אימונולוגיה

סיכומי מור

:1שיעור - 11.10.2010

.נוף- איתן יפה

הגוף מכיל . גנים שמטרתם להקנות לנו הגנה מפני סכנות חיצוניות25%א מכיל משהו כמו "הדנ

מדובר במנגנונים ספציפיים הבנויים על חלבונים , מנגנוני הגנה כלפי סוגים שונים של מחלות

.א שלנו"המקודדים בדנ

:מנגנוני הגנה חיצוניים

העור שלנו הוא מנגנון הגנה : לדוגמא, להלן שקופית המכילה מנגנוני הגנה נגד סכנות ביולוגיות

ח אשר פיתחו חושי שמע וריח "קיימים בע. ניתן לזהותו באמצעות הסתכלות פשוטה, חיצוני

ח שפיתחו "קיימים בע, )המורגשת על ידי חוש הריח, שריפה: למשל(המזהירים אותם מפני סכנות

ח "בע, )חשו בסכנה לפני כולם, שבזמן הצונאמי, כלבים: למשל(חושים להימלט מפני סכנות שיטפון

. להתחבא או פשוט לברוח מהסכנה- שלמדו להימנע מסכנת טרף בנישות אקולוגיות מסויימות

: סוגי הגנות חיצוניות בגופינו

מנגנוני הגנה המתקיימים בשטח

הפנים של האורגניזם במגע עם

מגן , שכפי שהזכרנו, העור-הסביבה

על פנים הגוף מפני כניסת

הגנה זו מופרעת , מיקרואורגניזמים

. במקרה של פציעה

יוצרים את פיגמנט המלנין -מונוציטים

שתפקידו להפוך את העור לכהה

- בחשיפה ממושכת לקרינת השמש

. UVמגן על הגוף מפני קרינת

מפרישות זיעה -בלוטות הזיעה

הזיעה , ושוטפות את רקמת העור

מה , מכילה חומרים ההורסים חיידקים

כמו כן , שמונע את חדירתם אל גופינו

. היא מכילה גם נוגדנים

מכל זה אנו למדים כי הסיכוי לחשיפה לסכנה

. )אם העור יפצע(ביולוגית דרך העור הוא נמוך

הנחשבות כחוץ , דוגמת מערכת הנשימה והעיכול- קיימים פתחים בגופינו שאינם מוגנים על ידי העור

.שם יש שכבות אחרות של רקמות הגנה- הגוף כיוון שהן כל הזמן חשופות לגורמים חיצוניים

מונעות התבייתות של אורגניזמים, הריריות-המוקוס .

משמשים , ריסים עדינים המצפים את הריאות הנמצאים כל הזמן בתנועה מעלה-סילייה

טיפות זעירות של רירית בהן נמצאים = אמולסיה. גורם לשיעול- לסילוק גורמים מהריאות

במעשנים יש בעיית חדירת זיהומים דרך הריאות עקב כיסוי הסיליות . מיקרואורגניזמים

שמטרתם להקנות הגנה , בפתחים יש גם הפרשה של נוזלים מיוחדים. בשכבת ניקוטין

ולא קורה לנו , מיקרואורגניזמים1012אנו מעבירים ביום . )בדומה לזיעה שעל העור(מקומית

המכילים חומרים נוגדי , הפרשות איברי המין, רוק, דמעות: נוזלים כאלה הם! לרוב דבר

. חיידקים

מפרק חלבונים ומשמיד חומרים מזיקים, אנזים חשוב הנמצא בכל נוזלי ההגנה-ליזוזים .

לא מאפשרת החלקות אופטימאלית של חיידקים-סביבה חומצית .

commensal organisms-במעיים - הם חיים בגופינו, אורגניזמים שאנו חיים איתם בסימביוזה

אך מתחרים על קרקע ומזון , הם אינם פתוגנים- נהנים ממזון ומקנים לנו הגנה, ובאיברי המין

והם בעצם , הסימביוזה עם חיידקים אלה נעלמת, כאשר אנו מתים. עם החיידקים הפתוגניים

.אלה המעכלים את גופינו

, הליזוזים, פרזיט עבר את העור- קורה שכל מנגנוני ההגנה החיצוניים הללו לא מספקים הגנה

כלפי מיקרואורגניזמים . למחזור הדם ויכול להזיק לנו, או גרוע מכך, והגיע לרקמה' המוקוס וכו

כל תורת , שכאלה יש לנו מערכות הגנה פנימיות שאותן אנו מזהים כשייכים למערכת החיסון

יש - הנכנסים לפעולה רק כאשר מיקרואורגניזם חדר לגוף, האימונולוגיה מתמקדת במנגנונים אלה

.לציין כי מדובר במקרה מאד נדיר

מערכת החיסון לא הייתה מסוגלת לספק הגנה לגופינו אם - יש להסתכל על מנגנוני ההגנה כמכלול

היו חודרים לגוף המוני מיקרואורגניזמים איתם הייתה - לא היו מתקיימים כל מנגנוני ההגנה החיצוניים

ויש צורך בכולם על , מנגנונים אלה עובדים בשיתוף פעולה ותוך כדי השלמה, כמו כן. צריכה להתמודד

.מנת להקנות הגנה מקסימאלית

:)מערכת החיסון(מנגנוני הגנה פנימיים

: בין שתי זרועות, בגדול, נבצע הבחנה

מנגנון שממתין כל הזמן לפעולה ופועל מייד בעת )-innate immunity(מנגנוני הגנה טבעיים )1

מערכת זו הינה . אין צורך להשרות את מנגנון זה. תוך שניות מרגע חדירתו, חדירת הפתוגן

. אך יעילותה נמוכה יחסית, יתרונה הוא המהירות שבה היא פועלת, כללית ולא ספציפית לאנטיגן

לעיתים יש ! אך לא תמיד- מנגנונים אלה מספיקים לעצירת הזיהום ומניעת המחלה, בהרבה מקרים

. כעת נכנסת לפעולה שכבה נוספת של הגנה, כשל במנגנונים אלה

, מערכת זו היא אינה קיימת)-adaptive immune system(מערכת החיסון הספציפית המושרית )2

- היא מתחילה להתפתח רק ברגע שחדר חיידק אל גופינו. מושרית על ידי הגורם המזהם, אלא

לוקח לה בערך שבוע ימים עד שהיא , היא איננה פעילה כלפי הגורם הזר מרגע חדירתו, כלומר

היא , היתרון הגדול שלה הוא היותה ספציפית. זהו חיסרון גדול- מתחילה להיות אפקטורית

7- 5והמרכיבים שאותם היא מנפקת תוך , )מה שלוקח זמן רב(לומדת את סוג הגורם המזהם

מאפיין חשוב . תגובה שאינה יעילה כלפי סוג זיהום אחר, ימים נועדו לגרום לדחייה ספציפית שלו

הזרוע הזו זוכרת את - נוסף של המערכת הספציפית הוא ההתפתחות של הזיכרון החיסוני

, יש חשיפה שניונית לאותו הגורם הפתוגני, כך שאם לאחר חודשים ואף שנים, הפתוגן שנכנס

המערכת הזו תזהה אותו ותגיב באופן מהיר וחזק הרבה יותר מאשר תגובתה בחשיפה

זה מאפשר לנו גם , המערכת הזו תגיב יותר ויותר טוב, ככל שיש יותר חשיפות. הראשונית לגורם

, )מוחלש או מת(המבוסס על הזרקת אנטיגן שלא מעורר את המחלה , לפתח תרכיבי חיסון

. תזכור אותו ולהבא הגוף יהיה מוגן מפניו, המערכת תלחם בו

.חיסון טוב מוקנה לגוף בשיתוף פעולה בין שתי המערכות. נראה כי לכל זרוע יש יתרונות וחסרונות

:immunologyמקור השם

מושג זה נבע מהמס שנתיני הקיסרות , munis- מטבע? immunologyמדוע קוראים לדיסציפלינה זו

מאוחר .immunisלהם קראו , היו אנשים מיוחסים שהיו פטורים מתשלום מס. הרומית העלו לקיסר

לא ידבקו , החלו להבין מתוך הסתכלות פשוטה שישנן מחלות שכאשר נדבקים בהן פעם אחת, יותר

הן הבינו כי קיימת חסינות מפני מחלות אלה המתפתחת , )כמו אדמת ואבעבועות(בהן פעם נוספת

, כאשר החלו לחקור תופעות אלה. immunisהם קראו לה , בעת החולי בהן ומגנה לאורך כל החיים

. immunologyתורה זו נקראה

:ההיסטוריה של האימונולוגיה

, נר'הראשון שהחל להסתכל על תופעת החיסון באופן מדעי היה אדוארד ג

small(מחלת האבעבועות השחורות , בתקופתו. 18- פתולוג אנגלי שחי במאה ה

pox( הוא שם לב לכך שמי שחלה . קטלה המוני אנשים וגרמה לפחד נוראי

הוא , כמו כן. לא חלה בה בשנית, במחלת האבעבועות השחורות והחלים ממנה

כאשר , ראה כי נשים שהועסקו בחליבה בחוות מסביב ללונדון לא לקו במחלה

חקר את פשר העניין מצא כי החולבות נדבקו במחלה שנקראת אבעבועות הבקר

)cow pox( ,נר חשד כי יכול להיות שההדבקות 'ג. שהיא קלה יותר ואינה קטלנית

- במחלה הקלה יחסית מקנה לנשים הגנה מפני הצורה הקשה יותר של המחלה

. אבעבועות שחורות

וחיסן באמצעותו , הוא הכין תמציות של נגיף אבעבועות הבקר- נר ביצע ניסוי'ג

- פעמים את נגיף האבעבועות השחורות13מאוחר יותר הזריק לו , 13ילד בן

יש לציין כי מחלת האבעבועות השחורות לא ! הילד לא הראה את תסמיני המחלה

. קיימת בימינו

, אנשי דת וכן הלאה, הם עוררו את התנגדותם של פוליטיקאים, נר היו שנויים במחלוקת'מעשיו של ג

.אך הם היוו פריצת דרך בענף האימונולוגיה

וטרם נודעו המנגנונים , איש לא באמת התעניין בפועלו, נר'מאה שנים לאחר ג

. 1895- 1822כל זה נגמר בתקופתו של לואי פסטר . שאחראים לתופעת החיסון

הוא רצה לבדוק מהי הדרך שבה חיידקים גורמים , פסטר היה בקטריולוג צרפתי

הוא היה מזריק את - לשם כך חקר את מחלת הכולרה בעופות. למחלות

החיידקים לתרנגולות ומסתכל על השינויים במעי שלהם על מנת להבין את

והותירו , באחד הימים עובדי המעבדה של פסטר יצאו לחופשה. מנגנון המחלה

עופות , התרכיב הוזרק לאחר זמן רב לעופות, קופסית עם חיידקים לעמוד בשמש

עובדי המעבדה המאוכזבים ניסו כעת . אלה לא פיתחו את תסמיני המחלה

אך , על מנת להמשיך במחקר, להשתמש בתכשיר טרי שנתנו לאותם העופות

והוא החליט , עניין זה דווח לפסטר. )!(לא פיתחו את המחלה, שוב, העופות

. לבדוק את העניין

אך הם , מה שקרה בעצם לתכשיר שהתקלקל הוא שהוא הכיל את גורמי המחלה

לכן , העופות שקיבלו את התכשיר הפגום פיתחו הגנה על ידי זיכרון חיסוני. אקטיביים- הפכו לאין

. לא חלו- כאשר קיבלו את החיידק הפעיל

שהייתה מחלה , למשל התכשיר לכלבת- הבנה זו של פסטר הובילה לפיתוחים פנטסטיים בתחום

. קטלנית באותם הימים

ימים 10תוך שבוע עד , ח"הוא גילה שכאשר מזריקים תרכיב חיסוני לבע- פסטר התעניין במנגנונים

שלו גורמים שיכולים להקשר אל הפתוגן ולנטרל את )הפאזה הנוזלית של הדם(יופיע בסרום

. סרום המכיל נוגדנים נקרא אנטיסרום. כיום ידוע שמדובר בנוגדנים, הפעילות שלו

הטוענת כי תגובת החיסון מתווכת על ידי גורמים , אנשיו של פסטר פיתחו את האסכולה ההומורלית

פסטר גם תבע את המונח . מסיסים אשר נקשרים אל הפתוגן ומנטרלים את הפעילות הפתוגנית שלו

כיום כל תרכיב חיסון נקרא . הנגיף שגורם לאבעבעות בקר נקרא פקציניה, בקר= פקה- פקצינה

.נר'פקצינה כאות הוקרה לג

שהתעניין בתהליכי , ניקוב'באותם ימים הגיע לפריז זואולוג רוסי בשם אלי מצ

בהם נעץ קוצי , כוכבי ים )לארוות(הוא עבד עם עוברי . התפתחות אמבריונליים

על מנת , על מנת לגרום לנזק נקודתי, באיזורים שונים )חומר אורגני(שושנים

הוא שם . ובבוגר, לבדוק האם הנזק הזה יגרום לדפורמציה בהתפתחות העוברית

לב כי כמה שעות לאחר שנעץ את הקוץ הופיעו סביב הפצע תאים ענקיים שפירקו

כאשר . בליעה= פאגוס- הוא קרא להם פגוציטים, את הקוץ ובלעו את חלקיקיו

ח יותר מפותחים יש במחזור "החל להתעניין בתאים הללו בדק וגילה כי גם לבע

הם יבלעו אותם ויפרקו , הדם תאים בלעניים שאם נערבב אותם עם חיידקים

. אותם

לפיה תאים בלעניים הם , התאית- ניקוב פיתח את האסכולה הסלולרית'מצ

. שמזהים את החיידקים ומפרקים אותם

כיום אנו יודעים כי . חל ויכוח בין האסכולה התאית לבין האסכולה ההומורלית

וכן על גורמים )נוגדנים(מערכת החיסון בנויה על גורמים מסיסים - כולם צדקו

.שתי מערכות אלה משלימות אחת את השנייה, תאיים

:התפתחות האימונולוגיה

זאת כיוון שהאמבריולוגיה רצו לבדוק כיצד , האימונולוגיה התפתחה כענף של האמבריולוגיה

