםCD3 קומפלקס חייבTCR הממברנה על להתבטא בשביל

התא. פני על להתבטא

את עוזבcommon lymphoid progenitor מסוים העצם. בשלב במח מתמיינים ההמטופויטית המערכת של גזע תאי

הזמן, אנחנו העוברית(. במשך בתקופה גבוהה )ברמה החיים כל לאורך קורה זה לתימוס. תהליך ונודד העצם מח

הוא בגוף שהמקום שלנו, ומכיוון הסביבתיים האנטיגן את המכירים זיכרון תאי מאוד הרבה של מערכת מפתחים לאט

אפס!(. לא )אבל יותר נמוכה בתדירות נוצרים הם ולכן חדשיםT תאי בייצור ירידה מוגבל, יש

כדי תוך למדולה נודדים הם לאט באמצע. לאט מקום באיזשהו נכנסים ומדולה. הפרקורסורים קורטקס יש בתימוסאותו. ישרדו מהם5% "חינוך", שרק תהליךסטרומה: תאי עם אינטראקציה יש התהליך כל לאורך

ומדולריים קורטיקליים מיוחדים אפיתל תאימקרופאגים

דנדריטים

עליהם(. מדברים )לא ודלתא גמא שרשראות בעלי יהיו5%ובטא, ו- אלפא שרשרת בעלי לרוב יהיוT תאי

רקומבינציה. לעבור שיכולים גנים4 ישT בתאי

:FACS מכשיר באמצעותT תאי התפתחות אחר לעקוב ניתן

יש אם יהיה תמידCD3הווריאבילי, ו לאזור נוגדן לייצר ניתןו )לאCD3 נגד נוגדן , מייצריםTCRה- קיום את לבדוק כדי

TCRל- נוגדנים (. בנוסף, מכניסיםCD4 -ו CD8.

double negative- בהתחלה

double positivesingle positive - CD4או CD8

(,VDJ) הכבדה השרשרת את מזכירה בטא מנגנונים(. שרשרת )מבחינתB בתאי לזו דומה מאודT בתאי הרקומבינציה

(.VJ) הקלה השרשרת את מזכירה אלפא טשרשרת

.VDJ של חדש אקסון ונוצרDJ ל- V של חיבור מכן , ולאחרJ ל- D של כל קודם חיבור יש בטא בשרשרת פריים על ששומרת שרשרת תיווצר לא בכלל מהמקרים2/3- ב- בזבזני מאוד תהליך הוא הרקומבינציה תהליך כל

(. frame shift) חלבון לייצר בכלל שיכול נורמלי

לבדוק . כדיCD3 בטא, ובלי שרשרת בלי הממברנה אל תצא לא בציטוזול. היא עכשיו בטא, והיא שרשרת לנו נוצרה

מאוד , שדומהpre-T-α שנקראת שרשרת מוצלחת(, מייצרים רקומבינציה היתה אם לדעת )כדי זאת בכל אותה

לנו הממברנה, ויהיה אל לצאת יכולה תקינה, היא בטא יש רקומבינציה. אם תהליך לבי נוצרת לאלפא, אבל

הבא; לשלב לעבור מאפשר זה, וזה תא לטובת סלקציה תהיה (. עכשיוB בתאי גם קורה )זהpre-TCR של קומפלקס

רקומבינציה מתחילה רק , ואזCD8 ו- CD4 של החלוקות, ביטוי של עצירה מכן התא, ולאחר של חלוקות מספר תהיינה

אלפא. שרשרת על

-אלפא.Tפרה- ביטוי הפסקת . ישJל עוברV- אלפא בשרשרת

. TCR לבטא יוכלו אלפא בשרשרת מוצלחת רקומבינציה שעברו תאים אותם זה, רק בשלב

לחלוקה(. סיגנל יקבל לא )הוא ימות - התאTCR אין פרודוקטיבית, ואם רקומבינציה תעבור לא אלפא מהמקרים2/3ב

בתימוס. ההתקדמות עםB/NKל- לעבור ביכולת והפחתהTל- לעבור יכולות פיתוח , ישdouble negative עם התחלנו בקונטקסט להציג יכולים התימוס תאי וכל מיוחדים הם בתימוס האפיתל עצמיים. תאי אנטיגנים מזהים גבוה אחוז

אפופטוזיס. יעברו עצמיים אנטיגנים שמזהים . תאיםMHC2 של

שיהיו בוגריםT תאי להיות השלילית, יהפכו הסלקציה הרקומבינציה, ואת תהליכי את ששרדו תאים של5% אותם רק

- יהיהMHC2, ו- CD8 - יהיהMHC1 מזהה שהוא באופן אקראי באופן נוצר שלהם שהרצפטורT : תאיCD8 אוCD4 או

CD4.

פנימה, חזק מאוד סיגנל עצמי, יעבור פפטיד עםMHC את גבוהה מאוד באפיניות מכירTCR שבו תא לנו נוצר אם

אפופטוזיס. לעבור תא לאותו שיגרום

MHCנוצר באוכלוסייה; אם פולימורפי מאוד הוא TCRל- להיקשר יכול לא שבכללMHCיעיל יהיה לא שלנו, הוא

מהזנחה". "ימות לאפופטוזיס, והוא או לחלוקה סיגנל יקבל לא כזה - תא בפריפריה

שבתוכו, באפיניות העצמי הפפטיד עם שלנוMHC את , שמכירTCR שמבטאיםT תאי בוגר? אותםT כתא ישרוד כן מי

MHC מכיר עצמיים, וכן פפטידים טוב מכיר לא שהוא בחוץ, משום רוצים אנחנו חזק(. אותו סיגנל עובר )לא נמוכהבדיוק. לו ויתאים יישב זר אנטיגן של שבעתיד, פפטיד סיכוי שלנו, ויש

CD4/8התא. על קולטנים הם

CD8תאי על מתבטא CD8של יחסית שמור לאזור - נקשר אלפא-בטא - הטרודימר MHC1ש פולימורפיזם(. ברגע )אין

TCRל- נקשרMHC1, CD8תמיד לא היא הסיגנל. האפיניות את הקשר, ונועל את שלו, ומחזק העליון לחלק נקשר

הסיגנל. את להעביר כדי שצריך הסף את מורידה הכפולה מושלמת, והקשירה

CD4תאי על מתבטא CD4ב- שמור לאזור - נקשר מונומר - זהוMHC2הקשר. את ומחזק הסיגנל את , נועל

?CD8 אוCD4 יהיה מי קובע שלילית. מה או חיובית סלקציה יעבורT תא אותו אם הקשר, קובעים עוצמת במקביל, לפי

.CD4 לבטא ולהפסיקCD8 קולטן לבטא הוראה ישMHC1ל- נקשר בוTCR ש-T תא - יש אינסטרוקטיבי מודל

לא תא טוב, אותו סינגל יעבור - לאCD4 מבטא אבלMHC1 שמכירTCR לו שיש - מי אקראי - ביטוי סלקטיבי מודל

ימות. חיובית, והוא סלקציה יעבור

CD4/8בין קישור כשיש - בד"כ שילוב כנראה הוא קורה שבאמת התא. מה לתוך סיגנל שמעבירות מולקולות הן TCR סיגנל , עוברMHC1 שמכיר תא נוצר . אםCD8 ביטוי להפסקת חזק, שגורם יותר סיגנל עוברCD4 יש , אםMHC2ל-

.CD4 במקוםCD8 לבטא ויודע זאת מזהה שונה, והתא

סיגנל יעבירCD4- הבינונית הסיגנל העברת הסלקציה. בחלון את ישרוד תא איזה החלטה תהיה האפיניות עוצמת לפי

המתאימה. הסלקציה ותהיה הסינגל הגיע מאיפה ידע התא מזהה(. כך שהתא מסוים תדר )כמוCD8מ- יותר חזק

.T תאי התמיינות שלבי כל את מבוגר, נמצא אדם בתימוס, אצל

.MHC2 לגבי . ולהיפךCD4 רק אלאCD8 תאי לו יהיו ? לאMHC1ל- נוקאאוט לעכבר נעשה כאשר יקרה מה

central tolerance:שלנו. העצמיים למרכיבים סבילה שלנו החיסון מערכת

central toleranceתאים - יוצאים דליפה שיש הדרך כל לאורך נראה בתימוס. במקביל חיסונית סבילות - יצירת

גם הסבילות תהליך - המשךperipheral tolerance של מרכיב גם לזה עצמיים. נוסף מרכיבים לזהות שיכוליםבפריפריה.

נוגנדים של שלילית סלקציה נעשה המוח? איך של אנטיגנים מציג עצמיים. מי אנטיגנים הזמן כל מציג התימוסtissue specific antigens (TSAs)וכו'? ההתבגרות בהריון, בגיל הורמונים עם קורה כנגדם? מה טרנסגניים, עכברים לייצר התחילו האחרונות ובמדולה. בשנים בקורטקס שנמצאים מיוחדים אפיתל תאי כאמור, יש

פרומוטורים עם טרנסגניים עכברים מיני בלבלב. בכל יתבטא זה שגן לאינסולין; נצפה לפרומוטור למשל אותם וחיברו

התחילו בתימוס. אז גם קטנה מאוד בכמות ביטוי מוצאים הנכון, אולם, פתאום במקום הגנים ביטוי את שונים, מצאו

)מתירני( פרמיסיבי ביטוי מוצאים במדולה אפיתל שבתאי מצאו המרכזית. אז הסבילות עניין כל את מחדש להעריך

אחרים, כגון במקומות להתבטא אמורים שבכלל גנים שלmRNA ( - מצאו5-10%) בגנום מהגנים גבוה אחוז של

tissue שהםmRNA מתירני באופן לבטא שיכולים במדולה מיוחדים אפיתל תאי וכו'. כלומר, יש כליות, לבלב, מוחspecificלזהות יותר קל היום שקיימות קטנה, שבשיטות כך כל שנוצרה החלבון ומעיים(. כמות - כבד, מוח הרבה )הכי

. mRNAה- את

אחד. גן ע"י שנגרמות בודדות מחלות גנים. יש מספר של שילוב ע"י נגרמות - בד"כ אוטואימוניות מחלות לו הגן, וקראו את בודדו אותו אחד. כשמצאו גן ע"י נגרמתAPS I האחרונות בשנים שהתגלתה אוטואימונית מחלה

autoimmune regulator (Aire)שהם לעכברים, מצאו נוקאאוט כשעשו עובד, אבל הוא איך יודעים ממש לא היום ; עד

האפיתל בתאי בעיקר מתבטא הזה הגן את אנדוקריניות. מצאו בבלוטות בפגיעה בעיקר מחלה. מדובר באותה חלו

בתימוס. במדולה האנטיגנים את - אין קיים לא עצמיים. כשהוא אנטיגנים של הפרמיסיבי הביטוי את מאפשר הזה הנראה, הגן ככל

עצמיים. חלבונים שמזהיםT תאי העצמיים, ויצאו

כן, מסוים. כמו פרמיסיבי ביטוי יש עדיין בלעדיו , כיAire כמו הדבר אותו את שעושים נוספים חלבונים שיש כנראה

אנדוקריניות(. )בלוטות מסוים באיבר רק תהיה הפגיעהAire ללאשונים. באיברים הפוגעות רבות אוטואימוניות מחלות יש...

הזה! השיעור את לסדר כדי מורן של הסיכום את לקחת רצוי6.5.2009

רקומבינציה: תהליכימהכריש(. אותה )מוצאים האדפטיבית המערכת את רכשנו האבולוציה במהלך

יקרה: מאוד היא האדפטיבית המערכת שמורים אתרים שמזהים מקרופאגים רק יש דרוזופילה )אצל אוטואימוניות למחלות לגרום יכולה שהיא משום ראשית

בפתוגנים(. החיבור המקרים אפיגנטיים. ברוב שינויים רק נראה התאים שאר - בכל ללימפוציטים ייחודי הוא הרקומבינציה תהליך

(. בד"כmyc )למשל לאונקוגן בצמוד לאימונוגלובולינים הגן את נמצא בהם מקרים נכון. אולם, יש נעשהD, J ו- V בין

הומולוגית, לא רקומבינציה יש בהם מקרים ייהרס. אולם, ישנם פרודוקטיבי, והוא לא לחלבון יביא נכון לא חיבור

גורמת לימפומה. כלומר, הרקומבינציה בקרה, ותתפתח עליו תהיה שלא , כךIg של הפרומוטור ליד אונקוגן של מעבר

ללימפומה. שהובילה הבעיה היתה מתי לדעת הרקומבינציה, נוכל שלב גנטית. לפי יציבות לחוסר

allelic exclusionתא - לכל B/T2 של )ולא אחד אלל של ביטוי רואים אנחנו - בלימפוציטים אחד ספציפי רצפטור יהיה

קורה? זה האבהי. איך האלל את האימהי, וחלק האלל את עליהם יבטאוB מתאי התאים(. חלק בשאר שקורה כמו

התא לתוך סיגנל מעביר הוא התא; אז שטח פני על שמתבטא רצפטור פרודוקטיבית, נוצר רקומבינציה שיש ברגע

מתחילה הרקומבינציה אחד. מדוע אלל רק יתבטא - לכן הרקומבינציה תהליכי - עצירתfeedback inhibition שיוצר

יש קטן, לכן מאוד הוא אללים2ב מוצלחת בצורה יתרחש שהוא יעיל, והסיכוי לא מאוד תהליך אחד? זהו אלל על

השני. האלל על הרקומבינציה של השבתה אחד, ואח"כ אלל על רקומבינציה- פולימורפיזם. הכבדה בשרשרת באוכלוסיה שונים - אללים *אלוטיפים

early proB cellכבדה: רקומבינציה - שרשרת DJ late proB cellרקומבינציה - V-DJ preB cellקלה: - שרשרת

(2 אלל ואז1 )אלל למדא לשרשרת עוברים מצליח לא זה אם( 2 אלל ואז1 )אלל קאפא שרשרת על רקומבינציה

ימות. התא מצליח לא זה גם אם סדר לפי למדא, אך40%כ- יש הלאה? באדם לקרות ימשיך שהוא הסיכוי מה יעיל, אז לא כך כל הזה התהליך אם

נמוך כה שדבר הסיכוי יעילה, מה לא מאוד הרקומבינציה - אם נמוכים יותר הרבה לאחוזים מצפים היינו הדברים

נוספת. בקרה שיש יתרחש? כנראה בסדר

להבין לנו קשה להיבחר. אבל נוסף מאלל שנבחר, ומונע האלל של שימור עושה הנראה ככלfeedback inhibitionה-

מסוים. אלל נבחר מלכתחילה איך סדר פי פעם, על כל רקומבינציה עובר אחד אחת אדוקה, ורק מאוד בקרה תחת נמצא הרקומבינציה תהליך כל

הרקומבינציה לאזור פעם כל המתקשרים פקטורים שיש אפיגנטי; כנראה באופן המבוקרת היררכיה - יש מסוים

הזמן כלRAGל- זמינים שלא גנים נגישים. ישנם לא עוד האזורים שאר , בעודRAG לחלבון נגיש אותו והופכים הרלוונטי

(.T בתאי רק זמינים יהיוT של )גנים יתרון לו אחר, ויהיה אפיגנטי מצב מקבל האללים אחד אקראי שבאופן רואים בהתפתחות מוקדם מאוד בשלב

השני. לאלל נעבור מוצלחת, אז לא היא אם קודם, ורק רקומבינציה יעבור ( - הואX של לאינאקטיבציה )בדומהברור. לא ללמדא מקאפא המעבר

: T תאי של הפעלה הפתוגנים לכל נחשף כבר הוא ההתבגרות גיל שעד להניח מסוימת, סביר התפתחות בסביבת נמצא פרט כאשר

פוחתT תאי מקום, ייצור בעיות זיכרון. בגלל תאי בגוף, והרבה נאיביים תאים פחות הרבה לנו המקומיים. כלומר, יש

נעלם(. לא )אבל הזמן עם עובר אנטיגן, הוא פוגש נאיבי שתא אנטיגן. ברגע פגשו לא שעוד - כאלו נאיביים תאים התימוס את עוזבים יום כל

הפעלה. מופעל. פפטיד עםMHC המזההT תא - רק בתימוס שהיה הסלקציה לתהליך הפוך בפריפריה שמתרחש התהליך

MHC1התא, את תוקף עצמיים(. כשנגיף פפטידים דווקא )לאו התא בתוך שסונתזו פפטידים הממברנה פני על מציג

הוא המוצג הפפטיד עוד . כלMHC1 ע"י יוצגו - אלו נגיפיים פפטידים לבטא יתחיל מע' הסינתזה, התא על ומשתלט

אותו. יזההT תאי של שנוצרו הקלונים שאחד - ייתכן זר פפטיד זה אם חיסונית, אולם תגובה תהיה עצמי, לא

CD8:

דרכים:2ב- המטרה תא את - הורגים ציטוטוקסיים הםCD8 תאי

המטרה בתא אפופטוזיס ומפעילFas לרצפטור שנקשרFas-ligand של קישור

את המשלים( ומפרקות )כמו הממברנה את מחוררות - אשרgranzyme ו- perforin- קטלניות גרנולות של הפרשה

רצפטור. כשאין לאפופטוזיס, גם )בהתאמה( - גרימה הדנ"א

NK cells: ביטוי להוריד יכולת בעלי הם נגיפים מאוד הרבה זרים. יש פפטידים מציגים התאים תאים, ועכשיו מדביקים נגיפים

לימפוציטים הםNK . אולם, תאיT תאי ע"י מזיהוי להתחמק להם מאפשר שלכאורה הממברנה, מה עלMHC1 של

- חזק יותר מה הזמן, ובודקים כל הגוף את סורקים אלו ומאקטבים. תאים - מעכבים קולטנים של סדרות2 בעליאנטיגן. קשור התא על - אםFc receptor - למשל שמאקטבים סיגנלים

לא תא בתוכו; כאשר שקשור לפפטיד קשר , בליMHC1 שמזהים קולטנים לו - ישMHC1- מולק' שמשתקים סיגנלים

לתקיפה. להפעילם כדי קטן מאוד נוסף סיגנל "עצבניים", ודרוש הופכים , הםMHC1 מבטא

- קיים לא הוא קטנים, ואם גורמים בהרבה תלויה - התקיפה קיים הוא . אםMHC1 יש אם לראות רוצים רק - הם כלומרלתקיפה. להביא כדי נוסף קטן אחד גורם רק מספיק

APCsאנטיגן מציגי : תאים

. MHC1ל- בנוסףMHC2 מבטאים

MHC2מבחוץ. הכניסו שהם פפטידים מציגים יהיו אלו פעמים אותם. הרבה רצפטורים, ומפרקים דרך מבחוץ, לא חומרים מכניסים ודנדריטים מקרופאגים

בהמשך(. כך על )נדבר יתרון מהווה והדבר עצמיים מרכיבים

אותם. מציגים וכך החלבונים את שלהם הרצפטורים דרך קולטיםB תאי

CD4 - T Helper : לאחד התמיינות לעבור יכול - הוא בסביבה אחר, בתלותAPC אוB תא אנטיגן, ע"י לו שמוצג נאיבי, ברגעCD4 תא

מאוד היא להתמיין תא לאיזה בסביבה. ההחלטה הציטוקינים היא ביותר המשמעותית תאים: הסביבה סוגי ממספר

שתתרחש. התגובה סוג על תשפיע היא משמעותית, כי

אפקטוריים:T helper תאי סוגי3 יש

-TH1 - IL-12ציטוקין של בהפרשה דנדריטיים(; מאופיינים תאים ע"י למשל )מופרש התמיינותם על שמשפיע זה הוא

INF-γגם )אינטרפרון-גמא(, מפרישים IL-2-(.2 )אינטרלויקין

-TH2 - IL-4להתמיינות גורם בסביבה מפרישים הם IL-4.

-TH17דורש - TGF-β -ו IL-6בסביבה מפרישים IL-6, IL-17;

החיסון. מערכת פעולת את רגולטוריים, המחלישים - תאיםTregל- יהפכו , התאיםTGF-β רק מופרש אםאחר. או זה בכיוון להתמיינות מכווינים בסביבה כלומר, הציטוקינים

GATA-3, T-bet, RORγT, FoxP3למי(. שייך מי כתוב )במצגת מסוים לכיוון ההתמיינות את הדוחפים שעתוק - פקטורי

התגובה תיראה איך הקובעים הרחוקה, והם או הקרובה בסביבה לעבור יכולים - הם הורמונים כמו הם הציטוקיניםהחיסונית.

- פועלים יותר טוב אנטיגנים שיבלעו מקרופאגים, כך של הפעלה על עובדים אינטרפרון-גמא מפרישיםTH1 תאי

למחלות גורמים ביתר, הם המקרופאגים את מדי, יפעילו חזק עובדים הם התאית. אם התגובה חיזוק עלאוטואימוניות.

TH2מפרישים - IL-4תאי על העובד Bמטיפוס מסוימים איזוטיפים של ליצירה IgEיגרמו בעודף עובדים הם . אם - לאלרגיות.

TH17אוטואימוניות. למחלות גורמים - גם

החיסונית: בתגובה אחרים לתאים עוזרים T helper תאימקרופאגים אקטוב- להפעיל יכול . הואMHC2 של בקונטקסט אותו ומציג הווירוס את מכניס - הוא אליו בפתוגן, וירוס, ונקשר נתקלB תא-

מכירB )תאMHC2 של בקונטקסט פפטידים רק מכיריםT איתו. תאי הופעל שהוא אנטיגן באותו דווקא לאוT תא

אותו. ברגע שיכירCD4 זר, ויגיע פפטיד . זהוT לתא פפטיד מציגB ועוד(. כלומר, תא האנטיגן גבי על סוכרים גם

דברים:2 בעיקר יקרו הפפטיד את מכיר שהוא

CD4-T-ligand מולק' בשם לבטא יתחיל הוא-ציטוקינים להפריש יתחיל הוא-

. isotype switching לעשות למשל הנוגדנים, כמו ייצור בתהליך להתקדםB לתא עוזרים אלו תהליכים

את לבצע יכולים הםCD4 - ללאCD8 תאי של טובים זיכרון תאי ליצירת חשובה מאודCD4 תאי של שהפעלה הראו-

טובים. זיכרון תאי ליצור לא התגובה, אך

כלשהו דנדריט מסוים אנטיגן )בערך( המכירים תאים20 בגוף יש

לימפה: בלוטתבמצגת:

הקורטקס( של החיצוני )האזור נאיביםB = תאי בהיר צהוב

נאיביםT = תאי כחולהדם. ובזרם בלימפה מתחלפים, נודדים הזמן כל התאיםafferent lymphatic vessels- הלימפה לבלוטת שנכנסים צינורותefferent lymphatic vessels- הלימפה מבלוטת שיוצאים צינורות

הנוזל לימפה. כאשר לבלוטת ומגיע הלימפה בדרכי תאיים, זורם הבין החללים מן נוזלים מנקז הזמן כל הלימפה נוזל - נכנס תתנפח קרובה הכי הלימפה דלקת, בלוטת יש . אםBה- תאי לאזור מגיע ישר הלימפה, הוא לבלוטת מגיע

להתחלק, מתחילים כל קודם - הם הפעלה יעברו הפתוגן את שמזהים קלונים ; אותםB תאי של לאזור פתוגן, מגיע

נוגנדים. יוצרי תאים משם יצאו דבר של , ובסופוB תאי של והפעלה חלוקה יש - שםgerminal centers וליצור

דבר. לכל לימפה בלוטות הם - הלבניםwhite pulp ו- red pulpמ- מורכב לימפה, אשר בלוטת הוא הטחול *גם ב- אותם ומציגים אותם פנימה, מפרקים חלקיקים מכניסים הזמן כל ברקמות, והם הזמן כל נמצאים דנדריטיים תאים

MHC2הלימפה. לבלוטת עד הלימפה דרך זורמים דנדריטים . אותם

13 צריך הוא הפעלה ויעבור יתמסרT שתא - כדי מתאיםT תא "לגשש" אחר ומתחילים דנדריטים תאים נכנסים

הלאה. יעברו חזקה, הם מספיק לא האפיניות הפעלה. אם עובר נאיביT תא אז טוב, ורק קישור של שעות

לרקמות. להיכנס לו שמאפשרות אדפטציות החוצה, עובר יוצאCD8- הפעלה עוברT שתא ברגע

. B לתאי לעזור ישארו לרקמות, וחלקם וינדדו יצאו - חלקם הפעלה שעברוCD4 תאי

דנדריטי. תא ע"י ראשונית הפעלה צריך נאיביים, ולכןT תאי להפעיל בשביל מספיק חזקים לא בד"כB תאי

שמזהים רצפטורים רק )לא הממברנה גבי על שונים רצפטורים תאיים, באמצעות חוץ חומרים בולע הזמן כל דנדריט להיות יהפוך התא; התא לתוך סיגנל ; יעבורCD4 תא של אקטובCD4 לתא פתוגנים(; מציג של שמורים אתרים

השתקה תהיה - כאן עצמי פפטיד שמזהה נאיביT תא מהתימוס חמק טוב? אם זה ( - משותק. למהanergic) אנרג'י

מעבירים - הם שמורים אתרים שמזהים הרצפטורים למקרופאג/דנדריט, דרך נקשר פתוגן, אשר הגיע עכשיו שלו. אם

מ"אתר הגיע הוא כאילו זהB7ב- עטור דנדריט תא . אםB7מולק' עזר- לבטא לו שתגרום הדנדריטי התא לתוך סיגנלקרבות".

B7למולק' נקשרCD28תא ע"ג Tתא את ישכנעו ביחד הסיגנלים2שני. סיגנל - ויעבור Tלהתמיין. זוהי צריך שהוא

.peripheral toleranceה- מערכת

דנדריטים. תאים ע"י ראשונית הפעלה צריכים כן גם נאיבייםCD8 תאי

אנרג'י לתא יהפוך - הואMHC1 ע"י המוצג כלשהו פפטיד שם ומזהה לרקמה להגיע שהצליח נאיביCD8 תא קיים אם

דנדריט. תא של ההפעלה את חייב )מושתק(. הוא

תא איך . אזMHC1ב- זה את להציג יוכלו יודבקו, ולא לא דנדריטים בריאות, תאים אפיתל תאי של הדבקה יש אם

?B תא מפעיל דנדריט

להם מבחוץ, ויש פתוגן - מכניסיםcross presentation לעשות שיודעים דנדריטים תאים של מסוימות אוכלוסיות יש

. MHC1 על הפפטיד את תלביש שבסוף מערכת

הם מהתאים5-10%בהמשך(. כך על )נדבר מתיםTה- תאי - רוב התגובה וביצוע לרקמות ההפעלה, הגעה אחרי

זיכרון. תאי ומהווים חיים מאריכי

11.5.2009

TCR complex:

את להעלות גם עוזרCD3; CD3- נוסף קומפלקס עם אינטראקציה עובר הוא קצר, ולכן מאוד תאי חלק לו יש

יוצג. לאTCR- בלעדיו, לממברנה ובטא אלפא שרשראות

על פוספורילציה לעבור שיכולים - מוטיביםITAMs אזורי ואפסילון( יש )זטא, גמא, דלתאCD3ה- שרשראות ע"ג

שלהם. טירוזינים

מאפשר הוא הקשר; במקביל את ומחזקMHCב- שמור לאזור נקשרCD4פפטיד, עםMHCל- נקשרTCRש ברגע

TCR ל- וקישורוCD4 של תאי התוך לחלק ( שמחוברLck) קינאז טירוזין קירובTCR ה- לקומפלקסCD4 של צימוד.CD3 - ITAMsב- טירוזינים של פוספורילציה

SH2 domainsפוספורילציה. למשל שעברו לטירוזינים להיקשר שיכולים - אזורים ZAP-70תאי, תוך קינאז טירוזין הוא

לחלק נקשרות נוספות קינאזות אליהם. כלומר, טירוזין להיקשר יכול פוספורילציה, הוא עברו שהטירוזינים לאחר ורק

.TCRה- של תאי התוך החיסונית; מולק' לתגובה - אמפליפיקציה הזרם במורד מולק' נוספות של לפוספורילציה לגרום יכולים הם עכשיו

ביותר - המפורסםtrans membrane adaptor proteins (TRAPs) בשם רצפטורים דמויי חלבונים הן מאוד חשובות

פוספורילציה. כגון מודיפיקציות לעבור שיכולים אתרים הרבה להם יש אנזימים, אבל עליהם . איןLAT נקרא ביניהם

- קומפלקס סיגנלוזום הזרם, וליצור במורד נוספים חלבונים אליהם לגייס יכולים הם פוספורילציה עוברים שהם ברגע

הלאה. הסיגנל את שמעביר ענק הפעלת התא, על בתוך האקטין של הארגון לנדוד, על התאים של היכולת על ישפיעו דבר של בסופו המולק' הללו

נוספים. גנים מאוד הרבה של לביטוי יגרמו - אשר שעתוק פקטורי

הסיגנלוזום: שמעביר לסיגנל דוגמא 2 ל-PL מבקע הממברנה. הוא ע"ג פוספוליפידים ( - מבקעC )פוספוליפאז-PLC-γמולק' נקשרת מולק' האדפטור אל

.IP3גליצרול( ו- )דיאצילDAGחלקים:

DAGמפעיל PKCעצמה. בפני מורכבת סיגנל ומע' העברת

IP3ב- לקולטנים - נקשרERב- אגור שהיה סידן משתחרר - אז סידן - תעלותER בסידן עלייה שיש לציטוזול; ברגע

לפתיחה(, וכניסה סידן תלויות הן סידן )תעלות החיצונית בממברנה סידן תעלות של פתיחה מאפשר תאי, זה התוך

התא. לתוך סידן של מסיבית

ותריאונין סרין )שלcalcineurin התא; למשל, הפוספטאז בתוך נוספות מערכות להפעיל שיכול שניוני שליח הוא סידן

קישור לגרעין שלו כניסה מאפשרNFAT בשם בציטוזול שעתוק מפקטור פוספטים טירוזין( מוריד של ולא

והפעלתם. גנים מאוד להרבה

לחסום - רוצים ציטוקינים הרבה ליצירת קריטיNFATש- המע' החיסונית, מאחר פעות את לדכא רוצים אנחנו אם

דרךT תאי של הפעלה מתאפשרת לא , ולכןcalcineurin של פעילות את חוסמתA (CsA)ציקלוספורין אותו; התרופה

NFAT.

NFATתאי לשיתוק בדיוק מספיק הוא בתרופה שנותנים בריכוז שרירים(, אך )כגון אחרים מקומות בהרבה חשוב T.

: T תאי של אקטיבציה אחרי קורה מה

להתחלק, יתחיל הפעלה שעבר קלון - אותו התאים של מסיבית לחלוקה גורמת דבר של בסופוT תא של אקטיבציה

מסוים( ועוד. למקום התאים של )שליחהhomingגנים, בביטוי בממברנה, עלייה שינוי יש

הממברנה: של רה-אורגניזציה

היא ייפרדו; אם מספיק, התאים חזקה לא היא - ואם חלשה אינטראקציה יש בהתחלהAPC עם נפגשT תא כאשר

סינפסה של יצירה - יש משמעותית יותר להיות מתחילה אינטראקציה, היא שיש ביחד; ברגע יישארו חזקה, הם

ה- כל את ירכזו הציטוסקלטון, הם של הפעלה דרךT (; תאיABP) אנטיגן מציגB ותאT תא לנו אימונולוגית: למשל, יש

TCRsיש - במרכז מאורגן מאוד מבנה המטרה. זהו תא מול אל TCRsמולק' הדבקה. ומסביבהסינפסה: חשיבות

כל הזה, כולל לכיוון אוריינטציה עובר התא המטרה; כל תא מול אלTCR קולטני - ריכוזCD8 מטרה, ותא תא לנו יש

כבר שמתרחשת ברה-סטימולציה )רק המטרה תא לכיוון רק הווזיקולות את יפרישCD8 תא מע' ההפרשה, ואותוברקמה(.

גנים: בביטוי שינוייםהאימונולוגית; הסינפסה - יצירת שקורה הראשון הדברגנים. מאוד הרבה של בביטוי עלייה יש הבא בשלב

שינוי רואים אנטיגן עם פגישה לאחר שעות48 מופעלים; תוך גנים מאוד וקטן, מעט - דחוס נאיבי תא של כרומטיןמולק' ספציפיות. של ביטוי התחלת התמיינות, ואז ישT אקטיבי. בתאי לתא נאיבי מתא הופך - הוא מסיבי

homingמטרה: לתאי - ביות אנרג'יים להיות יהפכו ברקמות נאיביים )תאים לימפה ובבלוטות בדם ברקמות, אלא נאיביים תאים נמצא ולא כמעט

ברקמות. יימצאו זיכרון ותאי אפקטוריים תאים אנטיגן(; רק עם במפגש

הפעלה, מפסיקים שם; בעקבות להישאר להם שגורמים הלימפה בבלוטות כימוקינים של הפרשה יש נאיבייםT לתאי

הלימפה, מבלוטות ויוצאים משתחררים הם - כך אחרים קולטנים לבטא לכמוקינים, ומתחילים קולטנים לבטא

לרקמות: להיכנס ויכוליםלרקמות. יצאו לא נאיביים תאים-ספציפי באופן הזה לאזור ייכנסו הם - וכך וציטוקינים כמוקינים של הפרשה תהיה המודלק באזור רק- תאים ע"י הופעל אם - למשל הפעלה עבר התא לימפה בלוטת באיזה חשוב שזה להראות שמתחילות עבודות יש-

ההפעלה, למקום בהתאם שונות מולק' הדבקה של ביטוי לעור. כלומר, יש בד"כ יוכוון מהעור, הוא דנדריטיים

המיקום. מבחינת שונה הכוונה ולפיכך

: T מסוג זיכרון תאי

זה על )נדבר ועוד השני של אחד בהפעלה, הרג בציטוקינים, ירידה חסר ימותו, בגללTה- תאי כשבועיים, רוב כעבורבהמשך(.

חיים. מאריכי תאים הם - אלו זיכרון תאי להיות ימותו, ויהפכו לא מהתאים5-10%כ- סיבות: כמה החיסוני, בגלל הזיכרון את לנו המאפשרים אלו הםT ו-B זיכרון תאי

ארוך יותר חיים משך להם יש כמה יישארו הראשוני המפגש - אחרי הקלון מאותו תאים יותר לנו יהיו דרסטי, עדיין באופן יורד שמספרם למרות הראשונית הפרוליפרציה )למשל(, כי תאים20 של גודל מסדר שהתחלנו בגוף, אחרי שמסתובבים תאים של אלפים

מסיבית. מאוד היאברקמות. מסתובבים כבר זיכרון והלימפה; תאי הדם בזרם רק היו הנאיביים התאים

הנמצאים כאלו מיד; ויש מופעלים להיות הלימפה, ויכולים בתאי הנמצאים - כאלו זיכרון תאי של שונים סוגים ישברקמות.

מבטא לא הוא אם זיכרון, גם מופעל; תא להיות שעות15 לפחות לו סגור, ולוקח כרומטין בעל הוא נאיבי תאמטרה. תאי להרוג יתחיל שהוא כדי נדרשת קצרה מאוד פתוחים, והפעלה שלו הגנים כל - כבר ציטוקינים

- מקצוענים. יותר חזק ומגיבים יותר מהר יותר, מגיבים רבים הם זיכרון כלומר, תאי יכולה ופשוטה; ההפעלה מהירה יותר הרבה היא מקרופאגים, אבל או דנדריטיים תאים צריך השנייה בהפעלה גם

בלימפה. וגם ברקמות גם להתרחש

: B תאי של הפעלה

שעוזריםITAMs עםIgβ ו- BCR, Igα - קיים אחרים פקטורים עם , אבלT לתאי דומה מאוד היאB בתאי הסיגנל העברת

הסיגנל. את להעביר

לתפקיד )בדומה המשלים של אלמנטים קשורים לאנטיגן - אם הסיגנל סף להורדת שעוזרו מולק' עזר ישB בתאי גם(.T בתאיCD4ה-

(. T בתאי תלויה לא או )תלויהT-independant ו- T-dependant שהיאB תאי של הפעלה יש

וסמוכים, ועושים חזקים מאוד אנטיגנים יש אם , וגםT תאי עזרת ללא גםB תאי להפעיל ניתן מהמקרים בחלק

תאי ע"י בהפעלה החוסר מה על - נדברT תאי ללאB תאי להפעיל ניתן מסוימים לרצפטורים, במקרים קרוס-לינקינג

Tלהם. גורם

?B תאי של בהפעלה נכנסיםT תאי איפה

תחומים.2ב- בעיה לנו תהיהT תאי בלי , אולםT תאי של עזרה ללא גם לפעמיםIgMה- את להפריש מתחיליםB תאי

האנטיגן. אותו את להכיר בהכרח חייבים לאT ותאיB תאי

האנטיגן. אותו את פפטיד, מכיר עם דנדריט לו שהוצגT תא אנטיגן; במקביל שבלע מסוים, אחרי פפטיד הציגB תא

עיקריים: ב- תחומיםT לתא זקוקB תא

-class switching-somatic hypermutation

- אחר אנזים משתתף אלה; כאן בתהליכים משתתף ולא כבוי מזמן כברRAGהגנום; עם משחקים הללו התהליכים2AID (activation induced cytidine deaminase).

somatic hypermutation:

באזור מוטציות של קטנה עליה שיש רואים אנחנו , פתאוםT תאי בעזרת הפעלה מסוים; בעקבותVDj עםB תא לנו יש גבוהה יותר הרבה ברמה חדשה; מדובר מוטציה הווריאבילי באזור שנייה, נמצא חלוקה כל . כלומר, בערךVDjה-

עם שנוצר החדשB לאנטיגן. כלומר, תאBCRה של האפיניות את מורידות הללו המוטציות המקרים מהצפוי. ברוב

ימות. - והואT לתא האנטיגן את יציג הפעלה, לא יעבור אנטיגן, לא יקשור לא כזו מוטציה ויקשרו יתחרו - הן לאנטיגן הנוגדן אפיניות את מעלות המוטציות נמוכה, בהן מאוד בודדים, בתדירות מקרים אותם לקשור יצליחו חיובי שינוי שעברו תאים אותם הבא. עכשיו, רק הדור את יהוו לטובתם, והם סלקציה - תהיה טוב יותר

affinity של תהליך סלקציות. זהו מוטציות, ועוד עוד לעבור ימשיכו הלאה; הם וכןT תאי ע"י האנטיגן, יופעלו אתmaturationבאפיניות, כי שיפור שוב לנו יש זיכרון הסלקציות. בתאי עם ומשתפרת האפיניות, שהולכת של - הבשלה

עצמו. על חוזר זה תהליך

Resting B cell plasmablastהנוגדנים( באפיניות השיפור מתרחש )כאן plasma cellנוגדנים לייצור חרושת = בית

סיגנלים(. יותר מקבל רצפטורים, ולא לו )אין

בגוף. מקומות מיני בכל הרקמות, ומתיישבים אל מהלימפה יוצאים פלזמה תאי

isotype switching:

;IgD ו- IgM הם הראשונים האיזוטיפים

החלק משתנה, אלא לא הווריאבילי . החלקIgG, IgA, IgEל- הנוגדן סוג את להחליף ניתןT תאי של עזרה בעקבות

קורה? זה הנוגדן. איך - זרוע הקבועהנוגדן. הרכב אלטרנטיבי, נקבע ספלייסינג הקבוע; בעקבות האזור של אקסון יש הווריאבילי לאזור בסמוך

נוספים:constant אזורי יש הגנום בהמשך

IgD ו- IgM הם ודלתא מיו-IgG- גמא-IgE- אפסילון-IgE- אלפא-

מיון שלSSשה החלפה(; ברגע )אזוריswitch signals שנקראים אזורים של חיבור איזשהו , ישT תאי של עזרה בעקבות

constant עםVDJה- את כך החוצה, וחיברנו יוצאת שביניהם הלולאה (, כל3גמא- )למשל אחר שלSS עם מתחברregionנקבל חדש. כך IgG3 .

.IgG - נקבל אלפא שלSS עם תתחבר מיו שלSSה זאת, אם לעומת

.IgEל- בעיקר דוחףIL4- למשל, השינוי את יקבעTה תאי של הציטוקינים סוג

IgM:

. J השרשרת ע"י כפנטמר, שמחובר מופרש

שלהם. הפרשה שתהיה , כדיT תאי של עזרה צריך לא בהם מקרים שמופרשת; יש המולק' הראשונה זוהי

אזורי של . לכן, האפיניותaffinity maturationה- שהתרחשה לפני פעמים הרבה שמופרש, זה הראשון שזה מכיוון

10 לו יש גבוהה, כי מאוד הקישור( היא אתרי כל של האפיניות )סך האבידיות נמוכה; אולם יחסית היא שלו הקישור

קישור. אתרי

זה קעור. מבנה יותר קצת מבנה מקבל לחיידק, היא נקשרת שהיא ברגע שטוחה, אבל היא הדם בזרםIgM מולק' של

המסלול את להפעיל כדי תיקשר שמולק' אחת - מספיקC1q המשלים של המולק' הראשונה ע"י מזוהה עכשיו

המשלים. של הקלאסי

. כלומר,C1q ע"י שיזוהו כדי בסמיכות מולק', שתיקשרנה2 לפחות צריך המשלים, אבל את להפעיל יכולIgG גם

מצוין. פועלתIgMהמשלים, מבחינת

IgA:

. J (join) שרשרת ע"י כדימר, מחובר מופרשת המעי, מע' חללים, כגון מיני בכל בעיקר אותם לאפיתל; נמצא מתחת פלזמה תאי ע"י מופרשות המולק' הללו רוב

חלב. הנשימה, רוק, דמעות, בלוטות החלק אל מגיעים הבזאלית הממברנה דרך מחלחלים הנוגדנים את מפריש אפיתל לתאי מתחת פלזמה תא

- המעי לחלל הפרשה הלומן לתוך עוברים הם בווזיקולהpoly-Ig receptor ל- קישור אפיתל תאי של התחתון הנוגדן, וגם את מייצבת , מולק' אשרsecretory component- הרצפטור מן חלק אליו מחובר כאשר נחתך הנוגדן

הריריים. לאזורים להידבק לו מאפשרת

IgG:באופסוניזציה; טוב מאוד זה נוגדן

פגוציטים נוגדנים אליו נקשרים הדנדריטים או המקרופאגים של הקולטנים ע"י זוהה שלא פתוגן למשל, נכנס פאגוציטוזה. Fc receptor דרך לנוגדנים נקשריםהאופסוניזציה. - זוהי לפגוציטים ל"טעים" יותר אותו הפכה לפתוגן הנוגדנים קשירת

יש שמשתנה, וגם אלוסטרי אפקט איזשהו - יש שלו המבנה את קצת משנה גם לפתוגן, הוא נקשר שהנוגדן ברגעהפגוציט. של יותר טוב קישור מאפשר זה - כל סמוכים נוגדנים הרבה שיש בגללFc receptorsה- של קרוסלינקינג

הגברת מבחינת מנצח שילוב הפתוגן( הוא )ע"ג למשלים קולטנים עם יחדFc receptor של הפעלה של שילובהפגוציטוזה.

IgGשנקראת בתופעה גם מעורבים ADCC - antibody dependant cell-mediated cytotoxicityהתלויה - ציטוטוקסיות

שהואFcγ receptor 3 להם ומעכבים. יש שמאקטבים רצפטורים להם פגוציטוזה, ויש עושים לא NK בנוגדנים. תאי

התא. את שיהרגו שלהם הווזיקולות את ומפרישים לפתוגן, מאקוטבים שקשורIgGה- את מזהים מצוין, הם מאקטב

IgE:

Fcεל- אנטיגן ללא גם להיקשר יכולים קרוסלינקינג. הם לפתוגן, ועושים הקישור לאחרFcRל- נקשרים הנוגדנים

Receptorתאי על Mastכל מסתובבים מאסט דלקת. תאי מעוררי גורמים וזיקולות, שמכילות עם גרנולוציטים - תאים

צימוד לנוגדנים, מתחיל כלשהו פתוגן של קישור שיש . ברגעIgE מסוג בנוגדנים עטורים כשהם לאפיתל מתחת הזמן

הפתוגן. על תכולתו את ושופך מופעל מאסט הרצפטורים, ותא של - למשל,3ה- בעולם חשוב תפקיד בעלי הם מאסט צימוד; תאי שיהיה מולק' נוגדן, כדי2 לפחות יזהה שהפתוגן צריך

וכל מאסט תאי מופעלים, מפרישיםIgE - נוגדנים אותם לסלק יכולים לא במעי, מקרופאגים תולעים יש כאשר

שניות. כמה תוך נמקה והיא התולעת על נשפכת התכולה הרחבה או שרירים של לכיווץ שגורמים חומרים היתר היסטמין(, בין )כגון לדלקת שגורמים דברים מיני כל בפנים ישאפיתל. תאי דרך הנכנסים כאלה פתוגנים, בעיקר - סילוק דם; כלומר כלי של

)אלרגניים( אינרטי כלשהו חומר ע"י הפעלה עוברים - הם מופרזת היא שלהם הפעילות הבעיה? כאשר מתחילה מתי החומרים וכלIgEה- את אבקן, קושר איזשהו האלרגנים, נכנס את שמריחים פעם - כל פרחים של אבקנים - כגון

למוות. עד להוביל יכול מופרשים. זה המאסט מתאיאלרגיות. של במקרים חזק מאוד - מעורבים המערבי כלומר, בעולם

FcRn שנקרא רצפטור האמא; יש שלIgGה- נוגדנים רפרטואר כל את יש כשלעובר נולדים אדם בני של תינוקות אחרי רק אלא הבעיה את נראה חיסוני, לא כשל עם תינוק נולד לתינוק. לכן, אם מהאם הללו הנוגדנים את שמעביר

חודשים. כמה

בהנקה. האם חלב - דרך הם גם עובריםIgA נוגדנים

.IgG2 ו- IgG1 בין אוIgA , לביןIgG - בין האיזוטיפיים ההבדליםבאוכלוסיה - פולימורפיזם אלוטיפיים הבדליםהנוגדן. - ספציפיות הווריאבילי - באזור אידיוטיפיים הבדלים

סוגים:2מ- זיכרון תאי ישB לתאי יותר. גם יעילה ותגובה יותר משוכללים תאים לנו יוצרים זיכרון תאי

שינוי היה , אםT תאי מצריכה ראשונה הנוגדנים; הפעלה את פלזמה, שינו לתאי הפכו הפעלה, לא שעברו זיכרון תאי עברו כבר . כלומר, הםT מתאי עזרה לקבל להמשיך ניתן אנטיגן, אבל ע"י הפעלה - מספיקה השנייה ; בהפעלהIgGל-

האפיניות. והבשלתisotype switchingה- את בנישות שם ומתיישבים העצם למח חוזרים פעמים הרבה חלקם ההפעלה, אבל אחרי מתים - חלקם פלזמה תאי

נוגדנים. של קטנות כמויות להפריש ממשיכים הם חייהם כל מסוימות; ובמשך

ושניונית: ראשונית בהפעלה הנוגדנים רמת של - גרף במצגת.IgG של ברמות עלייה אח"כ ורקIgM של גבוהות רמות נראה הראשונית בהפעלה

.IgG ברמות מהירה , ועלייהIgM של יחסית נמוכות רמות - נראה שניונית בהפעלה

13.5.2009

Somatic mutations למשלisotyping switching( IgM IgG ,)- הגנום ברמת שינויים2 עוברים מופעליםB תאילאנטיגן(. הנוגדן אפיניות שלfine tuning לעשות - מאפשר הווריאביליים באזורים מוטציות של יותר גבוהה )תדירות

הנוגדנים של באפיניות עלייה רואים . אנחנוgerminal centerה- על אפיניות, ישתלטו מבחינת יתרון בעלי תאים

.affinity maturation- החלוקות עם לאנטיגן

MHC : major histocompatibility complex - הרקמות תיאום מערכת מאותו נעביר ייקלט. אם - הוא לאחר אחד מעכבר עור שתל הומוזיגוטים. מעבירים ליינים לייצר ניתן מעבדה בעכברי

דחייה. נראה ימים10כ- - כעבור זר לעכבר עכברחיסוני. זיכרון ימים3 תוך תהיה - הדחייה הזר השתל את עכבר לאותו שוב נעביר אם

יותר. וחזק יותר מהר פועלת המערכת השנייה כלומר, בפעם.MHC הן הזו בדחייה שהמולק' הקשורות מצאו

MHC1:

על המבנה את לייצב )מיקרוגלובולין( שעוזרתβ2m בשם שרשרת אלפא, ועוד משרשרת המורכב הטרודימר

.2 ואלפא1אלפא שבין הכיס ע"ג יוצג הממברנה. הפפטיד

דיברנו. שכבר כפיCD8 תאי שלTCRל- פפטיד מציג

הממברנה. על יבוטאו או שיופרשו חלבונים סינתזת מתבצעתERב-

מולק' יש יציבה, ולכן לא היא הראשון ; בשלבERה- לתוך ריבוזום, ונכנסת ע"ג מסונתזת אלפא שרשרת הראשון בשלב

מולק' קלנקסין. אותה, כגון שמלוות שפרונים

נוספים יציבה, ושפרונים לא קלנקסין. המולק' עדיין של שחרור מאפשרβ2m מולק' מתחברת השני בשלב

פפטידים עוברים התעלה . דרךTAP בשם לתעלה אותה שמחברתtapasin, ו-Erp57, calreticulin- אותה מייצבים

חלבונים מיני כל מבוקעים - במע' הפרוטאוזום מהפרוטאוזום מגיעים הקצרים . ההפפטידיםERל- מהציטוזול קצרים

נכון. לא סונזתו אוERב- נכון לא אסמבלי שעברו חלבונים ביוביקוויטין(, או )מסומנים מסולקים טבעי שבאופן

. MHC1 של הכיס על התעלה, ומתיישבים דרך קצרים פפטידים נכנסיםERה- בתוך

קצר. ופפטיד אלפא, בטא שרשרת עם רק יציבה תהיהMHC1 כלומר, המולק' של

בצדק. שלא התא את מבחוץ, ולהחשיד פפטידים לקשור יכול פפטיד, הוא בלי החוצה ייצאMHC1 אם

בסיסי. או - הידרופובי מסוים מבנה ח"א, בעלי8-16- מסוימים בגדלים פפטידים - מעבירהTAP תעלת

לייצר ומתחילים וירוסים או חיידקים ע"י נתקף התא התא; אולם, אם בתוך שמסונתזים פפטידים מגיעים לפרוטאוזום להיות ולבסוף בפרוטאוזום פירוק לעבור בציטוזול, עלולים עצמם את ימצאו הללו - החלבונים נגיפיים חלבונים

. CD8 ע"י יזוהה התא אזMHC1 של בקונטקסט מוצגים

*MHCלעיתים באדם נקרא HLA. אינטרפרון-גמא(, בתאים )כגון ציטוקינים של דלקת, והפרשה של מע' הפרוטאוזום; במקרים את יש התאים בכל

ספציפיות בעלות הן יח' אלו הפרוטאוזום, באחרות של מהיח' הקטליטיות חלק של החלפה אפיתל, יש כגון רגילים

)פרוטאזPA28 יח' בשם של סינתזה כן, יש . כמוMHC1 על להלבשה יותר שמתאים חלבונים לביקוע שמתאימה כזו

הפרוטאוזום. כלומר דרך המעבר של היעילות להגברת הפרוטאוזום, וגורמת פתח על מתיישבתאקטיבטור(

. MHC1מולק' של בביטוי לעלייה גורם גם גמא ; אינטרפרוןMHC1 ע"ג להצגה והתאמה הביקוע יעילות את העלנו

מהר יותר הרבה עצמם את מתאימים החיידקים האבולוציה חשובה, במהלך כך כל היאMHC1 של הזו ההצגה אם

ץMHC1 של הביטוי את שיורידו לחיידקים/נגיפים אבולוציוני יתרון - יהיה מאיתנו פוגעים - הם מבוטאים הם שכאשר חלבונים מספר לו גנים, ויש של מאוד גדול מספר בעל הוא ההרפס למשל, וירוס

את ימצא שהוא החוצה, כך אותו ומושכיםER ב-MHC1ל- שנקשרים חלבונים הממברנה. למשל, יש ע"גMHC1 בביטוי

כניסת מאפשר , ולאTAP פעילות את , מעכבUS6למשל, אחר בפרוטאוזום. חלבון מתפרק דבר של בסופו עצמו

.ERה- לתוך פפטידים

לממברנה.ER מה-MHC1ה- מעבר את , מעכבUS3נוסף, חלבון

על חלבונים מיני כל מבטאים שמודבקים עוזר; תאים תמיד לא זה אבלMHC1 שמחפשיםNK cellsה- את יש אמנם

מאבק הסטרס. כלומר, יש חלבוני ביטוי את להוריד מע' משוכללות עם נגיפים סטרס; יש של מצב שמבטאים התא

העמית/אויב. סיגנלי בין הזמן כל

MHC2:הפפטיד. מוצג כיס, בתוכו יש1 ובטא1אלפא - בין ובטא אלפא שרשראות של הטרודימר

לתוך סיגנלים להעביר יכול גם הקשר, ואז את ומחזק2בטא של לאזור מצידו נקשר - והואCD4 שלTCRל- פפטיד מציגהתא.

על מולבשים ואז ( - מתפרקיםB ותאי )מקרופאגים, דנדריטים מקצועניםAPCs לתא, ע"י מחוץ שנלקחים פתוגניםפפטיד. בליERה- מן שהגיעוMHC2מולק'

MHC2-ב ERבשם שרשרת בעל הוא invariant chainלאט פפטידים; לאט לקשור שיכולים הכיסים את שחוסמת

CLIP - class2 בכיס, שנקרא פפטיד איזשהו ישMHC2 דבר, לכל של שבסופו ומתפרקת, עד הולכת השרשרתassociated ?? peptide.

האנזודומים, ופפטידים עם הווזיקולה של איחוי הקבועה; יש לשרשרת קישור עדיין כשישERמה- משתחררת הוזיקולה

אליהם(. נכנס שלא תהליכים מיני )בכל מסולקCLIPה- זה . בשלבHLA-DMמולק' בעזרתMHC2 על יולבשו

:MHC1/2 של ביטוי - טבלת במצגת

MHC1למעט התאים כל על מתבטא RBCבתאי גבוהות ברמות ; מתבטא T, Bודנדריטים, ונויטרופילים. , מקרופאגים

MHC2על רק מתבטא APCs - Bמוצאים לפעמים בתימוס. בדם מיוחדים אפיתל ותאי , מקרופאגים, דנדריטים MHC2 ברור. איננו כרגע , שתפקידםT תאי ע"ג

; MHC ע"ג להצגה זקוקיםT מסיס, חופשי; תאי אנטיגן מכיריםB תאי

MHC הדנדריטים; בגלל התאים עם וספציפי ישיר לקשר זקוקיםT הנוגדנים; תאי זה שלהם - היח' הפעילהB תאיוספציפיות. - בקרה הזה לקשר אותם מחייבים אנחנו

בפתוגנים; שמורים מבנים - מזהיםPAMPsמולק' מבטאים , אלאB7 מבטאים ולא כמעט נורמלי באופן דנדריטים

לכמוקינים רצפטורים לבטא מתחילים - דנדריטים כל שינויים; קודם מספר דרכם, מתחוללים פתוגן שנקשר ברגע

שיגרמוB7 כגון מולק' עזר של ביטוי התחלת . בנוסף, ישCCR7- הלימפה לבלוטת להימשך להם שמאפשרים

!danger signal מכונהT. B7 תאי של לאנרג'יה ולא להפעלה

בעצמם הם המופרשים אחר; הציטוקינים או אחד לכיוון להתמייןT לתא שגורמים ציטוקינים מפרישAPCכן, כמו

דנדריט לתא גורמים מסוימים שפתוגנים התגלה האחרונות השנים של ראה. בעבודותAPCשה- הפתוגן בסוג תלויים

ישinnateולמע' ה אחר. כלומר, לדנדריטים או זה לכיווןT helper תאי התמיינות את מולק' שונות, ולדחוף להפריש

אבולוציוני. שריד רק לא והיא האדפטיבית לפעילות גדולה חשיבות

.Th1 - לכיוון ; בווירוסיםTh2 לכיוון הכוונה תהיה תולעים כגון *בפתוגן

טוב סיפור לו רץ. "יש הוא זה - ועם נוספים פתוגנים לאסוף יכולתו את מאבד הפעלה, הוא עובר דנדריטי שתא ברגעעליו". לוותר ממהר לא והוא

:MHC של הגנומי הארגון

.HLA (human leukocyte antigen) רבות פעמים נקראMHC באדם

:MHC2ל- שמקודדים גנים3 יש

-DPובטא - אלפא

-DQובטא - אלפא

-DRבטא2ו- - אלפא

*DMעל הפפטיד את להלביש למולק' שעוזרת מקודדת MHC2

:MHC1ל- שמקודדים גנים3 יש

-A-B-C

למע' החשובים רבים גנים גנים, ביניהם מאוד הרבה המכילclass 3 שנקרא אזור ישclass2 ו-class 1ל- הגנים בין

מע' המשלים. של רבים - למשל, מרכיבים החיסון

ביניהם.class 3 (; אזורclass 2 צידי2מ- )התפצלוA,E = class 2; K,D,L = class1 - יש עכבר *אצל

פולימורפים הכי מסוים; הגנים נוקלאוטיד או כלשהי בח"א שונים - אללים באוכלוסיה מסוים פולימורפיזם בד"כ, יש.MHC1/2ל- המקודדים אלו הם קיצונית בצורה

)במצגת(. הלאה וכןB ל-DP, 559 ל- DR, 108ל- באוכלוסיה אללים440 רואים אנחנו

בגנום(. אחר מאזור -מ' מגיע2 )בטא-A,B,C הגנים3 ע"י המקודדת אלפא שרשרת את ישMHC1ב- לנו יהיה קטן, ולכן הוא ההורים2מ- האללים אותם את בדיוק שנקבל - הסיכוי באוכלוסייה פולימורפיזם שיש מכיוון

שונים. חלבונים6 שונים, ובסה"כ חלבונים2 בד"כ - נקבלA ה-2 של ביטוי שונים; למשל, יהיה אללים6 של תוצרים

שונה. קצת כיס אחד דומים, ובכל מאודMHC1s . כלומר, יהיו2 ואלפא1ה"כיס" - אלפא הוא משתנה שבעיקר האזור

שונים. חלבונים6- סיפור אותו זהMHC2ב- לחלבון. לקודד יכול אחד מגן - יותר *פוליגניות

פפטידים. של רבים סוגים להציג אפשרות יש אחר; לנו קצת מסוג פפטיד להציג נטייה יש אלל לכל - המזוהים לפפטידים שמתאימים פתוגנים נגד סלקציה הזמן לאורך אלל, היתה אותו את היה לכולנו - אם באבולוציה

המזוהים. האנטיגנים את ומסלקים אדפטציה "לומדים" אותנו, ועושים היו הם שגרמה מוטציה היתה שבהם פרטים שורדים - והיו שורד היה לא פרט טוב, אותו מוצג היה שלא פתוגן איזשהו קם אם

פתוגן. אותו של יותר טובה להצגה מבודדים, אזורים על נסתכל אבולוציונית. אם סלקציה במהלך נוצרה באוכלוסיה הזו העצומה כלומר, הווריאביליות

שהוציאו ולפתוגניםMHC של נפוץ מסוים אלל גינאה, יש ניו בפפואה מסוימים. באוכלוסיה מאללים יותר נמצא

עדיפות. זה, תהיה סוג ע"י שמוצג הפפטיד את שלהם מהגנום

החדשים? הגנים נוצרים הגדול; איך הרפרטואר לקבלת אבולוציונית סלקציה נוצרתA, B, Cכר - זה חדשים אללים שנוצרים מדויק, כך לא תזוזה, וקרוסינגאובר לפעמים יש זה דומים; בגלל מאוד הם

הרפרטואר. ליצירת הפעולה

רק בפוטנציה, אולם מוצגים להיות שיכולים אנטיגנים אלפי - יש שלו הפפטידים את ונראה בקטריה או וירוס ניקח אםיוצגו. למה? מהם בודדים

לביננו. הפתוגן בין ששונה קב' מסוימת לשלנו; נבחר זהים גם הם הללו האנטיגנים אלפי מעשרת גדול כל, חלק קודם היה - אם להגזים כדאי פפטידים; אולם, לא יותר , הרבה6 במקום להציג - נוכלMHC של גדול מאוד מגוון לנו יהיה אם

מכיר - הואT תא שנוצר פעם כל - כי בתימוס השלילית הסלקציה את מגדיל היה זהMHC של פפטידים אינסוף לנו

MHCתאי יותר הרבה יסולקו - כך מסולק הוא ואז עצמי פפטיד עם מסוים T.

קב' מסוימת; כלפי רק זיכרון, אלא תאי אלפי עשרות ליצור אפשר - אי מסוימים אנטיגנים נגד זיכרון ליצור רוצים אנחנו עם הכרות מאפשרת שני ומצד הזיכרון את מאפשרת אחד שמצד אבולוציונית מבחינה נוצר שהפולימורפיזם כנראה

גדול. רפרטואר

קב' ובין האללים בין ההבדלים מה להבין - לנסות אליו שנקשרים הפפטידים מי להבין מסוים, ורוצים אלל בוחריםהפפטידים.

תכולת את נעביר לתאים ליזיס נעשה קולונה על אותם הזה; נקשור לאלל ספציפיים מונוקלונלים נוגדנים נייצרלנוגדן. קשור יישארMHC ע"י שקודד חלבון נשטוף הקולונה על החלבונים

מסוים. לאלל שנקשרו הפפטידים כל את - כלומר, חילצנו הפפטידים את רק שיחלץ תהליך נבצע עכשיו - דומות או זהות ח"א מוצאים אנחנו בנק' מסוימות אבל ח"א, שונים8-10 של באורך פפטידים - נראהMHC1 זה אם

למשל. טירוזינים רק ארומטיות, או ח"א למשל

;MHCה- לכיס מעוגן הפפטיד - בהן נק' עיגון מהקצוות, ושיש תפוס שהפפטיד - נראהMHC1 של הכיס על נסתכל אם

נק'(. 2-3) בנק' העיגון אחרות לח"א העדפות יש אלל לכל

דומות. ח"א עם נק' עיגון רואים כאן ח"א; גם13-17 בני פפטידים ראו - שםMHC2 עם הדבר אותו את עשו

קצת לחרוג יכול גמישות, והפפטיד יותר ישMHC2קצר; ב- להיות חייב הפפטיד קשיח, ולכן מאוד הוא הכיסMHC1ב-

אותו. ויחתכו פפטידאזות יגיעו מדי ארוך הוא - אם ארוך יותר קצת להיות יכול הוא ולכן מהקצוות

קבועים. יותר הם2 ובטא3אלפא הכיס; אזור באזור הוא הפולימורפיזם

אוטואימוניות למחלות גבוהה יותר בקורלציה , נמצאיםDR3 מסוימים, למשל שאללים מוצאים בהם מקרים יש

. 10-20 פי סוכרת בחולי נמצא מסוים אלל מסוימות; למשלסיבות: כמה לזה להיות יכולות

מסוימים במצבים - לכן שלו המבנה עצמי, בגלל פפטיד איזשהו להציג יותר גבוהה נטייה יש הזה מה, לאלל משום-

אוטואימונית. למחלה ידחוף הוא

לגן בתאחיזה נמצא האלל ; לפעמיםclass 3ב- חיסוניים מרכיבים להרבה גנים ישMHCה- לוקוס לחילופין, בתוך-

מרקר. רק הוא המזוהה - האלל למחלה וגורם שמשפיע זה אחר, שהואיותר, למשל. חזק פרומוטור - בגלל יתר או בעודף מופעל מסוים שאלל - יתכן נוספת אפשרות-

הראשונה. כנראה היא המועדפת האופציה

18.5.2009

האימונולוגיה: של ההיסטוריה חלה לא מסוימת, הוא במחלה חולה אדם שאם לב שמו שאנשים כך מתוך היה האימונולוגי המחקר התפתחות

שוב. מחלה באותה

smallpoxוכו'. פנימיים, דימומים באיברים שלפוחיות, פגיעה יש ואז חום ויראלית, עם מחלה כל כמו - מתחילה

, כאשר16ה- הסוחרים. במאה עם נדדה הספירה, והיא לפני שנים10,000באפריקה, הוא המחלה שמקור מעריכים

הראשונים המתיישבים עם הגיעה המחלה. המחלה של רצינית התפרצות צפופים, היתה במקומות להתיישב התחילו

ניסו השנים באמריקה. כל האינדיאנים בחיסול גדול מאוד חלק לה שיש מחוסנים, ומאמינים היו לא לאמריקה, והם

4ב- איזון חוסר איזשהו שיש היפוקרטס, האמין תורת על אמון ראזי, שהיה בשם מוסלמי המחלה. רופא את להבין

קל, באופן חולים שהיו מאנשים פצעים מקלפים היו לספירה, הרופאים10ה- הגוף(. בסין, במאה )נוזלי המרות

ומבריאים, קלה בצורה המחלה את מקבלים היו בריאים, והם אנשים של נחיריים לתוך אותם ונושפים אותם טוחנים

הראשון. החיסון היה מחוסנים. זה והופכים אשת היתה מונטגיו. היא וורטלי מארי ליידי תורכיה, בזכות דרך לאירופה נשיפה, הגיעה או הזרקה הזו, של השיטה לשכנע לאנגליה, בניסיון כהוכחה זה את שלה, והביאה הילדים על החיסון את ניסתה בקונסטנטינופול. היא השגריר

החיסון. את לשווק מווילס הנסיכה אתהחדש. לעולם גם נדדה השיטה מאירופה

מחלות גם ה"חיסון" הכיל מזיהומים, ולפעמים למות סטרילי, ויכלו היה לא - זה תמותה2% ראו החיסונים אחרי גםנקי. פרפרט היה לא זה אחרות, כי

עזר שזה וכנראהcowpox היה - לפרות חולים היו לא חולים, הרפתנים היו כולם שבכפרים, בהם לב יותר, שמו מאוחר

(.smallpoxב- אח"כ חלו לא , הםcowpoxב- חלו הם )אם הרפתנים של להתחסנות את ודקר מחט לקח ולאשתו. הוא לילדיו חיסון לבצע חולה, והחליט פרות עדר ראה ג'סטי - בנג'מין1774ב-

הפך רפואי. הוא לטיפול ונזקקה חולה מאוד הפכה וילדיו. אשתו לאשתו זאת הפרה, והעביר של בעטינים השלפוחית

בכפר. וקלס ללעג...

ג'נר. של הממצאים בעקבות וצנח הלך מסמולפוקס המוות הוא המחלה של היחיד המאחסן - אם המחלה את לחסל העולמי, החליטו הבריאות ארגון את כשהקימו50ה- בשנות

לו התאפשר ולא חולה, בודד שנמצא אדם נידחים, וכל הכי לכפרים הגיעו אותה. הם לבודד שאפשר האדם, הסיקו

נכון, וגרם לא שעבד באנגליה אחד מדען סומלי, למעט חייל איזה של היה האחרון אחר. המקרה אחד אף להדביק

עיתונאית, והתאבד. איזו של להדבקה

...

20.5.2009

קרין פרופ' נתי

ציטוקינים:ביניהם. לתקשר שיוכלו מע' החיסון, כדי תאי ע"י שמופרשים קטנים - חלבונים התקשורת כלי הם ציטוקינים

מרכיבים2 יש הזו ביניהם; לשיחה המשוחחים תאים של אינטראקציה ע"י בד"כ מבוקרת שלנו החיסונית התגובהמשלימים:

קולטנים גם - ציטוקינים, וכמובן קצרים חלבונים של הפרשה ע"י תקשורת-תאים. בין ממגע ישירה, כתוצאה סיגנלים העברת-

. APC ע"י בהצגתו צורך יש מסיס. אלא אנטיגן לראות מסוגלים לאT תאי

APCלתא אנטיגן מציג T הרצפטור, תא בעזרת Tשקורה הראשון ביניהם, הדבר התאמה יש ואם האנטיגן את קורא

תאים. בין מאינטראקציה כתוצאה סיגנלים העברת זה הם הללו מהחלבונים מופרשים, וחלק חלבונים התא, חלקם בתוך חלבונים של סינתזה הללו, יש מהסיגנלים כתוצאה

הציטוקינים. בסביבה. תאים - על פראקריני אפקט המפריש; או תא אותו - על אוטוקריני אפקט להיות יכול לציטוקינים

ציטוקינים, ובד"כ ליצירת תאים, הביא בין מאינטראקציה כתוצאה - הסיגנל בשני אחד קשורים הם הללו המרכיבים2אותו. לבלום או להגביר - יכולים שעובר הסיגנל המשך את מבקרים בעצמם הציטוקינים

על ונקלט שמופרש חיובית. כלומר, הציטוקין בקרה היא ציטוקינים של האוטוקרינית הבקרה להורמונים, בד"כ בניגוד החיסונית פשוטה: התגובה היא לכך שבולמים. הסיבה אחרים מנגנונים התא. יש פעילות את עצמי, מגביר רצפטור

יקרה. לא חיוביים, זה אוטוקריניים אפקטים יהיו לא - ואם מהר להתקדם מבוקרת, אך להיות צריכה

לציטוקינים: הורמונים בין עקרוניים הבדליםתאים. בין לתקשורת הקשורים חלבונים קב' של שניהם

הפרשתם; לאזור ממוקדת מאוד הציטוקינים פעילות שבד"כ הפרשתם, בעוד ממקום גדול במרחק פועלים הורמונים מערכת, יש בכל שמאל. כמו ביד ציטוקינים של נרחבת פעילות נרצה ימין, לא ביד באצבע זיהום יש לדוגמא: אם

מופרש - הוא אקטיבית בצורה ברקמות לתאים מהדם סוכר מחדיר אינסולין זאת, ההורמון הכלל. לעומת מן יוצאים

במוח. לתאים סוכר כניסת בלבלב, ומאיץ בטא מתאיפעילותם. על בקרה על לשמור - כדי קצר הוא ציטוקינים של החיים מחצית זמן להורמונים, בד"כ בניגוד

שלו: הביולוגית לפעילות שלו, תביא לרצפטור ציטוקין בין האינטראקציה בהם שונים מנגנונים2 יש מסגנל, פנימי קצה יש לרצפטור התא, בד"כ לתוך סיגנלים שלו, מעביר לרצפטור נצמד - הציטוקין הראשון המנגנון-

,mRNA של פרומוטורים, ייצור של הפעלה התא, יש לתוך הסיגנלים מהעברת פוספורילציה, וכתוצאה שעובר

כולם(. )כמעט כך פועלים הציטוקינים ביולוגית. רוב פעילות ולבסוף חלבונים ויצירת ביטוי

תאים של במשיכה קצרים, הקשורים ציטוקינים הם - אלו כמוקינים שנקראים ציטוקינים של ספציפית קב' מאוד יש-

בליעה התא, יש לתוך סיגנלים להעברת - בכולם, בנוסף להם המשותף דלקתיים, למשל; המכנה לאתרים

internalizationפנימה. הרצפטור הציטוקין, עם מסוימים במקרים או הכמוקין , של מע' הולכת את שימשיכו פנימיים חלבונים יפעיל הנבלע דברים: הציטוקין משני אחד לקרות יכולים התא בתוך

)נדיר(. שפעול פקטור ויהווה הגרעין לתוך ישירות ינדוד ציטוקין שאותו הגרעין, או לכיוון האותות- סטרואידים, למשל. הזו בצורה שמתפקדים הורמונים מאוד הרבה יש

כמוקינים? בליעת של הגדול היתרון מהו יש - כאשר מנגנון כאן זיהום; יש בכל עצמנו את נהרוס - אחרת העודף את לבלום איך חושבת תמיד החיסון מערכת

פעילותו. יורדת אינטרנליזציה, מיד אותה כמוקין, בגלל של גדול מאוד עודף יחזור הקרובות, התא שעות24ה- מהם; במהלך חצי לרוות שצריך כמוקין התא, ויש על רצפטורים1000 שיש נניח

יוותר פנימה, והתא יבלעו הרצפטורים כל האופטימום, מיד במקום כמוקינים10 פי פתאום יש לקדמותו; אולם, אם

-desensitization נקרא זה הגנה קצר. תהליך חיים מחצית זמן יתפרק, בגלל העודף הכמוקין שכל רצפטורים, עד ללא

התאים. על להגנה חשוב מאוד במנגנון לכמוקין. מדובר הרגישות ירידת

כאן: עד סיכום שמפרישים קצרים חלבונים של פעילות של שילוב כוללים זה עם זה מתקשרים החיסון מערכת תאי שבהם המנגנונים

הוא המתקבל אותו, האפקט המפריש התא על לרצפטור נצמד ציטוקין ציטוקינים; כאשר נקראים אשר תאים

מנגנונים2 פעילות, ישנם מנגנוני פראקריני. מבחינת נקרא אחר, האפקט לתא נצמד הוא כאשר אוטוקריני, ואילו

)טרנסממברנליים( תא חודרי חוץ-תאיים לרצפטורים היצמדות ע"י הוא ציטוקינים: האחד פועלים שבהם עיקריים

של תוך-תאית הרצפטור, והפעלה עם יחד הציטוקין של פנימה בליעה השנייה, היא מע' סיגנלים; האפשרות והפעלת

ציטוקין, יורדת של מאוד עודפת ברמה שבו יתרון יש השני פנימה. למנגנון שחדר הציטוקין שעתוק, בעזרת מנגנוני

בעיקר נפוץ השני דה-סנסטיזציה. המנגנון עובר ברגישותו, כלומר יורד אליו, והתא הרצפטורים רמת במהירות

- כמוקינים. מטרה לאתרי תאים במשיכת קצרים, שמעורבים ציטוקינים של בקבוצה

סיגנלים: העברת מנגנוני העברת ע"י אחד חלבונים, שכל של סדרה פשוטים: יש מאוד יסוד עקרונות כמה יש הסיגנלים העברת בגדול, לכל

חלבונים. לשעתוק פרומוטורים ושפעול לגרעין הגעה הבא, עד לחלבון הסיגנל את פוספט, מעביר

: STAT ה- מערכתלגרעין. שנודד הפקטור גם הוא הסיגנל את המעביר החלבון קיימת, לא היא - אם נק' זרחון יש הפנימי טרנס-ממברנלי; בחלק גם הוא הסיגנלים מעביר הבסיסי: הרצפטור ברעיון

-cross- השרשראות של לצימוד לרצפטור, גורם שנצמד שרשראות. הציטוקין2מ- לפחות מורכב סיגנל; הוא יהיה לאlinkingשליחים" - הוא "מירוץ מתחיל מזרחן. מכאן שפעול עובר הרצפטור של הפנימי מהצימוד, החלק ; כתוצאה

האחרון נוספים; הצמד חלבונים על הפעילות אותה את לעשות , שיכוליםSTATמקב' ה- חלבונים צימוד ע"י מזרחן

פרומוטור, שגורם שעתוק, שמפעיל פקטור שם ומהווה לגרעין הראשון( נודד כבר להיות יכול זה קצר )במסלול

וכד'. ציטוקינים בתא, עוד פעילות - שיאיצו לחלבונים גנטי, שמתורגם חומר של לסינתזה

: MAPk ה- מערכת

זרחון תאיים, עם תוך חלבונים של - צימוד דומה הוא הסיגנלים העברת של הבסיסי - הרעיון קינאזMAPה- מערכת

איננה האחרונה - הקינאזה פרומוטורים ישירות הגרעין בתוך מפעילה לא שמשופעלת האחרונה הקינאזה שלהם; כאן

ומפעילה לגרעין נודדת שמשופעלת האחרונה ייחודי, והקינאזה תוך-גרעיני שעתוק פקטור קיים שעתוק, אלא פקטור

הפרומוטורים. את שמפעיל זה אותו, והוא

החוצה, אלא בחזרה יוצא לא לגרעין שנכנס האחרון איטיים! החלבון גדול: הם אחד חיסרון יש הללו המערכות2ל- הפנימיים הפקטורים את לסנתז מתחיל הגרעין, והתא לתוך מגיע התא, הוא בתוך סיגנל יש דגרדציה. כרגע עובר

התא, של האופטימלית בפעילות השהייה יש לרוויה, אבל להגיע שעות24-72 בין לוקח - זה סיגנל להולכת הדרושים

-48 בין קורית התא של האופטימלית הזמן. הפעילות כל גבוה בקצב לעפול כדי שעתוק פקטור מספיק מראש לו אין כי

מקומות, מאוד טוב, אולם, בהרבה מספיק זה שבהן ביולוגיות פעילויות הסיגנלים. יש מערכת הפעלת אחרי שעות72

היתה נמות. לכן, האבולוציה אז מדי, ועד יותר זה שעות48- מהירה מאוד פעילות , צריךInnateה במערכת בעיקר

גורם היה קטן הכי גירוי שעתוק, כל פקטור של גבוהה רמה לנו היתה מראש - אם וחכם מהיר פיתרון על לחשוב צריכה

מהר. תפעל וגם מבוקרת גם תהיה המערכת שבו מצב טוב. צריך לא זה גבוהה, וגם לפעילות

: NF- κ B דרך הפעלהמע' מבוקרת. שני סינגלים, ומצד של מהירה מע' הפעלה אחד מצד רוצים אנחנו

בעודף מוכן יהיה השעתוק פקטור מע' שבה יחד, היא הדרישות2לפעול, ב- יכולה שמע' כזו היחידה למעשה, הדרך אותו, לסנתז צריך מעכב; כלומר, לא ע"י מעוכב הזמן בכל יהיה מדי, הוא בקלות יפעל שלא מנת על מראש, אבל גדול

יעבור. המעכב, והסיגנל הסיגנל, ייהרס מהעברת פעיל. כתוצאה לא מעוכב, ולכן שיש מה אבל

במע' העברות מרכזית מע' מאוד הזה; זוהי השעתוק פקטור דרך סינגלים - מע' העברתNF-κB קוראים כזו למערכת

הם כי קטלניים למזיקים שהופכים מיקרובים הרבה הזה, יש בציר לשלוט שמנסות תרופות המון הסיגנלים, יש

הזה. הנתיב את לעכב מסוגלים של לדגרדציה מביא שבהם ביניים; האחרון פקטורי של המשכי זרחון פוספורילציה לרצפטור נצמד ליגנד

מהיר, תהליך גנים. זהו ומשפעל לגרעין לפעיל, נודד הופךNF-κB כתוצאה, ה-IκB , שנקראNF-κB של המעכב

מעוכב. מראש, אבל רב בעודף קיים שהוא מאחר דרך היא מהירה להיות שיכולה המע' היחידה מיקרוב; לכן ע"י מהיר באופן מופעל להיות צריך דוגמא: מקרופאג

את מפעילים זר, הם למשהו וכתגובה עמית/טורף לזיהוי ומיקרובים, גורמים לווירוסים ספציפיים , שהםTOLL רצפטוריהמסלול.