עם התקדמות המחקר התגלה כי מערכת החיסון . מתפתחת התנגודת החיסונית לחיידקים ונגיפים

אלא גם נגד חומרים אורגניים שונים שכלל אינם פתוגניים ואינם - לא פועלת רק נגד גרומים אלה

והתגלה כי אין - החלו לעבוד עם עירויי דם מאנשים בריאים. )מולקולות מסיסות(מהווים סכנה קיומית

ואת העובדה שיש צורך בהתאמה בקבוצת הדם בין , עד שגילו את קבוצות הדם, העירוי תמיד מצליח

זאת כיוון שקיימים נוגדנים בגופינו נוגדנים נגד קבוצות הדם . התורם לנתרם על מנת שהעירוי יתקבל

. כל זה גרם לפיתוח תחום האימונוהמטולוגיה. שאנו לא שייכים אליהן

החלו לעסוק גם במחלות . מכאן שמערכת החיסון שלנו לא פעילה רק כלפי גורמים מזהמים

מה שגורם להתפתחות , מחלות שבהן התגובה החיסונית פועלת כנגד מרכיב עצמי- אוטואימוניות

הנובעות - עסקו גם במחלות חסר חיסוני. )'זאבת וכו, סכרת נעורים, טרשת נפוצה: כגון(מחלה

- SCIDכמו (מה שיכול לגרום למחלה נוראית , כתוצאה מהיעדר מרכיב אחד של התגובה החיסונית

חומר הגורם = אלרגן- עסקו גם באלרגיה ורגישות יתר. )ילדי הבועה- גורמת להיעדר חיסוני טוטאלי

שבעצמה , שכלל לא אמור לעורר את מערכת החיסון, מדובר בתגובת חיסון נגד גורם טבעי. לאלרגיה

תגובה חיסונית מוגזמת המתרחשת - כאן מודגם עיקרון חשוב מאד באימונולוגיה. מעוררת נזק

ההשתלה הראשונה - השתלת רקמות ואיברים. עלולה לגרום לנזק רב, במקום ובזמן לא נכונים

בהשתלות בין זרים . זאת כיוון שהיא התבצעה בין תאומים זהים, שהתבצעה אי פעם הצליחה

לב , כבד, כליה(מערכת החיסון דוחה איברים הזרים לה ברקמות קשות - מתרחשת דחייה של השתל

ישנן מוטציות - תנגודת לסרטן). אימונולוגיה של השתלות(זאת בשונה מהמצב בתרומת דם , )'וכו

למערכת החיסון תפקיד מוגבל במלחמה . גנים חבויים המסוגלים לגרום לסרטן- המעוררות אונקוגנים

. היא יכולה למנוע התפתחות של גידול סרטני עם הופעה של תאים מוטנטיים ראשוניים, גם בעניין זה

. נראה כי כל התפקידים הללו של מערכת החיסון כבר לא קשורים עוד בחיידקים ונגיפים בלבד

אלא גם מאפשרת לגוף , היא לא רק מונעת זיהום- מערכת החיסון בעצם מהווה מנגנון רב תפקידי

.נגרם מצב פתולוגי, ברגע שאבחנה זו משתבשת, לבצע אבחנה בין עצמי לזר

:הגדרות בסיסיות

, חלבונים המופיעים בדם לאחר התפתחות של תנגודת חיסונית)-antibody(נוגדן

.היכולים להיקשר ספציפית לגורם המזיק ולנטרל את פעולתו

אנטיגן מסוגל בעצם לעורר . חומר המסוגל לעורר תגובה חיסונית)-antigen(אנטיגן

רצפים קצרים של (פפטידים , חלבונים: דוגמאות לאנטיגנים הקיימים בטבע. תגובת נוגדן

, א"דנ(חומצות גרעין , )כמו דקסטרן(סוכרים - פולי, )חומצות אמינו שממצים מחלבונים

התגובה החיסונית מקנה - למעשה כל אורגניזם בטבע הוא בעל פוטנציאל להיות אנטיגן. )א"רנ

.מרחב ניכר ביותר מפני כל הגורמים איתם נבוא אי פעם במגע

. אין לבלבל בין אנטיגן לאימונוגן. מדד כמותי ליכולת האנטיגן לעורר תגובת חיסון-אימונוגניות

באיזו עוצמה , מה קובע את יכולתו של אנטיגן לעורר תגובה חיסונית- אימונוגניות היא מושג כמותי

ובאילו תנאים לא יעורר , )ואז הוא יהווה אימונוגן חזק(ובאילו תנאים אנטיגן יעורר תגובה חזקה

האם ביכולת החומר לעורר - אנטיגן לעומת זאת הוא מושג איכותי. )ואז הוא אינו אימונוגן(תגובה כלל

:יש מספר קריטריונים לאימונוגניות. תגובה או לא

הכוונה בזרות הוא המרחק בין המין שתרם את האנטיגן לבין המין שלו שייכת מערכת -זרות

הוא יהיה יותר , ככל שחומר זר יותר לגוף. הזרות גדלה, ככל שמרחק זה גדל, החיסון

. אימונוגני ויעורר תגובה חיסונית גבוהה יותר

אם ניקח את , תתרחש תגובת חיסון, ונזריק אותו לארנבת, ניקח המוגלובין מעכבר: לדוגמא

היכן - השאלה. גם תתרחש תגובת חיסון, ההמוגלובין של העכבר ונזריק אותו לחולדה

כיוון שהמרחק הפילוגנטי בינה לבין העכבר ! אצל הארנבת? תגובת החיסון תהיה חזקה יותר

לא תהיה , אם נזריק את ההמוגלובין הזה לעכבר אחר. גדול יותר מזה שבינו לבין החולדה

חומצה = להמוגלובין של עכבר יש שתי צורות אלליות הנבדלות בקודון אחד. תגובה חיסונית

לכן לא תתרחש תגובה - אין זה הבדל שמערכת החיסון יכולה לשים אליו לב, אמינית אחת

ובעכבר הוא , בחולדה הוא חלש, בארנבת ההמוגלובין העכברי הוא אימונוגן חזק. חיסונית

. כלל לא מהווה אימונוגן

1-5 בין -גודל מולקולארי מינימלי kD . כל מבנה אנטיגני שהוא במשקל גדול מזה נחשב

נמצה את - לדוגמא. הוא יהווה אימונוגן חזק יותר, ככל שמשקל החומר עולה, אימונוגן

נזריק את , חומצות אמינו20רצפים של - ההמוגלובין שלקחנו מעכבר לפוליפפטידים קצרים

אך תגובת החיסון תהיה קטנה יותר מאשר זו , הוא יהיה אימונוגני, התמצית הזו לארנבת

חומצות אמינו אין יותר 7- מתחת ל. שנוצרה כאשר הכנסנו את ההמוגלובין השלם

למרות שהם , מערכת החיסון שלנו עיוורת לחומרים בעלי משקל מולקולארי קטן. אימונוגניות

. הוא יהווה אימונוגן יותר חזק, ככל שאנטיגן גדול יותר במבנהו, נקראים אנטיגנים

חלבונים מלאכותיים : לדוגמא. קובעת גם היא אימונוגניות של חומר-מורכבות המבנה

נוכל . )יש להם מרחק פילוגנטי גדול כיוון שהם מיוצרים במבחנה(מעוררים תגובת חיסון

פוליליזין - נאמר ליזין, לסנתז פוליפפטיד סינתתי שיהיה בנוי כולו מחומצה אמינית אחת

)PLL( ,נסנתז פוליפפטיד אחר המורכב , כמו כן. הוא יהיה בעל משקל מולקולארי גדול למדי

אם נסנתז את . גם הוא במשקל גדול מאד, )GL(גליצין וליזין , למשל- משתי חומצות אמינו

אין שיקול של זרות כי שני , שני הפוליפפטידים הללו בגודל זהה ננטרל את אלמנט הגודל

. הפוליפפטידים האלו הם מלאכותיים וזרים לגוף באותה המידה

התשובה - נזריק כל אחד מהם לעכבר ונבדוק היכן יש תגובה אימונוגנית חזקה יותר, כעת

.כך תגדל האימונוגניות של הפוליפפטיד, ככל שנשתמש ביותר אבני בניין. GL- תהיה ב

הרצף הקצר ביותר המאפשר תגובה של משפחת נוגדן - )epitop(דטרמיננטה אנטיגנית

הוא מכיל הרבה רצפים של חומצות , למשל המוגלובין, נתאר חלבון טבעי מאד מורכב. אחת

מהווה אימונוגן חזק עקב (כאשר נזריק אותו נקבל תגובת חיסון חזקה , אמינו אקראיות

כל רצף קטן במבנה החלבון שמעורר תגובת נוגדן מהווה ? מדוע. )המבנה המורכב שלו

ניתן לחשוב על ההמוגלובין . דטרמיננטה אנטיגנית

הזה כעל חלבון שכאשר נזריק אותו הוא מעורר כמה

כל סוג של נוגדן נקשר - מאות של משפחות נוגדן

נוגדנים לא . חומצות אמינו7- 5לרצף אחר של

- אלא מזהים צורות תלת, מכירים את החלבון בכללותו

ולכן התגובה שלהם היא , מימדיות קטנות במרחב

לכן נוגדנים שונים מכוונים . מאד מאד ספציפית

מה שגורם להמוגלובין , לדרמיננטות אנטיגניות שונות

. להיות אימונוגן מאד חזק

לכן הן עוררו מספר מאד מאד מצומצם של , כל הדטרמיננטות האנטיגניות היו זהותPLL- ב

. משפחות נוגדן

הרקע הגנטי של הפרט המתחסן קובע את עוצמת התגובה החיסונית כנגד הגורם -רקע גנטי

ניצור שני זני חולדות שהפרטים בהם זהים לחלוטין מבחינת , על מנת להדגים זאת. המחסן

. PLL- נזריק לכל אחד משני הזנים את ה. )על ידי זיווג בין אחים לאורך דורות רבים(א "הדנ

מתקבלת תגובת חיסון , 2 לזן PLLנמדוד את התגובה החיסונית ונראה כי כאשר מזריקים

ניתן למצוא חומר . )-(לא מתקבלת כלל תגובת חיסון , 1 לזן PLLוכאשר מזריקים , )+(חלשה

א החולדה הקובעים עוצמת "ישנם גנים בדנ? מה זה אומר. אחר הגורם לתוצאות הפוכות

הם אינם מאפשרים 1אך בזן , PLL- הם מאפשרים תגובה ל2בזן - חיסון כלפי אנטיגן נתון

ניתן לבצע את הניסויים הללו רק עם חומרים בעלי מבנה פשוט כמו . את התגובה לאנטיגן זה

PLL ,ולא רק משפחה (הוא יעורר יותר משפחות נוגדנים , כיוון שאם ניקח חומר מורכב יותר

, לא נדע אילו אפיטופים עוררו תגובה חיסונית בכל אחד מזני החולדות(וייווצר בלבול , )אחת

.לכן לא נוכל לזהות את ההבדל בין התגובות החיסוניות, )עקב ריבויים המספרי

:2שיעור - 12.10.2010

:המשך- הגורמים המשפיעים על עוצמת התגובה החיסונית

לוקח זמן עד שמערכת זו . מערכת החיסון אינה מפותחת לחלוטין ברגע הלידה-גיל

האימונוגניות , ) חודשים6- פחות מ(לכן אם נחסנו בגיל מאד צעיר , מתפתחת אצל התינוק

כעבור כחצי שנה המערכת החיסונית יותר . של האנטיגן בתרכיב החיסון תהיה נמוכה מאד

כיצד בכל זאת יש לתינוקות תגובה . לכן התינוק יגיב יותר טוב לאנטיגנים, מפותחת

נוגדנים אלה נותרים , התינוק מקבל במהלך ההיריון נוגדנים מהאם דרך השילייה? חיסונית

בגיל . )אם יונק(הוא מקבל נוגדנים גם דרך חלב האם , בנוסף. בדמו למשך מספר חודשים

. מה שגורם לאימונוגניות של אנטיגנים שונים לרדת, יש היחלשות של מערכת החיסון, מבוגר

דלקת ריאות היא אחת מסיבות המוות , לראיה, לכן אנשים מבוגרים חשופים יותר לזיהומים

- 0.5האימונוגניות של אנטיגנים אופטימאלית בגילאים . הנפוצות ביותר בקרב אוכלוסייה זו

55 .

לא תמיד כמות גדולה יותר - כמות האנטיגן: הכוונה למספר גורמים ביניהם-שיטת החיסון

כמות , לוריד, לעור, לשריר- המיקום אליו החדרנו את האנטיגן, תעורר תגובה חזקה יותר

נגביר את הזיכרון החיסוני , אם נזריק יותר מפעם אחת- הפעמים בהן הזרקנו את האנטיגן

לכל אנטיגן על פי . ההפרש מבחינת הזמן בין הפעמים בהם נתנו את האנטיגן, ואת התגובה

סוגו ומקורו יש פרוטוקול אופטימאלי להזרקה על מנת שנקבל אימונוגניות מקסימאלית

יש לחזור כל מספר שנים , אלא, לא מסתפקים בחיסון חד פעמי, בחיסון הטטנוס- למשל

מה , חיסונים נגד שפעת ניתנים כיום בתרסיס דרך הריאות: דוגמא נוספת. לקבל את החיסון

בה אנו פוגשים לראשונה את נגיף - שגורם לתגובה איזורית שפעילה ברקמת המוקוס

.השפעת

החומר המוזרק בתרכיב . טטנוס: לדוגמא. מגביר אימונוגניות של אנטיגן)-adjuvant(ובנט 'אדג

מחלת . )חלבון- כי הוא מסיס במים(נצפה כי הוא ייראה שקוף . )כמו חלב(החיסון הוא תמיסה לבנה

ברוב החיסונים . המפריש טוקסין מסויים המשרה אותה, הטטנוס נגרמת על ידי חיידק הנקרא טטנוס

טטנוס הוא יוצא מן הכלל מהבחינה , )בחיסון לשחפת- למשל(משתמשים בחיידק שלם מוחלש או מת

הוא הופך מטוקסין . שמספיק בו להשתמש ברעלן החלבוני המוחלש על ידי פעולה כימית פשוטה

על מנת , טוקסואיד הטטנוס הוא חלבון פשוט ולכן בעל אימונוגניות נמוכה. )מוחלש(לטוקסואיד

כאשר . אשר מגביר את האימונוגניות שלו, ובנט'להגביר את האימונוגניות שלו מערבבים אותו עם אדג

והגוף נחשף אליו לאורך , זמן מחצית החיים שלו בגוף גדל משמעותית- מזריקים את החלבון בצורה זו

.אשר זמן מחצית החיים שלו נמוך למדי, לעומת החדרה של הטוקסין ללא הארגטור, זמן

5- המשקל המולקולארי שלו צריך להיות גבוה מ, על מנת שחומר יהיה אימונוגני)-hapten(הפטן

kD . הן לא - )פניצלין(לעניין זה יש השלכה לגבי טיפול בחולים באמצעות תרופות אנטיביוטיות

למשל (אם נשקול טיפול באמצעות חלבונים , לעומת זאת. מעוררות תגובת חיסון כי הן זעירות למדי

בדקו . מה שייצור בעיה, הם יעוררו תגובת נוגדן עקב גודלם העצום, )אינסולין לטיפול במחלת הסכרת

ובו השתמשו לאורך , אינסולין של חזיר- ומצאו אינסולין שהמבנה שלו דומה למבנה האינסולין באדם

בו , כיום באמצעות שיטות של רקומבינציה גנטית יצרו חיידקים אשר מייצרים אינסולין של אדם. שנים

. משתמשים כיום

מעורר תגובת חיסון )שאינו מעורר תגובת חיסון לכשעצמו(מולקולארי - אם חומר קטן, נחזור להפטן

, הוא חומר שאינו אימונוגניDNP: למשל. הוא מוגדר כהפטן, כאשר הוא קשור כימית למולקולת נשא

יווצר קשר ציסטאיני ביניהם ונקבל קוניוגט , )עירבוב(אם נחבר לו חלבון בריאקציה מאד מאד פשוטה

, מכאן. DNP- ח נקבל נוגדנים גם כלפי החלבון וגם כלפי ה"כאשר נזריק אותו לבע, שהוא אימונוגני

אך אם , מולקולה בעלת משקל מולקולארי נמוך שאינה מעוררת לכשעצמה תגובת חיסון= הפטן

אחוז של אנשים 4ישנם - הפניצלין הינה דוגמא להפטן. היא כן תעורר תגובה חיסונית, נחברה לנשא

זאת כיוון שהרקע הגנטי שלהם תומך בתגובת חיסון כלפי ההפטן , באוכלוסייה אשר אלרגיים לפניצלין

. )תכונה של הפניצלין(שהוא התצמיד שיוצר הפניצלין עם חלבונים עצמיים בגוף

שלא הייתה לו , מה שבעצם עשינו ביצירת הקוניוגט זה שהכנסנו לחלבון דטרמיננטה אנטיגנית נוספת

יכיל כעת גם )המכיל נוגדנים(האנטיסרום . המוסיפה לתגובה שלה עוד משפחה של נוגדנים, קודם

יש לשים לב כי המכשול הוא בתהליך . אבל גם כלפי ההפטן, )למעשה, בעיקר(נוגדנים כלפי הנשא

, כאשר הוא קשור למולקולה גדולה, מערכת החיסון מתקשה לזהותה, כאשר המולקולה קטנה- הזיהוי

.הוא קל יותר לזיהוי

:aminobenzensulfonic acid- התגובה הנוגדנית ל

) meta(הנמצא בעמדת מטה )SO3(נבצע ניסוי שבו ניקח הפטן מלאכותי המכיל שייר סולפונאטי

היא תגיב בתגובת , נחבר את ההפטן להמוגלובין של עכבר ונזריק אותו לארנבת. בטבעת ארומטית

, ניתן למדוד את תגובת הנוגדן להפטן. כעת נמצה נוגדנים להפטן מהאנטיסרום של הארנבת. נוגדן

דומים או שונים במבנם ביחס , ניתן למדוד את תגובתו של נוגדן זה כלפי הפטנים אחרים, כמו כן

נוצר , כאשר מערבבים נוגדן עם האנטיגן שלו? כיצד מודדים עוצמת תגובת נוגדן. להפטן המקורי

, ניתן למדוד את גודל המשקע על ידי משקלו. ולכן הוא שוקע, נוגדן שאיננו מסיס- קומפלקס אנטיגן

האנטיגן יותר אימונו גני . יווצר יותר משקע, ככל שהתגובה החיסונית חזקה יותר. צפיפותו וכן הלאה

.ככל שהוא יוצר יותר משקע עם הנוגדן

על מנת שיווצר משקע . נוגדן שקושר הפטן חופשי לא ייצור משקע- קיימת הסתייגות קלה מעניין זה

)למשל אבולבומין(נבחר בנשא אחר , לצורך בקרה. ההפטן חייב להיות קשור למולקולת נשא

על מנת שהנוגדנים באנטי סרום יקשרו (שהארנבת מעולם לא נחשפה אליו ולא פיתחה אליו נוגדנים

.לצורך כך נבדוק כי אין תגובה בין האנטי סרום של הארנבת לבין הנשא החדש לבדו. )אך ורק להפטן

כאשר נמדוד את עוצמת התגובה החיסונית : תוצאות הניסוי

נראה כי , כנגד ההפטן המכיל את השייר הסולפונטי בעמדת מטה

אם נשנה את ההפטן ולו במעט מן . )+++(- היא חזקה למדי

- באורתו- )מיקום המתמיר על טבעת הבנזן(ההפטן המקורי

אם נשנה את סוג השייר לשייר ארסונטי . )+(- בפארה, )++(

ל "כנ, )-(- )מטה ופארה, אורתו(המחובר לכל אחת מן העמדות

השינוי , כלומר. לגבי אם נחליף את השייר בשייר קרבוקסילתי

ומכאן , היקשרות של הנוגדן- הכי קל במבנה האנטיגן יגרום לאי

התגובה החיסונית ! שספציפיות תגובת הנוגדן היא מדהימה

- מיליון צורות תלת10- יכולה פוטנציאלית לייצר נוגדנים נגד כ

. )אנטיגנים(מימדיות

גורמים אלה הם - היקשרות נוגדן לאנטיגן גורם לגיוס של מגוון גורמים שמטרתם להילחם בחיידק

המסקנה שעולה מכך האי שהנוגדן הוא אמנם דינאמי מבחינת איזור הקישור שלו . קבועים ומוגדרים

ולא משנה לאיזה סוג , אך הוא שמור מאד מבחינת העובדה שהוא מזמין את אותם הגורמים, לאנטיגן

.אנטיגן הוא נקשר

:3שיעור - 18.10.2010

:המשך- נוגדנים

המתאים , לכל אחת מהן מבנה תלת מימדי שונה- עופות ויונקים יכולים להניב כמיליון משפחות נוגדן

.לדטרמיננטה אנטיגנית מסויימת

נוגדן מבוססות על תופעת - שיטות המדידה הפשוטות ביותר של ריאקציות אנטיגן-עקומת השקעה

נוצר - )שניהם מסיסים- ח עם אנטיגן"אנטיסרום מבע(כאשר מערבבים נוגדן עם אנטיגן . השקיעה

המסיסות נקבעת בעצם על סמך ? מה קובע מסיסות. תופעה זו העסיקה את החוקרים רבות. משקע

, )שטח הפנים גדול לעומת הנפח(כאשר יחס זה הוא גדול - היחס שבין שטח הפנים לנפח המולקולה

יש בכוחם של הקשרים האלקטרוסטאטים שבין שטח הפנים לבין המים לתמוך בכובד המולקולה ולכן

, )המולקולה מתנפחת בגודל(אבל ככל שהיחס בין שטח הפנים לנפח קטן , היא נותרת מסיסה

. באיזושהי נקודה קריטית אין יותר בכוח קשרים חלשים אלה לתמוך בכובד המולקולה והיא שוקעת

מתקבל קומפלקס חדש שנפחו עצום ולכן , הנוגדן נקשר לאנטיגן, כאשר מערבבים נוגדן עם אנטיגן

.שוקע- הוא מפסיק להיות מסיס

אנטיגנים . נדמיין מספר צורות היפותטיות של נוגדן ואנטיגן

ומולקולות נוגדן עם , דטרמיננטות אנטגניות3, 2, 1המכילים

לגבי . אתרי קישור מתאימים למספר הדטרמיננטות האנטיגניות

ברור כי יש הרבה )הפטן הוא יוצא מן הכלל(אנטיגנים טבעיים

סביר להניח כי על פני אותה , מאד דטרמיננטות אנטיגניות

דטרמיננטיות אנטיגניות המהוות אפיטופים 2מולקולה יהיו

אם למולקולת נוגדן יהיה ? מה לגבי הנוגדנים עצמם. לאותו נוגדן

אתר קישור אחד בלבד לאנטיגן נוכל לקבל צורות מסויימות

מבנה כזה הוא עדיין לא . בפוטנציה בקישור עם האנטיגן )באיור(

בקישור מספר מולקולות אחת לשנייה יחס שטח - בלתי מסיס

אם , אבל. הפנים לנפח לא קטן בצורה מספיק משמעותית

נקבל מבנה של )4 או 3( אתרי קישור 2במולקולת הנוגדן יהיו

נוגדן הנקשרים באופן צולב בין הרבה מאד אנטיגנים - אנטיגן

נוצר מה שנקרא . באמצעות דטרמיננטות אנטיגניות זהות הנקשרות בשטח הפנים של אותו אנטיגן

מכאן ! נוצר משקע- קומפלקס זה ענק ולא יכול להיות מסיס יותר. )lattice(מבנה של סבכה

תלוי בסוג , 10- ל2בין (שלמולקולת הנוגדן יש לפחות שני אתרי קישור לדטרמיננטה האנטיגנים

.)הנוגדן

היא דורשת יחס אופטימאלי בין ריכוז מולקולת הנוגדן - תופעת השקיעה אינה מתרחשת בכל מצב

או שנדאג לכך שהנוגדן . ניתן לתארו במה שנקרא עקומת השקעה- לבין ריכוז מולקולות האנטיגן

בדוגמא זו נוסיף אנטיגן לעומת ריכוז נוגדן . או להיפך- בריכוזו יהיה קבוע ונשנה את ריכוז האנטיגן

בהתחלה לא , אין משקע, כאשר אין אנטיגן במערכת? מה קורה. קבוע ונמדוד את כמות ההשקעות

לאחריו יהיה הרבה יותר אנטיגן , בסופו של דבר נגיע לאופטימום מסויים, נראה משקע משמעותי

ניתן להבין ממצא זה על ידי העובדה . מנוגדן ואז או שלא יהיה משקע או שיהיה משקע לא אופטימאלי

מה שמאפשר את יצירת המשקע הוא - כי המשקע נוצר כתוצאה מקישור צולב בין נוגדן לאנטיגן

אם יש . קישור צולב שבו נכנסות כמה שיותר מולקולות של נוגדן עם כמה שיותר מולקולות אנטיגן

כל דטרמיננטה באנטיגן - כל אנטיגן יוקף רק בנוגדנים ולכן לא יווצר קישור צולב, יותר מידי נוגדן

בעודף אנטיגן נקבל מעט מידי קשרים בינו . )כל נוגדן יקשר רק לאפיטופ אחד(תיקשר לנוגדן יחיד

.לכן נקבל גופים קטנים שעדיין מסיסים, לבין הנוגדן

- ניתן גם למדוד ריאקציות אנטיגן. ניתן למדוד את כמות המשקע על ידי בליעת אור או רדיואקטיביות

בתוך . במבחן זה יוצקים אגר רך על פני זכוכית. )ל'ג(מימדית - נוגדן אשר יוצרות משקע בפאזה דו

לבארית אחת מכניסים נוגדן ולבארית השנייה . באריות בתוך האגר2יוצרים . האגר מנקבים חורים

נוצר . בין היתר גם אחד כלפי השני, הנוגדן והאנטיגן ינועו בדיפוזיה לכל הכיוונים. מכניסים אנטיגן

בקו מסויים שבין שתי הבאריות יווצר . שחופפים זה לזה, גרדיאנט ריכוזים של הנוגדן ושל האנטיגן

שצובעים אותו , בחזית הזו יווצר קו של משקע. יחס אופטימאלי בין ריכוז הנוגדן לבין ריכוז האנטיגן

.על מנת שיהיה קל לראות אותו

הממוקמות , לשים את אותו נוגדן על שני אנטיגנים בשתי באריות שונות, למשל- ניתן לעשות וריאציות

אזי הנוגדן מזהה את אותו אפיטופ בשניהם , אם קווי המשקע שנוצרים נפגשים. במרחק שווה ממנו