וירוסים של ועיכובים להתקפות חשופה היוביקוויטין; מע' זו ע"י הוא דגרדציה עוברIκBה- שבעזרתו החיסרון: המנגנון

אפשטיין-בר. ווירוס סלמונלה הזה, למשל השלב את לעכב האבולוציה לאורך ומיקרובים, שלמדו

מאוד הוא , אבלNF-κBל- מקבילים מסלולים שפועל; יש היחיד הנתיב לא הללו, זה ההפעלות מן אחת ספק, שבכל אין

התהליכים. את מאיץ

התא של העמידות על מאוד משפיעהNF-κB של סרטניים, הפעילות בתאים אימונולוגיים, למשל לא שהם בתאים

בתאים הזה בנתיב להתערב כתרופה סרטניות, מנסים מחלות האפופטוזיס. לכן, בהרבה עצמית, בתהליך להשמדהסרטניים.

)מקרופאג(; במקבילAPCמה- מופרשTNFα, ו-IL-2 פעיל, מפריש הופךT , תאNF-κBה- במסלול ההפעלה בעקבות

. STATה- במסלולIL-4 אחרים, כמו אינטרלויקינים להפרשת בהמשך שיגרמו האיטיים המסלולים פועליםלהפרשתו. שמביא המסלול למהירות אחר, בהתאם בזמן שלו השיא את מפתח מהציטוקינים אחד כלומר, כל

מבוקר. מהיר, אבל באופן תפעל שמע' החיסון רוצים אנחנו נקבל רגע תאים; בכל לבין ביניהם גומלין אינטראקציות ע"י זה המערכת את מבקרים ציטוקינים שבו העיקרי המנגנון

צורות. בכמה טכני באופן הוגדרה הגומלין השני; מע' יחסי על אחד שומרים - והם כולם של המאזן את

הגדרות:Pleotropismגורמת הללו הרצפטורים עם שלו שונים, והאינטראקציה תאים על שונים רצפטורים יש ציטוקין - לאותו

שונות. ביולוגיות לפעילויות

- פועל במקרופאגים דלקתית פעילות , בולםTH2 תאי של לדיפרנציאציה , גורםB בתאיIgE לייצור גורםIL-4למשל:

שונים. תאים על אחרת

Redundancyאחד - אם פיצוי שונים; כך, יש רצפטורים תא, דרך אותו על זהה ביולוגית פעילות יש שונים - לציטוקינים

היעדרו. על לפצות יכולים פעיל, אחרים לא

רבה חשיבות יש הללו; לכן החלבונים בייצור פחותה כמות יש גברים , ואצלX כרומוזום על יושבים הציטוקינים רובלמע' הפיצוי.

Synergyבמקביל, מופרשים הם - כאשר ביולוגית פעילות סינרגיסטית, לאותה תורמים, בצורה שונים - ציטוקינים

מהר. מאוד המע' תתקדם

Antagonismבעיקר משותף רצפטור על ישירה תחרות להיות היתר; יכולה את בולם בעודף המופרש אחד - ציטוקין(

תא. אותו על אחרים רצפטורים על נצמדים - ציטוקינים הפוכות ביולוגיות פעילויות כמוקינים(, או

פעולתם. את מאיטIL-4ו- מקרופאגים משפעלIFN-γלדוגמא:

לציטוקינים: הרצפטורים משפחותכאלו. משפחות5 יש

שלהם; הגנטי בקוד משותף - מכנה אבולוציוני בסיס על הוגדרה : Type I Cytokine receptors הראשונה: הקבוצה

הכפלות שעבר אחד רצפטור היה האבולוציה לאורך ; כנראהTrp-Ser-X-Trp-Ser של ברור מאוד חוזר מוטיב יש בכולם

זו. למשפחה קשורים החשובים הציטוקינים דומה. רוב משפחה ומוטציות, והתקבלה

( ולחלקIL-7 R) שרשראות2 רק יש שלחלקם גדול, למרות דימיון ביניהם אבולוציונית, יש מבחינה קרובים שהם מכיוון

.(18 )הסגול הבהיר בשקף γ - שרשרת לכולם אחידה משותפת אחת שרשרת יש (; לכולםIL-15-R) שרשראות3 יש

סיגנלים מפעיל ציטוקין במע' - כל בודד ציטוקין של יתר פעילות טוב מאוד לבקר יכולה זו המע' - שרשרת של היתרון

, ולאIL-4 R לרצפטור מתקשר כשהוא רק התא את , יפעילIL-4 בודד, לדוגמא מתאים. ציטוקין הוא שאליו ברצפטור רק

לאחרים יותר נמוכה לכולם, באפיניות להתקשר מסוגל גמא, הוא שרשרת מהמשפחה, אולם, בגלל אחר אחד לאף

IL-4 גדול, למשל מאוד בעודף מיוצר בודד אחד ציטוקין בכך? אם היתרון שלו(. מה את רק להפעיל יכול )אולם, הוא אותם, וכל משתק האחרים, הוא לרצפטורים נקשר שהוא חמורות. ברגע אלרגיות לתופעות יגרום גדול מאוד בעודף

- נגיע החיים מחצית זמן בגלל פירוק יעבור שלו, והוא לפעילות לגרום יוכל לא גם - הוא תיבלם המערכת

מונע הרצפטורים כל של יותר. מיסוך קטן יהיה - הוא נזק ייווצר אם גדול. גם מאוד נזק יימנע להומאוסטזיס; כך

כולה. כלומר, המערכת החתר, מושתקת את להפעלה, כשחוסמים בודד מציטוקין יותר - נדרש אימונולוגית פעילות

לתא. כבד נזק מניעת היא כאן המטרה

common נקראת כולה. המחלה המערכת לשיתוק - מביאה פטאלית היא גמא בשרשרת זו: מוטציה למערכת המחירγ-chain immunodeficiencyלהצילם היחידה בועה", והדרך "ילדי רב, הם זמן שורדים לא זו במחלה החולים - ילדים

נדירה. מאוד מחלה לחלוטין. זוהי סטריליים בתנאים אותם מגדלים אם עצם, אלא מח השתלת היא

.INFל- הוגדרה. רצפטורים פיו שעל חלבונים - רצף משותף מכנס ; יש1ל- : דומה השנייה הקבוצה

זו: בקבוצה רצפטורים סוגי2 דלקתי; יש הכי - הציטוקין TNF השלישית: רצפטורי הקבוצה

Type Iלאפופטוזיס שמסגנל אזור הפנימי בקצה - מכילים -death domainType IIלדלקת בעיקר - קשור

משותף ממקור שיצאו השערה , ישIgל- דמיון - יש immunoglobulin superfamily receptors הרביעית: הקבוצהאלו. לרצפטורים שנקשר העיקרי הציטוקין הואIL-1באבולוציה;

של סוג אותו את יש - לכולם משותפת תכונה בעלי ציטוקינים50 ; קב' של לכמוקינים החמישית: הרצפטורים הקבוצה אינטרנליזציה עוברת וגם פנימה מסגנלת גם ; קב' זוG-coupled לקב' של פעמים, שייכים7 ממברנה - חוצי רצפטורים

כמוקין. בעודף התא של דה-סנסיטיזציה מאפשרת היא עקרונית, כי משמעות לכך - יש הכמוקין עם ביחד

התא לתוך לרצפטור, נכנסים לכמוקינים, נקשרים המע' - מתחפשים את האיידס, למדו וירוס וירוסים, כדוגמתזממם. את בו ומבצעים

ברצפטורים מוטציה להם שיש לאיידס, בגלל לחלוטין עמידים שהם אנשים של מעטה קב' לא בעולם שיש מתברר היו האבולוציה שלאורך פנימה. כנראה להיכנס מהווירוס מונעת מלפעול, אבל מכמוקינים מונעת האלה, שלא

אלו. אנשים אצל ועמידות לסלקציה שגרמו אחרים וירוסים

25.5.2009

: innate מולדת חיסוניות שמתווכים ציטוקינים- החיסונית התגובה ביצירת שמתפקדות החיסון מערכת של זרועות2 למעשה, יש

Innate immunity= הלא-ספציפית הזרוע-specific immune response= הספציפית הזרוע-

ראשונה פעם וזו הלא-ספציפית; במידה הזרוע דווקא היא במערכת שמטפלת הראשונה לפולש, הזרוע תגובה בכלחיסוני. זיכרון יש אם מתקצר זה הספציפית; זמן הזרוע את להפעיל זמן הזו, לוקח המסוימת בבעיה שנתקלים

הלא-ספציפית. המערכת את רק מכילים פשוטים למעשה, אורגניזמים נויטרופילים, באזופילים, עזר, כגון ומקרופאגים, ותאי דנדריטים מתאים מורכבת הלא-ספציפית המערכת

אואוזונופילים.eu vvdbv vrtaui akbu vo v,tho vsbsrhyhho - vo cgkh fuar ahpuy nv rg unv yuc kbu' un,bvdho aubv fbds gmnhוכנגד

מהם. זר. לכן, נתחיל איברים באותם הוא המקסימלי החיסון; ריכוזם מערכת מגיעה בגוף, אליה רקמה בכל נמצאים דנדריטים תאים

נקלט - עור עור שתלי נדחים לנגרהנס(. בגללם תאי קרויים הם )שם בעור - בעיקר החוץ עם במגע שנמצאים ורקמות

וכו'. העיכול, בריאות במערכת הרבה גם נמצאים מתים. הם דנדריטים תאים כאשר רק אלה דנדריטיים. הם תאים שם, הם היחידים, שישנם הראשונים, וכמעט העור: התאים לתוך מיקרוב נכנס כאשר

זר. בפולש עצמי, או במרכיב מדובר אם להחליט עליהם חדירתו. כעת עם מיד ראשונים, כמעט במיקרוב שנתקלים

עצמי: מרכיב או באויב מדובר אם ההחלטה את לקבל להם שעוזרים קב' רצפטורים3 יש הדנדריטים התאים על

מיקרוביאלי דנ"א ואפילו סוכרים המיקרוביאליים, כגון המרכיבים רוב את כאלה, המכירים10 - ישTOLL רצפטורי-

שלו(. המתילציה ברמות מאיתנו )שונה

-CD14לרצפטורי סיגנלים מיקרוביאליים, ליפופוליסכרידים, ולהעביר סוכרים לקלוט יודע בודד, אשר - רצפטור

TOLLלהם. עוזר ; כלומר, הוא

-Scavenger recepetorsיש מתפקדים לא הם שנהרסו; אם תאים של שאריות הגוף, לאכול את לנקות - תפקידם

רע" - מיקרובים; רק "אוכל אפופטוזיס, לבין שעברו עצמיים טוב" - תאים "אוכל לזהות יכולת להם שקיעה. יש

דלקת. של לכיוון אותם יגרו מיקרובים בלוטות לכיוון מולק' עזר באמצעות הרצפטורים, ולנוע באמצעות המיקרוב את להציג צריכים הדנדריטיים התאים

מאיבר זאת לעשות אפשרות להם ; איןT תאי להפעיל יכולים הם כזה (; באופןDraining lymph node - DLN) הלימפה

. T תאי שם אין המטרה, כי

ע"י לאנטיגן, שמוצג ספציפיT תא בקלות די שם למצוא , וניתןTה- תאי סוגי כל של נציגים מרוכזים הלימפה בבלוטת

- מצד כוחות פיצול להיות - צריך ימות , הפרטDLNל- ינדדו גירוי וקיבלו בעור שהיו התאים כל הדנדריטי. אם התא

כל את להם ויהיה בעור ישארו שני, שחלק , ומצדT תאי ולהפעיל הלימפה לבלוטת להגיע יכולת להיות אחד, צריכה

ימים.4-5 , כעבורT תאי לשם שיגיעו המיקרוב, עד עם ישירות להתמודד כדי הכליםהמיקרוב, פירושו: עם להתמודד

ישירות המיקרוב את לתקוף-בהתמודדות. להם נויטרופילים, שיסייעו הלא-ספציפית, כגון הזרוע של תאים לשם למשוך-

הדנדריטי. התא אחד, להפעלת רצפטור מספיק

במיקרוב שיפגע דלקתי תהליך = להפעיל *אנטי-דלקתי

דנדריטי: תא מפעילים איך דברים:2ל- הרצפטורים, וגורם דרך עובר סיגנל שנשארו אלו עבור המיקרוב; בעיקר עם להתמודד לו וכמוקינים, שיעזרו ציטוקינים להפריש לומד אחד, התא מצד

בשביל הפוגע, אלא הגורם את לתקוף בשביל רק משמשים, לא הללו מהציטוקינים חלק הדלקתי; לפחות באתר

לאתר גורמים שיגייסו - כאלו נוסף ציטוקינים. סוג של שונים סוגים בלימפה. כלומר, ישTה- תאי את להפעילהדלקתי.

יכולת הלימפה, תהיה לבלוטות שנודדים שלאלו מולק' קו-סטימולטוריות, כדי לבטא לתאים לאפשר שני, צריך מצד שם. T תאי להפעיל אופטימלית

CD14ה- במסלול מהר סיגנלים מיקרוב, מעביר רואהNF-κBדלקת. לכיוון מופעל יהפוך הדנדריטי , והתא

המטרה: באיבר דלקתי תהליך , והפעלת T תאי - הפעלת הללו בתהליכים המופעלים והכמוקינים הציטוקינים

;TNFα (tumor necrosis factor)- ביותר , והחשובIL-1, IL-6- המיקרוב עם להתמודדות פרו-דלקתי תהליך הפעלת-

IL-1-ו IL-6בעיקר המשלים )הלקטינית( של הלא-ספציפית הזרוע מסוים, בהפעלת במנגנון לעזור - מסוגלים( IL-1.)

לטפל מסוגל לא דנדריטי תא לבד חשובה, כי המטרה באיבר אותם ולהפעיל נויטרופילים למשוך היכולת-

הדנדריטי התא על המיקרוב, מקלים את חלקית שמפרקים פרוטאוליטים אנזימים שמפרישים במיקרוב; תאים

מגייסים הדנדריטים חניכיים. התאים למחלות מביאה בנויטרופילים גנטית פגיעה המיקרוב. כל את לבלוע

הדלקתי, ובלעדיו לאתר נויטרופילים למשוך באדם( - מאפשר רק )נמצאCXCL8 כמוקין ע"י בעיקר נויטרופילים

יכול לא דנדריטי בלעדיו, תא - כי לטיפול מטרה מהווה אוטואימוניות, הוא לפעול. במחלות הדנדריטי לתא קשה

דלקת. ליצור

-IL-12תאי לכוון - יודע Tל- להפוךTh1-IL-23תאי לכוון - יודע Tל- להפוךTh17

הלימפה: לבלוטת פעיל, ונודד והוא גירוי כזה, שקיבל דנדריטי תאאנטיגן הצגת של בצורהT תאי מאקטב-

בבלוטת אפופטוזיס יעבור דנדריטי )תא ימות הוא ממנו, כאשר שנפלט המסיס האנטיגן את שרואיםB תאי מפעיל-

יותר(. חיוני לא כבר הוא הלימפה, כי

החיסונית: התגובה בשפעול הדנדריטי התא ביניים: תפקיד סיכום מערכת מגיעה רקמותינו, שאליהן בכל , נמצאיםbone marrow derivedהעצם, ממח שמוצאם הדנדריטים התאים

שונה, למעשה תפקוד אלו בעור. לתאים החיצון, ובמיוחד העולם עם קרוב במגע הנמצאות ברקמות החיסון, במיוחד

הרס שעברו שלנו מתאים עצמיים במרכיבים היתקלות סכנה, לעומת גורם במרכיב נתקלים הם הפוך, כאשראפופטוטי.

סכנה, התאים אותות משדר עצמי, שאיננו במרכיב נתקלות הדנדריטי התא שעלscavengerמולק' ה- כאשר

תגובה שמונעים נודדים, תאים הם המנקזת, שאליה הלימפה בבלוטת שמשפעלים ציטוקינים מפרישים הדנדריטים

הסבילות על שומרים רגולטוריים, ובכךT - תאי החיסון מערכת את שמבקרים - כלומר, תאים פרו-דלקתיתהחיסונית.

, וכתוצאה,NF-κB מהירה, בציר סיגנלים מערכת מפעילים האלה )מיקרוב(, התאים אויב בגורם נתקלים אנו כאשר

שני, מפרישים המיקרוב, ומצד לפירוק העוזרים נויטרופילים הדלקתי לאזור שמגייסים ציטוקינים אחד, מפרישים מצד

המשלים. של הלקטיני הנתיב את מפעילים הפולש, וגם הגורם המיקרוב, או עם ישירות מתמודדים שגם ציטוקינים

, שיגיעוT תאי של התמיינותם את אחרים, מכוון ציטוקינים הלימפה, בעזרת לבלוטת התאים, שנודד של חלקם

הבעיה. עם להתמודד יכולתנו את הדלקתי, לשפר לאתר יותר מאוחר שראינו מהציטוקינים - רב-מערכתי. אז, חלק מלוקלי, לסיסטמי יהפוך שהזיהום סיכון טוב, יש זאת עושים לא הם אם

לנזק. לנו פיפיות", וגורמים "חרב להיות אמת", הופכים "ידיד בהם

זיכרון יהיה לא גם יופעלו, ואז לא בכללT תאי חזקה, שבה כ"כ בעוצמה פועלתinnateה מערכת בהם מקרים יש

חיסוני. זיכרון ליצור למערכת מאפשרים לא המחלה, אבל את - מרפאים פסיבי חיסוני. למשל, חיסוןשלמה. פעולה לבצע לה החיסון, ולתת למערכת לעזור רק אפשר, עדיף פסיבי; אם חיסון לתת לא משתדלים היום

: Tumor Necrosis Factor α של והרס לסרטן קשור . הואTNF-α מיקרוביים, הוא דלקתיים מרכיבים עם ישירה בהתמודדות ביותר החשוב הציטוקין

שמו. - לפי תאיםביניהן: קשר שום אין לחלוטין, שלכאורה שונות ביולוגיות פעולות2 בעל ציטוקין זהו

הקספאזות נתיב הפעלת - ע"י סרטניים בתאים מטרה, בעיקר מתוכנת, בתאי אפופטוזיס, מוות להפעיל יכולת-

הדנ"א את לחתוך שמסוגל אנזים מפעיל בשרשרת השני, והאחרון את אחד פרוטאוליטים, שחותכים )אנזימים

.NF-κBה- נתיב ע"י במקביל מהיר, ומופעל תהליך הוא הזה התא(. התהליך את להרוס כך לפרגמנטים, וע"יאנטי-דלקתית פעילות-

שונים: רצפטורים2 שקיימים תא, סימן אותו מנוגדות, על פעילויות2 יש אם הקספאזות; נתיב את מפעיל , שדרכוdeath domain בקצהו לו - יש האפופטוזיס סיגנל את - מפעיל1 רצפטור-

יש לו , וגםFAS יותר, שנקרא , יעילTNFה- נוסף, ממשפחת רצפטור התפתח האבולוציה שלאורך אולם, מסתבר

death domainדמוי . הציטוקין TNFהזה, הוא הרצפטור אל צמוד , שנמצא Fas Ligandהרבה בצורה מפעיל - והוא

התגובה בסוף מתים טובה, רובם בשיבה מתים לימפוציטים מאוד שמעט המוות; מתברר נתיב את יעילה יותר

.Fas-Fas Ligandה- באמצעות השני את אחד הורגים שהם זה החיסונית, ע"י

שנקראות ממחלות סובל שהוא , נראהFas Ligandב- אוFasב- או גנטית פגיעה לו שיש עכבר לוקחים אם

שלהם, פעילות אפופטוזיס(, ועודף עוברים לא הם )כי לימפוציטים של יתר - התחלקות לימפופרוליפרטיביות

- לופוס(. )דוגמא בגוף פגיעה יש וכתוצאה

CD8 - בעזרתה, בעיקר, תאי העיקרית היא באפופטוזיס, אך שפועלות כמה מבין אחת היאFas-Fas ligand מערכתויראליים. ותאים סרטניים תאים הורגים

דלקתיים. תהליכים - מקדם2 רצפטור-

התאים , על2 רצפטורTNFל- הדלקתי, ויש לאתר ומקרופאגים, שמגיעים דנדריטים תאים ע"י מופרש הציטוקין

רצפטורים. רוב פחות להם יש , אבלTNF מאוד הרבה יוצרים דלקתייםT תאי אוטוקרינית. גם תופעה המפרישים. זוהי

.Innate immunityה- תאי על נמצאים הרצפטורים

רדיקלים ולהפריש ליצור לומד המקרופאג אוטוקריני, שבו אפקט שלו, מתחיל2 לרצפטור מתחברTNF כאשר

מדי, חריפה שלהם הפעילות ברקמותינו. למעשה, אם מאשר בו, יותר ופוגעים המיקרוב את הורסים חופשיים, אשר

הזה. לתהליך מחיר ויש גבול - כלומר, יש שלנו לרקמות נזק גם מתחיל

הפגועה, לרקמה הדם מזרם נעים - מקרופאגים שלהם התנועה בכיוון הוא ומקרופאגים דנדריטים בין ההבדלהלימפה. לבלוטת הפגועה מהרקמה ודנדריטים

מיקרוב: עם בהתמודדות שלנו האינטרסים את , המקדמותTNF של נוספות פעילויותדברים: מספר להתרחש הדלקת, צריכים למקום יגיע הדם מזרם שנויטרופיל כדי

לשם במקום, ולהימשך בעיה שיש לדעת צריך הוא-הדם בזרם תנועתם את להאט צריך הוא- באמת קיר, ולא כמו הוא הדם בכלי אנדותל הדלקת; תא לאתר הדם, ולעבור זרם את לחדור להצליח צריך הוא-

מהיר. כדי בקצב זאת אנדותל, ולעשות אותו מחסום את לעבור דרך למצוא צריכים הללו אותו. התאים לעבור ניתן

.TNF גם מעורב ביולוגיים, שבחלקם תהליכים מיני כל לקרות יקרה, צריכים שזה - מדובר - מולק' הדבקה אותם שיעכב משהו צריכים הם כך מרוצתם, ולשם את להאיט צריכים תאים כל, אותם קודם

נתפסים הם כי מאטים הם הלויקוציטים, ואז על נגדיים רצפטורים להם הדם, ויש כלי ע"ג שנמצאים ברצפטורים

הציטוקינים משופעל. אחד לא במצב נמצאות הן הדם, אבל כלי על קיימות תמיד מולק' הדבקה ברצפטורים. אותן

המרכזי(. לא היחידי, וגם לא )הואTNF-α הוא אותם המשפעלים אחד דבוקים הדם כלי של שהתאים האנדותל; מתברר הדלקתי, דרך האתר אל יעבור לויקוציט שאותו כן, צריך כמו

אוטוקריני, להפריש באפקט אותו המפריש לתא לגרום מסוגלTNFש- חלבוני; מתברר - דבקECMה- באמצעות לשני

והרס המסה , שמאפשריםmatrix-metalo-proteases (MMPs) בשם )הורסי-חלבון(, שנקראים פרוטאוליטים אנזימים

הדלקתי. לאתר הדם, ולהגיע כלי את לעבור יכולים שנוצר, תאים הרווח זה, דרך , ובעקבותECMה- של

: TNF ה- לסיכום: תפקידי

-TNFהגורם עם ישירות חופשיים, שיתמודדו רדיקלים להפריש למקרופאג אוטוקריני באופן לגרום יכולת בעל הדלקתי.

נויטרופילים, להיצמד אחרים, בעיקר ללויקוציטים ולאפשר הדם כלי אנדותל תאי ע"ג מולק' הדבקה להעלות יכול-

הדם לכלי

כלי את לעזוב ללויקוציטים רווח נותן זה , והרסECMה- את , שהורסיםMMPsאנזימים, להפריש למקרופאג גורם-

הדלקתי. לאזור הדם, ולהגיעשרשרת. תהליך זהו - כי ייחרב העסק יתרחש, וכל לא מהנ"ל שאחד מספיק-

בכיוון הניסיונות כה סרטניים. אולם, עד תאים התפשטות למנוע כדיMMPsה- את שתעכב תרופה ליצור תקווה היתה

נכשלו. זה

TNF- α ביניים: סיכום

לחלוטין: שונות ביולוגיות פעילויות2 בעל הואTNF-α הציטוקין

גדול חלק על שלו, שנמצא1 רצפטור עםTNF של מאינטראקציה מתוכנת, כתוצאה מוות בהפעלת הראשונה, קשורה

הקספאזות. נתיב הפעלת ע"י הוא סרטנית. המוות התמרה שעברו תאים גופנו, לרבות מתאי

ודנדריטים. מקרופאגים על בעיקר , שמצוי2 רצפטור על פועלTNF כאשר קורית - היא הדלקתי בתחום השנייה, היא

ודנדריטים( מפרישים: )מקרופאגים , התאים2 ורצפטורTNF אוטוקרינית, של מאינטראקציה כתוצאהבו ופוגעים הזר הפולש עם ישירות שמתמודדים חופשיים רדיקליםא. לנוזלים ללויקוציטים, וגם מאפשרים כך הפגוע, וע"י לאזור הסמוך האנדותל ע"גECMה- את , שממיסיםMMPsב.

הדלקתי. באזור הדם, ולהתרכז כלי את הדלקתי( לעזוב באזור נפיחות יש )לכן

לרקמה מאוחר יותר אותו הדם, ולעבור לכלי להיצמד לתאים הדם, ומאפשר כלי ע"ג מולק' הדבקה משפעלTNFג.

תפקידו את גילו )אולם, קודם הכמוקינים הם המרכזיים השחקנים בו משני, כי הואTNF של זה הדלקתית. תפקיד

(.TNF של

העיקרי הוא אופן, אלפא בכל הדבר, אבל אותו את עושה שהוא עליו; ייתכן ידוע מאוד מעט , אבלTNF-β גם *יש

יותר. והחשוב

לשאר בעור, מלפלוש שנמצא מיקרוב מאותו בעור, ימנעו שיושבים הדנדריטים שהתאים רוצים המיקרו, אנחנו ברמת יגיעו.T שתאי עד אותו הגוף, ולעכב

שלנו. לאויב הופךTNF מקרה סיסטמית. באותו דלקת המקומי, וליצור האתר את לפרוץ מצליח מיקרוב אותו לפעמים

לרקמות, הדם מן נוזלים של בריחה יש כל הגוף, קודם בכל דם בכלי פעולות אותן את עושה שהוא שברגע משום זאת

מאוד ול"ד גבוה מאוד לדופק להגיע כך זאת, וניתן לתקן כדי עצמו את להאיץ מנסה הלב יורד הדם לחץ וכתוצאהנמוך.

מבוגר, בגוף נפוץ . הדברtachycardia ונקבל והחדרים העליות בין הסנכרון את מאבד מדי, הוא מהר עובד הלב אם

קורסים. והחוליםהבא. בשיעור נדבר - עליו טבעי הגנה מנגנון צעירים, יש אנשים אצל

27.5.2009

הלב, בקצב ועלייה דם לחץ מירידת כתוצאה שוק של מערכת סיסטמי, מקבלים מזיהום הזו, שכתולדה התופעה לכל העיכול, בהם במערכת ניתוחים, בעיקר בעקבות מקרים בהרבה נפוץ מאוד (; זהsepsis) ספטי שוק בשם קוראים

הפריפריה. אל מיקרובים של פריצה היתה

מאוחר. הספסיס זה ספסיס כבר כשיש אפשרי, כי לא שזה הבינו , אבלTNF כנגד נוגדנים לתת בעבר מחשבה היתה

עדין. מאוד מקרים, הגבול מת, ובהרבה שאתה או מבריא שאתה - או אקוטי תהליך הוא בריחת לווסת נוזלים, כדי של מסיבי עירוי לתת הלב, וכן קצב של ומאיטות שמווסתות תרופות לתת היום, מנסים

מהדם. נוזליםלספסיס, ולמוות. פעמים הרבה מובילות וכליות ריאות דלקת של הסתבכויות פעמים קשישים, הרבה אצל

ספסיס? של מצב עם להתמודד כדי עושה הגוף מהעדין. לא בעייתי, הוא לתפקידTNF של טוב מתפקיד תיאורטי, המעבר באופן

.TNFב- ומרכזי מבוסס מאוד אחרים, אבל בציטוקינים גם בקרה, שקיים מנגנון הוא ההגנה מנגנון

רק לאMMPsגבוהה, ה- - ברמהMMPs אותו, ויוצר ומפרישTNFל- רצפטור שמבטא מקרופאג שאותו מתברר

ויסות: מנגנוני2 . נקבלTNFR את גם , אלאECM את חותכות

בפועל רצפטורים פחות יהיו כיTNFל- רגיש פחות הופך - התא דה-סנסיתיזציה

מסיס( חופשיTNFR )TNF ולנטרל לקשור יכולתו מבחינת מושלם קטע הוא התא מדופן שניתק רצפטור של חלק אותו

אותו. מנטרל אותו, הוא קושר שהוא בסרום. ברגע

נכשלו דלקות; הניסיון להוריד כדי קליניים בניסויים בו רקומביננטי, ולהשתמש מסיס רצפטור ליצור ניסיון היה אחרת, והיא לחברה הרעיון את מכרו לטיפול; אולם, הם מדי מאוחר כבר ספסיס, זה לשוק כשמגיעים בספסיס, כי

זה. מסוג למחלות כיום המועדף לטיפול הפך המסיס בפרק(, והרצפטור נזק עושהTNF) לארתריטיס זה את לקחה

ביניים: סיכום להיות עובר זיהום כאשר קורה סיסטמית, וזה ממוקדת, פעילות מפעילות להיות הופכתTNFa של הפעילות כאשר

דרסטית ירידה לרקמות, תהיה הדם מכלי נוזלים בריחת הזאת, עקב הפעילות שבעקבות סכנה סיסטמי, ישנה זיהום

לפרפורים, נכנס הלב שבו למצב מתדרדרת לעיתים הלב. המערכת בעקבותיה, בקצב דרסטית בל"ד, ועלייה

הזו הרמונית. התופעה בצורה והחדרים העליות של הפעילות את לסנכרן היכולת את מאבד שהוא מזה כתוצאה

זה, מנגנון פי הזו, ועל התופעה כנגד חלקית יעילות הגנה, בעל מנגנון בנה )ספסיס(. הגוף ספטי שוק בשם נקראת

מס' )חיתוך( לרצפטור פרוטאוליזה , עושיםTNFa פועל מהתא, שעליו ( שמופרשיםMMPs) מטריקס-מתאלו-פרוטאזות גיסא, הפעיל, ומאידך הרצפטור כמות ירידת לדה-סנסיטיזציה, בעקבות גיסא מחד שמביא , מהTNF (TNFRII) ל-2

מסיס רצפטור ליצור מנת על זה ידע מנצלים . כיוםTNF עודפי של נטרול יכולת מסיס, בעל רצפטור יצירת או לשחרור

הבאות: דלקת אוטואימוניות. במיוחד, במחלות דלקתיות במחלות בטיפול נרחב שימוש בעל רקומביננטי, והוא

)בעיקר העור של אוטואימוניות וקוליטיס(, ומחלות )קרון המעי של אוטואימוניות זיהומיות שגרונית, מחלות פרקים

בצורה מורידים מבריאים, אבל )לא יפה מגיבים מהמטופלים30% של גודל סדר היא בפועל פסוריאזיס(. ההצלחה

קשים. בשלבים במחלה בעיקר מדובר הרבה, כי זמן; זה המחלה( לאורך עוצמת את דרסטית

. REMIKE בשם , שנקראTNF שמנטרל מסחרי נוגדן גם כיום ; מייצריםMBREL בשם קוראים לתרופה בצורה פעילים האלה החומרים העור; כל דרך בזריקה הפה, או דרך הנוגדנים את לתת דרך גדולה: אין מגבלהתוך-ורידית. אותם כשמזריקים ורק אך בסיסית

ברקמות, מתחילים שדנדריטים הוא העיקרי הפעילות; ההבדל מבחינת ביניהם דומים מאוד ומקרופאגים דנדריטים הדם, בזרם כמונוציטים מתחילים זאת, מקרופאגים לימפה; לעומת לבלוטת נכנסים אנטיגן, ואז עם למפגש ומחכים

שום - אין הדלקתי באתר ונמצאים אקטיבציה עוברים שהם הדלקת. אחרי לאתרT תאי ע"י מגויסים מכן ולאחר

ביניהם. הבדלים את ממשיך הדלקת, והוא בהתפתחות מגויס הדרך; המונוציט את מתחיל רגיש, והוא יותר הרבה הוא דנדריטי תא

הדרך.

IL-1 β : הבינו כ"כ לא שנה30 לפני אותם כשגילו רופף, אבל די הוא ביניהם ובטא; הקשר - אלפאIL-1 של תצורות2 ישנן

בציטוקינים. בעיקר תאים ; משפעלT תאי על קו-רצפטור עם מקרופאגים על רצפטור; נמצא כמו ממברנה, מתנהג אחוז אלפא

אנטי-דלקתי. בכיוון מפריש פעיל, התא לציטוקין אותו להפוך - פרקורסור. כדי פעילה בלתי בצורה בעודף בתא שנוצר ציטוקין הוא בטא

. IL-1β converting enzyme (ICE) בשם הקספאזות, שנקראת ממשפחת פרוטאזה

אוטואימוניות במחלות לטפל , כדיICE של אנטגוניסטים לפתח היום כתרופה; מנסים אותו לתת - ניתן באנזים *היתרון

נכשל. שעשו מה היום, כל דלקתיות. עד דק. ביולוגית, מאוד הוא אפקטיבית ופעילות לכבד רעילות בין במולק' הקטנות, הגבול הגדולות הבעיות אחת

לוואי. תופעות להם כאלו, שיש במינונים אותם לקחת צריך הפה עובדת; אולם, דרך התרופה

ללויקוציטים הטובים התנאים את - יוצרTNFaל- דומה מאוד שלו קל(, הפעילות )זיהום נמוכות בסיסי, ברמות באופן

מע' החיסון של ביותר היעיל לפתור: המנגנון לנו עוזר שהוא גדולה בעיה שם. אולם, ישנה לדלקת, ולפעול להגיע

הפתוגנים, וקשה עם להתמודד - קשה למע' החיסון קריטי הוא המשלים; המשלים הפעלת הוא בעיות עם להתמודד

משקעים. יצרו שלא כדי אותם לסלק גם

ויוצר קונפורמטיבי שינוי עוברFCלמיקרוב, שנצמד נוגדן - יש הקלאסי - המסלול תלוי-נוגדן בעיקר הוא המשלים אם

4-8 המיקרוב, לוקח עם ראשון מפגש זהו בקטריאלי, אם מסיבי, בעיקר זיהום יש תהליכים. אולם, כאשר שרשרת

הפעולה את הראשון, ולמקד ביום כבר פעיל אותו רוצים המשלים, ואנחנו להפעלת מספקת נוגדנים כמות ליצור ימים

הלקטיני. , במסלולIL-1מ- יפה עזרה כך, יש הדלקתי. לשם באזור

את מכילים אחרים, שאינם התא. פתוגנים מאנוז, בדופן סוכרי מרכיב עם מיקרובים לגבי רק פועל הלקטיני המסלולהמסלול. מן הזה, חומקים הסוכרי המרכיב

Manose Binding בשם נקרא מהם , שאחדacute phase proteins בשם חלבונים של משפחה פיתחנו הכבד בתוךLectin( MBLקושר - חלבון .)סוכרIL-1הכבד, ושם עד הורמון כמו המיקרוב, נודד באזור הדנדריטי מהתא שהשתחרר

שיש היכן המיקרוביאלי, רק למאנוז בגוף, ומתקשר מטיילMBL; MBL הוא מהם , שאחדAPPs של שחרור מפעיל

של הזה ואילך, ולמסלולC4 ממרכיב מע' המשלים, החל את להפעילMBLל- גורמת הזו מיקרוב; ההתקשרות

יצירת עם הקלאסי, ולכן מהמסלול יעיל פחות הלקטיני. הוא המסלול והלאה, קוראים מנק' זו שממשיך המשלים

יצירת הדנדריטים, ועד התאים הפעלת שבין הזמן לחלון טוב הקלאסי. אולם, הוא למסלול יעבור הנוגדנים, הגוף

ב- תלויה המשלים הפעלת כל שבו ימים כמה של זמן בחלון (. מדוברIgM) המשלים את שיפעילו הספציפיים הנוגנדים

IL-1של , ובשחרור MBL.כמתואר

רדיקלים של בשחרור עצמיים, למשל במרכיבים גם פוגעים מסוימת במידה אנחנו חיסונית תגובה יצירת *בכל עוצמה, רבת תגובה ליצור מנסה הגוף רגולטוריים, שבהם מנגנונים המון במאזן; ישנם לחיות צריכים חופשיים. אנחנו

מאוד בעצמי - הפגיעה גדול מחיר משלמים מקרים, שבהם לעצמי. ישנם הנזק את - להקטין מבוקרת ומהירה, אבל

המרכיבים את שונות, תוקפת שמע' החיסון, מסיבות זה של - תולדה אוטואימוניות מחלות הן ומיותרת, אלו גדולה

לתקוף מסוגלת מתאזנת. היא החיסון צעירים, מערכת אצל המקרים, בעיקר המיקרובים. ברוב את ועוזבת העצמיים

מהווים פרזיטים, שכיום כנגדIgE קב' נוגנדים הפעלת של תולדה היא לעצמי. אלרגיה קטן נזק המיקרוב, עם את

אוטואימוניות, למחלות תרופות לפתח שמנסים במיקרובים. בד"כ לפגוע כדי נעשית הפרו-דלקתית אלרגיה. הפעילות

בתוכנו שהיו כאלו זיהומיים, במיוחד לתהליכים שלנו הרגישות את נצליח, נגדיל מסוימת, אם שבמידה יודעים אנחנוומדוכאים.