הנוגדן מגיב באופן שונה עם , אזי, אם הקווים אינם נפגשים. )כי הם חולקים את אותו אופטימום(

ובבארית אחת נשים אנטיגנים המכילים , אם נשים נוגדן לשני אפיטופים בו זמנית .האנטיגנים השונים

שני קווי , )כאשר בבארית השנייה יש אנטיגן המכיל את אחד האפיטופים בלבד(את שני האפיטופים

עבור האנטיגן השני בבארית , קו משקע נוסף + )עבור האפיטופ המשותף(משקע שנפגשים

. הראשונה

Single Radial Immunofusion-נקבל . לפני שהוא מתקשה, מכניסים לאגר נוגדן כשיוצקים אותו

אם נשים אנטיגנים בתוך הבאריות הם יעברו דיפוזיה , כעת. מדיום של אגר חצי מוצק המכיל נוגדנים

כי יש (ככל שיש יותר אנטיגן חזית המשקע תהיה רחוקה יותר מהבאר . יווצר משקע- ויפגשו בנוגדן

מדידת הרדיוס מהבאר ועד לחזית . )היקף המעגל יוצא גדול יותר- יותר אנטיגן שצריך להיקשר לנוגדן

.מבחן כזה מאפשר לכמת כמות חלבון תוך שימוש בנוגדן. המשקע תיתן מידע לגבי כמות האנטיגן

Roket electrophoresis-גם בשיטה זו משתמשים באגר שיצקו בו נוגדן ומכניסים לתוכו אנטיגנים ,

גובה קו הנדידה פורפוציוני . האנטיגן ינדוד לכיוון האנודה. אבל עושים זאת בשדה אלקטרומגנטי

, מבוסס בדיוק על אותו עיקרון כמו המבחן הקודם. גבוה יותר ככל שיש יותר אנטיגן- לכמות האנטיגן

.אך קל יותר למדוד גובה מאשר רדיוס

Heamaaglutination- אם , אבל, )רסיפיטט( כאשר אנו מערבבים נוגדן ואנטיגן מסיס נוצר משקע

למה . קוראים לתגובה זו המגלוטינציה )כדוריות דם\ תגובת נוגדנים עם חיידקים(האנטיגן הוא חלקיק

כיוון שהם לא - החיידקים\ כי בהיעדר תגובה נקבל משקע מאד מאד הדוק של הכדוריות? אגלוטינציה

תיווצר הפרעה סטרית שתמנע מהחלקיקים לשקוע - אם קיים נוגדן שמגיב עם החלקיק, אבל. מסיסים

, מפושטת יותר(חיובית - צורות2ויתקבלו מעין , שקיעה דיפוזית- באופן צמוד ואז נקבל אגלוטינציה

נראית כמו - צמודה(ושלילית )כיווון שהחלקיקים לא יכלו להיצמד אחד לשני בגלל ההפרעה הסטרית

זה מה שעושים היום על מנת . )לא היה נוגדן- החלקיקים נצמדו אחד לשני בצורה טובה- נקודה

מכניסים ריכוזים שונים - ניתן להשתמש בתופעה זו על מנת לכמת את עוצמת הנוגדן. לבדוק סוגי דם

ניתן גם לחבר לחלקיק אנטיגן , אלא, לא חייב נגד אנטיגנים טבעיים(האנטי סרום \ של הסרום

96יש פלטות מיוחדות של . באמצעות האגלוטינציה נוכל למדוד את עוצמת התגובה )מלאכותי כלשהו

בכל אחת מהן נכניס כדוריות מצופות באנטיגן ומיהולים כפולים של סרום אותו אנו רוצים , בארות

.לבדוק

ניקח את הנוגדן ונחבר לו אנזים . אנטיגן\ שיטה יותר מודרנית למדידה של ריכוזי נוגדן-Elisaשיטת

, פרוקסידאז, למשל(האנזים יבצע ריאקצית צבע בנוכחות הסובסטראט שלו , )באלייזה פשוטה(

עוצמת הצבע היא פורפוציונית לכמות ). צבע כחול(ניתן לראות זאת בשקופית . )המפרק פרוקסיד

נחכה , כעת נכניס אל הבארית אנטיסרום, בכל הבארות יהיה אנטיגן מוצמד לפלסטיק. הנוגדן שנקשר

האנטיגנים ומה שקשור אליהם לא - שהנוגדנים יקשרו לאנטיגנים שלהם ואז נשטוף את הבארית

היכן שנקבל - כעת נכניס את הסובסטראט של האנזים על מנת לבצע את ריאקצית הצבע. ישטף

. היכן שיש מעט יש פחות נוגדן, )וגם הרבה אנזים שקשור אליו(תגובה מאד חיובית יש הרבה נוגדן

ומהי , באנטי סרום של הנבדקHIV- בודקים האם קיימים נוגדנים ל- HIVבבדיקה לגילוי - למשל

.כמותם

נוגדן לשדה \ אם מכניסים אגר המכיל תמיסה של אנטיגן-אלקטרופורזה של חלבוני סרום

אם נכניס לתוך אגר דוגמא של . תהיה נדידה של מה שיש בבאריות הללו לכיוון אחד, אלקטרומגנטי

החלבונים ינדדו להרבה - ונכניס אותו לשדה אלקטרומגנטי )המורכב מהרבה מאד חלבונים(סרום

ידוע כי מתקבלים . אצל אדם בריא תתקבל תבנית נדידה קבועה בתוך השדה המגנטי. מאד כיוונים

, 2אלפא, 1אלפא, )הגדול ביותר(אלבומין - למשל. מספרי איזורי נדידה שקיבלו שמות שרירותיים

. )לפני חיסון(ביטא וגאמא גלובין

יורק שם לב כי כאשר - שישב באוניברסיטת קולומביה בניוKabatחוקר אמריקני בשם , 50- בשנות ה

הוא חשף את - את שינוי זה זיהה בשיטת האלקטרופורזה, ח משהו משתנה בסרום שלו"מחסנים בע

הוא מצא כי אין שינוי . ואז יכול היה להשוות את הסרום והאנטי סרום, הסרום בטרם ואחרי החיסון

זה רמז לו כי . אך יש עלייה ניכרת ברמת חלבוני הגאמא גלובין, האלפות והביטא, ברמת האלבומין

הוא אמר כי סביר למדי כי . )כפי שהיה מקובל לחשוב, ולא סוכרים(נוגדנים הם בעצם חלבונים

. הגאמא היא הפרקציה המכילה את הנוגדנים

הוא אמר כי אם בפרקציה הגאמא גלובולינית יש לי נוגדנים כלפי האנטיגן - הוא עשה דבר חכם נוסף

הוא הניח כי במשקע זה יש אנטיגן . יווצר משקע- אם נערבב את הסרום עם האנטיגן, אותו חיסנתי

אותו הוא הוציא החוצה ואז בדק שוב את , נוצר משקע- האנטיגן בעצם יספח את הנוגדן. וגם נוגדן

. )כי כל הנוגדנים השתתפו ביצירת המשקע(רואים כי רמת הגאמא גלובולין חזרה לנורמל - התבנית

אם אני - בסוגי דם, למשל. תמיד תהיה רמה מסויימת של נוגדנים בסרום- הפרקציה לא נעלמת לגמרי

A ,תמיד תהיה לי כמות מסויימת של נוגדנים אנטי -B.

Kabatכי הנוגדנים מופיעים בפאזה הגאמא גלובולינית של 50- קבע במאמר שפירסם בשנות ה

.וכך ללמוד משהו לגבי מבנה הנוגדן, כעת ניתן למצות אותה ולבצע בה ניסויים- חלבוני הסרום

כל אחד מהעבר , הוא מצא את דרכו לשני חוקרים. המאמר של קבט הגיע למכוני מחקר ודומיהם

המפרקים - שחקר אנזימים פרוטאוליטים, )porter(האחד מהם הוא פורטר - השני של האוקיינוס

הוא למעשה ניסה הרבה . אחד החלבונים שפורטר עבד איתם היה פפאין. )דוגמת טריפסין(חלבונים

מאד מפרקי חלבון על הפרקציה הגאמא גלובולינית על מנת לבדוק האם זה ייתן לנו תובנה כלשהי

150- כבר אז קבט אפיין את הפרקציה הגלובולינית וקבע את המשקל שלה. לגבי מבנה החלבון

. קילודלטון

שהיו , האנזים פפאין ביקע את הרפקציה לשלוש פרקציות, רוב האנזימים כיסחו אותה אבל במזל

הוא השתמש בקולונות המפרידות חלבונים . קילודלטון50- זהות פחות או יותר בגודלן המולקולארי

. 3- ו2,1הוא קרא להן - על סמך מטענם החשמלי והפריד את הפרקציות

? מתי זה קורה. מיד לאחר ההפרדה שם לב כי הפרקציה השלישית נוטה לעבור התגבשות במבחנה

תערובת - זהו אינו המצב של הפרקציה הגאמא גלובולינית. כאשר חלבון נמצא בדרגת ניקיון המוגנית

לא (בלתי ניתנת לגיבוש - של נוגדנים ממשפחות רבות שכל אחת מהן ספציפית לדטרמיננטה אחרת

- תת3- כאשר פירק אותה ל. לכן לא ניתן היה ללמוד משהו על מבנה הנוגדן באמצעותה. )נקייה

, לכן היא כנראה מהווה מבנה קבוע במולקולת הנוגדן- הפרקציה השלישית עברה גיבוש, פרקציות

וניבא כי , FC fraction- הוא קרא ל. היא לא יכולה להתגבש- שכאשר היא בקומפלקס השלם

שתי , לעומת זאת. הפרקציה הזו מהווה חלק במולקולת הנוגדן שחוזר על עצמו בכל סוגי הנוגדנים

לכן הוא קרא ) לא קשרFC- ש(הן קשרו את האנטיגן , אבל, הפרקציות האחרות לא עברו התגבשות

כיוון שהן מכילות תערובת של מאות , ברור שהן לא יעברו התגבשות- Fab- antigen bindingלהם

!לא נקיות- שכל אחד מהם נקשר לדטרמיננטה אנטיגנית אחרת, נוגדנים

פורטר המשיך והכניס אנזימים נוספים על מנת לראות תבניות אחרות של ביקוע הפרקציה הגאמא

הוא מצא כי אנזים אחר הנקרא פפסין מבקע וממצה את הפרקציה הגאמא גלובולינית . גלובולינית

והשנייה במשקל מולקולארי של , קילודלטון50האחת במשקל מולקולארי של , יחידות- לשתי תת

הוא שם לב כי הפרקציה המבוקעת באמצעות פפסין והנותנת משקל מולקולארי של . קילודלטון100

הממוצה על ידי FC- על מנת להבדילה מה, 'FCהוא קרא לה , קילודלטון מתגבשת במבחנה50

קושרות )Fab) 50- שתי פרקציות ה- ההבדל. הפרקציה הגדולה יותר קושרת את האנטיגן. הפפאין

לא רק קושרת )100(הפרקציה של הפפסין , לעומת זאת, אך לא יוצרות איתו משקע, את האנטיגן

כל - פורטר הבין כי מולקולת הנוגדן בנויה משני אתרי קישור. אלא גם יוצרת איתו משקע, את האנטיגן

כאשר משתמשים בפפסין נקבל מבנה . לכן הן קושרות אנטיגן, Fab- אחד מהם נמצא בפרקצית ה

ויש שימור של מבנה שיש לו שני אתרי , קשורות יחדFab- יחידות ה- שתי תת. Fab'2- כפול בגודלו

פורטר קבע כי הנוגדן בנוי משלוש ! כי הפרקציה עוברת צימות עם האנטיגן, לכן יש משקע- קישור

וזרוע שלישית המחברת ביניהן ומהווה מבנה קבוע , זרועות המכילות אתר קישור לאנטיגן2- זרועות

פרקצית , לא תעבור גיבושFabפרקצית . שאינו קשור לאנטיגן אותו הוא קושר, במולקולת הנוגדן

Fab2 ,לכן היא תיצור משקע, כן תעבור גיבוש.