את נגדיל )לתקוף(, אז אפקטורית פעילות לבצע מע' החיסון, שמסוגלים של תאים אותם של הפעולה את נגביר אם - נקטין האלו התאים את הפוך, ונדכא זאת, נלך לעומת לסרטן. אם הסיכוי את אוטואימוניות, ונקטין למחלות הסיכוי

הכלייתי הנזק - למעט בסטרואידים לסרטן. למשל, טיפול הסיכוי את אוטואימוניות, ונגדיל למחלות הסיכוי את

סרטן. לפתח הסיכון את המצטבר, מגדיל

: T תאי התמיינות T CD4 תאי את מחדש למיין מסוגלים מפרישים, הם הדנדריטים שהתאים הציטוקינים בסיסי, בעזרת מאוד באופןהחיסונית. התגובה אופי את קובע ביניהן חדשות, שהמאזן אוכלוסיות תתי4 לפחות לעוד

להם עוזר אותם שמפעיל הדנדריטי נאיבי. התא לא-ממויין אב מתא מגיעות שונות, שכולן ממוינות קבוצות4 יש תא בין סיגנלים מהעברת - כתוצאה אפיגנטיים הם אלו להתמחויות שעוזרים התמחות. השינויים ולעבור להתמיין

ולעבור להתמיין לתאים פרומוטורים, הגורמות של וסגירה פתיחה הגרעין, יש לתוך , והעברתםT לתא דנדריטי

משנית. התמחות מעט. קורה, אבל זה מעשי באופן אפשרי, אולם זה תיאורטי ב'? באופן להיות לעבור ל-א' יכול שהתמחה תא האם

זה. את לעשות קשה פלקסביליים, אבל מסוימת במידה הם אפיגנטיים שינויים

כאלה(,2 יש האמת )למען רגולטוריים תאים של אחד תגובה; וסוג - יוצרים אפקטורית פעילות בעלי תאים סוגי3 ישהאפקטורים. את לבלום שתפקידם

התהליך את - מתחילtissue inflammation ליצור - תפקידוTh17 בשם תא הוא דלקתי באתר שיפעל הראשון הסוג

דלקת. אצלו להיווצר תוכל - לא כאלו תאים ליצור ליכולת נוקאאוט לבע"ח עושים רקמה. אם בכל הדלקתי

הדלקתי. לאתר הגעהDLN ב-T שפעול נויטרופילים דנדריטים

Th1האפקטורית. הזרוע את שדוחפים המרכזיים - התאים

Th17אחרים, בעיקר ציטוקינים יוצר IL-17A,Fע"י שמופרשים מאלה שונה פעילות עם Th1 (γIFN, IL-2).

ל- שמסייעIL-4 , שמפרישיםTh2- לזה איזוטופים; המומחים ושחלוף נוגדנים יצירת דורשת התגובה התקדמות

isotype awitchingההומורלית. הזרוע , קידוםהאפקטורים. של יתר פעילות - מונעים רגולטוריים תאים

בולמים.Th17 Th1 Th2 Tregהביולוגית: הפעילות סדרגילויים. סדר פי על אותם נלמד אנחנו

APCתא אחר סריקה של תהליך מתחיל הלימפה, ושם לבלוטת מגיע Tהוא האנטיגן; אם הצגת לו, מבחינת מתאים

מופעל. להיותT לתא ולגרום שונים סיגנלים להעביר יכול הואCD80/CD86מולק' ביטא

עובר כשהוא הראשוני בשלב התא את שמפעילים הציטוקינים במאזן תלויה אוכלוסיות לתתT תאי של ההתמיינות

שלו. השפעול את

: Th1 ( Th1 Polarization ) תאי מתמיינים כיצד

השפעול בשלבי , כברT תא אותו. אותו לשפעל מתאים, מתחילT תא הלימפה, ומצא לבלוטת שהגיע תא אותו

.IL-18 ו-IL-12ל השאר שונים, בין לציטוקינים רצפטורים פניו על לבטא ופחות(, מתחיל שעות24 )תוך הראשונים

הוא בעודף, כי נמצאIL-12 . אםIL-12 של היא המרכזית סינרגיסטית, אבל היא הללו הציטוקינים2 של הפעילות

אותו בתא, שיביאו אפיגנטיים לשינויים ידועה, גורם סיגנלים במערכת ציטוקינים הדנדריטי, אותו התא ע"י מופרש

IL-2 ו-TNFa, γIFN- עיקריים ציטוקינים3 בעיקר מפריש שהוא בזה מאופיין קלאסי. הוא דלקתי - תאTh1 תא להיותמע' החיסון(. של )הדלק

בכלל(. )אםIL-4ל רצפטורים מאוד מעט , ולבטאIL-12,18ל- רצפטורים ביתר לבטא לו גורמים האפיגנטיים השינויים

להשתנות. היכולת של נטרול ; ישTh1כ- אותו משמר זה

IL-12:

, וכןSTAT4- הסטטים מסדרת ציטופלזמתי פקטור משתתף שבו סיגנלים נתיב , דרךTh1 תאי את ממיין הזה הציטוקין

Th1ל- המאפשרים אלו כל , ונפתחיםIL-4 של אלו - נסגרים בפרומוטורים שינויים . ישT-Bet בשם שעתוק פקטורזו. התמיינות על לשמור לו המאפשרים והרצפטורים שלו הציטוקינים את להפריש

חשבון , עלTh1ל- אקטיבציה, יהפכו ממוינים, ועברו היו שלא , תאיםIL-12 ויופרש הדנדריטי מהתא גירוי יהיה עוד כל

הולכת - התגובה משתנה שהכל - כךIL-4 לבטא ומתחילIL-12 לבטא מפסיק בהמשך הדנדריטי אחרים. התא תאים

הרוח" שלו. "מצב לפי מסוים לסף מעבר שרק לזה שיגרום מנגנון ביתר; צריך יופעלו מינימלי, הם מיקרוביאלי גירוי שבכל רוצים לא אנחנו

. IL-12 - minimal threshold של פעילות דלקת, תהיה של

המשקל )בגללp40 ו-p35- חלבוניות שרשראות2מ- מורכב שהוא , גילוIL-12 של הביולוגיה את ללמוד כשהמשיכו

p35 את כל קודם , מייצריםIL-12 שהמקרופאגים, שמייצרים (. מסתברp70 קוראים - ליח' המשותפת המולק' שלהם חוסםp35רגילים, . בתנאיםIL-12ל- לרצפטור היטב נקשר פעיל, אולם איננו לבדp35דלקת. כשאין קבוע, גם בריכוז

p35ל- תחרותי עיכוב לתת מסוגל לא - הוא קומפלקס נוצר אם גם קל, אז דלקתי תהליך מתחיל הרצפטור, ואם את בתחרות. כלומר, יעמוד לא לבדוp35ש- גבוהה, עד כ"כ ברמה יהיהp40ש הרצפטור, צריך את להפעיל הקיים. כדי

אז - רק גבוהה ברמה מולק' פעילה לקבל גבוהה, כדי כזו ברמהP40 מייצר כזו, שהמקרופאג פעילות בעוצמת רק

. IL-12 של פעילות נקבל

p40לבד, בלי p35פעיל, כמו כן - גם P70 ,כלומר p40היח' הפעילה. הוא

לקומפלקס. וגם לבדp35ל- גם ייקשר שנוגדן תהיה הבעיה , אבלP35ל- נוגדנים לתת - אפשר לבדוק כדי

העכברים אחריו; כל ועקבהp35 ללא עכבר יצרה לבדו; קב' יפנית גם פעילp35 - p40ל- נוקאאוט יעילה: נעשה בדיקה

דלקת עם אדם בני בעצמי. אולם, אצל ופגיעה מע' החיסון של יתר פעילות שגרונית, היתה פרקים דלקת פיתחו הללו

. p35ל- בגן פגם מצאו שגרונית, לא פרקים

כלשהי. ברמה באדם גם מע' החיסון; כנראה של יתר פעילות למנוע כדי בעכבר חשובP35המסקנה:

- במעי דלקתיים; וכאלו מרכיבים נטרול - ע"י הפרק של אוטואימוניות מחלות עם להתמודד העתידית הטובה *הדרךרגולטוריים. מרכיבים עידוד

- פלאוטרופיזם. ביולוגיות פעילויות במע' החיסון, והרבה תאים מאוד הרבה על רצפטורים ישIL-12ל-

: Th1 תאי של הביולוגית הפעילותהדלקתי. באתר והפעלתם מונוציטים של גיוס הדלקתי, ע"י התהליך את לקדם לנסות היא העיקרית הפעילות

המאפיינים את ביולוגיות לפעילויות שנותנים מאלמנטים פנוי בד"כ שהוא מתוחכמת, בכך מע' די הוא הגוף ספציפיות שנותנים תאים יש הספציפית שבזרוע העיקרון על בנויה החיסונית התגובה - כל שלהם הספציפיים

העבודה. רוב את שעושים הפועלים הם עזר לתהליך, ותאי

עד מוכרים אינם כאן פעילים; המנגנונים למקרופאגים להתמיין הדלקת לאתר שמגיעים למונוציטים גורמיםTh1 תאיהסוף. בעזרה שתלוי כלשהו שלב לעבור בד"כ למקרופאגים, צריכים שהופכים מונוציטים - אותם היטב שמוכר אחד מנגנון

TNFa להפריש מסוגלים - הם פעילים מקרופאגים להיות השפעול את עוברים כבר ; כשהםTNFaו- כמוקינים שלבעודף. בעצמם

נוספים. לתאים אנטיגן ולהציגMHCמולק' ביתר לבטא למקרופאג - שגורםIFNγ , וכןTNFa מפרישיםTh1 תאי

תסתיים. הדלקת - כל ימותו שם שכבר מונוציטים, ואלא עוד יגוייסו - לא הדלקת מאתרTh1 את נוציא אם ועובר מוגבל זמן בד"כ שחי פעיל למקרופאג להפוך דלקתי, יכול לאתר בדם, עובר כמונוציט, מטייל נולד מקרופאג

של קדימה דינמיקה שתהיה שלו(. בכדי החותנת )כמו יותר יוצא ולא נכנס - הוא הדלקתית ברקמה אפופטוזיס

וגםTNFa בעזרת למקרופאגים הפיכתם , וגםTh1 תאי ע"י חדשים מונוציטים של גיוס להיות - צריך הזה התהליך

.IFNγ בעזרתMHCמולק' ביטוי העלאת

IFNγמולק' רמת את להעלות להם הדלקתי, וגורם באתר והדנדריטים המקרופאגים התאים על פועלMHCמציגות ,

לתהליך. דלק - ולתת נוספים עזר תאי נוספים, שיגייסוT תאי שיותר כמה לשפעל כך האנטיגן, וע"י

תוקףNK . תאIFNγ לפעילות התנגדות , ע"יMHC של ביתר הביטוי להורדת מנגנונים פתחו והוירוסים מהחיידקים חלק

את ולשקם לנסות כדיIFNγ מפרישיםNK תאי . גםIFNγ נוגדי למנגנונים , כתגובהMHC ביטוי של דיכוי יש פגוע, בו תא

חיסוני(. זיכרון נותן לאNK) חיסוני זיכרון יהיה כך רק - כי לפעולה הספציפית המערכת

IL-2:תודר(. מורן )ע"פ המע' החיסונית של ביותר, הדלק החשוב הציטוקין

שונים. ביולוגיים תפקודים להם וגמא; יש - אלפא, בטא שרשראות3 לו ישוחשיבותו: הפעלות צורת

דומה ציטוקין הפלא(, או )ציטוקיןIL-2 של עזרה תתי-האוכלוסיות, בלי מתחלקים, בכל ולא כמעטTה- תאי כל

- הם אוטוקריני באפקט מתחלקים. מדובר ולא כמעטT מחליפיו, תאי (. בלעדיו, אוIL-15 - backup) אותו שמחליף

פראקריני. אפקט גם כאן שלו. יש לרצפטורים נצמד שהוא זה בעקבות אותו, ופועלים מייצרים

מופרשT IL-2 תאי של הפעלה ( - ישAPC מ-CD80/86 )B7 דרך מקבילים , וסיגנליםTCRה- דרך סיגנלים יש אםIL-2לרצפטור. נקשר

את רק לא למלא מנת עלIL-2 מספיק ( מייצריםCD4 תאי של הידועות האוכלוסיות תתי5 )מכלTh1 תאי רק

לאCD8 תאי אלו; אפילו תאים שמייצריםIL-2ב- תלויים - כלומר, כולם חבריהם כל דרישות את גם דרישותיהם, אלא

של הניסיון שמחים. לכן, עיקר האחרים - כל פעילTh1 עוד אופטימלי. לכן, כל באופן לפעול כדיIL-2 מספיק מייצרים

אוטואימוניות. מחלות , כנגדTh1 של פעילות לדכא הוא התרופות חברות

ומפריש שפעול עובר , והואT לתא אנטיגן שמציג דנדריטי תא יש הדלקתי הזו: באתר המערכת בתוך אחד פרדוקס יש

IL-2שמפריש אחד תא יש מיליון. אם100 ל-1 בערך הוא הלימפה בבלוטת שמופעל הזה . התא IL-2שכנים , ועוד

- ויעלו יתחלו ספציפית? שהרי, כולם תגובה תיווצר - איךIL-2ל- רצפטור מכילים רלוונטיים, אבל לא שהם שלו רביםחכם!. פתרון למצוא מוכרחה היתה טבע כלום. אמא שווה לא המערכת ואז

3.6.2009

המפקד! הואIL-2ש- טוב - זה לרעתנו בטבע, היה היום שקיים ממה אחר מצב כל

-IL הרבה , ומייצרCD28 ו-B7מולק' דרך עזר הלימפה, וסיגנלי , בבלוטתT לתא הרצפטור דרך סיגנלים שמקבל תא אם מצב מאוד מהר תיאורטי, נקבל הלימפה. אז, באופן בלוטת בתוך הנאיביים התאים כל על פועל למעשה - הוא2

ממנו, אותו שיקחוIL-2ל רעבים מיליון ספציפי, ויש הוא למיליון אחד תא אם - כי ספציפית תגובה תהיה לא שלעולם

יחסי יתרון יהיה שבו מצב יצרנו הזה? איך הקושי את פתר הטבע באמת יחסי. איך יתרון יהיה לא הספציפי לתא אז

ספציפית? חיסונית תגובה שתיווצר אחרים, כדי תאים פני על לאנטיגן הספציפי לתא

החיסונית? הספציפיות נשמרת כיצדיחסי: יתרון יש סיגנלים עוברים שדרכו שלתא משום נשמרת החיסונית הספציפיות

וגמא. - אלפא, בטא שרשראות3 ישIL2Rל- גמא, ביחד שרשרת לגבי עובד, כנ"ל לא איננה, הרצפטור היא - אם הסינגלים להעברת מאוד עקרונית בטא שרשרת

בטא. עם באופן למעלה עולה לרצפטור הציטוקין של קיימת, האפיניות היא - כאשר שונה תכונה בעלת היא אלפא שרשרתמעלה. כלפי בהתאם הציטוקין, עולה שמעביר הסיגנלים ועוצמת היעילות גם )משתפרת(, ואז דרמטי

אנטיגן; רק לאותו הישירה לתגובה קשורים שאינם תאים בהמון לאנטיגן, המוקף ספציפי תא לנו יש הלימפה בבלוטת )מולק' העזר( במקביל,CD28 ו-B7 דרך , וגםMHC ו-TCRה- דרך סיגנלים, שעוברים העברת יש הספציפי לתא

- מבטאים התאים שכל הבסיסיות השרשראות2 על מעלה גם , אלאIL-2 מייצר רק לא מהסיגנלים, התא וכתוצאה יחסי יתרון לאנטיגן ספציפי שהוא לתא נוצר זאת. אז עושים סיגנלים, לא קיבלו אלפא. האחרים, שלא שרשרת את

יחסי באופן מתחלק המשולש, והוא הרצפטור גדולה, בזכות מאוד היא מפריש שהוא לציטוקין האפיניות - כי גדול

התאים שרוב שעות, נקבל מספר וגמא. כלומר, אחרי בטא רק שמסביבו, שמבטאים התאים מכל יותר הרבה

לאנטיגן. הספציפיים התאים יחד, והם וגמא אלפא, בטא שרשראות להם שיש תאים הם במהירות שמתחלקים ספציפי, ולאחר באופן שהופעלו התאים עבור יהיה המירבי שהגידול - נראה בקלות מאוד בתרבית זאת להוכיח ניתןהספציפיים. התאים יהיו המתחלקים מהתאים99%חלוקה, סבבי2-3 להם - מוסיפים ספציפיים תאים מהם לאנטיגן, ולבודד ספציפיים הם מהם תאים, שבודדים של קבוצה לקחת ניתן

אלפא, ומתחילים שרשרת את מעלים הספציפיים רק , אבלTה תאי לכלל מוצג - האנטיגן ואנטיגן מקרופאגים

במהירות. להתחלק

עצמם, כאלו, התאים ימים3 ; אחריIL-2ל- והקישור אלפא שרשרת את מעלה הוא מוצג באנטיגן נתקל שתא פעם כל

שוב יבטאו , התאיםIL-2 נוסיף בקרה. אם , כמנגנוןTCRה- בביטוי לרדת אנטיגן, מתחילים להם מוסיפים אם אפילו

. TCR את מידה באותה תפסיק, היא - אם התאים של מתמשכת כמעט בסטימולציה מאוד, ותלוי דינמי דבר הוא אלפא שרשרת של הביטוי

יבוטא. לא הוא

ביניים: סיכום הגירוי לאנטיגן, במהלך ספציפיים שהם התאים שרק בכך מתבצעת החיסונית התגובה של הספציפיות על הבקרה לאנטיגן שלהם מכך, האפיניות אלפא, וכתוצאה שרשרת הרצפטור, שנקראת של שלישית שרשרת מעלים שלהם

התאים ע"ש ההתחלקות של הדינמיקה על משתלטים האחרים, והם על גדול יחסי יתרון להם יש מאוד, ולכן עולה

הספציפית. התגובה נוצרת האחרים, וכך

- הם לציטוקין חזקה מאוד אפיניות להם אלפא, ויש שרשרת את מבטאים תמיד , אבלIL-2 מייצרים שאינםT תאי יש

בהמשך(. עליהם )נדברCD25 - תאי הציטוקין לעודפי כמנקים משמשים

סרטני. מתא יותר מהר, אפילו הכי שמתחלקים התאים הם בתרביתT *תאי

יותר להיות להם וגורם אוטוקריני באופן ידיהם על תאים, נקלט ע"י מיוצרIL-2ש- הוא - הקושי במערכת אחת בעיה יש

הזו? המערכת את בולם . מהIL-2 יותר יעילים, ולייצר

אינטרנליזציה, כמותו עובר הרצפטור יתר ; בפעילותTCR של - דה-סינסיתיזציה פשוט יחסית הוא הראשון המנגנון

התאים. פעילות גם יורדת, וכך

לייצר מפסיקT - תא אנטיגן של גבוהה ברמה בעיקר קורה ביתר, וזה להתחלק מתחיליםT תאי השני: כאשר המנגנון

CD28בשם מולק' חלופית לייצר , ומתחיל CTLA4חסרת - היא הסיגנל העברת יכולת מבחינת מולק' אינרטית . זוהי

אפופטוזיס. פעילות, ועובר מחוסר לאינרטי הופך עובר, והתא לא המשני הסיגנל הסיגנל, כך את להעביר יכולת

העברת את , ומונעB7למולק' - נצמד בסביבה למקרופאגים כללי מיסוך יש מופרש, ואז וריאנט ישCTLA4ל-הסיגנלים.

טוב. תחרותי מעכב של תכונה היא גבוהה אפיניות

;CTLA4 שנקראת , מולק' חלופיתCD28מולק' לייצר, במקום מתחיליםT אנטיגן, תאי התגובה, בעודף את לבלום כדי

החיסונית. התגובה התקדמות את גם אותו, ולכן , ובולמותB7 (CD80/86)למולק' גבוהה אפיניות בעלת היא מולק' זו

בולם שהוא בזה מיסוך נותן למעשה המסיסCTLA4- ה- אותו , ולהפרישCTLA4 של מסיס וריאנט גם ליצור מסוגלT תא

.T תאי להפעיל שלהם היכולת את - בולם אנטיגן מציגים לא רגע שבאותו במקרופאגים גםB7מולק' את ביעילות

בהן מולק' רקומביננטית, ולהשתמש אותה את לייצר ניסו תרופות - חברות פעיל מסיסCTLA4 מייצר הגוף אם

לבלום טובה יכולת בעלות כאלו תרופות מספר היום רע, ויש לא עובדת הזו אוטואימוניות. התרופה למחלות כתרופה

.T תאי שבמחלות למסקנה פסוריאזיס(, והגיעו )כמו העור של מחלות המעי, ועד של מדלקות הזו התרופה את ניסו

שונים בחולים מובילות. מנסים תרופות3-4 היום טוב. בפועל, יש יותר קצת עובדת היא העור של אוטואימוניות

הבאה. התרופה את לבדוק עובדת, ממשיכים לא היא מסוימת, ואם תרופהאדם. אותו על טוב הכי שעובדת לתרופה גנטי פרופיל להתאים "פרמקוגנטיקה" שמנסים ענק פרויקטי היום יש

לסרטנים, בזה החיסונית. משתמשים התגובה שתתעצם , כדיCTLA4ל- נוגדנים לייצר התרופות, ניסו מחברות באחת

הגידול. עם בהתמודדות רציני די משקל יש החיסון למערכת מלנומה, שם עור, כגון לסרטני בעיקר

: CTLA4 ה- בתחום פרמקולוגיים - שימושים ביניים סיכום

CTLA4ב- להשתמש אחד מצד חיסונית, ניתן תגובה מולק' קוסטימולטורית, הבולמת היאCTLA4ש- מכיוון חיסונית, תגובה להגביר כאמצעיCTLA4ל- שני, בנוגדנים אוטואימוניות, ומצד למחלות כתרופה רקומביננטי

סרטניים. גידולים כנגד תגובה ליצור כדי בעיקר בו שמשתמשים בנוגדנים נרחב שימוש יש שבו התחום בד"כ הם עור, אז בסרטני היו הזה בתחום היום עד ההצלחות שעיקר מכיוון

אלו.השתן. שלפוחית וסרטן עור - סרטני אימונולוגיות הצלחות היו שבהם סרטן סוגי2 היום *יש

)תרדמת(. לאנרג'יT תא של כניסה מסמלCTLA4 של ביטוי

: Th17 תאי הזו, למשל, במערכת חורים מספר היו , אבלCD4 של בזרוע ידועים שהיו היחידים התאים היוTh1, 4-5 לפני עד

זה. בגלל נכשלו קליניים, שחלקם בניסויים דלקת, אפילו מדכאים היו גמא אינטרפרון של גבוהים ריכוזיםאותה. מדכא גמא שאינטרפרון תאים אוכלוסיית להיות שחייבת כלומר, הבינו

מעניין: מאוד ניסוי עשה סיני אז, בחור 3 הזו, של המשפחה בתוך קטנה מתת-משפחה חלק , הואtype1 הציטוקינים קבוצת בתוךIL-12ש- מתברר

להם . ישIL-27, IL-12, IL-23 נקראים הללו ביניהם, והרצפטורים קטנים הבדלים לשני, עם אחד רצפטורים, דומים

בציטוקינים. גם ברצפטורים, אלא רק לא משותפים אלמנטים

IL-12-ו IL-23בשם משותפת אחת שרשרת להם לשני; יש אחד דומים מאוד p40הפעילה. השרשרת , שהיאp35-ב IL-הפעילות. את בולמת פעילה, אלא שאיננה רק לא12

מסוגלים היו לא אלו ; עכבריםIL23 ו-IL12ל- שמשותפתp40ל- נוקאאוט להם עכברים, ועשו למשל לקחו מדענים

. Th1 תאי אין אלו נפוצה. לעכברים טרשת , למשלT תאי בגלל שנגרמות אוטואימוניות מחלות לפתח

לגמרי, פעילIL12 שבו מצב ניצור מולק' פעילה, ואז - זוהיIL23 שלp19 של נוקאאוט סיני, עשה בחור קאו, אותו דניאל

עמידים לחלוטין, הם תקיניםTh1 תאי להם שיש פעיל, ולמרותIL12 להם שיש ראה, שלמרות פעיל. הוא לאIL23 ורק

המחלה. את מבטאים לגמרי, ולא

תאים. של מסוים סוג להפעלת אחראיIL23ש- שהאמין נוסף, מאחר ניסוי עשה הוא

*p40ל- הרצפטור את - מפעילIL12ל- הרצפטור את יבלום , אבלIL23בלי עובד לא הוא , כי p19.

IL23בשם להם קרא קודם, שהוא הכרנו חדשים, שלא אפקטוריים תאים של להתמיינות גורם Th17.

עובד לא שהוא הבין - הוא שונים קוקטיילים ועודIL23 להם מתרבית, והוסיף תאים הבא: לקח באופן אותם גילה הוא

חדשה לאוכלוסיה התמיינו התאים שכל קיבל - הואIL23 , ובעיקרIL-6, TGFb של קוקטייל שכשהכניס גילה לבד; הוא

)אףIL-26 ו-IL-21, IL-22שלו(, וריאנטים )שניIL-17 הם מפרישים שהם - הציטוקיניםTh1 מתאי תאים, ששונים של

עושה(. הוא מה יודע לא עוד אחד כל תהיה לא פגועה, ובלעדיהם רקמה בתוך דלקתי תהליך להתחיל בשביל דרושים האלה הציטוקינים שכל מתברר

גיוס עושיםTh17 תאי התהליך, שבעזרתו כל של הראשוני המפעיל לדלקת. כלומר, הםTh1 תאי המגייסת הקסקדה

- הפתוגנים על ישירה פעילות יש הללו מהציטוקינים כן, לחלק על הדלקתי. יתר התהליך של גיוס , שעושיםTh1 שלחזקים. מאוד אנטימיקרוביאליים חומרים הם וירוסים. כלומר, אלו ואפילו חיידקים, פריזיטים

המערכת? כלל על מסתכלים כללי באופן איךכזו: בצורה המערכת כל על מסתכלים היום

,IL-23 מאוד הרבה מפרישים ששם הדנדריטיים ברקמה, והתאים נזק כלשהו, יש דלקתי תהליך של ראשון בשלב

,Th17 לתאי לאתר, להתמיין שמגיעים הראשוניםT לתאי גורמים ראשון המיקרובים, ובשלב עם ישירות גם שמתמודד

קדימה. יתקדם לא התהליך ובלעדיהם

.Th17 תאי את שמדכאIFNg מפרישים - הםTh1 תאי להתמיין , מתחיליםIL18 ו-IL12ב- העלייה השני, בגלל בשלב

המערכת. כל את קדימה ודוחפים הפיקוד את , נוטליםTh17 תאי את , שדיכאוTh1 תאי הזה ניסוי, בשלב בחיות

חלקי. רק הוא שלהם לדלקת, והדיכוי לתרום הזמן כל ממשיכיםTh17 - תאי שונה קצת זה אדם שבבני היא המחשבה

תאי שיש - רואים הדק במעי קרון'ס מחלת כרונית, כמו אוטואימונית במחלה מחולים רקמה של דגימות לוקחים אם

Th17שתאי היא - המחשבה מוצקה הוכחה שאין בלבד, משום מחשבה הניסוי. זוהי לחיות שנים, בניגוד לאורך Th17 - לדכא הללו התאים את לבלום מנסות תרופות קדימה. חברות הדלקתי התהליך את דוחפים הזמן הנהגים, שכל הם

IL23אוטואימוניות. למחלות הפלא תרופת תהיה זו אם , ולראות

דלקתי, בתהליך ברקמות מאוד חזק נזק , עושיםTh17 ע"י המופרשים מהציטוקינים שחלק להוכיח אפשר אדם בבני

הנזק. את הזה, נבלום התהליך את נפחית שאם מחשבה בארתריטיס. לכן, יש במפרקים , למשלIL17A,F במיוחד

. IL17ל תאית תוך צביעה - ע"י התהליך כל לאורךTh17 תאי הדלקתי, נמצאים התהליך אדם, בכל להוכיח, שבבני קל

הנ"ל. הציטוקינים כל את ולראותMS של מנפטרים דוגמאות לקחת ניתן

- וכלTh17 להם יהיו , לאSTAT3אלו, תאים לייצור שהכרחי שעתוק פקטור להם חסר - אםTh17 להם שחסר אדם בני

אלרגיות מתגובות , וסובליםIgE של אדירות כמויות מייצרים משתבשת, והם שלהם החיסון מערכת של הרגולציה

איוב. - סינדרום חריפות

: Th17 - ביניים סיכום

יותר מוקדמת רקמה, היא דלקת כמעוררי שלהם , שהפעילותCD4 , מסוגT תאי שקיימים התברר האחרונות בשנים

. Th17 בשם נקראים אלו הדלקתי. תאים התהליך להפעלת הכרחית , והיאTh1 לתאי ציטוקינים,3 הראשון, מעורבים שלבים: בשלב2 קיימים שלהם שבהתמיינות שלהם: מתברר ההתמיינות מנגנון לגבי

בשםT לתאי גורמים האלה הציטוקינים . שניTGF-b ו- IL-6 נקראים הדנדריטים, והם התאים ע"י מופרשים מהם2

pre-Th17משלהם ציטוקין , להפריש -IL-21אותם הרצפטור, וממיין מבטאי התאים על אוטוקרינית בצורה , שפועל

גבוהה רמה לבטא מתחילים כרגע שהם הוא הקודם השלב לבין בינו , שההבדלPre-Th17 תאי של יותר מתקדם לשלב

הדנדריטים, התאים ע"י , שמיוצרIL-23 שבו השלב ביותר, הוא האחרון, והקריטי . השלבIL-23ל- הרצפטור של

תיבלם , המערכתIL-23 פעילים. כמובן, שללאTh17 התאים, לתאי של סופית להתמיינות וגורם לרצפטור מתקשר

בוגרים. Th17 תאי נקבל , ולאPreה- בשלב

תאים. מתרביות יודעיםTGF-b ו-IL-6 על

- פעיליםTh17 תאי מתפתחים שלא - וראהIL-23 ו-IL-6, TGF-b להם , וסיפקIL-21 להם שאין עכברים לקח הודי חוקר. IL-21 חשיבות את גילו כך

הפעלה במיקרובים, ובפרזיטים, וגם ישירה ברקמה, פגיעה ישיר נזק יוצרים בוגרTh17 תא שמייצר הציטוקינים

החיסונית. הזרוע של האפקטורי התהליך את , שממשיכיםTh1 כמו תאים של גיוס של קדימה

אדם, יכולתו אותם. בבני להחליףTh1 לתאי , ומאפשרTh17 תאי את , בולםTh1 תאי ע"י , המיוצרIFN-gבמכרסמים,

הדלקתי. עדויות התהליך כל לאורך פעילים להיות ממשיכים מוגבלת, והם היא האלה התאים את לבלוםIFN-g של

שהוציא רקמה דגימת למשל כרוניות, כמו מיקרוביאליות דלקתיות מחלות של רקמה, גם בדוגמאות למצוא ניתן לכך

שמוציאים דק מעי דגימת למשל אוטואימוניות, כמו במחלות ארוכה, וגם תקופה אחרי כרוני ריאות דלקת מחולה

המרכזי הגורם הם אלו שתאים אמונה . ישנהTh17 המחלה, תאי של שנים בהם, לאחר מוצאים - עדיין קרון'ס מחולה

שבעזרתם שונים כלים ליצור ענקיות תרופות חברות של גדול מספר היום הביאה זו אדם; אמונה בבני הדלקת בשימור

היא קליניים. ההערכה ניסויים בשלהי היום , שנמצאיםIL-23ל האלה. למשל, נוגדנים התאים של הפעילות תיבלם

כאן שיהיו תקווה אוטואימוניות. יש מחלות בשימור האלה התאים חשובים כמה עד באמת נדע שנים2-3 שבעוד

טובות. תרופות

הציטוקינים, של מוגברת להפרשה אינטרפרון-גמא, שיגרום , שיפרישTh1 לנו יהיו הזמן , כלIL-18 ו-IL-12 שיש זמן כל

עצמה. את מגבירה הזמן שכל מערכת לנו וכו' - כלומר, יש התאים התחלקות את שיגבירו

IFN-gבולם Th17אבל , Th1האלה? התאים את מאזן מתי? מה הזמן. עד כל יגדלו

אחר? לכיוון אותם ומאזןTh1 תאי את בולם - מה מפתח שאלת מסוים חוקר עצמו את שאל80ה- שנות בתחילת

Th2 Cells:. Th1 מאשר אחר בכיוון כן, אבל גם אפקטוריים בתאים מדובר של שונים קוקטיילים של בתרבית, והוספה לאנטיגן מגיבים תאים של בסיסית מערכת אותה את לקח החוקר

,IL-4 ו-IL-2 בקוקטיילים לתרביות ; כשהוסיףTh1 תאי את גילה הואIL-18 ו-IL-12 קרה: כשהוסיף מה ציטוקינים, וראה

. Th2 בשם להם , שקראT תאי של אוכלוסיה תת קיבל הוא

התגובה התקדמות עם , אבלIL-18 ו-IL-12 הרבה לייצר נוטים דנדריטים הדלקתית, תאים התגובה בתחילת

. IL-4 להפריש מתחילים הדלקתית, הם הגידול; תאים להתפתחות לעזור הדלקתי, כדי התהליך את שמדכאים תאים מגייסים סרטניים שתאים טענה *יש

.M2 מסוג כמקרופאגים בספרות לעיתים מכונים כאלו

: Th2 תאי התמיינות

T CD4 לתאי , שגורםIL-4 שנקרא ציטוקין אנטיגן, מפרישים מציגי החיסונית, התאים התגובה התקדמות שעם מתברר התמיינותם, . במהלךTh2 בשם נקראים אלו ; תאיםTh1 מתאי שונה אוכלוסיה תת של לכיוון מוינו, להתמיין לא שעדיין

וכד'(, )אצטילזיה אפיגנטיים שינויים עוברים , התאיםSTAT6 GATA3 cMAF המולקולות דרך סיגנלים מעבר עקב

רמת את , ומעליםTh1 לתאי אותם שימיינו הרצפטורים רמת את מורידים קונסטיטוטיבי באופן הללו התאים שבהם

, שהחשובIL-4, IL-13, IL-5 ציטוקינים: 3 ייצור של הפרומוטורים את מפעילים . בנוסף, הםIL-4ל- הרצפטור של הביטוי

. ב-Th2 לכיוון תאים של אוטוקרינית התמיינות מאפשר כן גם הביולוגית, הוא לפעילותו , שבנוסףIL-4 הוא מביניהם

Th1עם שמתחילות ישירות. לכן, תגובות אותם שממיין ציטוקין הפרשת של כזה מנגנון אין Th1בד"כ , מסתיימות

.Th2 עם מאודנת בצורה

.Th2ל- , יתמייןTh1ל- יתמיין שלא - תאTh1 את לאזן הללו? כדי התאים את צריך למה

ההומורלית המערכת של , ההתקדמותTh2 תאי , לכן, בליB תאי של isotype switchב הכרחי ציטוקין הואIL-4כן, כמו

.B לתאי האמיתיים, שעוזריםT helper תאי הם עלובה. אלו מאוד תהיה שהיה מה להיות חוזר מתעורר, הוא זיכרון, וכשהוא לתא החיסונית התגובה בסוף עובר התאים סוגי2מ- אחד כל

(.Th1 אוTh2) קודם על להשפיע ניתן ריאגנטים, שבעזרתם גדולות, לפתח תרופות חברות שנים, של מאוד הרבה במשך חשיבה היתה לתאי בהם דלקתיים תהליכים לבלום כך , וע"יIL-12, 18ל- נוגדנים לתת - למשלTh2 האוכלוסיות, לטובת2 בין ש"מ

Th1לטובת ש"מ את מדי חזק שמפרים - ברגע פשוט לא שזה גדולה. מתברר השפעה יש Th2של יתר פעילות , בגלל

IL-4-ו IL-13של מואץ ייצור מקבלים , אנחנו IgEמקרים , ובהרבה IgEתאי של האוטואימוני לאנטיגן ספציפי Tואז -

גדול אפילו הסבל , ולעיתיםIgE ע"י מושרית אוטואימונית - דלקת הומורלית תאית, במחלה מחלה ממירים אנחנו

נוגנדים מנסים שבה במערכת קליניים ניסויים היום יש הזו; עדיין הטכנולוגיה את להרחיב לא נטייה יש יותר. לכן, היום שמנסים אוטואימוניות, אחרי מחלות של שבדלקות היא נפוצה. החשיבה טרשת עם להתמודד לנסות , כדיIL-12ל-

כל וכו' - אם מסיסTNF-a, CTLA-4ל- נוגדנים יותר, למשל נמוכה הסיכון רמת יותר, שבהם מוקדמות תרופות כמה

רמות אחרי מעקב מבוקר, תוך באופןIL-12ל- נוגנדים של מתן זה עליהן שהולכים האופציות אחת נכשלים, בד"כ אלה

IgEב ההתקפים בין המרווח את הגדיל זה בדם. טיפולMS.

ביניים: סיכום Th1 מכיווןT תאי של המשקל, בהתמיינות שיווי את , להסיטIL-12ל- נוגנדים מתן אפשרות, ע"י קליני, ישנה במבט תהליכים , והופעתIgE של מוגבר ייצור מדי, נקבל קיצונית הסטה מבצעים אנחנו שאם הוא . החיסרוןTh2 לכיוון

בזהירות. מאוד להינתן צריך כזה האוטואימונית. לכן, טיפול המטרה כנגד אלרגניים, כולל

אותם? בולם ? מי Th2 תאי יווצרו מתי הגדולה: עד השאלה

Th2 לכיוון היא הש"מ הסטת - לכן, אם האחרים ולצורכי לצורכיהםIL-2 מספיק שמייצרים היחידים הםTh1 תאייורדת. המערכת ולהתחלק, וכל להיווצר יפסיקוTh2 , גםIL-2ל- רעב בגלל

בניסוי: הנ"ל הוכחת יהיו התאים שרוב , נקבלIL-4 לתרבית נוסיף - אם מסוים אנטיגן תאים, עם בתרבית אותם דם, שמים תאי לוקחים

(.FACS )בTh2 - תאיIFN-g מאוד , ומעטIL-4 מאוד הרבה שמייצרים כאלה

,IL-4 שמייצרים תאים מאוד מעט ההפוך, ונקבל בכיוון הש"מ כל את , נסיטIL-4ל- , ונוגדניםIL-12 לתרבית נוסיף אם

.Th1 - תאיIFN-g מאוד והרבה

8.6.2009

הקודמים: בפרקיםספציפית: תאית תגובה שיוצרים - כאלו אפקטורייםT תאי של אוכלוסיות תתי3 ראינו

-Th1ו- גמא אינטרפרון - יוצריםIL2, TNFaהחיסונית התגובה מירב את - עושים

-Th17גבוהה. הוא דלקתית רמה אין בה ברקמה מטרות ישירות לתקוף - יכולת החיסונית התגובה את - מתחילים

מדכאTh1; IFNg של לפעילות מתאימים תנאים יוצרים גם אבל במיקרובים - פוגעיםIL-17A,F, IL-21, 22, 26 יוצר

משמעותי. פחות כנראה הוא אדם בעכברים, בבני אותם

-Th2על בעיקר - אחראים humeral immunityלתאי - עזרה Bלעשות isotype switchשלהם; בתגובה , להתקדם

וכו'.IgG ל-IgMמ- , שחלוףaffinity maturationזיכרון, תאי - יצירתIL-4 הוא כאן העיקרי השחקן

*iTregהבא. בשיעור עליהם - נדבר אוכלוסיות תת2 האלה, מכילים התאים כל את שמווסתים - התאים

מאוד ותהיה הזה לכיוון תלך התגובה - כלTh1ל- יתמיינו פולריזציה עברו שלא התאים נעלמים, רובTh2 אם גם יורד, ואזIL-2 גם אז יורדTh1 - כאשר סוף אין עד לא , אךTh1 תאי את ישיר, מווסתים בלתי , באופןTh2אגרסיבית.

Th2התאים; זהו סוגי2 בין הזה באיזון שפוגעים מיקרובים ירוסנו. יש balanceמדי - יותר וחשוב רגיש Th2,אלרגיות =

לרקמות. חמור = נזקTh1 מדי ויותרTh2 מדי פחות

(: adhesion ) הדבקה ומולקולות כמוקינים בדם, מהר מאוד רצים לבנים דם - תאי מורכבת מאוד מערכת למטרה, היא ולהגיע דם כלי לעזוב תא של היכולת סוגי2 התאים. יש של היציאה הדם, ואת לכלי החוצה החדירה את אותם, יאפשרו שיאטו מנגנונים להיות וצריכים

זה: למנגנון חשובים מאוד חומריםציטוקינים דמויי חלבונים של - קבוצה כמוקינים-הדבקה מולקולות-

כמוקינים: המולק'. של המיוחד המבנה סמך על כקב' בעיקר קצרים, שהוגדרו ציטוקינים דמויי פקטורים50 בערך קב' של

מולק' הדבקה, כל קודם להיות רקמה, צריכים לתוך הדם, ויעבור כלי את יעזוב שתא רוצים אנחנו - אם חשיבותם

הדם, וצריכים כלי של התאים שבין ברווח לעבור שיוכל כדי בצורתו שיתעוות הדם, וכן לכלי תא אותו את שידביקו

ורק אפקטיבי, אך יהיה הזה שהדבר כן, צריך )מתלופרוטאזות(. כמו להיווצר הזה לרווח שיאפשרו אנזימים גם להיות

הדלקתי. באתר

מולק' - להפעיל לאקטב הדלקת, וגם של המדויק למיקום תאים למשוך יודעים קצרים, גם כמוקינים, פקטורים צורתו, את לשנות לתא פעילות( ובנוסף, לגרום מאוד יהיו מולק' הדבקה הדלקתי באזור )רק הפרשתם באזור הדבקה

הדם. כלי בין ברווח לעבור לו מאורכת, שתאפשר לצורה ולהפוך מולק' מולק' הדבקה מפעילים מולק' הדבקה: כמוקינים לבין כמוקינים בין ברורים מאוד גומלין יחסי כלומר, יש

לעבור. יכולים תאים התאים צורת את משנים כמוקינים תאים מדביקות הדבקה

קבועים, המאפשרים ציסטאינים בד"כ מוגדר, שמכיל מאוד שלד מבנה חלבונים, בעלי50 בקב' של כאמור, מדובר תאים, דוחי )מושכי אותם שאיפיינה בסיסית תכונה שמות, ע"פ מיני בכל להם קראו הכמוקין. בעבר מבנה של שימור

המבנה: ע"פ לכמוקינים קוראים וכו'(. היום תאים

-CC- לשני אחד צמודים החלבוני, ושניהם במבנה ציסטאינים2 בעל - כמוקין בחשיבותה הקב' הראשונה-chemokinesהמלאה: - הרשימהCCL1-19 (L-ligand)ל- . רצפטורCCנקרא CCR1-19ליותר שנקשרים כמוקינים . *יש

מסתבך. ממש זה אחד, ואז מרצפטור

העצם(, למח תאים )מושךCXCL12 הוא ביותר , המפורסםCXCL- ביניהם כלשהי ציסטאינים, וח"אCXC - 2קב' -

CXC9-11לרצפטור מתחברים CXCR3דלקתי. אתר בכל - נמצאים

בקב' זו כמוקינים אין - כמעטCקב' -

יחיד. כמוקין רק יש ציסטאינים; בקב' זו2 בין ח"אCX3C - 3קב' -

הקב' הראשונות.2 על רק *נדבר

Chemokine receptors: מחוץ שנמצא פעמים; הקצה7 הממברנה את חוצים טרנסממברנליים, והם הם התאים על לכמוקינים הרצפטורים

-טרמינלי.C- התא בתוך שנמצא פנימה; הקצה סיגנלים -טרמינלי, מעבירN- לתא

, ורצפטורSDF-1ל- ונקשרT ותאי מקרופאגים על שנמצאCXC - CXCR4 של הרצפטורים : אחד ייחודיים רצפטורים2

לתאים. חודר האיידס וירוס ; בעזרתםCCL3-5ל- - רצפטורCC - CCR5 של נוסף - מצד אינטרנליזציה סיגנל, ועוברים מעבירים כמוקין, הם שנקשר - ברגע משותפת תכונה בעלי הם הרצפטורים כל

פעילותו. וירוס את שמגביר הכמוקין, מה של דה-סנסיתיזציה שני ומצד בתא לפעול הכמוקין של אפשרות יש אחד

CCR5 ו- CXCR4- הנ"ל הרצפטורים2מ- אחד לכל נקשר הוא כאשר מקרופאגים ולתוךT תאי לתוך חודר האיידס"חוגג". פנימה, והווירוס אינטרנליזציה לו בכמוקין, ועושה שמדובר חושב הרצפטור

הרצפטורים של האלה בגנים מוטציה יש אירופה, שלהם בצפון-צפון מאוד שנפוצה אוכלוסיה שישנה מתברר שלהם; התאים לתוך לחדור לווירוס מאפשרת לא ולהתקשר, אבל לפעול לכמוקין מפריעה שלא - מוטציה לכמוקינים

לאיידס. עמידים הם אלו אנשים פתוגן, היתה של בעיה היתה בקלות, כאשר מבודדים, יחסית משבטים בנוי היה העולם שפעם שמכיוון היום חושבים דרך קטלני והיה תאים לתוך שנכנס איידס דמוי וירוס שנה, היה500-600 שלפני אליו. חושבים לעמידים סלקציה

כשהווירוס המערבי( התרבו, והיום בעולם2%ב- מדובר )כיום עמידים שהיו הבודדים האלה, והאחוזים הרצפטורים

לכמוקינים, רצפטורים דרך שלנו לתאים חודרים ואחרים איידס כמו העמידים. וירוסים הם שלהם חזר, הצאצאים הזה

האלה. הרצפטורים את בולמים השאר בין אשר תרופות יוצרים והיום

בזה? הביולוגי ההיגיון כמוקינים? מה הרבה כ"כ צריך - למה השאלה נשאלת שהם ועודף, זה דה-סנסיתיזציה השני, מלבד את אחד מבקרים הם בו המרכזי הרגולציה שלמעשה, מנגנון מתברר

הם - חלק התאים משיכת על נוספות ביולוגיות פעילויות להם הרצפטורים, ויש על השני על אחד מתחרים

מנת על אנרגיה מאוד הרבה בזבז השני. כלומר, הטבע את אחד מאזנים הם - ואז אנטי-דלקתיים פרו-דלקתיים, חלק

מבוקרת. מערכת ליצור

בהמשך. זה על התא? נדבר מבנה על משפיע מושך, איך כמוקין ואיך כמה בודקים איך) תאים2 יש שבה מבחנה ; לוקחיםBoyden Chamber בשם קדום תא של - פיתוחTrans Well System בשם מערכת

chambersממברנה, עם יש (, וביניהם poresממברנה תאים, ניקח לאתגר רוצים מראש. אם ומוגדר ידוע קוטר , בעלי

כמוקינים, ניקח העליון; עכשיו לתא אותו תאיו, ונכניס כל על דם נניח עכשיו התא. ניקח מקוטר יותר צרים חורים עם

למטה. אם שהגיעו התאים את קצוב, ונאסוף זמן נחכה התחתון. עתה לתא אותו , ונכניסCXCL12 (SDF-1α) למשל

צריך כמוקינים כמה לסכום ניתן יעברו. כך הם - אז צורתם את משנה וגם תאים מושך בכמואטרקטנט, שגם מדובר

את - ניקח מושך הכמוקין תאים אילו בקלות ללמוד כן, ניתן אזור. כמו לאותו ביח' זמן תאים כמה להביא כדי להכניס

כלל למשוך, מתוך יודע - הואCXCL12 הזה הסצפיפי הכמוקין . לגביFACSב- אותם למטה, ונמיין שהגיעו התאים

אלו. תאים על רק , נמצאיםCXCR7,4- רצפטורים2 לו , ומקרופאגים. ישCD4 , בעיקרT תאי ורק האוכלוסיה, אך את שימשוך היחידי הידועים, הוא הכמוקינים50 למעלה, מתוך אותם העצם, ונשים מח של האב תאי את נוציא אם

חשוב, כי רצים; זה התאים את , ולראותSDF למטה עצם, ולשים מח תאי , לקחתin vitro פשוט ניתן, בניסוי כולם. כך

SDFממש להגיע צריך עצם, לא מח השתלת לעשות רוצים שאם משום טוב - זה שלנו העצם במח מאוד הרבה מיוצר

הרצפטורים את לאקטב גם - רצוי למקום אותם ימשוך הפריפרי, והכמוקין לדם אותם מזריקים העצם, אלא למח

, ו-CC מסוג כמוקיניים, בעיקר מפרישים סרטניים - תאים מחיר לכך יעיל. אולם, יש יותר יהיה הכל מועד, ואז מבעוד

SDFכמוקינים, והם בעזרת גרורות ליצור השני את אחד מגייסים גם - הם הללו לכמוקינים הרצפטורים את להם , ויש

למצב מגיעים - בהם ועוד השד הערמונית, סרטן סרטן לגבי נכון , זהSDF-1α בעזרת העצמות על מתבייתים גם

עם להתמודד הכמוקינים, כדי את לדכא ניתן לא עוד כמוקינים, וכיום בלי שורדים ולא כמעט סרטניים טרמינלי. תאיםהסרטן.

CXCL8 (IL-8)העליון לתא הדם תאי כלל התחתון, ואת לתא אותו ומכניסים אותו לוקחים עכברים; אם אצל נמצא - לא

הדלקתי, מתחיל באתר שנמצא הדנדריטי דלקתי, התא תהליך היום, שבכל נויטרופילים; חושבים ורק אך מושך - הוא

. מכיווןIL-8 בעזרת זאת עושה לו, והוא שיעזרו נויטרופילים בגיוס כאלה, אלא עוד אין , כיT תאי בגיוס לא הדלקת את

שעושים כמוקינים של בקבוצה מדובר כנראה זו. בעכברים השערה את לאשר ניסוי, קשה בחיות קיים לא שהוא

זו. פעולה הכלי - לכן, זהו נויטרופילים ע"ג בעיקר נמצא שלו ודנדריטים, הרצפטור מקרופאגים ע"י בעיקר מיוצר הזה הכמוקין הרבה מפרישים שהם משום לדלקת מרכזיים מאוד הם הדלקתי. נויטרופילים לאתר נויטרופילים למשיכת המרכזי

המיקרוב. למשל, הרבה את יותר טוב לבלוע למקרופאגים מאפשרים הם מיקרובים, ואז שמפרקים אנזימים מאוד

למחלות גורמת בנויטרופילים מינימלית נויטרופילים. בעיה של דווקא לקוי מתפקוד נובעות חניכיים מחלות מאוד

כרוניות. חניכיים

- כמוקינים: ביניים סיכום קבוצות:4ל- מתחלקים שלהם המרחבי המבנה בסיס קצרים, שעל פקטורים50כ- קב' של הם הכמוקינים

-C-chemokinesבלבד אחד ציסטאין יש - בהם

-CC-chemokinesברצף ציסטאינים2 מופיעים בשלד - בהם

-CXC-chemokinesמשתנה כלשהי ח"א המבנה, מופיעה את שקובעים הציסטאינים2 בין - בהם

-CX3C-chemokinesבודד. רצפטור אחד, בעל כמוקין מוכר - בהם

.CC, CXC- הכמוקינים מרבית את שמכילות המשפחות2ל- היא הלב תשומת המשפחות, עיקר4 מתוך על מתחרות כתוצאה שונות, אבל ביולוגיות פעולות להם שיש הוא שלהם ולרצפטורים לכמוקינים המשותף המכנה

השני. של פעילותו את אחד מאזנים רצפטורים, הם19

הכמוקינים: לכלל יסודיות תכונות 3שונות ברמות - אך מטרה לאתרי תאים למשוך מסוגלים כולם-מולק' הדבקה להפעיל מסוגלים רובם-רקמות לחדור שיוכל מנת למאורך, על התא, ולהפכו של הסטרוקטורה על להשפיע מסוגלים רובם-

דלקתי, לאתר בתהליך שמשתתפים תאים של התבייתות אחד לאפשר, מצד הוא כמוקינים של המרכזי התפקיד לדלקת. לדוגמא, קיימים קשר ללא בגוף שונים תאים של נדידתם בהכוונת מעורבים גם שני, הם מצד הדלקתי, אך

,+CD34 תאי גם עצם, שנקראים מח למשל, תאי הלימפה. או בבלוטת להתבייתות נאיבייםT תאי שמנווטים כמוקינים

. CXCL12 , אוSDF-1a- שלנו כמוקינים, במקרה בעזרת העצם למח ( מתבייטיםSDFל- )הרצפטור+CXCR4 גם שהם

כמוקינים: נטרול ע"י ריפואית התערבותמחלות: סוגי2ב- כמוקינים לנטרל מנסים רפואית, אנו מבחינה

פרקים, טרשת בדלקות עצמיים, כמו מרכיבים תוקפים בעיקרT תאי אוטואימוניות, שבהן דלקתיות במחלות.1

הניסיונות הפרו-דלקתיים. עיקר הכמוקינים את לנטרל מנסים וכו', אנחנו המעי של אוטואימוניות נפוצה, מחלות

מפתח: כמוקיני3 לנטרל הם היום הקליניים

; T ותאי מקרופאגים על נמצאCCR2שלו, , והרצפטורCCL2 (MCP-1) בשם נקרא האחד-

נמצא , אשרCXCR3 נקרא שלו , והרצפטורCXCL10 קליניים, נקרא בניסויים מועדפת למטרה נחשב השני, אשר-

הדלקתיים; - התאיםTh17 ו-Th1 תאי על בעיקר

שמופרש הכמוקין - זהוCXCR8 נקרא שלו , שהרצפטורCXCL8 קלינית, הוא בהתעניינות נמצא השלישי, שהיום-

הדלקתי. לאתר נויטרופילים ודנדריטים, ומושך מקרופאגים ע"י

יוצרים הם הזו המערכת לכמוקינים, ובעזרת רצפטורים להם כמוקינים, ויש מפרישים סרטניים שתאים מתברר.2

מנסים "החברים"(, ואנחנו כל את ומגייס להתביית תא, מתחיל )מגיע הראשי לגידול משנה - גידולי מטסטאזות

בנטרול: היום המרכזיים הכמוקינים2סרטניים. בתהליכים מפתח כמוקיני ניטרול הזו, ע"י במערכת להתערב היום

הערמונית(; בסרטן )למשל לעצמות סרטניים תאים נמשכים , שבעזרתוCXCL12 האחד-

וגדילה, השרדות פקטור גם שהוא , שמתבררCCL2 הוא סרטניים בתהליכים מפתח לכמוקין השני, שנחשב-

השד, השחלה, הערמונית(. )סרטן סרטניים תאים של התרבות המעודד

לעתיד: תקוות מאמינים, ויש סרטניות. אבל, אנחנו מחלות ירפא לא בודד כמוקין של בסרטן, נטרול שלפחות חושבים אנחנו היום סינרגיסטי. זו אפקט כמותרפיה, יתנו נוספות, כמו ותרופות כמוקינים נטרול של משולב חזקות, שטיפול עדויות כבר

משולב. טיפול של - חיפוש היום המגמה

הדבקה: מולקולות ביניהם. כלומר, אין אינטראקציות שיש רצפטורים קב' של2מ- מורכבות שהן זה במולק' הדבקה הבסיסי הרעיון

מע' החיסון, תאי ע"ג שנמצאים רצפטורים באינטראקציה. יש רצפטור מול רצפטור - אלא ורצפטורים ליגנדים

אנדותל. - תאי הדם כלי דופן ע"ג החיסון, או מערכת של אחרים תאים ע"ג שנמצאים, או נגדיים ורצפטורים

תאים. בין אינטראקציות למעשה הן הרצפטורים בין האינטראקציות

רצפטורים: של משפחות4 יש של הוא ביניהם . הקשרMucin-like vascular addressins- שלהם הסוכריים והרצפטורים - הסלקטינים הראשון הצמד-

הם שלהם הנגדיים )לקטינים(, והרצפטורים סוכר קושרי חלבונים הם - הסלקטינים וגליקופרוטאין לקטין

מאפשר לא - הוא התאים נדידת של האטה מאפשר רק רופף, והוא הוא ביניהם הקשר גליקופרוטאינים. בד"כ

יותר, בד"כ. הראשוני הקשר רקמות. כלומר, זהו דרך חדירה ובטא, אלפא שרשראות2 מולק' בעלות כולם - האינטגרינים, שהם ביניהן אינטראקציה שיש קב' נוספות2-

משותף(, אבולוציוני מוצא היה )כנראה נוגדנים דמויית נגזרת שהיא משפחה כולם שלהם, שהם והרצפטורים

דופן. יוצא - זהו אחרים לאינטגרינים יתחברו אינטגרינים שבו מצב . ישimmunoglobulin superfamily הנקראים

(:4)כ- שלבים למספר לחלק רקמות, ניתן דרך תאים חודרים שבו התהליך למעשה, את-Step 1כלי על להתגלגל מרוצתם, ומתחילים את הדם, מאיטים במהירות, בזרם שרצים הראשוני, התאים : בשלב

שלהם. הסוכריים והרצפטורים סלקטינים ע"י שמתווך זה , התגלגלות, והואrolling בשם קוראים הזה הדם. לשלב

-p, ו- e-selectins (endothelial) בשם הדם, נקראים כלי ע"ג המתבטאים הקלאסיים הסלקטינים הרצפטוריםselectinsהתגלו( על לראשונה Plateletsהם של קואגיולציה לעשות - מאפשרים דם , טסיות - )את מאפשרים הדם

הלויקוציטים. פני על הסוכרים עם הראשונית האינטראקציה

בתוליים, שטרםT תאי ע"ג רק - נמצאl-selectins (lymphocytes) בשם נקרא דופן, אשר יוצא אחד סלקטין רק יש

ראשון(. שהתגלה זה )הוא להתמיין שיוכלו לימפה, כדי לבלוטות שלהם נדידה מאפשר שופעלו, והואמרוצתם. את מאטים לבנים תאים שם הדלקתי, ולכן באתר מוגבר ביטוי לידי באים אלו סלקטינים

-Step 2כלום, יקרה ולא דלקת תהיה כמוקינים, לא אין ואינטגרינים; אם כמוקינים שלנו לקסקדה נכנסים הבא : בשלב

מע' סיגנלים, שמצוירת לרצפטורים, מפעילים נקשרים ( - הםG-coupled receptors) כמוקינים יש אולם, אם

משופעלים האינטגרין, האינטגרינים הכמוקין, עד של מהרצפטור הסיגנלים העברת תהליך של במצגת, ובסופו

המולק' את חזקה בצורה לקשור מסוגלים פעילים, הם שהם פעילים. ברגע להיות הזרועות(, והופכים )פתיחת

הדם. לכלי חזק הנגדיות, ולהיצמד

-Step 3לא כבר קורה, התהליך שזה חזק; מרגע קשר יוצרים שלהם הנגדיים והרצפטורים זה, האינטגרינים : בשלב

מאפשריםTNFו- הזה, כמוקינים שלו(. בשלב הראשוניות בדקות רק הפיך )התהליך פנימה יחדור - התא הפיך

פנימה. לחדור מאוחר יותר לתאים הדם, ויאפשרו כלי ביןECMה- של הרס

-Step 4ש- : אחריMMPsיתדית, לצורה התאים צורת את שינו הדם, והכמוקינים כלי תאי בין הרווח את והמיסו הופרשו

פנימה. חודרים התאים

דקות.10 בערך לוקח החדירה, זה ועד ההיצמדות - משלב וידאו במצלמת לצלם ניתן עצמו התהליך את

מולק' נגדיות, להם מולק' הדבקה, יש כמוקינים, לאקטב להפריש יודעים המערכת, והם את למדו שהחיידקים כמובןמנגנונים. באותם לרקמות, בדיוק ולהגיע לחדור מסוגלים והם

- מתבטאים הבוגר של האימונולוגיה את שמאפיינים תאים וכמוקינים, ואותם מולק' הדבקה למעשה, בעזרת בהתפתחות בעיות תהיינה אז - כי מרכזיות למולק' הדבקה נוקאאוט לעשות מאוד קשה העובר. לכן בהתפתחות

העוברית. מע' של מולק' נגדיות יש מע' החיסון בתאי שני דם, ומצד לכלי להיצמד לתאים מאפשרות אחד מצד מולק' הדבקה

דנדריטי תא לאינטגרינים. אז, כאשר ורצפטורים אינטגרינים יש למקרופאגים וגםT לתאי שגם עצמה. מתברר החיסון

אינטראקציות הוא ביניהם הקשר את שמייצב נמוכה, ומה מאוד הרצפטורים , עוצמתT לתא אנטיגן מציג מקרופאג או

מולק' הדבקה. בין

מולק' הדבקה. של מרכזי תפקיד - זהו הזה הקשר את לייצב רופף, וחייבים מאוד הואAPC ו-T תא בין הקשר

10.6.2009

חיסונית: סבילותקדימה. התאית הספציפית התגובה את אפקטוריים, שדוחפים תאים של סוגים3 על דיברנו כה עד

הזה. הרעיון את להבין שנים מאוד הרבה התאים. לקח את ירסן - רגולטורי, אשר שני צד להיות צריך מערכת לכל

ממוקדות? מאוד במחלות כאלו, מדובר ממחלות סובלים כשאנו אוטואימוניות? למה ממחלות סובלים לא רובנו למה

ממרכיבים בתגובתה הספציפית, מתעלמת בזרוע החיסון, בעיקר מערכת שבו חיסונית: מצב סבילות של ההגדרה נוגדנים. B ותאיTh17, 1,2 - תאי אותם תוקפת הגוף, ולא של עצמיים שלבים:2ל- בגופנו החיסונית הסבילות התפתחות את לחלק אפשרהרס/אפופטוזיס/ הוא התהליך ( - עיקרcentral tolerance) הראשוניות הלימפה בבלוטות מתרחש הראשון השלב

depletionהעצמי את לתקוף שמסוגלים תאים של -autoreactive .

אנטיגנים שמציגים אלה לגבי עצמי, ושליליתMHC שמציגים תאים של חיובית סלקציה ישנה התימוס למשל, בבלוטת

עצמיים. אצל מרכיבים מכירים שלא בוגרים תאים של גדולה מאוד העשרה ; למעשה, ישנהMHC אותו ע"ג עצמיים

מערכתיות. כלל אוטואימוניות ממערכות סובלים הם הסלקציה, אז נפגעת גנטיות, בהן מחלות להם שיש אנשים

לפריפריה. ומגיעים העצמי, חומקים את שמכירים בודדים אולם, אחוזים

עצמי, מכירים קצת הם ב" - אם "מועד יש - להם נוצרים הם בו העצם במח בתימוס, אלא סלקציה, לא עובריםB תאי

הם אם להשתפר, אך יכולים . כלומר, התאיםreceptor editing- ולהשתפר שרשרת חלקי להחליף הזדמנות להם יש

B תאי יותר - ישT לעומתB בתאי יעילה פחות הרבה היא אפופטוזיס. אולם, הסלקציה עוברים מצליחים, הם לא הוא הנזק המקרים אותם, וברוב להפעיל יותר טובה, קשה די היא הסלקציהT שבתאי בגלל אוטוריאקטיביים, אבל

משני. .B בתאי סבירה חיסונית , וסבילותT בתאי מושלמת לא אבל טובה חיסונית סבילות כלומר, יש

המרכזית? החיסונית מהסבילות החומקים אלה של גורלם מהו אוטוריאקטיבים תאים של הפעילות את ומרסנים חיסונית סבילות על שומרים אנו שבעזרתם המערכות למכלול

תאים ע"י - שנעשה אפופטוזיס אקטיבי, ולא בתהליך שמדובר יודעים אנו פריפרית; היום סבילות שחמקו, קוראיםרגולטוריים.

,T ספציפיים, תאי תאים המרכזית, וישנם מהסלקציה חומקים עצמיים, אשר מרכיבים כנגד אפקטוריים תאים ישנם - אלו אוטואימוניות מחלות ליצור מהם מונעים זמן האלה, ובכל התאים של האפקטורית הפעילות את מדכאים אשר

. Tr- רגולטורייםT תאי הם

הספציפית, ואחד לזרוע ושייכים לאנטיגן ספציפיים מהם כאלה: שניים תאים של שונים סוגים3 לפחות לנו מוכרים. Innate immunityספציפי, ב- לא באופן שמתפקדT תא הוא

בגוף, יש קיימים שתמיד תאים הם - אלוCD25+Foxp3 תאי תאים, שנקראים של אחד סוג יש הלא-ספציפית בזרוע

העודףIL-2ה- כל את אוספים כזו - בצורהIL-2אלפא, ל- שרשרת מלא, עם רצפטור של גבוהה מאוד רמה להם

גם בגוף. הם חשיבותם את למדנו ובזכותו פועלים לא הם שבלעדיו שעתוק פקטור הואFoxp3החיסונית. בתגובה

החיסונית. התגובה את מדכאים , שבעזרתהCTLA4 בשם מולק' סופרסורית מבטאים

מח להשתלות אותם להעשיר קליניים בניסויים מנסים . היוםFoxp3ל- בגן חסר היה שבה מאוכלוסיה קב' זו על למדו

הגידול את יותר טוב תתקוף החיסון שמערכת מנת סרטן, על מחולי אותם ידחה, ולהוריד שלא מנת עצם, עלהסרטני.

+ CD25 ביניים: תאי סיכוםזרועות: תתי2מ- מורכבת החיסון מערכת של הרגולטורית הזרוע

שנקרא ייחודי שעתוק פקטור מכילים ; הם+CD25 , שנקראיםT תאי של אחד סוג הלא-ספציפית, מכילה האחת, הזרוע

Foxp3מרכזיים: מנגנונים2ב- החיסון מערכת של יתר פעילות מדכאים ; הם

קו-סטימולטוריות; תגובות , שבולםCTLA4 של יתר ביטוי.1

בסרום. הציטוקין עודפי את , שאוסףIL-2ל- המלא הרצפטור של יתר ביטוי.2

סדרה לפתח , נוטיםFoxp3ב- גנטי דפקט יש שבהם שאנשים אדם, משום לבני כרלוונטיים נתגלו האלה התאים

מגוונות. אוטואימוניות מחלות של ארוכה להתגבר מנת איברים, על אוטואימוניות, ובהשתלות במחלות אלה תאים של פעילותם את להגביר ניסיונות יש היום

השתל. קליטת סיכוי את להגדיל או המחלות על הגידול כנגד החיסונית התגובה יעילות את להגביר מנת על אלה תאים לדכא מנסים סרטניות זאת, במחלות לעומת

הסרטני.

אפשרות יש יותר, ולהם מאוחר זיכרון תאי יוצרים לאנטיגן, שגם ספציפיים תאים סוגי2 הספציפית, ישנם הזרוע לגביאפקטוריים. תאים לדכא מעשית

)ציטוקיןTGF-β- גדילה פקטור גם אנטי-דלקתי, שהוא ציטוקין מייצר , והואTh3 בשם נקרא התאים של הראשון הסוג

כנגד רק חיסונית, לא סבילות יוצרים אדם. הם בבני העיכול במערכת רק הינה אלה תאים של הפעילות מדכא(; עיקר

מזון. למרכיבי אלרגית תגובה יצירת כנגד גם במעי, אלא אוטואימוניות מחלות

תאים מדכאים , והםTr1 תאי ספציפיים, שנקראים רגולטוריים תאים של אחרת קבוצה ישנה הגוף שאר בכל

. IL-10 בשם אנטי-דלקתי, שנקרא ציטוקין בעזרת אפקטוריים

אוטואימוניות, מאוד מחלות יפתחו הם קצרה תקופה , אחריIL-10 של נוקאאוט להם ונעשה עכברים ניקח אםאגרסיביות, וימותו.

הספציפית הזרוע ביניים: תאי סיכום זיכרון. לתאי הזמן עם להפוך , שיודעיםCD4 מטיפוס תאים סוגי2 קיימים הרגולטורית התגובה של הספציפית בזרוע

אוטואימוניות התקפות מפני עלינו שומרים , והםpeyer's patchesבמעי, ב- באדם נמצאים - הםTh3 הם הראשון הסוג

מזון. למרכיבי אלרגית תגובה יצירת מונעים כנראה במעי, וגם

כנגד אוטואימוניות תגובות כנגד עלינו שומרים , והםIL-10 האנטי-דלקתי הציטוקין את שיוצרים תאים הוא השני הסוג

המעי. של אלו אוטואימוניות, בעיקר מחלות בקלות לפתח נוטיםIL-10 חסרי הגוף. עכברים בכלל עצמיים מרכיבים

הזרועות: סוגי2 בין עקרוני מאוד הבדל יש תגובה כל שלא החיסונית, כדי התגובה של הרגישות סף את בגוף, ומעלים תמיד נמצאים הלא-ספציפיים התאיםסטטי. תהליך ל"פיצוץ". זהו תגרום

תהליך אוטואימוניות. זהו במחלות נחלה להיווצר, מיד מפסיקים הם אותם; אם לייצר - צריך הספציפיים התאיםדינמי. יותר הרבה

Th3דרך התגלו oral tolerance.

: Tr1 תאי

תאים שיש סופרסורי, והסיקו הואIL-10ש- למסקנה הגיעו החוקרים שבו שנה, בניסוי12 לפני התגלו אלו תאים

הגיוני. להם נראה - זה החיסונית בתגובה שמשתתפים אותו מפרישים כלשהםקיומם. את להוכיח ניתן כיצד קטנה; חשבו מאוד התאים של הכמות

צריכים , הםIL-10 מייצרים וגם מדכאים גם שהם תאים יש שאם גראוקס, ואמרה בשם צרפתייה חוקרת שם היתה

עושים. שהם לדיכוי עמידים להיות צריכים - הם חשובה מאוד אחת תכונה להכיל

אלה, תאים התאים, למעט כל את לדכא אמור הציטוקיןIL-10 תאים, והוסיפה תרבית לקחה - היא הבא בצעד

שהתקבלו. התאים רמת את להגביר כדיIL-2 הוסיפה העשרה. אח"כ מצב עבורם מהווה שזה משוםלאנטיגן. הספציפיים הרגולטוריים התאים התגלו כך

הסבילות נשמרת וכך יתרון להם נוטים עצמיים, אנחנו מרכיבים הזמן, כשיש כל שבו מצב יש שלנו בגוף איךחיסונית. תגובה יש יתרון, וכך להם נותנים לא מיקרוב, אנחנו החיסונית, וכשיש

אותו, שיחסלו במיקרוב, כדי מלחמה - כשישTh1,2,17- האפקטוריים לתאים יתרון שתיתן מערכת צריכים אנחנו

- המרכזי התפקיד בעלי יהיוTr1ש- רוצים עצמיים, אנחנו מרכיבים יש משני. אולם, כאשר מווסת שחקן יהיוTr1 בעודאוטואימוניות. למנוע כדי את עצמיים, ומונעים מרכיבים קיימים, מכירים הרגולטוריים התאים זמן שבכל מכך בא אוטואימוניות של הרעיון כל

אקטיבית. חיסונית סבילות - זוהי כנגדם החיסונית התגובה

לקח ; הואCalTechב- חוקר היה זאת שעשה ; הראשוןIL-10ל- נוקאאוט לו ועושים עכבר זאת? לוקחים מוכיחים איך

הפרעה לו מיאלין, היתה לו חסר שהיה . בגללMBP- המיאלין חלבון את מהמוח לו , והורידshivering mouse עכבר

חלבון את לשניהם הזריק . הואB- רגיל ביקורת עכבר גם לקח . הואA עכבר רעד. זהו הזמן כל תפקודית, והוא

חלשה. תגובה קיבל הואB חזקה, ובעכבר ממש תגובה קיבל הואA . בעכברCFA אדג'וונט המיאלין, באמצעות

מהתאים ריסון חסרת תגובה תתקבל נגדו, ואז שיווצרו רגולטוריים תאים - אין החלבון את אין כלומר, אם

הבאה. התגובה רגולטוריים, בשביל תאים יווצרו אולי הזמן האפקטוריים. עם

מסחרית. - להפקה נוגדנים מאוד הרבה יווצרו - ואז בעכבר נוקאאוט לו - עושיםIL-4ל- נוגדנים ליצור רוצים אם

: IL-10 מפרישי רגולטוריים ביניים: תאים סיכום

נותן שהוא זה, משום ציטוקין בנוכחות בתרבית תאים מגדלים , כאשרIL-10 מפרישי רגולטוריים תאים לבודד ניתן

לתאים מיקרובים, במקביל כנגד חיסונית, גם תגובה שבכל לנו יחסי. ברור לדיכוי, יתרון עמידים האלה, שהם לתאים

התאים של המרכזי אותם. אבל, התפקיד לאנטיגן, שמרסנים ספציפיים רגולטוריים תאים גם אפקטוריים, נוצרים

יותר למיקרובים, חזקה שבו, בתגובה מעניין מאזן שקיים משום אוטואימוניות. זאת מחלות במניעת הוא הרגולטוריים

זאת, כנגד מרסנת; לעומת רק היא הרגולטוריים של , ופעילותםTh17, Th1, Th2 האפקטוריים התאים של פעילותם

הרגולטוריים, שמונעים התאים של תגובתם היא מאוד - חזקה לחלוטין הפוך הוא עצמיים, המצב מרכיבים

העצמי. כנגד אפקטורית תגובה יצירת מלכתחילה

בהתאם? הרגולטורית התגובה את עצמי, ולווסת מרכיב סכנה( לבין )אותו רע מיקרוב בין להבדיל גופנו יודע כיצד

השאלות: נשאלותרגולטוריים? מרכיבים תמיד ייצר שהגוף למהמיקרובים? כנגד רגולוטוריים, לעומת מרכיבים יותר הרבה ייצור הוא עצמיים מרכיבים כנגד למההמערכת? של הכשל נקודות מהן

שנתקלים, לא הראשונים והם שלנו הפריפריות הרקמות בכל יושבים "השופט"; הם הם הדנדריטים שהתאים מתברר הזמן, בכל אפופטוזיס; כל עוברים בגוף תאים - כאשר שלנו העצמיים המרכיבים בכל גם באנטיגנים, אלא רק

לא שמתים החיים. התאים מחזור של - טבעו זקנים תאים מתים הזמן אב, וכל מתאי חדשים תאים הרקמות, נוצרים

הגוף". של - "הצבועיםscavenger receptorsמולק' אותם, בעזרת אוכל הדנדריטי שהתא לאיבוד; מתברר הולכים

מסגנל , הואCD14 אוToll רצפטורי את שמפעיל מיקרוב יש - כלומר, אם לרע טוב בין להבדיל יודע הדנדריטי התא

התאים את קדימה לדחוף כך , וע"יIL-12, 18 ,23 פרו-דלקתיים ציטוקינים ליצור מולק' עזר, וכן להעלות הדנדריטי לתא

התגובה את קדימה דוחף הוא האפקטוריים, וכך התאים את מפעיל הדנדריטי התא הלימפה האפקטוריים. בבלוטתהדלקתית. עצמיים , אנטיגניםscavenger receptorsה- בעזרת אוספים דנדריטיים תאים דלקת, אותם שאין רגיל זמן אולם, בכל

על אותם ומציגים העצמיים האנטיגנים את אוספים נקרוזיס; הרצפטורים עברו )אפופטוזיס( או מזקנה שמתו מתאים