הוא התעניין . קרא גם הוא את המאמר של קבט, יורק- שעבד בניו, רלד אידלמן'צ, החוקר השני

: והטכנולוגיות שבהן הוא השתמש היה חיזור החלבון באמצעות אוריאה, בתחום מבנה החלבונים

קשרים אלה יכולים , סולפידיים- החלבונים מכילים חלבונים ציסטאינים שיכולים ליצור קשרים די

לולאה המקפלת את המבנה הראשוני ובונה את הצורה התלת , יווצר לופ- להיות תוך שרשרתיים

ואז נקבל חלבון , שרשרתיים- יכולים להיווצר קשרים דיסולפידים בין, כמו כן. מימדית של החלבון

). אם שתי השרשרות שונות(או הטרודימר ) שרשרות זהות2(הוא יכול להיות הומודימר , שהוא דימר

כעת הוא הפעיל את אותה טכנולוגיה על . אידלמן רצה לבדוק מכמה שרשרות מורכבים חלבונים

הוא הפעיל עליה אוריאה ומצא כי היא . למרות שהיא תערובת של חלבונים- הפרקציה הגלובולינית

והשנייה , קילודלטון50- האחת בגודל של כ, )שתי שרשרות פוליפפטידיות(מחוזרת לשני מבנים

הריכוז המולרי . light chainולשנייה , heavy chainהוא קרא לראשונה - קילודלטון25- בגודל של כ

? מה המשמעות. light- היה זהה לחלוטין לריכוז המולקולארי של פרקצית הheavy- של פרקצית ה

. שתיהן מכילות אותה כמות חלבון, כלומר- לכל אחת יש את אותו מספר מוחלט של יחידות חלבון

25- ו50אך שתי השרשרות שוקלות , קילודלטון150הפרקציה הגאמא הגלובולינית שוקלת

.שתי שרשרות קלות+ שתי שרשרות כבדות ? מהו מבנה החלבון השלם, מכאן, 75= קילודלטון

.הם קראו זה את מאמרו של זה והתחילו לתקשר, שני החוקרים הללו פירסמו את ממצאיהם

הוא הכין פרקציות מסרום האדם והזריק לארנבת על מנת - פורטר פירסם מאמר בו עשה מהלך נוסף

הוא שלח אותם . FC- ואנטיסרום ספציפי לFab- הוא קיבל אנטיסרום ספציפי ל. לקבל תגובת נוגדן

הגיבה עם Fab- פרקצית ה. אידלמן בדק כיצד הן מגיבות עם השרשרות הקלות והכבדות. לאידלמן

הייתה , FC- בפרקצית ה, לעומת זאת, לכן היא מכילה את שני סוגי השרשרות- שני סוגי השרשרות

בנוי רק FC- מכאן ש. אך לא הייתה תגובה כלל עם השרשרות הקלות, תגובה עם השרשרות הכבדות

.משרשרת כבדה

Fab- באיזור ה, יש רק שרשרות כבדותFC- באיזור ה, משדרג את המודל של פורטר- המודל המנצח

- השרשרות קשורות בקשרים די. נראה מודל מאד בסיסי של מבנה הנוגדן. יש גם שרשרות קלות

לכן ( לא מכיל אתר קישור לאנטיגן FC- איזור ה. נוגדן הוא הטרודימר כפול. סולפידיים בין שרשרתיים

נראה . )לא מתגבש(המשתנה מנוגדן לנוגדן , יש אתר קישור לאנטיגןFab- באיזור ה, )הוא מתגבש

לכן קיבלנו חתיכות - הפפאין חתך קצת באלכסון. שקופית המציגה את מקומות הפירוק של הנוגדנים

נראה כי . לכן הן נפרדו- המטען החשמלי היה מעט שונה- אך לא זהות לחלוטין, זהות כמעט בגודלן

.אם נחכה זמן מספיק ארוך, הפפסין מבצע עוד פירוקי ביניים

או לרצף , מימדית- לכן לא ניתן לדעת מהי צורתו התלת- עדיין לא ניתן לגבש את מבנה הנוגדן השלם

.אותו

multipleמחלה הנקראת ) של המאה הקודמת50- בשנות ה(לעזרת החוקרים באה באותם ימים

myeloma - כמו , ולא מיולוציטים(מחלת סרטן דם הנובעת מהתמרה סרטנית של תאי לימפוציטים

ונס מצא כי בשתן של חולים במחלה זו מופיע חלבון שלא קיים אצל 'חוקר בריטי בשם בנס ג. )שחשבו

על שם מי , ונס'חלבון זה נקרא בנס ג. בשתן לא אמורים להופיע חלבונים- אנשים שאינם חולים

ונס שם לב כי המשקל המולקולארי של חלבונים אלה דומה למשקל המולקולארי של 'ג. שגילה אותו

. 'קבוע הנדידה וכו, לאנזימים', רגישות לטמפ- ל לגבי תכונות אחרות שלהם"כנ, השרשרת הקלה

מחלת המיילומה נובעת מתאים שתפקידם ? מה קורה. מכאן שהם שרשרת קלה של מולקולת נוגדן

שבגלל תהליך ההתמרה הסרטנית הם מתרבים ומשתלטים על כל מנגנון יצירת התאים , ליצור נוגדן

הם מפרישים כמות , כתוצאה מכך. וכך יוצרים שרשרות קלות וכבדות בכמות מוגזמת, במוח העצם

- השרשרת הכבדה לא מגיעה לשתן. העוברת דיפוזיה ומגיעה לשתן, גדולה מידי של שרשרת קלה

מכאן שבסרום של חולים . לכן היא מצטברת בדם, היא לא עוברת לקופסית בכליה כי היא כבדה מידי

. משם ניתן להפיק שרשרת כבדה שמקורה בגידול- אלה יש כמות גדולה של נוגדן מתאי המחלה

בעצם . ומתחיל להתחלק ולהתרבות, שעבר התמרה סרטנית, מחלת סרטן נובעת מתא אחד ויחיד

- עניין זה הוא בעל משמעות קלינית. שמוצאם מתא יחיד, מדובר במיליארדים של תאים מייצרי נוגדן

זאת כיוון שהתא הסרטני , )למרות הכמויות האדירות של נוגדנים בדמו(החולה חשוף יותר לזיהומים

אלא רק סוג נוגדן אחד - לכן לא נוצרים נוגדנים מסוגים אחרים, בעצם משתלט על ייצור הנוגדנים

.של התא הסרטני, ויחיד

ניתן כעת לבודד שרשרות קלות וכבדות הנובעות מתא אחד בגוף - המשמעות מבחינת המחקר

מכאן ששרשרות קלות וכבדות של חולי מיילומה הן . שהמחלה שכפלה למינונים איתם ניתן לעבוד

. לגבש אותו ולחקור את מבנהו, כך ניתן להרכיב את הנוגדן השלם. הן נובעות מתא בודד- נקיות

:4שיעור - 19.10.2010

:מבנה הנוגדן

:בשיעורים הקודמים למדנו על מספר ניסויים אשר תרמו לגילוי מבנה הנוגדן

Kabbat-ל כי הפרקציה הגאמא גלובולינית היא שמכילה את ' זיהה באמצעות ניסוי אלקטרו פורזה בג

.הנוגדנים

הוא ביצע ניסויים באמצעות אנזימים פרוטאוליטים וקבע כי הנוגדן . קרא את המאמר של קבט-פורטר

ואחת שאינה קושרת נוגדן ובעלת , מתוכן קושרות אנטיגן ובעלות מבנה משתנה2, זרועות3- בנוי מ

הוא ביצע ביקוע של הנוגדן באמצעות האנזים הפרוטאוליטי פפאין וקיבל . עוברת גיבוש- מבנה קבוע

המורכבת Fab’2- ו’FC: פרקציות2באמצעות חיתוך בפפסין הוא קיבל . Fab- וFC: פרקציות3

.Fabמשתי הפרקציות

הוא ידע כי ישנם קשרים . התעניין בקשרים כימיים ובחיזור חלבונים על ידי אוריאה-אידלמן

או קושרים אותה אל שרשרת חלבונית , ציסטאינים בחלבונים אשר מקפלים את השרשרת על עצמה

. אידלמן חיזר את הפרקציה הגאמא גלובולינית באמצעות אוריאה וחקר את תוצאות הפירוק. אחרת

heavy- קילודלטון50האחת במשקל , שרשרות פוליפפטידיות2- הפרקציה התפרקה ל- התוצאה

chain קילודלטון25 והשנייה במשקל -light chain . הריכוז המולרי של שני הפפטידים הללו היה

הפרקציה הגאמא גלובולינית . מספר השרשרות הקלות והכבדות בנוגדן הוא שווה, כלומר- שווה

הן מחוברות זו . שרשרות קלות ושתי שרשרות כבדות2 קילודלטון ומכאן כי הנוגדן מכיל 150שוקלת

.לזו בקשרים די סולפידיים

הוא חיסן . Fab- וFCהיו לו פרקציות - פורטר עשה ניסוי נוסף. החלו להתכתב-אידלמן& פורטר

אידלמן לקח . Fabואחד כנגד , FCכך קיבל אנטיסרום אחד כנגד - ארנבות בכל אחת מן הפרקציות

Anti- FC- התוצאה. והגיב אותם עם השרשרות הקלות והכבדות שמיצה, ממנו את הנוגדנים הללו

. מגיב עם השרשרת הכבדה וגם עם השרשרת הקלהAnti- Fab. מגיב עם השרשרת הכבדה בלבד

מכיל שרשרת כבדה וגם שרשרת Fabואילו איזור , מכיל שרשרת כבדה בלבדFCמכאן שאיזור

.קלה

לא , כמו כן, ללא קריסטלוגרפיה לא ניתן לדעת מהו המבנה התלת מימדי של החלבון- בעיה שנותרה

.ניתן לבצע ריצוף שלו ולגלות את רצף חומצות האמינו בנוגדן

Multiple myeloma-מחלה שבה יש התרבות של תאי דם לבנים . הטבע התערב לטובת המחקר

הרעיון הוא שמדובר על התרבות תא מייצר נוגדנים . ולכן הצפה של הדם בנוגדנים, מיצרי נוגדנים

, ונס בשתן'המחלה מאופיינת במציאת חלבוני בנס ג. מסוג מאד מסויים אשר נותן נוגדן אחד מסויים

.בצורה זו מזהים אותה עד ימינו

הוא ראה כי קיים בינם לבין השרשרת הקלה של הנוגדנים דימיון , התעניין בחלבונים אלה, אידלמן

תא ? מה קרה. ונס הם למעשה שרשרת קלה של מולקולת נוגדן'הוא הסיק כי חלבוני בנס ג. מפתיע

מייצר נוגדן בעצם התרבה לכדי מיליוני תאים הזהים לו והוא מייצר כמויות בלתי נשלטות של נוגדן

, ולכן שרשרת קלה של הנוגדן, הכליה לא מצליחה להתגבר על כמויות אדירות אלה- מסוג מסויים

לא נספגת חזרה לדם ומגיעה , עקב משקלה הקל )בכליה(שיכולה לחדור אל תוך קופסית באומן

יש כאן חולים שלהם תאי דם לבנים - לעניין זה יש השלכות מחקריות מרחיקות לכת. לשתן החולים

, הופקו שרשרות קלות מהשתן! הומוגניים- שמייצרים נוגדנים רבים מאד מאותו סוג, רבים מאותו סוג

כעת ניתן להעביר - את השרשרות הכבדות של הנוגדן ניתן להפיק מהדם ולהרכיב את הנוגדן השלם

.אותו גיבוש וללמוד על מבנהו וכן ניתן לרצף אותו

:סוגי השרשרת הקלה

ביצעו אנליזות של רצף חומצות האמינו ומצאו כי . אספו דגימות שונות של נוגדנים מחולי מיילומה

הרצפים בין שתי . λ- ולמבדהκ- קאפא- קיימים בחולי מיילומה שני סוגים בלבד של שרשרות קלות

קיימים שני גנים בלבד (אך לכל השרשרות מאותה משפחה רצף דומה , שרשרות אלה הם שונים

- מיו- סוגים בלבד של שרשרות כבדות5גילוכי ישנם , כמו כן. )או קאפא או למבדה- לשרשרות קלות

μ ,דלתא -δ ,גאמא -γ ,אפסילון -ε , אלפא -α .יש לה , הסוג הראשון שהתגלה היה שרשרת הגאמא

.סוגים- מספר תתי

2לעולם לא נמצא נוגדן אשר מכיל , שרשרות קלות2- שרשרות כבדות ו2- כל נוגדן מורכב מ

כבדות \ הוא תמיד יהיה בנוי משתי שרשרות קלות, כלומר- כבדות שאינן מאותו סוג\ שרשרות קלות

.זהות

ישנם שני סוגים של - )קומבינטוריקה פשוטה( סוגים בלבד של נוגדן 10ניתן להבין שישנם , מכאן

סוגים 5על כל סוג של שרשרת קלה יכולים להיות , סוגים של שרשרות כבדות5- ו, שרשרות קלות

.x 5 = 10 2- כ"סה, של שרשרת כבדה

הפונקציה שלו - בדרך כלל אין אנו מתעניינים כל כך בסוג השרשרת הקלה של מולקולת הנוגדן

לכן הוחלט כי על מנת לפשט את הנומנקלטורה כל נוגדן . נקבעת על סמך השרשרת הכבדה

אם השרשרת הכבדה , IgG- Immuno globulin Gגאמא ייקרא , לדוגמא, שהשרשרת הכבדה שלו היא

אם נרצה לציין מה סוג השרשרת . וכן הלאהIgM- מיו, IgA- אזי הוא יקרא, של הנוגדן היא אלפא

.IgG κ: הקלה נרשום זאת בצורה הבאה

כאשר הושוו . התבצע מעקב אחר סדרה של שרשרות קלות וכבדות מחולי מיילומה שונים, כעת

איזור בעל - נמצא כי הן כולן בנויות משני איזורים, )שרשרת קלה(הרצפים בין כל הקאפות והלמדות

. החלק הקרוב לקצה האמיני- ואיזור ברצף משתנה, החלק הקרוב לקצה הקרבוקסילי, רצף קבוע

שרשרת כבדה היא כפולה . V- variableולחלק המשתנה קראו , C- constantלאיזור הקבוע קראו

מהשרשרת ¾נמצא כי , כאשר השוו בין רצפים שונים של שרשרות כבדות בנות אותו סוג. בגודלה

. הוא משתנה, הקרוב לקצה האמיני¼- ה, מה שנותר, הוא קבוע )בחלק הקרוב לקצה הקרבוקסילי(

רבע מהשרשרת (ניתן לראות בקלות כי החלקים המשתנים מבני סוגי השרשרות הם זהים בגודלם

אתר הקישור של הנוגדן מצוי היכן שנמצאים החלקים המשתנים . )חצי מהשרשרת הקלה= הכבדה

. טרמינליN- בקצה ה- של השרשרות

- יש לשים לב כי עניין החלקים הקבועים והמשתנים בשרשרות מדבר רק על שרשרות מאותו סוג

- אם נשווה בין שני סוגי שרשרות שונים. השוואה בין שתי שרשרות קאפא של שני חולים שונים, נניח

.C- נראה כי קיים שוני גם בין החלקים הקבועים- קאפא לעומת למבדה, נניח

מה דרגת המשתנות בכל עמדה ועמדה של . נתמקד כעת אך ורק באיזור הוריאבילי של השרשרות

קיים מדד הקובע עד כמה כל עמדה שונה בסוג חומצת האמינו הבונה ? חומצת אמינו באיזור זה