MHCלייצר לא לתא עצמיים, גורמים ממרכיבים הרצפטורים, שמגיעים דרך סיגנלים , אבל IL-12-ו IL-18אלא ,

- רגולטוריים לתאים להתמייןT תאי דוחף . הדברIL-10, TGF-b אנטי-דלקתיים ציטוקינים ולייצר מולק' עזר להעלות - עוזרים חי הגוף על לשמור מנת על מתים תאים נתון זמן . כלומר, בכלTr1ל- הגוף , ובשארTh3ל- העיכול במערכת

החיסונית. הסבילות את לשמרפשוט. כ"כ לא זה מושלמת, אך מערכת לכאורה נראית זו

מהתימוס. היציאה אפיגנטי, אחרי תהליך היא ורגולטוריים אפקטוריים לתאים ההתמיינות

אוטואימוניות: למחלות במערכת, שמביאות כשל נקודות3 ישנן בהם, אפקטורית תגובה למנוע מנת על החיסון, וזאת ממערכת חלקית מבודדים בסיסי איברים, שבאופן בגוף קיימים

וכו'(, והסחוס )לבלב, תריס האנדוקריניות הבלוטות מאוד; לדוגמא, המוח, העין, כל הרסנית מקרים בהרבה היא כי

החיסון, ממערכת מבודד הוא עוד - כל בעיה מהווה האלו מהאיברים אחד ודם(. כל לימפה אליו מגיעים )לא בפרק

בעיה, שקט, אין הוא זה האיבר עוד רגולטוריים. אז, כל תאים נוצרים לא גם אפקטורית, אבל תגובה אין עקרוני באופן

- הרגולציה הבעיה שמתחילה ובעייתי. כלומר, ברגע מבוקר לא מאוד כלשהו, הוא דלקתי תהליך שם יש אם אבל

החיסון, ממערכת מבודדים להיות צריכים הללו רגולטוריים. האיברים תאים הרבה אין מראש בעייתית, כי היא שלה

התגובה. את לרסן מאוד בעיה, קשה שם שכשיש הוא המחיר אבל

מבודדים: באיברים אוטואימוניים מאפיינים יצירת במערכת, שמאפשרות כשל נקודות2 יש1.Cross-reaction : טריגר ; כלומר, יש26%- מחלה אותה יפתח שהשני אוטואימונית; הסיכוי מחלה פיתח - האחד זהים תאומים אחים2

למיקרובים. צולבת תגובה הוא הראשון סביבתי. הדבר המיקרוב במוח. כרגע המיאלין חלבון עצמי, למשל למרכיב הזהה קטן מרכיב יש שלו הגנום מיקרוב, שבתוך שיש נניח שפעול לעבור סיגנלים מקבל אחד - מצד מקבל שהוא הסיגנלים לפי פועל דנדריטי ליד; תא לגוף, נאמר נכנס הזה

;T-helper תאי וימיין ציטוקינים שלו, ישחרר הפנימית המערכת כל את יפעיל התאסכנה( )סיגנלי מיקרוב כנגד

לעצמי. עכשיו, יתמיינו זהה אנטיגן אותו יהיה שיציג מהאנטיגנים אותו, וחלק המיקרוב, יפרק את יבלע הוא שני מצד

החלבון את למוח, יזהו בגוף, יגיעו יטיילו אפקטוריים תאים - אותם עצמי אנטיגן יזהו חלקם המיקרוב, אך נגד תאים

צולבת. תגובה ע"י חיסונית סבילות של שבירה אוטואימונית. זוהי = מחלה אותו המקורי, ויהרסו מחלה של פיצוץ - יהיה אותו ונזריק מיקרוב עם אותו נערבב מיאלין; אם חלבון לו עכבר, נזריק הוכחה: ניקח

התקפה. ותהיה עצמי אנטיגן יציגו סכנה, הם סיגנלי לתת הדנדריטים התאים את יגרה המיקרוב המיאלין; חלבון לבין הנשיקה למחלת שגורם בר אפשטיין בווירוס מרכיב בין מלאה כמעט זהות יש נפוצה בטרשת הגנטי. אך ברקע משתנים עוד שצריך לא. כמובן והשני יחלה - האחד לא לווירוס, והשני נחשף אחד תאום לכן, אם

בריא. להישאר לחלות, ולשני לאחד יאפשר צולבת תגובה של טריגר אותו הגנטי, אז המרקם כל קיים אם

2.by-stander induction : מתהליכים שסובלים שילדים זיהומיות, וגילו מחלות מיני כל על תצפיות עשו יותר: אנשים נוספת, הנפוצה אפשרות מפתחים שהבריאו, הם אחרי מסוימת תקופה כעבור עובר והזיהום אנטיביוטיקה מקבלים במעי, הם זיהומיים

המעי. של אוטואימונית מחלה אחרי שמחלימים, תקופה מהם, אחרי - הרבה בפרוסטטה דלקתי מתהליך שסובלים אנשים - הרבה שנייה תצפית

אותם מביא הזיהומי התהליך שבד"כ היא הפרוסטטה; הבעיה בלוטת של אוטואימונית מחלה מפתחים ההחלמה

בסוף. הערמונית לסרטןאוטואימוני? לתהליך יוביל מסוים באיבר זיהומי שתהליך הקשר? למה מה יותר, הוא מאוחר נפוצה טרשת שמפתח מהם - אחוזtyler virus- לאנצפליטיס ובאדם בעכברים שגורם וירוס יש

קשה: פשוט, וההוכחה מאוד הוא כאן גבוה. המנגנון מאוד בכיוון מלאה אקטיבציה שעוברים דנדריטים מכך, תאים החיסון; כתוצאה ממערכת מבודד באיבר דלקתי תהליך יש

עצמיים, מתאים מרכיבים הסביבה מתוך בולעים גם השאר אפקטוריים, בין תאים להפעיל הדלקתי, ומסוגלים

המיקרוב(, מתוך )ולא העצמי אותם, מתוך מציגים הם המקומית. לכן לרקמה נזק - בעקבות שפירקו עצמיים

שאין קשה, למרות אוטואימונית מחלה להפעיל מתחילים האלה התאים האפקטוריים. אז לתאים דלקתי בקונטקס

צולבת. תגובה

התגובה תהיה שבו לאיבר קשר בגוף, ללא מקום בכל להיות יכול צולבת, הזיהום המגנונים: בתגובה2 בין ההבדלהאוטואימונית. המחלה תהיה שבו המטרה באתר להיות צריך הזיהום - מיקום העקיפה האוטואימונית; בתגובה

נכון: שזה מוכיחים איך בעייתיות; דטרמיננטות2 להגיב. כלומר, יש יודעת החיסון מערכת , שנגדםA, B רצפים2 יש זה המיאלין בחלבון

טרשת קיבל חיידקים; הוא עם , יחדA דטרמיננטה את לו והזריקו עכבר צולבות. לקחו דטרמיננטות לא הן למזלנו, אלו

כנגד רק הגיבו הראשונים - בימים מגיבים הם למה וראוT תאי של דגימה מהעכבר לקחו ימים כמה ניסויית. כל נפוצה

Aתאי להופיע התחילו ימים3-4 אחרי ; אבל Tכנגד שמגיבים Bהדנדריטים במוח, והתאים נזק באו? נוצר הם . מאיפה

ליצירת הלימפה, וגרמו לבלוטות אותו הדלקתי, הביאו מהאתר אותו לקחו - הם המוח מתוךB את לאסוף התחילו

עצמיים, מבלי מרכיבים נגד חיסונית תגובה להפעיל ניתן - כךby standerה- רעיון את מוכיח כנגדם. זהT תאי

לגוף. שהוזרקו

אוטואימוניות: מחלות של סוגים 2 בין בגדול, מבדילים )הרס נפוצה - דוגמאות: טרשתT-cell mediated- מקרופאגים גיוס ע"י הנזק, גם את בהם עושיםT שתאי כאלו-

בלבלב בטא תאי הורסיםT )תאי1 מטיפוס ושיתוקים(; סוכרת קצרים יש מכך במוח, כתוצאה המיאלין חלבון

,juvenileה- )בעיקר פרקים הגס(; דלקות במעי נזק שיוצרים מקרופאגים מגייסיםT )תאי אינסולין(; קרון'ס מייצרי

בפרק(. התקיפה את מבצעיםT אנטיגן, ותאי להם מציגיםB - תאי החולים רוב

B תאי של נוגדנים ורק אך נוגדנים, הם ע"י נגרמות אלו שמחלות - למרות נקיים נוגדנים ע"י שנגרמות מחלו-המחלות. כל את - נווסתT תאי על נשלוט אותם; כלומר, אם לווסת צריכיםT - תאיT תאי ע"י שנשלטים

להיות מחלה; צריך תהיה ההתחברות, לא בזכות - רק עצמי אנטיגן זה אם לאנטיגן, גם שהוא כמו שמתחבר נוגדןאחר. מתחום נזק ליצור או אינטרנליזציה לו רצפטור, לעשות להפעיל צריך - הוא למחלה שיגרום מוסף ערך עודעיקריות: דוגמאות2 יש

-autoimmune thrombocytopenia purpuraהקשר הדם; אם לטסיות נוגדנים של התקשרות יש שבה - מחלה

הדם. טסיות להרס , ויגרמוADCC מפעילים - הם חזק

-Lupus - SLEאפופטוזיס; שעברו תאים של - שאריות עצמיים מרכיבים המון כנגד נוגדנים יש שבה - מחלה

הובלה, בכלי שוקעות שלהם שאריות; השאריות - יש חלקי פירוק כנגדם; בגלל חלקי באופן מופעל המשלים

דלקתיים. תהליכים שם ויוצרות

15.6.2009

פולק פרופ' שמעון

:נושאים שנדון בהם חיסונית כדי למנוע תוצאות שליליות בהשתלה. זה נכון גם למחלותובהאימונוביולוגיה של השתלות – דיכוי תג.1

אוטואימוניות ואלרגיה.מנגנון שבו המע' החיסונית נלחמת נגד זיהומים חיידקיים וויראליים..2וירוס ומבחינת המע' החיסונית שמתגוננת מפני הוירוס.ו( – מבחינת ה2אימונולוגיה של איידס )מקרה פרטי של .3

:אימונוביולוגיה של השתלות כל זמן שעניין תאי גזע לא התפתח דיו )ואם יתפתח יהווה פתרון אולטימטיבי שטוב יותר,השתלות של איברים

מהשתלות אברים – למרות שזה התפתח רבות(, מהוות את האמצעי החשוב והעיקרי לטיפול בפתולוגיות שונות.

:בהשתלות ישנן כמה בעיות – מתמודדים איתן והן מסודרות לבערך.אתיות. בעיות 1 – בעקבות השתכללות של טכניקות כירורגיות זה די טופל.כירורגיות. בעיות טכניות 2 צריך שהמע' החיסונית של המקבל לא תראה את השתל כזר ונרצה; – עדיין לא טופליםיאימונולוג מחסומים. 3

ן. ישלא תפעל נגדו ותקבל אותו. זה מצב שלא הגענו אליו עדי דרכים: כמהמנסים לעקוף אותו ב

מנסים להתאים עד כמה שאפשר את השתל למקבל – ההתאמה היא לא מבחינת צבע או מין )למרות שלמין יש שהיא הגורם העיקרי לאי קבלת השתל ודחייתו. ההתאמה האימונולוגית, אלא התאמה אימונולוגית,תפקיד(

זוהו לראשונה בתאי דם אשראנטיגנים בבני אדם, -human leucocytes antigen HLA -משמעותה ברמת הלבנים. HLA-1 נמצאים על כל התאים בגוף פרט לתאי זרע וכדוריות אדומות. יש HLA class1-2;הקידוד הוא בזרוע הקצרה

שכולל את האנטיגנים של מכרסמים ויונקים אחרים.MHC. זה כמו 6של כרומוזום והם נמצאים בעיקר עלHLA-1 הוא הרבה יותר מוגבל מHLA-2 הוא עצום. הביטוי של HLA-1-2הפולימורפיזם של

. הביטויTעל מעט תאי כן באופן קונסטיטוטיבי, ו היאמצאותי( - הה'תאים מציגי אנטיגן )מקרופאגים, דנדריטים וכו משופעלים. הביטוי שלהם גם מופיע על תאים אפיתליאלים ותאי אנדותל שהתאיםהם כשTשלהם מתגבר על תאי

ת/קבלת שתל. יהללו גם נמצאים בסביבה משפעלת, בסביבת ציטוקינים דלקתיים – לנושא זה חשיבות בדחי class על 3, ו-class1 - ABC על HLA: 3דדים לאנטיגנים של ו האתרים העיקריים שמק6יש פולימורפיזם עצום של

2 - DR,DP and DQ הביטוי הוא קודומיננטי – כל אלל מתבטא ולכן מבחינה גנטית של .HLAת.ז. גנטית שלנו . הסימון הוא2DR, 2DQ, 2DP ו- 2A, 2B, 2C :, שניים מכל גןHLA אנטיגנים של 12מתבטאת ע"י התבטאות של

מספרי ולסדר המספרים אין חשיבות.בתמונה יש דוגמא.

זאת אומרת שאם רוצים להשתיל כליה מפרט א ל-ב כדאי, פרטים2כאשר אנחנו מדברים על התאמה מלאה בין שלפרט האחר יהיה בדיוק את אותו הסידור.

β2 יש שרשרת כבדה ו class1, בclass2 השרשראות החלבוניות של אנטיגנים מ2א זה ט]הערה – אלפא ובmicroglobulin.]

. צריך להכפיל את הטבלה פי כמה כדי להגיע למגווןHLA – הפולימורפיזם העצום שיש באנטיגנים של 2בשקופית . DNA typingהאנטיגנים שאנחנו יכולים לזהות היום גם ברמה הסרולוגית וגם ברמה של

. בכל אחד יש מגוון אנטיגנים ואללים שבסיווגHLA אנטיגנים ואללים שונים מכל קבוצות 1500היום ניתן לזהות על אף שלא ניתן להבחין בו בסיווג הסרולוגי; כי הם שונים בח. אמינית אחת זה מזה,הםיהסרולוגי קשה להבחין בינ

, לשוני זה יש לעיתים קרובות ביטוי עצום באימונוגניות של אותו אנטיגן. שניDNA בסיווג של ווכן ניתן להבחין ב ובת זה יעורר את תג - ואחד אצל התורם ואחד אצל המקבל,אנטיגנים שקרובים במבנה ורק שונים בח"א אחת

וזה מעלה את השאלה מה המשמעות של זהות אנטיגנית, או,DNA typing-דחיית השתל. לכן, יש חשיבות רבה ל , אנטיגנים50 היה רפרטואר של ,שהתחילו בזיהוי וסיווג רקמותכ? 2000 לעומת 2009תיאום סיווג רקמות בשנת

על סמך,. המשמעות היא שאנחנו משווים או מנסים לנתח משמעות של הצלחות של השתלות1500יום יש ו כיוון שגם היום לא הגענו לקצה גבול הזיהוי של כל האנטיגנים שלמ יש מכשול .HLAההתאמה של אנטיגנים של

HLAהם חוסר זהות קטנה באללי היה בינ, פרטים שהושתלו והיו לכאורה זהים2- הקיימים. לכן עדיין יכול להיות ש שתלה. הוזה תורם לכישלון ה את המחסום האימונולוגי שעליו לא ניתן להתגבר ע"י: ףאנחנו מנסים לעקו

HLA. התאמה באנטיגנים של 1 . ע"י טיפולים אימונוסופרסיבים, מדכאי חיסון וגם אם אין התאמה ומתעוררת תג' אימונולוגית של דחיית שתל ע"י2

גלים למתן את תג' דחיית השתל ולאפשר לגוף לחיות בשלום עם השתל. כמובןו אנחנו מס,הטיפולים מדכאי החיסוןיש לזה מחיר של הטיפול המתמיד בתרופות מדכאות החיסון ותופעות הלוואי שהן מביאות.

לצורך השתלה אנחנו מבצעים כתנאי מקדים רק בהשתלת לשד עצםHLAהתאמה של סיווג רקמות של אנטיגנים איננו תנאי מקדים )ניקח כל ריאות, לב, לבלב וכבד...( אנחנוHLAוכליות. כל שאר ההשתלות שמבצעים התאמת

מסתמכים על הטיפול האימונוסופרסיבי. מדוע בלשד עצם ובכליה זה שונה? בלשד עצם זה אפשרי כיוון שלא מוגבלים כמו בכבד ובריאות ובלב שמישהו

שעות18-20 שעות, לב-12 שעות )כבד -36ימות, בלשד עצם זה השתלות מהחי. בכליה ניתן לשמר להשתלה עד אז אין זמן להתאים(. בהשתלת לשד עצם שזה נעשה לחולה לוקמיה יש זמן של ימים ויותר שבועות בכדי למצוא את

התורם המתאים. בלשד עצם זה גם אפשרי וגם הכרחי כיוון שבלשד עצם משתילים רקמה חיסונית ואם לא תהיה התאמה אז הרקמה החיסונית בלשד עצם המושתל היא תתפתח ותכיר את הגוף שאליו הוכנסה כזר והיא תתקוף

זה תג' הרסנית ומתעוררת גם שמתאימים מראש. זה המכשול העיקריGVHD – graft versus host diseaseאותו כ GVHD המפתח 3 מתוך 1 30-35%להשתלות לשד עצם עד היום. שמתפתחת תג' זו התמותה עלולה להגיע עד

לא ישרוד זאת. מצבים: תרומת כליה מהמת – ובכליה בגלל המבנה שלה ובגלל שהיא לא איבר כל כך רגיש2בכליות – נבחין בין

שעות ולכן זה מאפשר גם בתרומה מהמת, למצוא מקבל מתאים. ישנן רשימות של36ניתן לשמר אותה עד של מי שנפטר ניתן להתאיםHLA שלהם ולכן כאשר עושים סיווג מהיר של HLAממתינים להשתלה עם הסיווג של

התורם למאגר של המקבלים המתאימים. כמו כן, בכליה כיוון שזה איבר זוגי, נפוצה מאוד השתלה מהחי,HLAבין ה ובהשתלות מהחי ברור שנתאים מראש עד כמה שאפשר. וההשתלות הנפוצות ביותר מהחי הן בין אחים, ושם

.50% לבין התאמה מלאה. או התאמה מהורה לילד ולהפך ושם מראש יש התאמה של 0ההתאמה יכולה להיות בין לכאורה ריאה או ריאות זה שניים גם כן וניתן לחיות עם ריאה אחת, אז ניתן להשתיל ריאה אחת אולם זה לא עובד מסיבות לא ברורות. ולכן בהשתלת ריאה משתילים זוג ריאות ולכן זה מהמת. כמו כן עדיף להשתיל לב וריאה יחד,

אך לא עושים זאת בד"כ. מהאיבר. זה אפשרי בכבד ובריאות. אולם, זה אפשרי בעיקרlobeניתן להשתיל במקרים מסוימים אונות –

שמשתילים מבוגר לילד. להשתיל אונה למבוגר זה לא עובד כל כך טוב. כיוון שזה ילד אז מספיקה לו אונה והכבדעובר רגנרציה ואז הוא מגיע כמעט לגודל של כבד נורמלי ככל שהילד מתפתח.

:מושגים של השתלות – לוקחים שתל מאותו בן אדם מחלק אחד של הגוף ומשתילים אותו בחלק אחר –Autograft – השתלה אוטולוגית

בעיקר השתלות של עור. inbred – או סינגנאית – השתלה בין שני תאומים זהים, מונוזיגוטיים )או בעכברים בזנים שהם השתלה איזוגרפית

– מוכלאים זה בזה(. השתלה מאותו משפחה שיש בה התאמה זה לא סינגנאית. - השתלה בין שני פרטים מאותו מין – הכי נפוץ.השתלה אלוגרפית

- השתלה מבין שני מינים שונים, כמעט לא בשימוש. השתלה זינוגרף המין שהיו נוטים להשתיל ממנו לבני אדם הוא מחזיר.

:העקרונות של תג' דחיית שתל היא לא תג' חיסונית מיוחדת, היא תג' של אנטיגן שהמע' החיסונית שלHLAתג' דחיית שתל על סמך אי זהות ב

המקבל מכירה אותו כזר. לתג' זו יש אותם עקרונות של התג' החיסונית: A שתל עור ומשתילים לעכבר A שנה- אם לוקחים מעכבר 80. עיקרון של הזיכרון. ניסויים בעכברים שנערכו לפני 1

תמיד תהיה דחייה – שתל אלוגנאי שלא מותאםA שתל עור ומשתילים לעכבר Bאין דחיה, אם לוקחים מעכבר - אז העכבר מכירB עם A שנוצר מזיווג של עכבר AB ומשתילים אותו על עכבר מוכלא Bשנדחה. שתל עור מעכבר

לא יזוהה כזר והוא יקבל אותו והוא לא ידחה. אם נשתילB ולכן שתל מעכבר B כי יש לו Bאת המערך הגנטי של מכיר רק חצי מהמטען הגנטיB או A השתל ידחה כיוון שעכבר B או A ונשתיל אותו על עכבר ABשתל עור מעכבר

(.Cולא את כולו. )צריכה להיות הכרות של האנטיגן המושתל לא משנה אם זה ע"י חלק או הכל כמו מקרה העור ידחה. אם העכבר הזה פעם ראשונה קיבל אתB שתל ושמנו אותו על עכבר Aניסוי נוסף – אם לקחנו מעכבר

ימים עד שהעור ידחה – יש תג' חיסונית ראשונית – תחילה, הכרה כזר, ואח"כ מתפתחת התג'10העור יקח )לאחר החלמה(, שוב פעם שתל שלA שקיבל שתל מB ימים. אם נותנים לעכבר 10החיסונית הראשונית שלוקחת

A השתל ידחה אך הפעם הוא נדחה בסדר זמנים קצר יותר כיוון שזו תג' שניונית כי יש זכרון. העכבר ,B זוכר את A. שתל ונדחה, אלא נקח ממנו את1ניתן את ניסוי זה לחקות ע"י כך שלא ניקח את אותו עכבר שהושתל לו בפעם ה-

אנחנו מעבירים את הזיכרון ואז השתל שניתןB לA ע"י הזרקת הלימפוציטים מBהלימפוציטים ונזריק אותם לעכבר ידחה בסדר זמנים מקוצר. Aמעכבר

מע' ניסויים פשוטה זו מוכיחה את יתרון ההכרה ואת יתרון הזיכרון בתג' החיסונית המביאה לדחיית שתל. שיש שתל שמותאם לחלוטין ולא מתעוררת תג' דחייה צריכה להתעורר תג' צמיחת כלי דם כי שתל זה צריך להזין

אותו אחרת הוא יעבור נמק כיוון שהוא לא מקבל אספקת דם. ולכן עצם ההשתלה מעוררת גורמים אנגיוגנים המעודדים צמיחת כלי דם ולאזור השתל מגיעים כלי דם וצומחים שם ומזינים את השתל ועוזרים לקליטתו המלאה.

ומונוציטיםB Tשיש אי התאמה אז דרך אותם כלי הדם גם מגיעים תאים חיסוניים, כיוון שבדם יש לימפוציטים ותאים דנדריטים וכל תהליך ההכרה החיסונית יכול להעשות דרך הדם. התאים החיסוניים מזהים את האנטיגנים

הזרים שבשתל, הם מעוררים ע"י אנטיגנים זרים ולבסוף מפתחים תג' דחייה של השתל. קומפוננטות:2תג' הדחייה בעלת

. מרכיב דלקתי – הסננה של תאים.1 . מרכיב איסכמי – מרכיב של הפגיעה באספקת הדם לאזור השתל. מרכיב זה נוצר כיוון שהדלקת גורמת2

להיווצרות קרישת יתר, או מעודדת קרישה בתוך כלי הדם הקטנים שמספקים את אזור השתל ואז נוצרים קרישיםשחוסמים את כלי הדם.

הרס השתל. ואת זאת יש למנועכלומר הנזק כפול – דלקת והפחתה באספקת הדם, המזון והחמצן לשתל מראש.

?לשם מה עושים השתלות קב' של השתלות בהתאם לדרגת הקושי מבחינה אימונולוגית:4 – אלו שתלים שבד"כ אינם מעוררים בעיה מבחינת המחסום האימונולוגי. אין ביעהשתלי עצם ושתלי קרנית. 1

הוא קלוש עלHLAלהשתיל קרנית או עצם בין אנשים שאינם מותאמים לחלוטין. הסיבה- הביטוי של אנטיגנים קרנית ועצם כיוון שזה סה"כ רקמות מתות, ואספקת הדם לרקמות אלו היא יחסית לא רבה, לכן לא מתעוררת תג'

דחייה כנגדם. בכדי להדגים את העובדה שזה לא רקמות אינרטיות לחלוטין – אם לוקחים קרנית ומשתילים אותה ברגל הקרנית תדחה כיוון שאספקת הדם, הוסקולריזציה היא רבה בניגוד למיטת הקרנית הטבעית. אם משפרים

וניתן לפתח נוגדנים כנגדם.HLAאת אספקת הדם בקרנית ניתן להכיר באנטיגנים של . למנוע1- בד"כ נשתיל זאת במקרי כוויות. משתילים עור על אזור עור שנכווה הסיבה לכך היא כפולה: שתלי עור. 2

. למנוע חדירת זיהומים. שני תפקודים אלו נפגעים בהתאם לדרגת הכוויה בעור שעבר כוויה.2בריחת נוזלים, השתלת העור היא זמנית עד שהעור המקורי ישתקם ויצמח מחדש. אם יש אפשרות נעשה השתלת עור אוטולוגית

כיוון שאז השתל מאריך ימים לתמיד אך מסיבות שונות הוא לבסוף נדחה או נמק והולך לאיבוד אך סה"כ הוא מאריך ימים יותר משתל עור אלוגנאי. לאלוגנאי יש בנקי עור. ויש גם שימוש בשתל עור קסנוגנאי. כי המטרה היא

בידוד זמני ולכן לא ממש איכפת כי יוצאים מנק' הנחה שתוך שבועיים שלושה השתל ידחה ויחליפו אותו. פרט לכאבים הרבים למושתל אין בעיה בהשתלת עור. העור הוא איבר מאוד אימונו גני ולכן אם היינו צריכים להתאים

עור כדי שיקלט לאורך ימים בעית ההתאמה היתה קשה בדיוק כמו שתל של מח עצמות. – הנפוצים ביותר- כבד , לב , לבלב, כליות וריאות. ההשתלה של איבריםשתלים של איברים פרנכימטיים. 3

פרנכימטיים נועדה בכדי להחליף איבר שנפגע כך שהוא איננו מתפקד כי כל זמן שהוא מתפקד אנחנו לא משתילים. בכליות אנחנו יכולים להתגבר על הבעיה של אי תפקוד אפילו מוחלט ע"י דיאליזות אך זו פרוצודרה

עטירת סיכונים וסיבוכים ולכן אם יש תורם מעדיפים להשתיל כמה שיותר מוקדם באי ספיקת כליות. יש פגיעות תפקודיות שבגינן משתילים איברים פרנכימטיים, וזו הסיבה להשתלה. אין משתילים בד"כ בגלל סרטן באיבר

פרנכימטי. אם יש בגין תהליך סרטני בכבד, אז מוציאים את הכבד ומשתילים חדש זה לרוב לא עובד. אז משתילים רק בגין אי תפקוד. שתל של איבר פרנכימטי, האם הוא הפתרון האולטימטיבי והאם הוא פתרון לכל החיים? אין

שנים. יש כמובן מקרים יוצאי20-25שתל שהוא לכל החיים.בכליה הטווח הוא הכי ארוך ושתל כזה יכול להחזיק דופן. שתל כבד, לב ריאות- כולם לפי הנתונים מחזיקים מעמד זמן קצר יותר משתל כליה.

צרכים:3– נעשית ל-השתלת לשד עצם . 4א. כטיפול בלוקמיות – הנפוץ ביותר.

ב. לתיקון פגמים גנטיים שמקורם בלשד העצם – בייצור כדוריות של לשד העצם, דוג' נפוצה תלסמיה. וכן הלאה(. או במע'B, T , NKג. וכן להחלפה של מקרי חסר. שחסרות שורות שלמות במע' החיסונית )שורת תאי

המטופואטית. תפקיד השתלת לשד עצם בלוקמיה הוא לשמש לנו רשת בטחון. אנחנו יודעים במבחנה לרפא כמעט כל סרטן, יש

תרופות שיודעות במבחנה להרוג כמעט כל תא סרטני. הבעיה שלא ניתן לתת את התרופות הללו לבני אדם במינונים שאותם שמים במבחנה. לכן משחקים עם המינון עד שיהיה אופטימלי – מקס' אפקט מבחינת הרג

ומינימום נזק לחולה. מינון אופטימלי מבחינה זו לא תמיד אופטימלי מבחינת תאי הסרטן. יש סוגים שזה מביא לריפוי מלא, ובלוקליות אפילו אם נשאר תא אחד לוקמי יש לו פוט' להתחדשות בזמן דיי קצר. כי פוט' הפרוליפרציה

של התאים הלוקמים עצום. כי מקורו מהתאים הכי פרוליפרטיבים בגוף ובגלל שינוי סרטני הם עוד יותר עם פוט'. לכן בלוקמיה רוצים להשמיד את כל התאים ולכן נותנים תרופות ציטוטוקסיות במינונים גבוהים מאוד, מינונים אלו

יכולים גם להרוס את הלשד הנורמלי ולמנוע התחדשותו. השתלת לשד עצם מאפשרת מתן מינונים גבוהים של תרופות ציטוטוקסיות מאשר התכוונו לתת מראש. יש רשת בטחון של לשד עצם שאפשר להשתילו אם במקרה

הרסנו. מה הכוונה בהשתלת לשד עצם? לא עושים דקירות בכל העצמות הארוכות ומזריקים לשד עצם אלא לוקחים את

שעות כל תאי האב של לשד16-18תאי לשד העצם המושתלים וזה בעיקר תאי אב ומערים את זה לתוך הדם ותוך העצם מוצאים את מקומם ובפיזור שווה במח העצם לאורך העצמות שמעצבות את התאים ההמטופואטים. אף תא

לשד עצם לא מגיע למקום אחר )לכבד או ריאות וכו(. יש מנגנון של ביות, אך הוא לא ברור עד תומו. זה כמובןמפשט את פעולת ההשתלה.

מהווה סיכון גם שיש התאמהGVHהלשד העצם המושתל איננו מהווה רק רשת בטחון, אלא תג' שתל כנגד מאחסן מלאה, והיא גורם חשוב, ובהשתלת לשד עצם ללוקמיה מתרחש משהו פרדוקסלי, כלומר – למרות שברוב המקרים

נותנים לשד מותאם לחלוטין אך בגלל מודיפיקציות אנטיגניות או בגלל השתלה בין בני מין שונה )נקבה וזכר( שזה רע וטוב למקבל. כי מקבל שמתקבלות אצלו תג'GVHעלולות בכל אופן להתעורר תג' שתל כנגד המאחסן –

שהמשמעות שאותם התאים של השתל שפועלים כנגד תאים עצמיים של הגוףGVLכאלו גם מתעוררות אצלו תג' המקבל יודעים לפעול היטב וחזק כנגד השארית של התאים הלוקמיים שנותרת בלשד לאחר הטיפול הציטו טוקסי –

כלומר, מי ששרד את ה30-35%בכך מהווים ערך נוסף לטיפול הציטו טוקסי. המחיר הוא אחוז תמותה גובה של GVH ( הסיכויים שלהם להחלמה מלאה מהלוקמיה הם2/3 שהתפתח אחרי ההשתלה לצורך הלוקמיה )שזה

גבוהים יותר בהרבה. הוא המרכיב החשוב והמרכזי בקביעת הצלחת ההשתלה והיא קובעת גם אילו תרופותHLA]רמת ההתאמה של

למניעת הדחייה תקבל, ולאיזה מינונים ולאיזה טווח תקופה. כמו כן אם יש כבד שלא מתאים אבל האדם לפני מוותנשתיל וניתן הרבה תרופות.[

GVH – 2:מרכיבים Acute GVH ימים לאחר ההשתלה – יותר מסוכנת וממיתה.90 - תג' שמתעוררת בשלב המוקדם

Chronic GVH חודשים ויכולה להמשך כל החיים והיא יותר מתונה.3 – מתעוררת לאחר תג' זו מתעוררת במנגנונים האימונולוגים הרגילים של הכרת אנטיגנים שבכל זאת לא מתואמים.

הם אנטיגנים של סיווג רקמות אך מינוריים יותרminorHC והMajorHC, או בHLAגם כאשר מתאימים לחלוטין ב מבחינת התג' החיסונית שהם יכולים לעורר. לא עושים להם התאמה כיוון שלרובם לא ידוע לעשות התאמה ולא

. מבחינה הסתברותית וגנטית שני פרטים מאותה משפחה שזהים ב50ידוע לזהותם בצורה מתאימה. אך ידוע שיש majorההסתברות היא מאוד גבוהה שיהיו זהים גם ב minorועל זה מסתמכים. שעושים מבצעי התרמה זה אחד

minorהמכשולים כי גם אם הוא בן אותה עד או מוצא אתני אם אין קרבת דם יש סיכוי לא קטן שלא תהיה זהות ב שהוא האנטיגן הזכרי- יש בזכרים ואיןH-Y שאנו מזהים minor מתאימים. אנטיגן של הmajorלמרות שאת ה

בנקבות. שמשתילים לשד עצם מזכר לנקבה מראש יוצרים אי זהות אנטיגנית אחת כי נקבה לא מכירה זכר, אלא מכירה אותו כזר כדרך אנטיגנים. ולכן עד כמה שזה אפשרי משתדלים לעשות השתלות לשד עצם. לא נבטל

אם אין השתלה אלטרנטיבית כיוון שזה זכר ונקבה. אולם משתדלים לעשות התאמהmajorהשתלה מתאימה של גם של מין.

רגולטורים ממלאים תפקיד מווסת וממתן ולא תפקיד שמעורר תג'.Tתאי

מחלות שגורמות שנרצה להשתיל – שקף.

:אימונוגניות של איברים ורקמות שונים מח העצם הוא הרקמה הכי אימונוגנית בגלל העובדה שאנחנו משתילים רקמה חיסונית, עור במקום השני. םא היינו

צריכים להתאים עור היינו צריכים להתאים זאת באותה קפדנות כמו שמתאימים לשד עצם. כבד שהוא מסובך , ברוב המקרים איןHLAלהשתלה מבחינה אימונוגנית הוא במקום האחרון. המשמעות היא שאין התאמה של

פרטים, אך העובדה שהאימונוגניות שלו חלשה מצביעה על כך שניתן להשתלט על תג' הדחייה2התאמה בין בקלות עם תרופות מדכאות תג' דחייה.

. בתאומים הקוHLAהצלחת ההשתלה עם או בלי מתן תרופות אימונוסופרסיביות נקבעת על ידי מידת ההתאמה ב מהאנטיגנים הקו יורד וההתאמות מגוויות50%ההצלחה לאורך שנים כמעט ישר, בין הורה לילד ההתאמה היא של

מהאנטיגנים הקו של ההתאמה עוד יותר יורד.25-40%ששם המקס של ההתאמה היא בין

הגוף לא אמור לקבל את השתל אם כי הוא אמור לפתח דרגות סבילות כתוצאה מחשיפה מתמדת לאנטיגנים גם אם הם שונים או זרים. מעבר לזה אנחנו מאלצים את הגוף לקבל את השתל ע"י מתן טיפול מדכא תג דחייה באופן

מתמיד. אולם למרות זאת המע' החיסונית לבסוף דוחה את השתל.

ארגון שאוסף נתונים מההשתלות באירופה. הנתוניםeuro-transplant משמאל( גרפים הלקוחים מ3למעשה )גרף אלף השתלות(. רואים שיש בגרף ציור שתואם הגיון אימונולוגי. לקחו את20 שנים )10הללו ממאמר לפני

אנטיגנים אצל כל אחד ומדדו את מידת ההתאמה ביחס למידת הדחיה של השתל.6 סה"כ DR וA Bהאנטיגנים וראו שיש התאמה מלאה התוצאה של השתל היא הטובה ביותר, ושיש אי התאמה מוחלטת התוצאה של השתל

יורדת התוצאה של השתל.HLAהוא הגרוע ביותר. הגרף בדיוק הגיוני. ככל שעולה מידת אי ההתאמה של

היא הרבה יותר חשובה והרבה יותרclass2 ראו שאי התאמה ב2 לעומת class 1שסיווגו זאת בין אי התאמה ב . לעומת זאת3 ונקבל גרף 1 אי התאמות ב-4. יכולים להיות class 1מכריעה ויותר קריטית מאשר אי התאמה ב

.class 1 אי התאמות ב4( מאשר 4 והתוצאה של השתל הרבה יותר נמוך )גרף 2 בלבד ב-1יכולה להיות אי התאמה

17.6.2009...

, השרידות1-2 התאמה אי . כשיש73% בסביבות משהו היא ההשתלה התאמות, הצלחת אי0 כשיש גם1בקלאסנוספת. - ירידה התאמות אי3-4; 6-7%ב- יורדת

השתל. לשרידות ביחס10%מ- קטנה מוחלט התאמה חוסר , לבין1 בקלאס מלאה התאמה בין ההבדל בסה"כ...

ביניים: סיכום הדם. הסיבה בסוג התאמה היא היסודית הראשונה למקבל, הדרישה תורם של שתל להתאים רוצים כשאנחנו RBCב- רק לא יותר, מופיעים המינוריים האנטיגנים וכלRBC - A,B של שהאנטיגנים דם, היא בסוג להתאמה לדרישה

כליה משתילים יותר. אם, אנחנו נמוכה בצפיפות אם אפיתליאלים, בגוף, גם תאים, בעיקר מאוד הרבה על אלא

במפגש תלויים , שאינםAאנטי- קונסטיטוטיביים נוגדנים יש - למקבלB דם סוג בעל למקבלA דם סוג בעל מתורם

הכליה, שתל על שמצוייםA לאנטיגנים המקבל, ייקשרו שלAאנטי- הלידה. לכן, הנוגדנים לפני - נוצרו אנטיגן עם

של הכליה. כלומר, זהות שתל של לחיות הרסניים - אשר הממברנה פני עלimmune complexes יווצרו מכך וכתוצאה

והכרחי. מוחלט תנאי היא דם סוגי

סוגי להתאים , ולכןHLA של האנטיגנים מאשר רב-גוני פחות הרבה קב' הדם של אנטיגנים של הפולימורפיזם למזלנו

- ישABO compatible להיות אפשר , אלאABO identical להיות צריך מציאותי. לא יותר והרבה קל יותר הרבה זה דם

ב- , בתלותO דם סוג בעל מתורם גם לקבל יכולA דם סוג שהוא אוניברסליים. מישהו ומקבלים אוניברסליים תורמים

RHלמזלנו( הם מהאוכלוסיה75% RHאנטיגן להתאים קל זה -שליליים, אז .)זה

2 בקלאס - התאמהClass 2 להתאים חשוב כל - קודםHLA של להתאמה דם, עוברים סוגי של התאמה שעשינו אחרי

השתלה מראש פוסלת לא2 בקלאס התאמה שאי , למרות1 בקלאס אי-התאמה מאשר טובה יותר תוצאה נותנת

אנטיגנים שיותר . ככל1 בקלאס להתאמה נלך מכן . לאחר2 בקלאס התאמה שתהיה עדיף דם(, אבל סוגי )לעומת

טובה. יותר ההשתלה של מותאמים, ההצלחה1 קלאס של

BEST MATCH: ABO identical DR identical A,B 0-4לאימונוגניות. שיגרמו במיינור, שינויים התאמות חוסר שייתכנו מכיוון אי-דחייה מבטיחה לא עדיין מלאה התאמה גם

השתל. איך לדחיית לגרום חיסונית, שעלולה תגובה לעירור גורמת1 או2 בקלאס התאמה שאי כללי, אומרים באופןחיסונית? תגובה מעוררHLAב- התאמה אי

שעל עצמיself-MHC - APC ע"י זר פפטיד מוצגTCR, כשל-TCR דרך נעשהT תאי של הגירוי הקלאסית שבצורה למדנו לא אנטיגנים עליהם שיש שתל סרטני, תאי )מיקרואורגניזם, תא זר מגורם עיבד שהוא פפטיד מוצגMHCה-

אנטיגן איזשהו של זהות אי פה - איןALlogenenic MHC של זהות אי יכירTCRש- פתאום היא, מה מותאמים(. השאלההמקבל. שלMHCבחלקו, ל- זהה, או לא כשלעצמוMHCמוצג, ה-

מכיר הריAllo-MHC( TCR של המרחבי הוא, שהמבנה ? העיקרוןAllo-MHC-Antigens עם ההכרות נעשית איך אז

או אנטיגן מעובד. כשמוצג פפטיד שמציגMHC של המרחבי למבנה לדמות תלת-מימדיים( יכול מרחביים מבנים

פפטיד אותו את בצורתו מזכיר הטרמינלי , הקצהAllo-MHC . כשישTCR שלgrooveל- התאמה יש זר, אז פפטיד

המרחבי הסופית, המבנה אנטיגן. כלומר, בתוצאה כמו מוכר , ולכןTCR שלgrooveל- כן גם מותאם מעובד, והוא

חיסונית. תגובה לעורר יכולהMHC של אלוגניות למה המקובל ההסבר עקרוני באופן . זהTCRה- של לשקע יתאים

?1 בקלאס לעומת2 בקלאס התאמה אי יש כאשר מכרעת יותרallogenicity שמעוררת החיסונית התגובה למה

donor cellגם מציג שתל של MHC1 קלאס וגם2 קלאס .

רקמה בכליה? בכל כאלה שיהיו - למה נבחרים תאים על רק מוצגים2 , קלאסpublic antigens שהם1 לקלאס בניגוד

חלש2 קלאס של הביטוי גליה, אך תאי יש קופר; במוח - תאי מזנגיום, בכבד תאי - בכליה2 קלאס עם תאים יש בגוףאחרות(. בעיות לה יש - אבל קלה הכי היא מוח השתלת זו )לכן, מבחינה מקרופאגים הגעת מונעBBBו-

אינטרפרון-גמא, יכולים של אפיתל, בעידוד ותאי אנדותליאלים תאים דלקתית, גם תגובה להתעורר כשמתחילההתגובה. על נשתלט לא אנחנו אם להתגבר יכול2 קלאס של . כלומר, הביטוי2 קלאסMHC לבטא

העיקריות התוצאות אחתCD4 תאי של פרוליפרטיבית תגובה המקבל, מתעורר של אלה את תואמים אינם הם אם

של מגוון על היום יודעים ציטוקינים. אנחנו של גבוהים וריכוזים רחב מגוון של עצומה - הפרשה ציטוקינים הפרשת זה

T תאי של ופעילות פרוליפרציה לעודד המסוגלים כאלו להפריש, ביניהם יודעיםCD4 שתאי ציטוקינים60 כמעט וכו'. IL2, IL4, IL15- ציטוטוקסיים

-ציטוטוקסיים. הגירויCD8 של מנגנון באותו גירוי יש בהם התאמה שאין ; נניח1 קלאס של הצגה השני, יש מהקצה

התאים ציטוקינים. לכן, אם הפרשת של עשיר פחות מנגנון יש לציטוטוקסיים שני יותר, ומצד חלש1 קלאס של

. אבל,1 בקלאס אי-הזהות את שהכיר הקלון - יתרבה קלושה תהיה עצמם, ההתרבות בפני מתרבים הציטוטוקסיים

התאים , אזCD4 תאי ע"י המופרשIL2- גדולות בכמויות הדלק חומר את יש2 בקלאס התאמה מאי כתוצאה אם

בקלאס התאמה אי מדוע העיקרית הסיבה אינטנסיבית. זאת פרוליפרציה יעבור חיזוק, והקלון מקבלים הציטוטוקסיים

. 1 בקלאס התאמה אי וחריפה, מאשר אגרסיבית יותר הרבה דחייה תגובת נותנת2

- גירוי נוספת זרוע יש זניחה, אולם בתגובה מדובר - לכאורה דחייה תגובת תיתן היא גם1 בקלאס התאמה אולם, אי T לתאי - בניגוד2 בקלאס גם )וכמובן1 בקלאס התאמה מאי כתוצאה סטימולציה לעבור יכולים כן גם , והםB תאי של

- מותאם2 , וקלאס1 בקלאס התאמה אי רק כשיש שקורה למה התשובה מסוים(; זאת קלאס רק להכיר יודע סוג שכל הכושר את להם - ישB תאי של עירור מזה, המכריע, הוא , וחלקCD8 תאי עירור של תגובה זה מזה חלק

מותאמים. לא אנטיגנים אותם כנגד נוגדנים ולייצר לדיפרנציאציה

אלו, קומפלקסים שיצירת גדולה, משום בעיה יוצר זהImmune complexes ונוצרים לאנטיגנים נקשרים הנוגדנים

של וחזקה מצוינת הפעלה )( - גוררת דם אנטי-קבוצות של ובמקרה זה במקרה שקורה ממברנות, כמו פני על בייחוד

- הגורםC6789 = MAC = membrane attack complex- שלה הסופי לשלב השונים, עד למרכיביה המשלים מערכת

הממברנה על אימוניים קופלקסים שלה, אך הסופי לשלב עד המשלים של הפעלה יש תמיד הממברנה. לא לחירור

לכך. גורמים בד"כ תהליך בעידוד רבה חשיבות להם שיש תוצרים2 בדרך תומה, נוצרים עד מופעלת איננה המשלים מערכת אם גם

הדחייה:C3aאנאפילטוקסין - בעיקר anaphylatoxinנוגדני ע"י מאסט תאי של - כלומר, הפעלה IgEאלרגן אליהם שנקשר

החומרים של להפרשה לגרום יכול היסטמין; הוא כגון האגורים המתווכים של להפרשה דבר של בסופו מביאה

החדירות הגדלת זה מאסט תאי של כמויות שחרור של . המשמעותIgEל- להזדקק מבלי מאסט בתאי האגורים

המרווחים והגדלת האנדותליאליים התאים מבנה לשינוי גורם שהיסטמין הקפילרות, משום )פרמיאביליות( שלביניהם.

C5aדלקת תאי נמשכים - אליו גבוה נוצר, בריכוז הוא שבו שבמקום היא הדבר - משמעות כמוטקטי פקטור - בעיקר

לימפוציטים(. של מסוימים וסוגים )מונוציטים, נויטרופילים, מקרופאגים

הגברה יש מכך מע' המשלים, כתוצאה את מפעילים המושתלת; הם הכליה תאי פני עלImmune complexes נוצרים

לברוח יכולים - הם דלקת תאי לעברו שמושךC5a של ומנוכחות מכך קפילרות; כתוצאה של החדירות הגדלת של

שנוצרו, הקומפלקסים את הראשון, בולעים הדלקת, בשלב הכליה. תאי תאי לתוך ולהסתנן הקפילרות מתוך

הדלקת, ובין תאי את משפעלת הזו . הבליעהIgGמולק' שלFC ול-C3bל- הרצפטורים את להם שיש זה באמצעות

שונות, פרוטאזות השאר בין הם הללו בתוכם. האנזימים שאגורים ליזוזומליים אנזימים יפרישו שהם לכך גורמת השאר

אחר( - מושתל איבר )וכל הכליה רקמת תשתית ושל התאים של חלבונים מפרקי - אנזימים אלסטאזות, קולגנאזות

מערכת של הפעלה כן, יש עצמו. כמו את מגביר הזה המושתלת. התהליך הרקמה בתוך הרסני הליך כלומר, מתחיל

מים כניסת עבריה, וגורר2 בין האוסמוטי הלחץ את שמפר הממברנה, מה לחירור , שגורםMACל- עד המשלים

ההרסני. התהליך את מגביר יותר עוד פיצוצם, וזה כדי עד לתאים

- השתל של טוב פחותoutcomeל מביאה2 בקלאס התאמה האי טובה, אבל לא1 בקלאס התאמה אי כלומר, גםתרופתי. בטיפול נתערב ולא טוב, במידה לאoutcomeל מביאים שניהם אבל

צריך גם הוא להחלישו, אבל האימונולוגי, או הגירוי את לבטל ובראשונה בראש מכוון להיות צריך התרופתי הטיפול המהות(. ההתערבות )הוא השתל דחיית לתגובת המביא העיקרי הוא הדלקתי התהליך - כי אנטידלקתי טיפול להיות

נצליח אם מסוים, גם לגבול עד שהתקדם דלקתי תהליך מוקדמת, כי מספיק להיות צריכה התרופתי הטיפול של

לצורכי אבוד הוא רקמה קטע צלקת, אותו שנוצרה - וברגעfibrosis- צלקתי תהליך הוא שלו אותו, הריפוי לעצור

האיבר. שיקום

המשלים, את מפעילים לא עצמם, אם בפניimmune complexes- ה- דבר של בסופו המשלים מערכת ע"י מתווך הכל

מזיקים. אינם הדם, כלי של בדפנות גם שנוצר, נוצר הדלקתי שהתהליך וסקולרי, משום מרכיב גם יש הכליה דחיית תהליך בכל

הקרישה תהליך לעירור גורמת הדם כלי בדפנות יותר, והדלקת וחדירים יותר מחוררים הקפילריים הדם כלי וכזכור

באספקת הדם, והפרעה כלי בתוך קרישים יצירת של תהליך גם מעורב הזה הדלקתי - לכן, בתהליך הדם כלי בתוך

אותה. ההפרעה להרוס שמאיים הדלקתי בתהליך קשות כרגע נלחמת שלה, שממילא לכליה, לקטעים הדם

הדלקתי. התהליך של הנזק את להגביר עלול חמצן, וזה באספקת להפרעה מביאה הדם באספקתדלקתי. מרכיב דם/חמצן( וגם באספקת )הפרעה איסכמי מרכיב גם יש הדחייה כלומר, בתהליך

של שהסטימולציה להדגיש - חשובCD8 ו- CD4 תאי של האלוגנאי, והעירור2 או1 קלאסMHCה הצגת של בתהליך

APCה- ציטוקינים, וכן ע"י כן גם - נעשית תואמים לא1 קלאס ו/או2 קלאס גביו על האנטיגן, שיש את שמציג התא. IL10,TGFb- רגולטוריים וגםIL1,IL6,TNFa- - פרו-אינפלמטוריים ציטוקינים כן גם מפריש

CD4לכיוון פולריזציה לעבור בנסיבות, יכול , תלוי Th1או Th2כאשר , Th1התגובה את מעודד שיותר הפנוטיפ הוא

נוגדנים, ועושה יצירת - בעיקר ההומורלית התגובה את יותר שיעודדו תאים אותם הםTh2והציטוטוקסית, ו- התאית

יהיה - האם הדחייה לתגובת תהיה אופי איזה מסוימת במידה תקבע ; הפולריותIL4,5,13 של הפרשה באמצעות זאת

.Immune complexes שיוצרים נוגדנים של יותר השתל, או את שתוקפים ציטוטוקסים תאים של אופי יותר להנמוכה. יותר ברמה אחת במקביל, כל תקיימנה התגובות2 שבו מצב להיות יכול

קרישים. להיווצרות לגרום יכולהImmune complexes מהפעלת כתוצאה שנוצרת הדלקתית התגובה במקביל, מסלולים מאוד הרבה מתקיימים - בד"כ מורכב תהליך הוא השתל דחיית של דבר, תהליך של בסיכומו

בלבד. אחד מסלול שמופעל מצב קורה לא - כמעט שונות בעוצמות

*TDTH - delayed type hyper-sensitivityתאי - Tבמצגת( בסכמה )מופיע אפקטוריים

CD8 ציטוטוקסית, תאי פעילות שמפעיליםDTH מופעלים, תאי מאקרופאגים של פעילות ע"י מתבצעת הדחייהנוגדנים. מפרישיםB ציטוטוקסית, תאי פעילות מפעילים

ולאNK )לאkiller cells של - פעילותADCC של פעילות לתיווך - עזרה נוספת פעילות להיות יכולה לנוגדנים

,Fc דרך לתא נקשר . הנוגדןIgG נוגדן סיוע עם רק ציטוטוקסית פעילות לפעול מוציאים שהם בכך מונוציטים(, שייחודםFabספציפית מכיר HLAאליו. ונקשר תואם לא

עיקריות: תכונות3ב- ממקרופאג שונה דנדריטי תאברקמה מתיישב שבד"כ מקרופאג - סירקולטורי, לעומת ונד נע הוא-המקרופאג של מזה פחות שלו הפגוציטוזה כושר- גדולה יותרMHC הצגת - כלומר, כושר גדולה יותר הרבה שלו השטח פני עלMHC האנטיגנים צפיפות-

הגוף. בכלMHC של אנטיגנים וחזקה טובה בצורה מציג סירקולטורי, הוא שהוא מאחר

1 קלאסMHC גבוהה בצפיפות מציג שהוא ניכר, בגלל אימונוגני כושר בעל בסירקולציה, הוא מצוי כאמור דנדריטי תא

אנחנו , ולכן50%ב- הטובים - במקרים100%ב- מותאמות אינן האיברים השתלות עצם, רוב לשד השתלות . פרט2ו-

לפני פעמים וכמה המושתלת, כמה הכלייה של שטיפה דנדריטיים, כולל תאים שפחות כמה שיהיו מעוניינים

דנדריטים תאים שאריות נותרות דנדריטיים. אולם, תמיד תאים בה יהיו לא אז דם, כי בתוך לשייר לא - כדי ההשתלה

המושתלת. בכליה לזרם עתה נכנסים בה שהיו דנדריטים תאים אותם - גם המקבל של הדם לזרם מחוברת המושתלת שהכליה ברגע

האנטיגנים את מציגים הם ושם אזוריות לימפה לבלוטות גם השאר בין מגיעים הדם, הם זרם הדם. עם

הלימפה בלוטת של בסינוסואידים הזרימה שגם יעילה, משום מאוד היא זו הצגה הלימפה הלא-מתואמים; בבלוטות

התאים של המופלא ההצגה בכושר לימפוציטים. בהתחשב תאים של עצום ריכוז שם יש כי איטית, וגם היא

- ויוצאים לגוף טובה שאיננה סימביוזה הלימפה, מתקבלת בבלוטות שני מצד האולם את הגודש הדנדריטים, והקהל

להגיע יכולים מתואמים, והם הלאMHC- ה- הללו האנטיגנים כלפי שרוגשו לימפוציטים תאים הלימפה מבלוטות

פעולתם. את ולפעול לכליה עתה

החיסונית, אך התגובה ולעירור האנטיגן להצגת היעילה הדרך . זאתdirect allogeneic presentation של תהליך זהו

השתל. לדחיית תגרום היא זה, כי במקרה טובה איננה היא כאמור

התאים; גם שלturnover תאים, בעקבות של השטח מפני אנטיגנים של מתמדת נשירה בד"כ השנייה: יש הדרך

עושים שהם אותם, כפי ולעבד אותם, לעכל , לבלועAPC תאי אותם לתפוס יכולים נושרים, ואזMHC של אנטיגנים

אלה היו - אם שלהם השטח פני עלprocessed peptideה- את להציג מכן מיקרואורגניזמים, ולאחר של לאנטיגנים

מדובר מאוד; אם יעילה כן גם היא ההצגה ואז הסירקולציה דרך הלימפה לבלוטות מגיעים דנדריטיים, הם תאים

אליהם, הלימפוציטים יגיעו הדם שבזרימת לחכות צריכים הם וכו' - אז בכליה מזנגיום או בכבד נייחים, קופר בתאים

תגובת לתחילת הכרות, שתגרום תהיה מקרה בכל יעיל, אך פחות תהליך ההכרות. זה את יעברו הם ברקמה ושםהדחייה.

אותה מסווגים צורות; בד"כ כמה לה שיש למסקנה צורתה, הגיעו על ומדענים רופאים שעמדו הדחייה, ברגע תגובתדחייה: תגובת של צורות4 - קינטיקה: יש ההתרחשות מהירות לפי

שעות3)על-חריפה( - היפר-אקוטית- ימיםaccelerated - 3 מואצת-

שבועות3)חריפה( - אקוטית- חודשים3- כרונית-

מדויקים(. זמנים באמת )לא מידה קנה - זהו3 של בקצב מתרחשת מהן אחת : כל3ה- כלל

לתגובת לגרום שמסוגלים מוכנים דברים היו שכבר דקות-שעות; פירושו של גודל בסדר מתרחשת על-חריפה תגובה ומשלים.preformed anti-donor Abs משעה. כלומר, היה יותר שאורך תהליך הוא חלבונים ייצור הדחייה, שהרי

בנשים! שכיח יותר אחר? זה מישהו של איבר כנגד מוכנים נוגנדים יהיה שלמישהו מדוע שלHLA לאנטיגנים מתאים לא בחציו תמיד העובר , כיHLA אנטיגנים כנגד נוגנדים להיווצר עשויים נשים, אצל בהריון

גירוי הוא השני ההריון - אז הפלוטיפים של סט אותו יש השני בתינוק זוג, וגם בן מאותו הוא השני ההריון האם. אם

משלבי באחד צריכה אישה אותה אם קשיים מהווה זה ההריון, אך את מסכן לא - זה נוגנדים יותר עוד ויווצרו שניוני

הנוגדנים עידן סיבה. לפני איבר, מאיזושהי איזשהו של השתלה ההריון, לעבור מזמן רחוק לא זה אם חייה, בייחוד

.HLA של אנטיגנים לזיהוי מקור היוו אלו המונוקלונלים, נוגנדים

גם מוצגיםHLA שכיחה; אנטיגנים הכי הסיבה - זו קודמים דם עירויי בגלל לקרות יכולה על-חריפה גברים, תגובה אצל

בנויטרופילים חסר יש אם זאת, היום למנוע אריתרוציטים(; כדי על )ולא תרומבוציטים גבי על וגם לויקוציטים גבי על

מקבלים בד"כ דם בעירוי לבנים; היום תאים עירוי ואין - כמעט החסרים הנויטרופילים את גדילה, ואל גורמי מזריקים

של שאריות יהיו שלא כדי שטופותRBCs - ונותנים המופרדים המרכיבים את נותנים תרומבוציטים; בד"כ אוRBCs או

שקיבל . אולם, מיHLA כנגד נוגדנים לפתח אמור - לא בלבד דם של עירוי שקיבל תרומבוציטים. מי או לבנים תאים

, ובהשתלהGLA כנגד נוגדנים לפתח עלול הוא שגם להניח - סביר חוזרים עירויים תרומבוציטים, ובעיקר של עירוי

על-חריפה. תגובה להיות יכולהשלמים. תאים ולא תאים שברי הם שתרומבוציטים קורה, משום ולא כמעט זה למעשה

של לימפוציטים השתל, עם מקבל סרום את מדגירים - שבו - תיאום-צולבcross-match מבחן עושים השתלה כל לפני

לפספס לא ההשתלה, כדי לפני יום נעשה )בד"כ השתל מקבל של בסרום נוגנדים קיום לזהות השתל, ומנסים תורם

תגובת יצירת מבחינת לא הטסט, אך מבחינת נוגדנים של גבולית רמה נוגנדים, בגלל לפספס עשוי זה טסטנוגנדים(.

לתוך הצבע בכניסת מתבטאת תאים, אשר אותם של חירור ישנו אם ובדיקה הסרום של )צביעה השתל דחיית

הבדיקה. את שביצעו הטכנאים של מטעות לנבוע יכול התאים(. לעיתים, זה של טונות עם - גם אותה להפסיק ניתן לא מתרחשת שהיא ברגע להתרחש, אך אמורה לא היפר-אקוטית תגובה

המושתל. האיבר את ולהוציא למהר קורית, צריך היא לעזור. אם יוכלו לא אימונו-סופרסנטים

מזמן היתה ההכנה מראש, אך מוכן משהו - יש העל-חריפה לתגובה מאוד דומה תגובה מואצת, למעשה, היא תגובה תגובה של קינטיקה מזכירה ימים3-5 של הקינטיקה השתלה( כי צריכים ואז מס' שנים לפני ארוך, )הריון מאוד

מפתחים הם מועט ימים מספר רה-אקטיבציה, תוך עוברים - כשהם זיכרון תאי זה מראש שמוכן כאן שניונית; משהו

זמנית תקופה ישנה טיפול, כי ברת הינה אותה. אך למנוע אפשר אי המואצת, ולכן לתגובה טסט תגובתם. אין את

. immunosuppresentב אותה התגובה, ועוצרים לפני

הוא . המנגנוןשלה הקינטיקה מבחינת ראשונית תגובה של באופי שבועות, היא1-3 תוך חריפה, שמתפתחת תגופההחריפה. התגובה את היוצרים דיברנו, הם עליהם האחרונים. המנגנונים השיעורים2ב- שדיברנו מה כל

היאש מזה הסברים, החל הרבה כרונית; יש תגובה מתפתחת מדוע ברור - לא ברורים אינם - גורמיה כרונית תגובה יש - לכן גאוסית בעקומה הוא התגובה . אופיאיטית יותר שלו החיסונית מישהו, שהתגובה של החריפה התגובה

שני תקינה. הסבר חיסונית תגובה עם הם הרוב ביותר, כאשר חזקה או ביותר חלשה חיסונית תגובה בעלי קיצוניים

שלא נוספים הסברים האימונו-סופרסיבי; יש הטיפול של מההשפעהescape הימלטות זה הכרונית שהתגובה הוא

אליהם. ניכנס

לימין: במצגת: משמאל - תמונות אופיה את יש הכרונית היסטולוגית, לתגובה מבחינהתקין-היפראקוטית-אקוטית-כרונית.

22.6.2009

אפשריים: מנגנונים מספר מובנת, והוצעו איננה הכרונית התגובה

חריפה; איטית תגובהescapeאימונוסופרסיבי; מטיפול

בכליה לפחות זה את למנוע משתדלים )אנחנו בגוף לטנטי ( שהיאCMV )למשל ויראלי זיהום לעיתים ומתערב ייתכן

השתל. דחיית של המנגנונים את ולהגביר לעורר יכול המקבל( - הוא אצל זאת למנוע קשה המושתלת, אך ציקלוספורין, אחת שנקראת - התרופה שתל דחיית למניעת בה משתמשים שאנחנו ביותר החשובות התגובות אחת

- הגברת התגובה של נוסף , אפקטIL-2R הרצפטור ביטוי של ועיכוב IL-2 הפרשת עיכוב עיכוב שלה, מלבד התגובות

אנטי-פרוליפרטיבי, שהוא - משום טוב ממש שזה התגלה, נראה )ממקרופגים( - כשזהTGFb הציטוקין של הפרשה

השתל, ושמטבע את שדוחים הקלונים את לדכא שתל, זה דחיית למניעת לעשות מנסים שאנחנו הדברים ואחד

טובה תוספת להוות יכולה אנדוגנית מוגברת שלו שההפרשה ערה. לכן, הציטוקין יותר שלהם הפרוליפרציה הדברים

לימפוציטים, הוא אנטי-פרוליפ' עבור להיות שבנוסף התברר האימונוסופרסיבים. אולם, בהמשך הטיפולים לכל

(; אחתgraft vs. host) הכרונית הדחייה תגובת של ליצירה להביא יכול - זה קולגן - ייצור פיברוזיס לעודד מסוגל

הדם. כלי בדופן פיברוטית רקמה של ערה יצירה הדם, עקב כלי ממבנרות של - עיבוי שלה ההשלכות

כל סובלים לא שאנחנו עד. העובדה לעולמי בו נותרים לגוף, הם נכנסים שהם ויראליים, שברגע זיהומים של שורה יש הפעילות - הגבלת הזמן כל קטנה אש על אותו שומרת שמע' החיסון משום - זה לגרום יכול שהווירוס מהמחלה הזמן

להתפרץ. כאשר עלול הווירוס, והוא יותר תדכא לא במע' החיסונית, היא ירידה יש אפסית(. כאשר אבל )קיימת שלו

דחייה תגובת ונקבל להשתלה יחסית מאוחר בשלב אימוניים קומפלקסים יצירת נגדו, כולל תגובה יתפרץ, תהיה הואכרונית.

תמיד? קורה לא זה למהלטנטי וירוס יש חולה כל אצל לא- להתפרץ יוכל אז , ורקimmunocompromised יהיה סף, והחולה שייחצה כדי מספיק מע' החיסון את לדכא צריך-

הזיהום.

CD4+שפעול הדחייה תהליכי להנעת שעוזרים הציטוקינים כל את מפריש - CD8נוגדנים, שפעול , ייצור ADCC,

דלקתיים. ציטוקינים

טכניים. מקשיים בד"כ נדירות, ונובעות מאוד בסה"כ הן העל-חריפות התגובות החריפה שהתגובה מע' המשלים; בעוד בצירוףAlloantibodies- העל-חריפה התגובה של העיקריים המתווכים

- להשלים משתתפים הכרונית . בתגובהAlloantibodies מצטרפים , ובהמשךT תאי ע"י ובראשונה בראש מתווכתמהמצגת.

שנים: לאחר השתל חיותההשתלות: בהיסטורית תקופות3ב- להבחין ניתן

שתל דחיית מפני להגן , ושצריךHLAה עקרונות את אז כליה; הבינו של השתלות, בעיקר התחילו - אז1963-1978

לעומת אז אנטיגנים40-50ב- היתהHLAב- ההתאמה באימונוסופרסיבים; אולם השתמשו אי-התאמה; לכן בעקבות

פחותה. להצלחה גרם היום, וזה הידועים1500 בכך: השתל; ההגיון דחיית למניעת הציטוטוקסיות התרופות את להכניס התחילו לסטרואידים - בנוסף79-83

תרופה של מהיר, והתכונהturnover בעליB ו-T לימפוציטים תאים של קלונים מעורבים שתל דחיית בתגובת

באופן יפעלו אלו, והן תרופות שניתן היתה מהר. לכן, ההנחה שמתחלק תא על מועדף באופן לפעול היא ציטוטוקסית

- ריריות מהיר טרנאובר להם שיש תאים סוגי כמה עוד שיש לוואי, משום בתופעות כרוך הקלונים. אולם, זה על מועדף

וכו'. דם הנשימה, תאי ודרכי המעי השתל, אך בדחיית שפועלים התאים את שמדכאות כלליות - תרופות ספציפיות לא הן כה עד ששומשו התרופות כל

אחרים. על גם פועלות לפעול - יודעות ספציפיות גם ובהמשך סמי-ספציפיות תרופות של פיתוח תקופת התחילה80ה שנות תחילת לקראת לבום הפתח את פתח השתל. זה לדחיית שגורמים התאים על ורק אך כמעט מע' החיסון, ובתוכה על ורק אך כמעט

של היום. השתלות עד וכו' שנמשכות - לב, כבד כליה להשתלות , מעבר80ה שנות השתלות, בתחילת של גדול

סבבה(. אנחנו זה יש )אם מראש אותו דורשים - לא רקמות תיאום ללא נערכות עצם ולשד לכליה פרט איברים

לא - אנחנו לדרישה ביחס נמוך מאוד הוא הללו האיברים שמצאי האימונוסופרסיבי, משום הטיפול על מסתמכים

מותאמים. לא איברים לזרוק לעצמנו להרשות יכולים

התאים הריגוש, סנסיטיזציה, של של מניעה להיות למעשה דחייה, צריכה מונע אימונוסופרסיבי לטיפול הגישה ע"י לעשות ניתן זה תואמים; את לאHLA אנטיגנים כנגד ירוגשו לא שהם - כדי מראש זאת למנוע - רוצים החיסוניים

התגובה את - נדכא מסיבי אימונוסופרסיבי ההשתלה, בטיפול לפני שבועות2-3 במושתל לטפל שנתחיל כך

לדחות, כי מסוגלת איננה שלו כשהמע' החיסונית אותו יקבל האיבר, הוא את לו ; אז, כשנשתיל0ל- עד שלו החיסונית

אינטנסיבית. חיסונית תגובה לפתח מסוגלת לא היא של - התפתחות סבילות בעקבותיה להביא יכולה מותאמים לא זרים לאנטיגנים - החשיפה חלשלושה כשמע' החיסון

toleranceהוא בה. הקוץ בקוץ אליה כאן בה. מדוע? יש משתמשים לא האידאלית. אולם הגישה לכאורה - זאת

- גדול לא הוא ההשתלה את לשרוד שלו , הסיכויimmune-compromised שהוא השתלה, בחולה של ניתוח שכשעושיםהתקבלה. לא הזו סיכוי, הגישה מול סיכון את להתחיל הוא כיום - המקובל אליה קרוב שיותר מההשתלה, וכמה רחוק שיותר כמה הטיפול את לתת צריך

ההשתלה. לאחר מיד רק אותו שמתחילים כאלה יום, ויש - שעות-חצי להשתלה מאוד סמוך האימונוסופרסיבי הטיפול

המושתל. ההשתלה, ושל של הטכניoutcomeה- את לשפר כדי זאת יתר, סיכוי להם - יש השתלה בגלל דווקא זמן, לאו ולאורך רצינית בכמות אימונוסופרסיבי טיפול שמקבלים חולים

בגיל, מין להם בריאה, המותאמת לאוכלוסיה מאשר יותר - סיכוי סרטניים גידולים אחרת, לפתח או זו בדרגה

נוספים. ופקטורים

ספציפי? יותר הרבה יהיה שהוא בצורה אותו נותנים אימונוסופרסיבי, ואיך טיפול נותנים איך דחיית של בתגובה דווקא כזה, לאו טיפול כל לגבי נכון - זה אימונוסופרסיבי טיפול לתת דרכים כמה יש בעיקרוןהשתל.

ציטוקינים, פעילות - הפרשת אפקטורית פעילות לפועל מוציא וגם פרוליפרציה עובר גם שהתא בשלבים ללכת ניתן לעכב אותם, או ולעכב הללו מהשלבים אחד כל לקחת וכו' - ניתן משולבת מתווכים, פעילות ציטוטוקסים, הפרשת

"מסלול שיטת - זוהי ואנטיטוקסיים אנטיביוטיים בטיפולים מקובלת מאוד גישה - זו אחת ובעונה בעת שלבים מספר

להתרבות( - נחוצים )כמה שלבים במספר הווירוס התרבות את מעכבים - אם אנטי-ויראלי המכשולים". למשל, טיפול

בשני. ייתקע אחד, הוא שלב על להתגבר מצליח הוא אם הסיגנל קישור הסיגנל, ע"י קליטת שתל, בשלב דחיית של תגובה לפועל להוציא שעלול התא את לעכב ניתן בעיקרון

הנוקלאוטידים, בשלב סינתזת הטרנסקריפציה, בשלב בשלב אותו לעכב הולכתו; ניתן מכן ולאחר לרצפטור

הפעיל. הבשל התא לכיוון הדיפרנציאציה הקרנות היו הסטנדטריים הזו: בתחילה, הטיפולים המטרה את להשיג כדי שונים טיפולים נוסו השנים במהלך

אבן את היום עד מהווים לוואי; הסטרואידים תופעות בהרבה ולוו ממוקדמות לא הן כי נפלו וסטרואידים; ההקרנות

הפעילות את לה שיש תרופה נמצאה לא היום שעד נותרו? משום הם שתל. למה דחיית למניעת בטיפול היסוד

לסטוראידים: שיש הדואליתאימונוסופרסיבית: תרופה.1 מתחלקיםT לתאי הרסניים הם כל קודם-

בכלל, וכולל נוגדנים יהרסו - הם חיסון לחלבוני גם קטבוליים הם זו - במסגרת ממושך לחלבונים, במתן קטבוליים הם-

מתואמים. לאHLAל- המיועדים הנוגדנים את

אותם, מפעילה פגוציטים/מקרופאגים ע"י שלהם - הבליעהImmune complexes של פגוציטוזה לעכב מסוגלים הם-

השתל. דחיית תהליך את ומגבירה ליזוזומליים אנזימים להפרשת גורמת

דלקת. את - תומכי פרו-אינפלמטוריים ציטוקינים הפרשת ומעכבים מונעים - הם ישירה בצורה אנטי-אינפלמטוריים-

להפרשה תגרום הדלקתיים, והפעלתו בתאים המרכזי - הואNF-kB השעתוק גורם עיכוב באמצעות עושים הם זה

(IkB) אינהיביטוריBלקאפא- צמודNFkB- הפעלתו את לעכב מסוגלים דלקתיים. הסטרואידים ציטוקינים שורת של

הדלקתיים; הציטוקינים הפרשת עיכוב כך לגרעין, וע"י נדידתו את מונע לפקטור, הוא צמוד הוא שכאשר - חלבון

ייפרד השעתוק. הוא את ומפעיל לגרעין נודד הוא , אזp65, p50יח' תת2מ- שמורכבNF-KBמ- נפרדIKBש- ברגע

ציטוקינים של קישור ע"י השאר דלקת, בין תהליכי בזמן מופעל )קינאז(, אשרIKK ע"י זרחון יעבור הוא אם ממנו

GR רצפטור להם צורות; יש2ב- כאן ( מתערביםGC) התא. הגלוקוקורטיקוסטרואידים פני על שלהם לרצפטורים GC-GR של פעילותו; הקומפלקס את שמנעוHSPs ממנו שלו, מופרדים לרצפטור מתחברGCתאי; כש תוך שהוא דברים: 2ל- גורם

כל הדלקתי, יש התהליך בגלל מזורחן הוא אם גם בעודף, לכן נוצר , והואIKB שיוצר הגן את לשפעל מסוגל הוא-

פעילותו. את וימנעNF-KBל- מעכב ייקשר שתמיד מזורחנת, כך הלא בצורה גם שלו עודף ייצור הזמן

פרו-אינפלמטוריים. גנים לשפעול פעילותו את ומונעNF-KBל- הגרעין, נקשר לתוך נודדGC-GR הקומפלקס-

- שלו; בעל-חריפה את לעשות לטבע נותנים - בכרונית יעילים טיפולים למעשה אין והכרונית חריפה העל בתגובההשתל. את מוציאים

בד"כ ניתנת - היאAzathaioprine (Imurek)אחת: רק נותרה החריפה לתקופה השנים לאורך שניסו התרופות כל מבין

סטרואידים. עם בשילובלשלם. שצריך מחיר זה ברירה קשות, אולם, כשאין אף רבות, לעיתים לוואי בתופעות מלווה בסטרואידים השימוש

עסוקים במקרה; היו80ה- שנות בתחילת - פותחהcyclosporine המהפיכה: ציקלוסקורין את שחוללה התרופה

אימונוסופרסיביות. תכונות לה טובה, ויש כ"כ לא היא הזו שהתרכובת אנטי-פטרייתית, והתגלה תרופה בפיתוח

. IL-2R ו- IL-2 לייצור הגן - עיכוב שלה העיקרית התכונה

דחיית תגובת את מעכב בהחלט שלו - עיכובIL-2 הוא התגובה את שמניע העיקרי , הדלק2 בקלאס התאמה אי כשיש

לפקטור דה-פוספורילציה , שעושהcalcineurin בשם פוספטאזה מעכבת שהיא כך ע"י זאת עושה השתל. התרופה

הוא . אםIL-2 של לשעתוק האחראי העיקרי - הפקטורNFAT (nuclear factor of activation of T lymph) בשם שעתוק

הגן. שעתוק את ישפעל לגרעין, ולא ינדוד לא דה-פוספורליציה, הוא יעבור לא

תופעות פחות לה יש עיקרון, אבל אותו על , שעובדתtacrolimus שנקראת הציקלוסקורין של נגזרת פותחה בהמשךלוואי.

באופן לא אבלIL-2 הפרשת מעכבות אמנם שהן ההגיון נוספת, עם תרופה פותחה הללו התרופות2ל- בהמשך

התרופה פותחה - כך שלו הסיגנל הולכת את מופרש, ולחסום זאת שבכלIL-2ה- מעט על להתגבר ניסו מוחלט, אז

sirolimus .

המכלול: על נסתכל אםואימונוסופרסיבית, אנטי-לימפוציטית האנטי-דלקתית פעילותם הסטרואידים, עם את יש

בתוך מוכן רצפטור לה שיש , ומתברר80ה- שנות בראשית פותחה טקרולימוס; ציקלוספורין ונגזרתה ציקלוספורין. cyclophilin - ציקלופילין התא

AZAהאנטי-פרוליפרטיביות הציטוטוקסיות התרופות את - מייצג

.IL-2 של הסיגנל הולכת את - מעכב סיירולימוס של המינון את להקטין כדי הפעולה, ובייחוד יעילות את להגביר מהתרופות, כדי2-3 של בצירוף משתמשים בד"כ

ביותר. הקשות הלוואי תופעות בעלי - הם להשתמש נצטרך בהם הסטרואידים

ולכליה, לכבד - טוקסיות שלה הקשות הלוואי מתופעות שתלים, אחת של לדחות שנועדה תרופה היא ציקלוספוריןהטוקסיות. את נמנע נכון ניטור בדם, ע"י רמתה את לנטר חייבים - לכן אותה נותנים לשמם מהאיברים חלק

Rapamycinשל הסיגנל הולכת את במצגת( ומעכב ? )להסתכל של לרצפטור - נקשר לסיירולימוס - מקביל IL-2בתוך התא.