נמצא - נרצף אותן ונשווה ביניהן, אם ניקח שרשרות רבות ממגוון חולי מיילומה? מה הכוונה. אותה

אזי דרגת , אם מדובר תמיד באותו סוג חומצה- לכל עמדה עד כמה שונה חומצת האמינו בין החולים

- אם אצל כל אחד מהחולים מצאנו סוג חומצה אמינית שונה, לעומת זאת, 0%המשתנות שלה היא

.ניתן להראות את תוצאות בדיקה זו באמצעות גרף. 100%אזי דרגת המשתנות של עמדה זו היא

הן עמדות בעלות דרגת 25- 0עמדות , ניתן לראות בגרף כי ברצף חוצמצות האמינו- שרשרת קלה

של V- בחלק ה, כ"סה. לאחר מכן נמצא צבר עמדות עם דרגת יתר של משתנות, משתנות נמוכה

איזורים 3גם בשרשרת כבדה נמצא כי ישנם . וריאבילים- איזורים היפר3שרשרת קלה ניתן להגדיר

. וריאבילים- היפר

.נחזור אל מודל הנוגדן ונשדרג אותו באמצעות המידע החדש, כעת

לאיזור המשתנה , VL- variable lightלאיזור הוריאבילי בשרשרת הקלה קוראים - נשים לב לסימונים

נראה כי , Xאם נבצע ניסוי בקריסטלוגרפית קרני . VH- variable heavy- בשרשרת הכבדה קוראים

מימדי של שלושת האיזורים הוריאביליים בשרשרת הקלה לא נמתחים בצורה - המבנה התלת

האיזורים 3כאשר , הם מתקפלים במבנה שלישוני, אלא, לינארית כמו במודלים השונים

נוצר שסע , בעצם. ל לגבי השרשרת הכבדה"כנ. ההיפרוריאבילים נדחפים לכדי קרבה פיזית

המבנה השלישוני של אתר הקישור בנוגדן מקופל ככה - כלומר. לו מתאים בדיוק האנטיגן- במולקולה

בעוד , איזורים מהשרשרת הכבדה נדחפים קרוב אחד לשני3- איזורים מהשרשרת הקלה ו3- ש

6מה שיוצר את אתר הקישור לאנטיגן הוא מבנה של . האיזורים היותר קבועים נדחפים אחורה

שכל שינוי , מכאן. בדומה להתאמה בין מנעול למפתח. מכל שרשרת3, וריאבילים- איזורים היפר

.ישנה את אתר הקישור כולו, באחת מחומצות האמינו שבאתר הקישור

- נראה סימולציה של מבנה נוגדן. מימדי של הנוגדן הוא מבנה גלובולרי מאד מוגדר- המבנה התלת

השרשרת הקלה בנויה . האדום הבהיר הן השרשרות הקלות, הצהוב והכחול הן השרשרות הכבדות

. איזורים גלובולאריים4- השרשרת הכבדה בנויה מ. איזורים גלובולאריים2- מ

ישנם קשרים דיסולפידיים גם בתוך , אבל, שרשרתיים- עד כה דנו בקשרים הדיסולפידיים הבין

נראה כי הקשרים , אם נסתכל על שרשרת קלה. הם יוצרים לולאות בתוך השרשרת- השרשרות עצמן

מעוף ועד (לאורך כל האבולוציה , בכל שרשרת קלה. הדיסולפידיים בונים בתוך המבנה שתי לולאות

- כיוון שרק היא מאפשרת קישור די(תמיד בעמדות הללו נמצא את חומצת האמינו ציסטאין , )יונק

גם בעכבר וגם , גם בעוף- ) לכל לולאה2( עמדות קבועות 4-מכאן שתמיד נמצא ציסטאין ב. )סולפידי

לולאה . השרשרת כולה לא תהיה פעילה- עמדות אלה4- ברגע שתתרחש מוטציה באחת מ. באדם

הלולאה השנייה מכילה את האיזור , אחת שבונה חצי מהשרשרת מכילה את האיזור הוריאבילי

50- ו( חומצות אמינו כל פעם 25שבתווך יש , חומצות אמינו60- כל לולאה מורכבת מכ. הקבוע

.)באמצע

וגם , הן כולן סימטריות וזהות, )היא כפולה בגודלה משרשרת קלה( לולאות 4בשרשרת כבדה נמצא

שלוש הלולאות , הלולאה הראשונה מכילה את האיזור המשתנה- הן שמורות מאד באבולוציה

.האחרות מכילות איזורים קבועים

הקיפולים מתאפשרים אך ורק הודות . בונות את אתר הקישור לאנטיגן, כאמור, הלולאות הוריאביליות

הם - גם הלולאות של האיזורם הקבועים הם קריטיות. שרשרתיים- לקשרים הציסטאינים התוך

.אלא אחידים, מגייסות כל מיני מערכות ומנגנונים חיסוניים שאינם וריאביליים

:סכימת מבנה הנוגדן המעודכנת

:5שיעור - 25.10.2010

:חזרה- מבנה הנוגדן

בתוך . הנוגדן בנוי משתי שרשרות כבדות ושתי שרשרות קלות שקשורות זו לזו בקשרים דיסולפידים

סולפידים שיוצרים לולאות בתוך - כל שרשרת ישנם שיירי ציסטאין המאפשרים יצירת קשרים די

גם בשרשרת , )משתנה( VL- ו )קבוע( CL- בשרשרת הקלה ישנם שני איזורים. השרשרת עצמה

טרמינלי בנוגדן בנוי משני האיזורים המשתנים של N- האיזור ה. VH- וCH- הכבדה יש שני איזורים

איזורים היפר 6- שמורכב מ" חור המנעול"זה מה שבונה את . השרשרת הקלה והשרשרת הכבדה

וריאביליים - האיזורים ההיפר6מימדי של - כל שינוי קטן במבנה התלת. מכל שרשרת3, וריאביליים

כל אחד - מיליון מנעולים שכאלה10מבנה זה מאפשר וריאציה של . ישנה את מבנה חור המנעול

מהם מתאים

לדטרמיננטה

אנטיגנית

.ספציפית

, ניתן לראות כי מבחינת רצף חומצות האמינו, כאשר נשווה את הנוגדנים שלנו לנוגדנים קדומים יותר

. אלו תמיד יהיו אותן עמדות. ח מפיקי הנוגדנים"העמדות הקריטיות של הציסטאין שמורות אצל כל בע

.מימדי נשמר- אבל המבנה הבסיסי התלת, חומצות אמינו אחרות השתנו

גם לקבוע וגם - לכל איזור יש פונקציות חשובות. האיזורים בנוגדן חשובים מאד לשימור הפונקציה שלו

או היכולת של נוגדנים מטיפוס CH2מערכת המשלים אשר מופעלת על ידי איזור - למשל. לוריאבילי

. CH3המתאפשרת על ידי קולטן בשילייה שמזהה את החלק , מסויים לעבור בשלייה מהאם לעובר

איזור זה עשיר ". איזור הציר" קיים רצף הנמצא בתווך ביניהם הנקרא CH1 & CH2באיזורים

הנותנת לאיזור זה גמישות מסויימת ומאפשרת כמה דרגות של חופש תנועה בין האיזורים , בפרולין

על מנת שמולקולת הנוגדן תהפוך להיות פעילה . )FC(לבין האיזור הקבוע )Fab(קושרי האנטיגן

הנוגדן מפעיל מעין , כאשר הם נקשרים. אפיטופים2- זרועותיה ל2- עליה לבצע קישור ב, חיסונית

כאשר האפיטופים נתפסים בשתי זרועותיו של . ועל ידי כך מגייס את כל מערכת החיסון" אזעקה"

הסיכוי ששתי הזרועות ". אזעקה"הוא עובר שינוי סטרי באיזורים הקבועים והוא זה שגורם ל, הנוגדן

2 אפיטופים במרחק שתואם לגמרי את המרחק בין 2של מולקולת הנוגדן תתיפסנה בו זמנית על ידי

הקישור יתרחש - הזרועות המקובעות הוא נמוך למדי אם המבנה השלישוני של הנוגדן הוא נוקשה

הזרועות 2 אפיטופים במרחק שתואם לחלוטין את המרחק בין 2אם ורק אם על גבי החיידק יהיו

. אפיטופים" מחפשות"הן בעצם , זרועות הנוגדן יושבות על ציר ויכולות לנוע2אבל כאשר . המקובעות

אתר קישור נוסף " מחפשת"השנייה נעה ו, כאשר זרוע אחת נקשרת לאפיטופ על מעטפת החיידק

.בטווח התנועה שלה

:קיפול השרשרת הקלה

. מימדי מקרב אותם זה לזה- וריאביליים אינם סמוכים ברצף אבל הקיפול התלת- האיזורים ההיפר3

והאיזורים , CDR (complementary determining region) 1-3וריאביליים קרויים - האיזורים ההיפר

זה לזה קרויים CDR- מימדי המקרב את איזורי ה- של החלק הוריאבילי שיוצרים את הקיפול התלת

.framework region- איזורי המסגרת

בדרך כלל , הוא קושר קבוצת סוכר, כלומר. הוא גליקופרוטאין"- עירום"הנוגדן הוא למעשה לא חלבון

. ולקבוצה זו יש חשיבות גבוהה למבנה ולפונקציה של מולקולת הנוגדן, באמצעות האיזורים הקבועים

בחיידקים אין . גילו את עניין זה כאשר התחילו להנדס גנטית ייצור שרשרות קלות וכבדות בחיידקים

מערכת המשלים . מה שפוגע בתפקוד החלבון, י שיעשה זאת'גליקוזילציה כיוון שלא קיים אברון גולג

. ללא קבוצות הסוכרCלא תזהה את איזור

. אין עליו קבוצות סוכר ופעילותו קצת פחות טובה, כאשר משבטים אינסולין אנושי בחיידקים, למשל

.ולכן נותנים מינון המפצה על כך, עדיין ישנה פעילות כלשהי

.הוא מסובך ומפותל, שרשרתייםintra- וinterהמבנה הגלובולרי של הנוגדן נוצר מקישורים

Effector mechanisms against extracellular pathogens:

ההכרה של הנוגדן את הפתוגן היא הכרה . עד כה התמקדנו ביכולת הקישור הספציפית של הנוגדן

בניגוד ליכולת הקישור הספציפית של . כל אפיטופ מעורר משפחת נוגדנים מסויימת, מאד ספציפית

מנגנוני הניטרול וההרס אותם הוא מגייס לאחר קשירת האנטיגן אינם , אתר הקישור בנוגדן

הנוגדן . זרועית לאנטיגן- אלה הם מנגנונים קבועים שמתפקדים כל פעם שנוגדן נקשר דו. וריאביליים

:את המנגנונים הבאים )באמצעות החלק הקבוע שלו(עובר שינוי סטרי המאפשר לו לגייס

זה נכון כאשר . עצם ההיקשרות של הנוגדן לעיתים נותנת הגנה חיסונית לכשעצמה-ניטרול )1

וברגע , הטוקסין שמפריש החיידק גורם למחלה: טטנוס, לדוגמא. רעלן- הנוגדן נקשר לטוקסין

החיסון לטטנוס לא . שנוגדן נקשר לאתר הפעיל בטוקסין הוא מנטרל אותו ובכך מונע את המחלה

ברוב המקרים אין זה . )טוקסואיד(מבוסס על החיידק השלם אלא על הרעלן בצורה מוחלשת

.קישור הנוגדן לאנטיגן איננו מקנה לבדו הגנה חיסונית, כלומר- המצב

אם . הנוגדן יכול ליצור אגרגטים של האנטיגן אליו הוא נקשר-)אגלוטינציה\ השקעה(קישור צולב )2

הם נקשרים אלה לאלה והאגרגט הזה מסולק ביתר יעילות מהרקמה מאשר , מדובר בחיידקים

נוגדן . משקע- אגלוטינציה. )בדרך כלל הסילוק נעשה על ידי תאים בלעניים(החיידקים הבודדים

- כאשר נוגדן נקשר לחלקיק שאינו מסיס. יחד יוצרים משקע, שניהם מסיסים בנפרד, אנטיגן+

הוא מונע מהחיידקים להיצמד יחד כמושבה וכך נוצר מבנה דיפוזי אמורפי - חיידק או תא כלשהו

לחלקים גדולים יותר עד כדי תאים - אגלוטינציה, לחלבונים מסיסים- השקעה. שקרוי אגלוטינציה

.שלמים

. הפגוציטים- לתאים הבלעניים" טעים"הנוגדן הופך את החיידק ליותר ". תיבול" כמו -אופסוניזה )3

זוהי תגובה של הזרוע התאית . לבלוע ולפרק פתוגנים, ישנם תאים בלעניים אשר יודעים להכיר

כאשר . חיידקים הם יחסית אינרטיים להכרה על ידי פגוציטים. ספציפית של מערכת החיסון- הלא

בגלל הקופסית המקיפה (תהליך ההכרה והפירוק מאד לא יעיל , החיידק הוא בצורתו הנטיבית

הוא הופך להיות מצופה על ידי נוגדנים שמפנים , כאשר הנוגדנים נקשרים לחיידק. )את החיידק

של הנוגדן לאחר FC- על גבי התאים הבלעניים מצויים קולטנים לחלק ה. FC- החוצה את חלק ה

לפי , הפגוציט מכיר את החיידק יותר טוב. השינוי הסטרי שנוצר בו עם הקישור הכפול לאנטיגן

הוא גם , החיידק לא רק מצופה בנוגנים, בהקשר למה שאמרנו קודם. הנוגדנים הקשורים אליו