התרופות של בתחום - התקדמותmycophenolate mofetilחדשה: תרוה לשימוש נכנסה האחרונות בשנים

סינתזת מעכבת - היא לה פורין; המיוחד של ; אנלוגAZAל- מאוד דומה שפעילותה תרופה הציטוטוקסיות; זוהי

- שלב בלימפוציטים רק נמצא דהידרוגנאז; הוא מונו-פוספט אינוזין של עיכוב - ע"י מקב' הגואנוזינים נוקלאוטידים

הטיפול. של ספציפיות לקראת בהתקדמות נוסףבהצלחה. אוטואימוניות במחלות גם לשימוש נכנסת זו תרופה

במחיר הוא אימונולוגית; החיסרון מבחינה ספציפיים - הכי רצפטור מכווני מונוקלונליים - נוגדנים ביולוגיים טיפוליםהיקר; החלבונים. מכל לנקותם מצליחים עכבר, ולא חלבוני של שיירים מכילים המונוקלונליים שהנוגדנים הוא נוסף חסרון

המקבל, ולגרום של המע' החיסונית את לרגש יכולים העכבר רבות, חלבוני פעמים הזה הטיפול על לחזור צריך אם

המונוקלונליים. הנוגדנים כנגד חיסונית לתגובה

Anti-CD3מסוג לימפוציטים של העיקרי השטח פני - אנטיגן הרצפטור כנגד שמכוון - הנוגדן Tאת בעיקר - מחסל

הציטוטוקסית. התגובה

Anti-CD25של אלפא שרשרת נגד - מכוון IL-2R השפעת את מעכב IL-2הרצפטור. דרך התאים על

הדחייה, תגובת את לפועל המוציאים התאים של הקלונים של הפרוליפרציה את - לעכב המכשולים מסלול מטרתבתרשים(. במצגת )מופיעים דיברנו רובן שעל תרופות ; באמצעותcell cycleה- לאורך בנק' שונות

לזיהומים: תנגודת ללא ובקטריאליות, גם זיהומיות, ויראליות מחלות מפני סבירה בצורה עלינו להגן יודעת החיסונית מערכת

וכו'. אנטיביוטיקה

דרכים:3ב- הגוף אל לחדור יכול זיהוםלדם ישירות

- עיכול, נשימה, מין הריריות דרך העור דרךזיהומים. מפני עלינו שמגינות מע' הגנה נוצרו הללו מהרקמות אחת בכל

המכניות: מע' ההגנה - כדי נגוע דם בתוך ידו את טבל החוקרים האיידס, אחד מגיפת מצוינת; בראשית פיזיקלית - מע' הגנה העור שלמותלזיהומים. חדיר שלם, אינו שהעור, כשהוא להוכיחהחוצה זרים גורמים - דוחים לריאות האוויר כניסת לכיוון מנוגד - כיוון סיליה

- הם למע' הנשימה בכניסתם מיקרואורגניזמים לעצור - נועדה ובמע' אחרות הנשימה - במע' ריריות ריר הפרשתהלאה. יתקדמו לריר, ולא יידבקו

- ריר של הפרשה גם המזון; יש עם שנכנס מיקרואורגניזם כל כמעט לחסל נועדה הקיבה - חומציות במע' העיכול חיידקים של התיישבות בחלקה למנוע - אמורה המעי בתוך מיקרופלאורה גם מע' הנשימה; יש לעומת יעיל פחות

פתוגניים.Innate immunity:

אופסוניזציה לאחר יעיל יותר ספציפי, ובאופן באופן לבלוע בגוף, יודעים הרקמות בכל - נמצאים פגוציטריים תאים לגוף: מונוציטים, זיהומים חדירת במניעת חשוב הגנה קו מע' המשלים( - זהו למרכיב או לנוגדן הזר הגורם )בקישור

פועלים במצגת(. הם )מפורט דנדריטיים לנגרהנס, תאים קופר, מזנגיום, מיקרוגליה, תאי מקרופאגים, תאי

- לאlyzozyme) ליזוזומליים מאנזימים - החל מפרישים מולק' שהם באמצעות מנגנונים, או וכמה כמה באמצעות

major basicו- קטיוניים תאי, לקטופרין, חלבונים חמצון מנגנון מפעיל בקטריות(, פרוקסידאז להרוס יכול אנזים, אךproteinו לתולעים(, פרפורינים )נדבקיםgranzymesבווירוסים(. מודבקים תאים )הורסים

לא אבל בתחילה יעילים ראשונית; הם הגנה לתת שנועדו קיימים - מנגנוניםinnate immunityה- של מנגונים אלו

בהמשך. לאנטיגן ספציפי לימפוציטים קלון מתפתח מספיק, ולכן

reactive oxygenבמע' נעזרים - כולם ועיכול הרג שנבלע, ולבסוף החיידק עם הפאגוזום, איחודו ויצירת הבליעהintermediates ROIשנכנסו. לחיידקים הרסנית שהיא התוך-תאי מע' החמצון - הפעלת

C-reactive הם ; הידועיםacute phase reactants שנקרים דלקתיים חלבונים נוצריםinnate immunityה- בתהליךprotein-ו ,manose binding lactinבשימוש מע' המשלים, וגם בהפעלת גם הוא שלהם העיקרי ; התפקוד

בליעתו. את ומגבירים מזרזים חיידק, הם של השטח לפני צמודים הם - כאשר כאופסוניזטורים

במבנהו )דומהMBL ליצירת הכבד הפעלתIL-6 ציטוקינים, ביניהם מפריש חיידק, הוא בולע פגוציטרי תא כאשר

immune complex משלים, ונוצר רכיב אליו מצמיד הוא פנוי שנותר לחיידק, ובחלק לו שיש בזרועות נקשר לנוגדן(; הוא וישמשMBLל- צמוד שיישארC3b יצירת הדלקתי התהליך התחלת מע' המשלים את להפעיל שיכול

לתא הבקטריה של האפיניות - הגברתIgGמולק' שלFcל- ו/אוC3bל- רצפטור יש התאים - לרוב כאופסוניזטור

יותר. יעילה בליעה הפגוציטרי

התגוננות: מבחינת לווירוסים חיידקים בין העיקרי ההבדל לחיות יכולים אינם הווירוסים לתאים, ואילו מחוץ לחיות להם המאפשרים מנגנונים להם חוץ-תאיים, יש הם חיידקים

דרך את קובע הזה שלהם. ההבדל רפליקציה לאפשר כדי התא של לדנ"א אינטגרציה חייבים - הם לתאים מחוץ

להגיע ; אולם, כדיECFב- אותם נוגדנים, שימצאו באמצעות להתגונן אפשר חיידקים כנגדם. כנגד ההתגוננות

באמצעות התא בתוך אותם לעכב דרך גם משתכנים; יש הם שבו התא את להרוס כל קודם לווירוסים, צריך

המאחסנים. התאים את להרוס זה מע' החיסון מטרת בעיקרון אינטרפרון, אבל החיסונית. הדוגמא התגובה בגלל הווירוס, אלא בגלל כ"כ לא רבות פעמים נגרמת המחלה של הקליניקה עצם

שוכן שהוא ברגע קלינית, אבל בעיה לשום שיגרום מבלי רב זמן עוד לשכון היה יכול - הווירוס הפטיטיס היא הקלאסית

את מגלה - הוא הכבד תאי ע"פ שלו אנטיגנים לבטא שלהם, ומתחיל דנ"א לתוך אינטגרציה הכבד, עובר תאי בתוך

אותו. תוקפת מע' החיסון עצמו, ואז

Adaptive immunity: הריריות. לכן, יש דרך לגוף חודרים החיידקיים הזיהומים חיידקיים, ורוב זיהומים כנגד העיקרי ההגנה קו הם הנוגדנים

נוגנדים של רחב רפרטואר - יש ריריות על להגן ראשוני - תפקידו, באופןIgA בשם מופרש נוגדן של בריריות מנגנון

של גדולה תכולה אליהם; בעקבות ולהיקשר המיקרואורגניזמים רוב רפרטואר את להכיר זה, המסוגלים מטיפוס

החיידק. נגד החזקה החיסונית התגובה בריריות, נוצרת חיסוניים תאים

שיעור להשלים

1.7.2009

החיסון: במערכת מולדת הפרעה

(.cruise )ר"ת כרוני, חוזר, חריג, פולשני, חמור זיהום יש חיסוני, כאשר חסר של במצבים לחשוד צריך בזרוע בהפרעה מדובר מהמקרים50%החיסונית, ב- במערכת מולדים חסרים על מסתכלים כללי, כאשר באופן

אימונו-גלובולינים. בייצור - פגם ההומורלית

על - אחראיX - BTK כרומוזום על שמקודד בגן אימונוגלובולינים; מוטציה של - חסר היפוגמאגלובולינמיה

מחלות. של אלו בסוגים שכיחה הכי המחלה לחלות. זוהי , ונוטיםB תאי חסרים אלה . חוליםB תאי של דיפרנציאציה

נשים. לעומת בגברים יותר שכיחות חיסוני חסר של מחלות , לכןX בכרומוזום שקשורות מחלות מספר יש

severe combined immune deficiency ( SCID ) : מאוד. קשות מחלות ההומורלי; סדרת בחלק וגם הצלולרי בחלק גם הפרעה

אבחון לעשות היה ניתן לא כאלה, ולכן למחלות גנטיים אבחונים היו לא , אז70ה- שנות בסוף נולד - מייקל בועה ילד ביום לו המחלה. עשו תהיה לו שגם חשדו מאוד, והוריו צעיר בגילimmune deficiencyמ נפטר טרום-לידתי; אחיו

אוכל סטרילית, עם בסביבה אותו ביותר. שמו הבולט הסימן - זהו מאוד נמוך לימפוציטים - מספר דם ספירת הלידה

שהן ראו עצם, אך מח השתלות לעשות התחילו70ה- שנות לחלוטין. באמצע סטרילית בצורה גדל - והוא סטרילי

מתאים תורם שימצאו יחיד, הסבירות בן היה שהוא הרקמות. מאחר בסיווג מלאה התאמה יש כאשר רק מצליחות

T מתאי בשליםT תאי ליצור דרך מצא ישראלי עולמיים(. חוקר תורמים של בנקים היו לא )אז קלושה היתהלא-בשלים.

מסוימים . חלקיקיםCD3 לא שהם תאים למטה לדפנות, ויפלו יידבקו+CD3 שהם התאים , וכלCD3אנטי- לקחת ניתן

במהירות צנטריפוגה עושים הרגילים, ואם מהתאים כבדים יותר קצת - הם בשליםT לתאי מתקשרים בבוטנים

T תאי רוב את לסלק ניתן זו למעלה. בצורה נותרים הלא-בשלים למטה, והתאים נופלים הבשלים מסוימת, התאיםמלאה. התאמה עצם, בלי מח השתלת לעשות ניתן הבשלים, ואז

או סימפטומטית הזו המחלה את עברו כולם )כמעט בגוף רדום מאיתנו אחד כל אצל בר אפשטיין וירוס תקינה חיסונית מערכת שני לסרטן, ומצד גורם הוא אחד הגוף. מצד עם בסימביוזה חי אסימפטומטית(. הווירוס

אותו. מדכאת

לאT תאי לו שהחדירו מע' חיסון, ובגלל לו שאין הזה; בגלל הווירוס את הכילו מייקל של מאבא התאים של קטן חלק

הילד. את והרג התפרץ - הווירוס בשלים

הכרומוזום, ע"ג אזורים מיני כל בדקו . אזX לכרומוזום שקשורה מחלה היאSCIDל- שגורמת ביותר השכיחה המחלה

המחלה. גורם הגן את לזהות כדי

ל שגורמת ביותר השכיחה במחלה נתרכז . אנחנוT תאי יצירת לחסר גורמות מוטציות בהם שונים - מקומות במצגת

immune deficiency .

- גןT יש אבלB אין מסוים; אם - גןNK ו-T אין אבלB לו יש ; אםNK ו-T, B לפי , הולכתSCIDל- היום שנעשית החלוקה

השונים. הגנים כתובים אחר. במצגת

מוטנטית, וזה היאIL-2ל- ברצפטור גמא ששרשרת , זה1993ב שמצאו . מהX-linkedה- היא ביותר השכיחה המחלה

מכך, המסרים נוצרת, וכתוצאה לא גמא ששרשרת שרשראות, ומצאו3 לו - ישIL2Rבכך, ש- למחלה. מדובר הגורם

פרוליפרציה. תהיה לא גמא שרשרת עוברים. כלומר, ללא מוטציה, לא שיש , מאחרIL2 קישור לאחר לעבור שצריכים

תאי של יצירה שאין כאן, ברור מתקיימת לא שהיא תאים. מאחר של פרוליפרציה זה שקורה הראשון שהדבר לזכור יש

Tכי בדם לימפוציטים של מאוד מועט מספר , ויש( תאי הם רובם T - 75%, B - 10-15% .)

לעזור יכול לאT שתא . מאחרsevere combined משולבת מחלה . אולם, זוהיT תאי על ורק אך נמצאIL2R הרצפטור

יש אימונוגלובולינים, ולכן ליצירת הגירוי את מקבלים לא - הם דבר שום שווה לאT עזרת בליB - תאB לתאהיפואימונוגלובולינמיה.

: FACS תמונת

patien1גמא; שרשרת של לחלוטין תקין ביטוי - רואיםpatient3בכלל; - איןpatient2באמצע. - משהוהמוטציה. איפה היא חולים. לכן, השאלה כולם אולם, הם

חלבון. בכלל שאין כזו היא , המוטציה3 בחולה של נורמלי ביטוי שיש המצב, משום את מסבך - זה תפקודו את לא אבל החלבון קיום את מאפשר , המוטציה1 בחולה

למחלה. הגורם את למצוא - כדי לגן סיקוונסינג לעשות צריך חולה, ואז עדיין הוא החלבון, אבל

קשה. עלתה כ"כ לא הוא מבטא שהעכבר החיסוני שהפגם , מצאוIL2ל- נוקאאוט לו לעכברים, ועשו אולם, כשהלכו

את לפתור קשה. כדי להפרעה גורם שלו ברצפטור קלה, וחסר להפרעה גורםIL2ב- שחסר להיות יכול בעיה: לא

הבא: הסיפור היה הבעיה לפתרון שהביא הדברים הזו: אחד הבעיה אוטוזומלית למחלה יותר המחשיד - דבר ראשונה מדרגה דודים בני הם שהוריו הגן( ילד את שגילו )לפני נולד1990ב-

במשקל, חולה עלה , לאfailure to thrive - שלשולים, SCID של קלאסיים סימנים עם בא . הילדX-linked רצסיבית, ולא

גילו )כךcellular immunityב קשה הפרעה לו שיש מישהו אצל ורק אך להתפתח שיכולה - מחלהPCP לו הזמן, והיה כל

מאוד לימפוציטים ראו אימונולוגיות בדיקות (. כשעשוPCP של סימנים שהראו הומוסקסואלים - חולים האיידס את

הוא חודשים9 )יחסית(. בגילB תאי , הרבהT תאי של מאוד קטנה אימונוגלובולינים, כמות של נמוכות נמוכים, רמות

, ונפטר. CMV מווירוס זיהום קיבל הוא עצם, אך מח השתלת עבר להפלה. אולם, מדובר לגרום עלולה לימפוציטים; הבדיקה של20 בשבוע בדיקה לעשות המליצו אז גנטי בייעוץ

הבדיקה. לכן, המליצו את לעשות טעם אין . לכן20 שבוע אחרי הפלה לעשות הדת פי על מוסלמית, ואסור במשפחה

שיהיה50%- בן זה בסדר, ואם הכל בת, אז זו - אם לתת שיכלו הגנטי הבדיקה. הייעוץ את לעשות יוולד שהילד ביוםחולה.

שהרצפטור גילו . אזNIHב- למעבדה הדנ"א את פשוט. שלח היה לא , סיקוונסינג90ה שנות תקופה, בתחילת באותהתקין. .T תאי בכלל לו שאין בדיקה, וראו לו עשו נולד כשהתינוק תקין, אבל היה הנוסף, ההריון תקינות. בהריון בנות2 נולדו

כמותית(. אחוזית, ולא )רק מהממוצע גבוהה יותר הרבה ברמהB תאי לו יש

.NKל- - קשוריםCD56 ו- CD16 המרקרים

מדובר. זו במחלה שלא הבינו - לכןT-B+NK-SCID להיות צריכהX-linked ה המחלה

- בלבדIL-2ב- החסרים אלו לעומת קשה יותר הרבה ממחלה סובלים ברצפטור החסר עם החולים למה ההסבר.NKב- חסר גם . לכן, יהיהIL2R, IL4R, 7R, 9R, 15R- נוספים לרצפטורים משותפת ברצפטור גמא השרשרת

IL7תאי להתפתחות חשוב יותר הרבה Tלהיקרא צריכה - לכן, המחלה common IL-chain defect . היא הזו הספציפית שהמחלה הבינו חולה; מכאן היתה היא משפחה, וגם באותה בת-דודה אח"כ, נולדה מעט

הזה. לרצפטור ספציפית שהיא שרשרת - זוהיIL-7Rב- אלפא בשרשרת היא שהמוטציה רצסיבית. מצאו אוטוזומלית

.IL7Rב- אוIL7ב- חסר לו שיש יותר, ממי קלה תהיה , מחלתוIL2 deficiency לו שיש מי

את מצאו שלא בנות, או אלה שהיו או , ואזx-linkedה- כמו בדיוק הוא שלהם הפנוטיפי שהביטוי חולים מספר ראו

גורם הוא - וגם גמא לשרשרת התוך-תאי, שמתחבר הראשון - החלבוןJak3 בחלבון מוטציה ראו - בהם המוטציה

הסיגנל. להעברת יכולת - חוסר הדבר לאותו

.IL7Rב- מוטציות גם מצאו הזמן במשך

.-IL-15R T+B+NKב- בטא בשרשרת פגיעה יש נדירים במקרים

NADAV history: שבועות(.4) זמן הרבה שנמשך משלשול סבל הוא חודשים5 רגילה. בגיל , בלידה70ה- שנות באמצע נולד נדב הילד תקין; התפקודIgA, IgM בכלל , איןIgG של נמוכה מאוד הכבד, רמה של הגדלה גילו וחצי שנה ; בגילFTT- שנה בגיל

B תאי הכבד; מספר תאי את והורס המרה בצינורות - עולהsclerosing cholangitis זיהום גם תקין. ראו הצלולרי. B תאי להיות אמורים לא כאלה חולים אימונוגלובולינמיה. אולם, אצלX-linkedל- מתאים הוא אלה כל תקינים. לפי

שנים.9 בגיל נפטר הוא בכבד הפגיעה הווריד; עקב דרך גמא-גלובולינים לקבל התחיל וחצי, הוא שנה גיל אחרי צלולרי. SID- שנה בגילPCPמ- שמת אח שיש - מתברר במשפחה

- כי שונה ממחלה סובל מהאחים אחד שכל ייתכן . לא1:50,000 של - שכיחות נדירות מאוד הן חיסוני חסר מחלותנדירה. ממש ממש השכיחות

עצמו. בפני הוא הריון שכל לזכור . אולם, צריךx-linked של לכיוון מרמז בריאות. זה אחיות3 יש

.unknown immune deficiency- מאמר זאת, כתבו כל לאור

התברר נפטר. אז שנדב לאחר שנים , מספרsclerosing cholangitis in children במאמר נתקל והוא השנים חלפו

. hyper-IgM syndrome , בגללSCמ- נפטרו מהחולים יותר גדול שאחוז

בעקבות נוצרים עצמו, והשאר בפני נוצר בשאר. כזכור, הוא חסר אבלIgM של גבוהות - רמות -סינדרוםIgMהיפר-

TCR ה- את מגרה , הואB בתא שמוצג אנטיגן יש הנורמלי, כאשר . בתהליךisotype switching של תהליך בד"כ( מבוטאת )לאCD40-ligandמולק' מבוטאתT תא פני - על שני ומצדIL4 יצירתT תא של אקטיבציה

.isotype switchingל- מביא הזה החיבורB בתא תמידי באופן , שנמצאתCD40ל- המולק' מתחברת

היא - כלומר, הבעיהx-linked hyper-IgM syndrome עם בחולים פגום , הואCD40 (gp39)ל- שהליגנד מצאו החוקרים

. T בתאי , אלאB בתאי לא

(. 2ה- )הפיקCD40-ligand ביטוי את לחולים, ורואים קונטרול בין - השוואהFACS - תוצאות במצגת

יצירה. אם אין התאים של סטימולציה אין - כאשר פרוליפרציה לעבורT תאי של היכולת את בודקים כאשר

WT + IL4 בליגנד משתמשים ליגנד(. כאשר כמו משמש )האנטי תאים של יצירה - נראהanti-CD40+IL4ב- משתמשיםהתאים. ביצירת - ירידה המוטנטיות הצורות מקסימלית. בכל פרוליפרציה - היתה

הקונטרול. לעומת אפסיתIgG מהקונטרול; יצירת נמוכה מעטIgM מוטנטי, יצירת שבעכבר לראות - ניתן במצגת

חווה; למשל, שהעכבר במחלות תלוי בשריר(. זה )כמו כלום או הכל לא - זה החיסון נמוכה? במערכתIgM רמת למה

.IgM של גבוהה מאוד רמה היתה ולכן מחלות הרבה היו נדב אצל

isotypeב- הפרעה על דיברנו עכשיו עד הומורלית, אך להפרעה מחשיד , והדברPCPמ- נפטר נדבר של כאמור, אחיוswitchingנדב? של אחיו את נסביר . איך

עצם, אבל מח לו עכבר, ומשתילים לוקחים זיהומים. כאשר על להתגברות חשובCD40Lש- הראו מסוימת בעבודה

אימונוגלובולינים. של הראשונית לרמה חוזר - הואanti-CD40L לו נותנים זה אחרי

ועולה. )להשלים(... הולך הזמן כל - הנגעCD40Lל- נוקאאוט נוספת, עשו בעבודה

)בד"כB בתאי להופיע מתחילהB7לסוויטצ'ינג, מולק' צלולרית; מדוע? בנוסף להגיב טובה יכולת אין אלו לעכברים

.optimal T cell functionל גורם זהT תאי על נורמלי באופן שנמצאתCD28למולק' מתחבר B7מופיעה( לא

אופטימלי. לא הזה, התפקוד החיבור כלומר, בלי

אותו; אחרי שמבטאים מהתאים1%מ- פחות יש נורמלי באופןB תא פני עלB7 של הביטוי את בודקים כאשר

אותו. מבטאים מהתאים41.6%- אקטיבציה

הפגום, הואCD40 בהם מקרים - ישCD40Lב- מוטציה בגלל רק נגרם לא -סינדרוםIgMש-היפר- מצאו השנים במשך

(.HIG-1-5) המחלה של סוגים מפסר יש הסיגנל. לכן להעברת שחשובים תוך-תאיים בחומרים פגמים מצאו וגם

*lyon hypothesis - 50%כרומוזום של אינאקטיבציה עוברים מהתאים X (barr body) . קטן שאחוז תקינה. מספיק3ה- נשאיות, והאחות הן אחיות2ו- שהאמא - ראו נדבר של במשפחה נשאות כשבדקו

מדי. יותר תיפגע לא שמע' החיסון כדי תקין יהיה מהתאיםבמחלה. חולים יהיו שלהן שהבנים סיכון50% - יש נשאיות האחיות אם

הפלה. עשתה חולה, והאחות שהוא נדב, וראו של לדנ"א אותו - השוו זכר עובר עם בהריון היתה הבנות אחת

אימונוגלובולינים, והם לתת ניתן )להם היפוגמא-גלובולינמיהx-linked עם מאלו גרוע יותר אלו ילדים של הפרוגנוזה

(. 25 גיל עד מתים מהם40%כן, פי על בסדר; אף יהיו השפיר האמא. במי כמו נשאית היא חולה, והנקבה הזכר ובת; העובר - תאומים, בן להריון שוב נכנסה אחות אותה. HLA מבחינת לחלוטין מתאימים שהם מצאו תאי שהם תאים של מאוד גדולה כמות שם - יש הטבור מחבל עצם מח השתלת לעשות מקובלת מאוד שיטה יש היום אותם, במידה ומקפיאים הלידה לאחר הטבור מחבל הלימפוציטים את שאוספים אנשים היום בשלים(; יש )בלתי גזע

ביותר. הטוב הגזע תאי מקור את יהיה ויצטרכו, אז בסרטן יחלה והילד אמרה . היא95-98%- ההצלחה סיכויי מה שאלה מהבת. היא השתלה התאומים, ולעשות את ללדת לאמא המליצו

אחד. היא עובר של הפלה לעשות יכולים אחיה(. היום מאובדן טראומה לה )היתה מוכנה לא היא100% לא זה שאם

לחלוטין. בריאה (, והיא8 בת כמעט כבר היא )היום הבת את ילדה

טיפול: משופרות אנטיביוטיקות - יש מת היה לא נדב של אח היום-. sub-cutan-IG (SCIG)ב- משתמשים גם בעכוז; היום זריקות - במקום גמא-גלובוליןIV- נוספת התפתחות-נורמלי. כמעט תעבוד תימוס( - מע' החיסון בלי די-ג'ורג' )נולד - בתסמונת תימוס השתלת- unrelated התאמה, 50% גם לתת אפשר ; היוםfully matched רק לתת יכלו - בהתחלהBMT עצם מח השתלת-

אימוביליזציה שעושה מסוים חומר לתורם - נותניםPBSCT עצם, אלא מח השתלת עושים לא בכלל כבר וכו'. היום

הווריד. היום בקלות, דרך יותר הרבה התאים את לקחת אפשר - ואז הפריפרי לדם העצם ממח הגזע תאי של

לתקן כזו הגזע, ובצורה תאי האמא, את בטן לעובר, דרך - להזריקintra-uterine ההשתלה את לעשות גם אפשר

תופס. כ"כ לא זה תחרות(; אולם, טיפול )אין להתיישב לתאים מקום ריק, ויש עדיין - הוא שלו העצם לשד את

. x-linked hypogamaglubolinemiaב- גנטי טיפול לעשות הצליחו שבה הראשונה המחלה - זוהי גנטי טיפול-

נחשף שהוא הלידה, לפני שלאחר הראשונים בשבועות אותה עושים מצוינות; אם - תוצאות עצם מח השתלת לעשות לא מעדיפים הגבוהים, אנשים ההצלחה אחוזי . בגלל96.7% של בהצלחה שמדובר לראות - ניתן לזיהומים

הפלה. מומלצת לא להבראה, ולכן מצוין סיכוי - יש הגנטי הייעוץ על משפיע . זהIntrauterine הטיפול את

נקרא הזה - הקצה מועף בקצה שנמצא ונסגר, ומה סיבוב עובר הגנים אחד שבו מנגנון , ישTCRה- יצירת בתהליך

trackתאי שנוצרים זה את מבטא . הוא Tה- תאי מספר את מראה - זהTהבדיקה את לעשות שצריך מחשבה היום . יש

. SCIDל- בחשד כסקרינינג הזו מאוד. אולם, כשהולכים נמוך - הטראק בחיים שמתקדמים מאוד; ככל גבוה הטראק - רמת רגילה באוכלוסיה

- המע' כמעט70 לגיל מגיעה כבר הטראק שנה, רמת15 שאחרי - נראה עצם מח השתלת שעברו חולים ולוקחים

לא היא זה שנה, ואחרי40ל- טובה עצם מח שהשתלת להיות . יכול80 בן אדם של כמו היא20 בן אדם של החיסונית

יותר. תעבוד בעייתיות יש שני מצד נהדר, אבל טיפול שיש חושבים אחד שחור-לבן. מצד מסובכים, ולא מאוד הם כלומר, הדברים

לה. מודעים תמיד שלא

שמקודד הדנ"א את רק הדנ"א, ומשאירים את ממנו רטרו-וירוס; מוציאים : לוקחיםgene therapyנוספת: בעייתיות

מכניסים )למשל(. כך לשרשרת-גמא המקודד הגן של הדנ"א את , ומכניסיםreverse-transcriptaseל- שמקודד לאנזים

מבריא. החולה כזו החולה, ובצורה הדנ"א לתוך הבריא הגן את

עלייה רואים חודשים60 ; אחריT תאי להם היו לא - בהתחלהgene therapy שעברו חולים10 על שנעשתה בעבודה

- התברר סרטן פיתחו ילדים3 הזה, כי הטיפול את מאוד. אולם, הפסיקו גדולה התלהבות היתה - לכןT תאי ברמות

לאזור נכנס גם הגמא, הוא שרשרת את ומבטא עוזר שהוא לכך בדנ"א, ומעבר מקומות מיני לכל נכנס הזה שהגן

פרומוטור. כמו השפיע הזה, הוא לאזור נכנס גם שהוא לוקמיה. בגלל בעודף שהוא אונקוגני, וברגע חלבון שמגרה

הטיפול. את לכן, הפסיקו

25%ובריאים; חייםgene therapy fulfilling its promise - 18/20- שלו שהסיכום מאוד גדול מאמר השנה אולם, יצא

החלימו. חלק מהם סרטן, אבל פיתחו

.Unmatched casesב- הצלחה50-80%- השתלות על כשמסתכליםטוב. יותר הרבה הוא הללו החולים של שהמצב בגדול, ברור

מאוד. נדירות במחלות כאמור, מדובר

אחרת. שהוכח עד חיסוני מחסר סובל אחד אולם, כל

PATIENT 1:בשלום. הכל את ועברה חיסונים לגמרי, קיבלה בריאה שהגיעה ילדה

במקום למוח עלה )פנאומוקוק המוח קרום בדלקת חולה מוחי. היתה גירוי של + סימנים גבוה חום של ימים3אנטיביוטיקה. עם הבריאה בריאות(. בסוף להישאר

רעים". "גנים רע, אלא מזל היה לא לילדה

PATIENT 2:דומה: סיפור בעל בצרפת ילד

בעצם. זיהום לו היה שנה ריאות, בגיל מדלקת סבל חודשים6 בגילהבריא

- תקינה תאית חיסוניות- תקינה נוגדנים תגובת

חולה. דוד בן לו היה ה- על . כשמסתכליםIRAK-4ל- המקודד בגן - מוטציה גנטית מחלה בעלי הם הילדים2ש- גילה קזנובה בשם חוקר

Innate immunityאו שונים אינטרלויקינים דרך הפעלה יש - כאשר Toll-Like receptorsבשם חומר - יש IRAK-4שדרכו ציטוקינים של ליצירה וגורם לגרעין שנכנס קומפלקס נוצר דבר של יוביקוויטילציה; בסופו תהליך עוברתNF-KBמע' ה-

מהמחלה, למרות סבלו הללו הילדים יקרה. לכן לא הזה התהליךIRAK-4ב- מוטציה יש פרו-אינפלמטוריים. אם

לגמרי. תקינה שלהם שמע' החיסון שחשבו

מאוד היא שכיחה. המחלה די מחלה - זוהי אנצפליטיס בהרפס-סימפלקס החולים ילדים ובדק הלך קזנובה אותו. SCID לו שיש במישהו נדירה

ממוטציות שסובלים ילדים של קטן מספר היתר בין הזו; מצא מהמחלה שסבלו צרפתיים ילדים80 לקח הואיש. שכן במע' החיסון, ומצאו הפרעה בה שאין שחשבו מחלה יש מסוימות; שוב

הזמן. עם השרידות - התקדמות צבעוניים בהרצאה: גרפים חשוב הכי השקף זמן תקופת - זוהי לאז היום בין הבדל אין גנטית דרכים(; מבחינה מתאונות )לא אנשים מתו - ממה שנה10000 לפני

שמע' היא . ההגדרהImmune deficiency היה הגדרה, לכולם - פר מזיהומים מתו הללו בגנטיקה. האנשים קצרה מאוד

בחסר. עבדה שמע' החיסון מזיהום, פירושו מתים - ואם מזיהום תמותה למנוע אמורה החיסוןוכו'. אז? אנטיביוטיקה, היגיינה היה שלא היום יש מה

- שם מגיפה הלידה, והיתה לחדר ישר הדיסקציה מחדר עלו לרפואה סטודנטים1870ההיגיינה? ב- התחילה מתי המחלות. את שמעביר מה - זה הידיים את רוחצים לא שהם שבגלל הבין גרמני רופא ובתינוקות. אז באמהות זיהומים

ידיים. לרחוץ שצריכים הבינו אז פחות ולכן ידיים אנטיביוטיקה, חיסונים, רוחצים היום - יש השתפר השכל - אבל נשארו הדפוקים כלומר, הגנים

חולים. עבודות, למשל: כמה זאת, עשו להוכיח כדי

להורים או הביולוגיים - להורים קשורים יותר הם - למה מסוימות במחלות לבדוק לאימוץ, והלכו שניתנו ילדים לקחו נפטר הביולוגיים מההורים אחד הזיהומים: אם לגבי שמצאו וזיהומים. מה סרטן, לב מחלות המאמצים? בדקו

ולא חיו הם הביולוגיים ההורים זאת, אם . לעומת10% בערך הוא50 בגיל מזיהום למות שלו הבן של מזיהום, הסיכון

שהגנים ספק של צל ללא מוכיח . זה0.0001% הוא50 בגיל מזיהום למות בן אותו של זיהומים, הסיכון להם היו

מזיהום. פחות או יותר מוקדם ימות באם תפקיד משחקיםלפרטים. נכנסה כללית, שלא מאוד בעבודה מדובר

שחפת: Pulmonary במחלה הריאות של ממעורבות סובלים במחלה שנדבקים מאלה5% רק נפוצה, אבל מאוד מחלה זוהיTBאנשים אצל ווירולנטית שיותר במיקרובקטריה מדובר השאלה: האם חולים. נשאלת שהם יודעים לא החולים . רוב

גנים מיני כל ובדקו הלכו האוכלוסיה? בעבודה משאר פחותה מסוימים אנשים אצל החיסונית שהתגובה מסוימים, או

מוטציות. כשמסתכלים היא האבולוציה מוטציות. כל ולא פולימורפיזם זה שבדקו . מהTB כנגד לתגובה שקשורים

של - חסר למחלה - גורם רע דבר הן מוטציות אבולוציות. אולם, כרגע מבחינה חיובי דבר הן - מוטציות כללי באופן

תפקודית. השפעה הפרטים, ללא בין - שוני תקין. פולימורפיזם לא תפקוד חלבון, או

, אשרIL-12 של לרמה שוב שהוא חשוב( - ראו לא )השםMCP-1 הגן את לקחו הם היתר גנים, ובין מספר לקחו הם

שחפת. כנגד הנורמלית החיסונית לתגובה קרדינלי

הגן לגבי פולמונרי. כנ"ל וחולה בריא, נשא בין זהות . ראוA, G פולימורפיות צורות2 לו שישRantes-471 הגן את לקחו

MIP-1.

הםG הפולימורפיזם - בעלי והבריאים הנשאים לבין הפולמונריים החולים בין משמעותי הבדל אוMCP-1 אולם, בגן

פולמונרית. מחלה לפתח יותר נטייה עם

יותר הרבה היאIL-12 - רמתGל- הומוזיגוט שהוא שמי - ראוIL-12 של לרמה קשור באמת זה האם ובדקו כשהלכו

. AA לו שיש נמוכה, ממי

הנורמה. אולם, בתחום עדיין מדובר כיIL-12היפו- על לדבר ניתן - לא להיפוגמאגלובולינמיה לזכור, שבניגוד חשוב

גבוהה. יותר היאpulmonary TBב להידבק יחסית, הסבירות נמוכה היא הרמה אם

נוספת: דוגמאלאפופטוזיס. האינפלמטורית, או לתגובה אפשרויות: קשורות2 להן - יש למע' הקספאזות - שייך12קספאז-

או קצרה - צורה לחלבון צורות2 שיש . יודעים12קספאז- קב' שייך לאיזו ידעו הזו, לא העבודה את לעשות כשהתחילולחלוטין. בריאים באנשים מדובר המצבים2ארוכה. ב- צורה

קצרה; אצל צורה רק יש הלבנים - לכל לבנה אמריקאית שבאוכלוסיה הזה, מתברר העניין את לבדוק כשהולכיםלארוך. הומוזיגוטים2%( ו-18%) הטרוזיגוטים (, יש78%) קצר יש - לרוב האפרו-אמריקאים

של - היצירה לארוך הומוזיגוטיים שהם חולים של בתאים בודקים - בכולם, כאשר ציטוקינים מיני כל בודקים כאשר יותר הרבה ציטוקינים ליצירת - התגובה קצר לו שיש לקצר. מי ההומוזיגוטים ירודה, מאשר יותר הרבה הציטוקינים

טובה.אינפלמטורית. לתגובה קשור12שקספאז- הסיקו לחלוטין. מכאן זהה שזה - ראו אפופטוזיס לגבי בדקו כאשרקלינית? חשיבות לכך יש האם

,Casp-12Lל- בהומוזיגוטים שמדובר יותר גבוהה סבירות )ספסיס( - יש בדם קשה זיהום בגלל שהתאשפזו חולים

שיותר כן, ראו מסוימת. כמו עמידות מקנה הקצרה . כלומר, הצורהCasp-12Sל- הומוזיגוטים והטרוזיגוטים, לעומת

הקצרה. הצורה מהספסיס, לעומת מתים הארוכה הצורה בעלי אנשים

בעל לזה יותר, מאשר רב זמן לאורך טיפול לתת יש הארוכה הצורה בעל - לאדם הקליני בטיפול חשיבותCasp12ל-

הקצרה. הצורהלבוק. שצריק פולימורפיזם בעלי נוספים רבים פקטורים - יש הקרחון קצה רק זהו

מחלות איזה נדע לאדם, בו פרופיל לאדם. נקבל ספציפי טיפול לתת העובר, נוכל של פולימורפיזם בדיקת בעתיד, ע"ימוקדם. מאוד בשלב מסוימת דיאטה על לו - נמליץ לב מחלות לפתח נטייה בעל - למשל, אדם לפתח עתיד הוא

הנדיר. לאף הוא מוחלטimmune competentהשכיח. הוא חיסוני רוב, חסר פי הרב, על דבר, לצערנו של בסיכומו

למקום קשר שיש מסוימת. כמובן למחלה יתר לנטיית שגורם פולימורפיזם יש אחד מושלמת, ולכל מע' חיסון אין אחד

לאיידס(. לחסינות שגורם בסקנדינביה פולימורפיזם )למשל חיים בו