.מה שמקל עוד יותר את בליעתו, קשור בסבכה לחיידקים אחרים

. מדובר במערכת של חלבונים שנמצאים בסרום הדם)-Complement(הפעלת מערכת המשלים )4

- נקשרים אליו נוגדנים ונוצר קומפלקס אנטיגן, או אפילו חלבון מסיס, ברגע שחודר לגוף פתוגן

C1הקרוי , החלבון הראשון של מערכת המשלים. אז ורק אז מערכת המשלים מופעלת. נוגדן

ומפעיל בתורו קסקדה של , בנוגדןCH2מופעל על ידי החלק , )C1- C9המערכת מכילה חלבונים (

הפעלה אנזימתית גורמת לכך שחלבוני : בסופו של דבר מתרחשים מספר אירועים. חלבונים

לפגוציט . זה מסייע עוד יותר בזיהוי החיידק על ידי הפאגוציט. המשלים ייקשרו לממברנת החיידק

גורם לליזיס של C9חלבון , בנוסף. מה שמסייע בבליעת הגורם הזר, C3יש קולטנים לחלבון

. הוא פוער חורים בממברנה שלו ומביא להמסתו- החיידק

, הנוגדן מגייס ישירות פגוציטים, מעבר להשפעת הקישור עצמו. הנוגדן נקשר אל החיידק, לסיכום

המנגנונים . מפעיל חלבוני משלים שמגייסים פגוציטים אף הם ובנוסף גם גורמים לליזיס של החיידק

.שסקרנו עד כה משותפים לכל הנוגדנים

:תכונות אימונוגלובולינים על פי סוגים

בכמות ובסוג , כל תגובת חיסון נמדדת בזמן. קבוצות על פי סוג השרשרת הכבדה5- נחלק אותם לכל פעם שאחד מגורמים אלה משתבש ייתכן מצב מסוכןץ צריך להיכנס . הנוגדנים המשתתפים בה

התאים יוצרי הנוגדן . לפעולה מנגנון השתקה לאחר שעובר זמן מסויים וכבר אין יותר אנטיגן בגוףתגובה . multiple myelomaיש תיאוריה הטוענת כי תגרם , אם תא כזה לא ימות. צריכים למות

.חיסונית פתולוגית אחרת שעלולה להיווצר היא תגובה אוטואימונית או אלרגיה

:נפרט את הפונקציות של סוגי האימונוגלובולינים השונים

IgM-מפעיל , לאופסוניזציה, חיידקים ווירוסים, טוב לניטרול רעליםהוא מהווה רצפטור לאנטיגן על : בעל מאפיין ייחודי. מערכת משלים

תאים . Bנוגדנים נוצרים בלימפוציטים מסוג . פני תאים יוצרי נוגדןכאשר . אלה מבטאים על פני הממברנה שלהם קולטנים לאנטיגן

מופעלים ומייצרים , התאים הללו מזהים אותו, חודר אנטיגן לגוף נעוץ FC- חלק ה. IgMהקולטנים הללו הם מטיפוס . נוגדנים נגדו

של הנוגדן פונים Fab- וחלקי הBבממברנת הלימפוציטים מסוג ברגע שמתבצע קישור בין הרצפטור הממברנאלי לבין . כלפי חוץהתא משופעל ומתחיל לייצר בתגובה הראשונית כמויות , האנטיגן

מאפיין חשוב . שמופרשים החוצה לסרוםIgMגדולות של נוגדני כאשר הם יושבים בתוך הממברנה הם תמיד יהיו - IgMנוסף של

כאשר הם מופרשים . מאופיינים באותו מבנה בסיסי שהכרנו עד כההם תמיד יהיו בעלי מבנה , מהתאים לאחר שהופעלו על ידי אנטיגן

היחידות בסיסיות מתחברות זו לזו - תת5. פנטמטרי מחומשמלשון ( J- chainבאמצעות שרשרת פוליפפטידית שקרויה

Joining( . היחידות למבנה אחד על ידי - תת5היא קושרת אתמחד הוא יותר פוטנטי ומאידך קשה לו . אתרי קישור10לכן יש לכל פנטמר כזה . קשרים דיסולפידיים

.לחדור לממברנות

IgG-הוא הנוגדן היחידי שיכול : באופסוניזה ובעל מאפיין אחד ייחודי, מתמחה בהפעלת משליםלוולד יש רמה גבוהה של . קיימים קולטנים מיוחדים בשלייה המזהים אותם- להקנות חיסון לוולד

אלו . בדם על מנת להגן עליו עד שיפתח מערכת חיסון משל עצמוIgGנוגדנים אימהיים מסוג הם - IgAחלב אם מכיל דווקא נוגדנים מסוג (. הנוגדנים היחידים שמסוגלים לעבור את השילייה

השיטה . )אך עדיין יש צורך לחדש את המלאי בכל הנקה, עמידים יותר למעבר במערכת העיכול. )כיוון שגם האם חיה בה(הזאת נותנת לתינוק כיסוי טוב לפתוגנים המצויים בסביבה בה הוא חי

זמן מחצית (הנוגדנים שעימם נולד התינוק קיימים חודשים ספורים - תופעה זו קרויה חיסון פאסיביאבל עד גיל חצי שנה התינוק כבר מפתח מערכת חיסון משל , )שלושה- החיים שלהם הוא חודשיים

הוא מוגן בדרך כלל על ידי מנגנונים שאינם מובנים כהלכה ומונעים , כאשר התינוק ברחם. עצמואבל בתנאים מסויימים נוגדן זה יכול לחדור את . ממערכת החיסון של האם לתקוף אותו כגוף זר

ושל האם הוא +Rhכאשר סוג הדם של התינוק הוא מסוג , למשל. מנגנוני ההגנה אלו ולפגוע בתינוקRh- , אם היא נחשפה בעבר לגורםRH+ למשל בעירוי דם או בלידה קודמת ( ופיתחה כנגדו נוגדנים

, היא תעביר לעובר בין היתר את אותם הנוגדנים, )במהלכה התערבב דם של היילוד עם דם האםהנוגדן ייצמד לכדוריות הדם שלו ויגרום להמוליזה שלהן על ידי . בעובר+Rhאשר יפעלו כנגד הגורם

ניתן יהיה . new born hemolytic anemia- העובר שיוולד יסבול ממה שנקרא. מערכת המשליםבהיריון השני הבעיה כבר תהיה . לטפל בו על ידי גורמים המעודדים יצירה של כדוריות דם אדומות

, Rh- עקב יצירה של תאי זיכרון במערכת החיסון יהיה ייצור ניכר של נוגדנים אנטי- חמורה יותר נוגדנים +Rhנותנים לאם שהתינוק שלה הוא , על מנת למנוע מצב זה. והעובר כבר יהיה בסכנת מוות

הנוגדנים הללו מצמיתים את כדוריות הדם של התינוק שידרו לדם . מיד לאחר הלידה )נסיוב( +Rh- לזה מונע את החשיפה של מערכת החיסון של האם . עוטפים ומבודדים אותן ומובילים לפירוקן, האם

כל לידה ולידה , כך. והתפתחות של תגובה חיסונית ראשונית וזיכרון חיסוני, אל הכדוריות של התינוק .לידה ראשונה כי לאם אין זיכרון חיסוני כנגד הגורם הזה" כאילו"הופכת להיות

מהירה בהרבה ולפרק זמן יותר , מתאפיין בתגובה חיסונית שניונית חזקה בהרבה- זיכרון חיסוניהוא מופיע לאחר . IgM- סוג הנוגדן הראשון המופיע בעקבות התגובה חיסונית ראשונית הוא ה. ארוך

התגובה החיסונית הראשונית הזו הולכת ונמוגה . ימים10- פרק זמן של השרייה ואדפטציה שאורך כ. )זהו מצב פתולוגי, אם התגובה החיסונית לא מבוקרת ותחומה בזמן בין היתר על ידי תמותת תאים(

הזוכרים את , הזיכרון החיסוני נוצר באמצעות הופעה של תאי זיכרון. בנקודה זו יתפתח זיכרון חיסונימופיעה תגובה שניונית , עם חשיפה נוספת לאנטיגן. כל הדטרמיננטות האנטיגניות של אותו אנטיגן

.IgGהתגובה השניונית היא של נוגדני . מהירה בהרבה

מה שמשתנה הוא החלק הקבוע , אתר הקישור לא משתנה. IgGתאי הזיכרון מגיבים על ידי - אך רמתם נמוכה יחסית לזו של נוגדני הIgMיש גם נוגדני . )ששרשרת כבדה משתנה ממיו לגאמא(

IgG .נוגדני ה -IgGכך , מופיעים בכמות גדולה יותר ונשמרים למשך פרק זמן ארוך יותר בזרם הדם הוא כאמור פנטמר וקשה לו להגיע IgM. שיעילות התגובה החיסונית השניונית היא גבוהה יותר

הוא הנוגדן הדומיננטי בנוזלי IgG. )ימים ספורים( מגיב יותר מהר IgG. במהירות ולחדור ממברנות .הגוף הפנימיים

IgA-הם היחידים אשר יכולים להיות מופרשים בנוזלים חיצוניים - המאפיין הבולט של הנוגדנים הללומערכת העיכול ומערכת : לשרוד שם ולהעניק הגנה חיסונית בפתחים החיצונים של גופינו, של הגוףזהו סוג הנוגדן הקיים גם . )דמעות(בעיניים , )רוק(בפה , )זיעה(בעור , )רקמות מוקוסה(הנשימה

כיחידת : הם מופיעים בשתי צורות אלטרנטיביות, בסרום. בסרוםIgAקיימים גם נוגדני . בחלב האם IgAשתי יחידות של - או להופיע כדימר, ) שרשרות כבדות2- ו, שרשרות קלות2(נוגדן קלאסית

). IgM- המחברת גם את פנטמר הJoiningאותה שרשרת ( Jבסיסיות המחוברות זו לזו בשרשרת שנמצא בנוזלי IgA- ב. אתרי קישור4 מופיע אך ורק כדימר בעל IgA, בנוזל ההפרשה החיצוני

פוליפפטיד - )secretory component(" גורם ההפרשה"הפרשה יש בנוסף שרשרת שנקראת , זיעה(מקורה בתאי האפיתל אשר בונים את הקפסולה של בלוטת ההפרשה . הדימריIgA- שנצמד ל

אף PolyIgA receptor( דימרי IgA- לתאים הללו יש חלבון ממברנאלי שמשמש כקולטן ל. )'רוק וכוהדימרים הללו מגיעים אל בלוטת ההפרשה דרךך מחזור . )IgAמדובר רק בדימר - שהשם מטעה

ומתרכזים בלומן שבו נוצר )כמו נשא(שמעביר אותם דרך ממברנת התא , הם נקשרים לקולטן. הדםהדימר מתנתק מהרצפטור . )חלל בלוטת ההפרשה- עוברים דרך הקפסולה ללומן(נוזל ההפרשה

אך החלבון הפרוטאוליטי אשר מבצע את החיתוך משאיר חלק מהרצפטור , ברגע שהוא יוצא מן התאנוזל ההפרשה הוא מאד חומצי ויש בו אנזימים . secretory componentמקושר לדימר וזהו אותו

- מייצב את חלבון הSC- ה. פרוטאוליטיים שגם להם יש תפקיד הגנתי על מנת להפריע לחיידקים

IgAגם אז ה. הדימרי בסביבה החומצית ומגן עליו מפני התקפה פרוטאוליטית -IgAאבל , מתפרק . המגן עליוSC- ללא הIgAזמן מחצית החיים שלו יותר ארוך בהשוואה לאותו

IgD- אימונוגלובין

לא מצוי . מוזרזהו אימונוגלובין שיושב כקולטן בתאים . לא ידעו עליו כלום עד שלא גילו אותו כחלבון מיילומה. בסרום

וגם IgMהוא מתקשר גם לקולטני , כאשר אנטיגן נכנס לגוף. )IgM- בדיוק כמו ה(מייצרי נוגדן גם תפקיד זה הוא עלום כיוון שאם מבטלים גנטית את . וכך משפעל את מערכת החיסוןIgDלקולטני

קיים IgD- מדוע ה. כי הוא זה שמופרש לסרוםIgM- יש צורך ב. עדיין תתקיים תגובת חיסון, IgD- ה .אולי כשריד אבולוציוני? בכלל

IgE-חוקר . גם הוא התגלה בחולה מיילומה והוא אינו קיים בסרום. האימונוגלובין האחרון שהתגלההם . אלו הם תאים המצויים ברקמות הגוף. נספחים לממברנה של תאי מסטIgEיפני גילה כי נוגדני

. מלאים בגרנולות המכילות חומרים מעוררי דלקת וממתינים שיקרה משהו שיעורר אותם לפעולהבאמצעות קולטן , הספוחים לממברנהIgE- כאשר חודר לגוף אנטיגן אשר מזוהה על ידי נוגדני ה

לכן הוא גם קרוי - שבנוי משרשרת אפסילוןIgE שייחודי לחלק הקבוע של IgE- receptorהקרוי epsilon receptor .ה -IgEזהו קישור לא קוולנטי , איננו חלק אינטגראלי מהממברנה של תאי המסט

הוא משפעל את תאי המסט וגורם לאקסוציטוזה , IgE- כאשר חודר אנטיגן אשר מתאים ל. לקולטנים. לויקוטריינים ועוד חומרים מעוררי דלקת מקומית, סרוטונין, של הגרנולות הללו המכילות היסטמין

האנטיגן אשר , במצבי אלרגיה. בכמות ובתזמון- דלקת מקומית מתקבלת בברכה כאשר היא במידהאותם פרטים . )נקרא כך כיוון שהוא מעורר תגובה אלרגית(מעורר את תאי המסט הוא אלרגן

חק ניכר מן . ספציפיים לאותו אלרגן ברמה גבוהה מאדIgEמייצרים נוגדני , שאלרגיים לאלרגן מסויים" פיצוץ" ספציפיים לאלרגן ולכן כל חשיפה אליו גורמת לIgEהנוגדנים הספוחים לתאי המסט הם

החומרים . משתחררת כמות עצומה של חומרים מעוררי דלקת. סיסטמי של תאי מסט באופן נרחבגורם לאסטמה (הללו מכווצים שרירים חלקים

, גורמים לנפיחות, מעלים חום, )ברמה מוגזמתאלרגיה . לאדמומיות ולעוד מגוון תופעות בעיתיות

קיצונית גורמת להלם אנפילקטי )anaphylaxis( - הרחבת כלי דם ונימים

שגורמת לבריחת נוזל הדם ולירידת לחץ : אחד הטיפולים המקובלים כיום. הדם

היסטמינים שמנטרלים את - נתינת אנטי- טיפול מונע. מה שמשתחרר מהגרנולות

שהם ספציפיים גם IgEאו יותר נוגדנים מטיפוס , IgA ופחות IgGגורם שיהיו יותר נוגדנים מסוג הבעיה באנשים אלרגיים היא שתאי המסט מצופים ברמה גבוהה מאד של . לאנטיגנים אחרים

אחת . להשתדל שלא להיחשף לאלרגן המסויים- הדבר הטוב ביותר. קולטנים ספציפיים לאלרגןברגע שניקינו . )למשל, מלריה(פרזיטים , היה תפקיד חשוב בהגנה מפני טפיליםIgE- ל- התיאוריות

יצרנו מצב שבו הנוגדן מחפש פונקציה כיוון שהזיהומים , אוכלוסיות שלמות בעולם מהמזיקים הללו- כי שם נוגדני ה, באיזורים שהם עדיין מוכי מלריות אין אלרגיות. שנגדם הוא מכוון לא קיימים יותר

IgEההיגיינה שייצרנו בחברות מערביות היא מצב מלאכותי שבו אנו לא . עסוקים בטיפול בטפילים .אנטיגן" מחפש "IgE- לכן ה, מתעסקים עם טפילים

מסוג shiftישנן דרכים לבצע נוגדן אחד למשנהו תוך

שימור הספציפיות של אתר סוגי (הקישור לאנטיגן

נוגדנים שונים לאותו .)אנטיגן

:6שיעור - 26.10.2010

:תאי מערכת החיסון

הייתה בעיה . קיומם היה במסגרת תיאוריה בתחילת המאה הקודמת? מיהם התאים מייצרי הנוגדנים

, למשל(אין לכמות זו אח ורע באף מערכת אחרת בגוף - מיליון צורות10לנוגדנים יש - תפיסתית

נשאלה השאלה . )אין כמות כה גדולה של צורונים, במערכת האנזימתית שאף היא ספציפית למדי

? כיצד זה מתאפשר ברמה התאית

חוקר גרמני מהמאה - היה פול ארליך, עוד בטרם ידע מי התאים מייצרי הנוגדן, הראשון שהציע מודל

וטען כי על פני התא הזה מתבטאים קולטנים שהם למעשה , הוא שרטט תא מייצר נוגדן. 20- ה

תא זה , כל אחד ספציפי לאנטיגן אחר- הנוגדנים ומכיוון שיש הרבה מאד צורות של מולקולות נוגדן

. מבטא מגוון גדול של צורות היפותטיות כשכולן מתבטאות על הממברנה שלו בצורת רצפטורים

, ולכן. כאשר הם ספציפיים לאנטיגן- אנו יודעים כיום כי הנוגדנים נוצרים בצורה מושרית ולפי הזמנה

, הוא נקשר אל אותו קולטן המתאים לו, כאשר חודר אנטיגן לגוף ופוגש את התא, על פי מודל ארליך

כאשר , וקישור זה מפעיל את התא ליצור כמות גדולה של נוגדנים התואמים לאנטיגן שהפעיל אותם

כיוון , "התיאוריה הסלקטיבית"לכן תיאוריה זו קיבלה את השם . כל שאר הנוגדנים לא מופעלים

עד שהיא , תיאוריה זו החזיקה מעמד שנים רבות. שהאנטיגן עושה סלקציה לסוג הנוגדן שייווצר

וכאשר התגלה , סיבת נפילתה הייתה משום שההערכה לגבי כמות צורות הנוגדן הלכה ועלתה. נפלה

" יידע"ו, הייתה טענה כי לא ייתכן שתא אחד יבטא כל כך הרבה סוגי קולטנים, מיליון10- כי מדובר ב

.להפעיל יצירה של נוגדנים מסוג מאד מסויים בעת פלישת אנטיגן

. לא נכונה: )פרס נובל לכימיה על גילוי האלפא הליקס(של לינוס פאולינג - התיאוריה המתחרה

10 מיליון אינפורמציות שונות לביטוי של 10פאולינג אמר כי לא יכול להיות שתא יוצר נוגדן יכיל

, כאשר אנטיגן חודר לגוף. יחיד וראשוני, תא יוצר נוגדן יכול ליצור מבנה אחד. מיליון קולטנים

היא , כלומר. המולקולה הראשונית הזו משתמשת באנטיגן כתבנית ובונה עליו שני אתרי קישור לנוגדן

לכן מתקבל מגוון רחב מאד של נוגדנים מתא אחד . ואז בונה סביבו מנעול, קודם כל רואה מפתח

.גם היא נפלה. התיאוריה הזאת נקראת התיאוריה הקונסטרוקטיבית. בודד

הצורה . המשתמש באנטיגן כטמפלט, )ראשוני(כיום אנו יודעים כי אין דבר כזה פוליפפטיד פרימארי

.של כל חלבון היא תוצאה של רצף חומצות האמינו שלו

. תיאורית הברירה השבטית- התיאוריה המנצחת- חוקר אוסטרלי ששמו ברנט ניסח תיאוריה חדשה

לא ייתכן כי , מצד שני, מיליון סוגי נוגדנים שונים10הוא טען כי לא ייתכן שתא מייצר נוגדן אחד ייצור

10הוא אמר כי יש . הוא ייצור מולקולת נוגדן פרימארית המשנה את צורתה על טמפלט של אנטיגן

ובעלי אתר קישור לדטרמיננטה אנטיגנית , מיליון תאים בגוף שכל אחד מהם מייצר סוג נוגדן אחד

שכל אחד מהם , מיליון השבטים של התאים10- כאשר יחדור אנטיגן לגוף הוא יקשר לאחד מ. אחת

. הוא מבצע סלקציה לאותו תא המבטא את הקולטן המתאים לו- נושא קולטן אחר

בהיקשרותו לקולטן ברר את השבט שבפוטנציה יכול לייצר נוגדן , מה שקורה כעת הוא שהאנטיגן הזה

ולא אפקטיבי מבחינת , מספר התאים בשבט הוא קטן למדי? אבל מה. בכמות גבוהה כלפי עצמו

הסיגנאל הראשון שהאנטיגן נותן - לכן נכנס כאן שלב נוסף של הגדלת השבט, התגובה החיסונית

ותוך שבוע , בפרק זמן של כמה ימים השבט מכפיל את עצמו- הוא פרוליפרציה, לכן, לתאי השבט

אנו יודעים כי כל תגובה חיסונית מביאה להיווצרות זיכרון , בנוסף. ימים מתקבלת תגובה נוגדנית

לכן התיאוריה אומרת כי בנוסף לתאים מפרישי , שישפר את התגובה החיסונית לאנטיגן להבא, חיסוני

הם , חיים- התאים מפרישי הנוגדן הם קצרי. שאינם מפרישים נוגדן, נוצרים גם תאי זיכרון, הנוגדן

יש הטוענים . כל תגובה חיסונית מוגזמת היא אינה בריאה ומסוכנת- יבצעו את פעולתם ואז ימותו

הם , חיים- תאי הזיכרון הם ארוכי. נגרמת מיילומה, למות" שוכח"שכאשר אחד מהשבטים הללו

.ולהגיב בתגובה יעילה יותר פעם הבאה שהאנטיגן יחדור, יכולים לשרוד בבלוטות לאורך שנים רבות

תא מייצר (סל - מחלת המיילומה נובעת מתא אחד המוגדר כפלסמה-שבטי- שיטה להכנת נוגדן חד

וכעת הוא מתחלק , שלא מת לאחר תגובה חיסונית )נוגדנים שבמפגש עם אנטיגן מתחלק ויוצר נוגדן

הביאו ברכה למחקר , עד כמה שהם הרסניים לחולה, תאים אלה. שוב ושוב וממשיך להפריש נוגדנים

לא ניתן לדעת כלפי איזו דטרמיננטה אנטיגנית - אך קיימת בעיה אחת גדולה בעבודה איתם, בנוגדנים

אם נרצה לדעת נגד איזה אנטיגן הם מכוונים נצטרך לעשות סקר של . ) מיליון10- ל1(הם מכוונים

ומצאו , היו אימונולוגים שעשו זאת, למרות זאת. עבודה סיזיפית ביותר- מיליון נוגדנים10הנוגדן מול

. עבור מספר חלבוני מיילומה נגד איזה אנטיגן הם מכוונים

החלום של האימונולוגים היה ליצור נוגדן מיילומה שהספציפיות האנטיגנית שלו תהיה מוגדרת

ואז , ייצר כמות בלתי נדלית של נוגדנים נקיים עד להומוגניות- משום שאז הוא יהווה כלי מצויין, מראש

פותחה ? כיצד ניתן ליצור תא שכזה. ח"ואין צורך להשתמש בסרום של בע, ניתן להשתמש בו

נוגדנים בעלי ספציפיות אנטיגנית אחת - הנקראת נוגדנים מונוקלונליים70- טכנולוגיה באמצע שנות ה

. ויחידה

האפיטופ הקובע את סוג הדם , למשל(ניתן לחסן עכבר באמצעות אנטיגן בו אני בוחרת : הטכנולוגיה

נרצה לבודד את שבט הנוגדנים . העכבר יפתח תגובה חיסונית נגדו )Aבכדורית אדומה מטיפוס

שהכי קל , האיבר הלימפטי הכי גדול בגוף(נוציא את הטחול ? איך נעשה זאת. Aהמתאימים לאפיטופ

. אותם ניתן למצות, הוא יכיל כמות עצומה של תאים מייצרי נוגדן, )להפיק ממנו תאים מייצרי נוגדן

ניתן לאחות את תאים אלה . שבועיים בתרבית- תאים אלה הם בריאים ולכן ימותו תוך שבוע- הבעיה

ייווצר , )ומכניסים לתערובת חומר אשר יגרום לאיחוי, מערבבים את שני סוגי התאים(לתא סרטני

התא ההיברידי יישמר את התכונות . היבריד בעל גרעין משותף המכיל כמות כפולה של כרומוזומים

נאחה את תאי העכבר . כיוון שכל אחד מהם תרם את חלקו לגרעין המשותף, של שני סוגי התאים

הוא ייצר נוגדנים וכן - כלאיים שבו נשמרות התכונות של שני התאים- לתאי מיילומה ונקבל תא בן

ניתן להכניס בתא המיילומה מוטציה שתמנע יצירה של הנוגדן העצמוני שלו . יהיה בעל חיי נצח

- בהתחלה תהיה לי תערובת של תאים- נגדל את ההיבריד הזה בתרבית. )ששונה מהנוגדן העכברי(

אלא נגד אפיטופים אחרים ( Aחלקם לא יוצרים נוגדן נגד האפיטופ , חלקם היברידים וחלקם לא

נזרע את התערובת בתבנית המכילה באריות באופן שלכל בארית נכנס תא אחד . )בכדורית האדומה

כל מה שנותר עכשיו הוא לעשות . הוא ייתן בכל בארית תרבית, מכיוון שמדובר בתא ממאיר, ויחיד

, נקפיא אותו, ניקח את התא שמצאנו. סקרינינג ולמצוא היכן מתבצע ייצור של נוגדן ספציפי לאנטיגן

הוא מייצר , היבריד של תאי מיילומה- תא זה נקרא היברידומה. נגדל אותו ונשמור אותו במעבדה

.נוגדן מונוקלונלי עבור האנטיגן אותו בחרנו

המפעילים את (בשיטות של הנדסה גנטית ניתן לשחלף את החלקים הקבועים בנוגדן העכבר , היום

.כך שמערכת החיסון לא תגיב נגדו, בחלקים קבועים של נוגדן אדם )מערכת החיסון באדם

אז כיצד מתקבלות לנו , )מייצרי נוגדן ואחרים(מיצינו מגוון של תאים מהטחול של העכבר , בעיקרון

שתאי מיילומה מעדיפים לעבור איחוי עם תאים , מסתבר? בעיקר היברידומות של תאים מייצרי נוגדן

ותאים ברמות דומות של דיפרנציאציה אוהבים , הם ברמת דיפרנציאציה דומה- מייצרי נוגדן

.להתאחות אחד עם השני

HAT -ונרצה לגרום , לאחר הטיפול הרי רוב התאים לא יהיו היברידים. מדיום המשמש לסלקציה

אבל נרצה , )כי הם קצרי חיים(תאים אשר לא עברו היברידיזציה ימותו בכל מקרה - לתמותה שלהם

.למשל תאי מיילומה שלא נכנסו להיבריד- גם במותם של תאים נוספים

:7שיעור - 1.11.2010

:דטרמיננטות אנטיגניות בנוגדן

נקבל נוגדנים , ח"אם ניקח חלבון ונחדיר אותו לבע. ניקח את הנוגדן והפעם נסתכל עליו כעל חלבון

ח תזהה דטרמיננטות אנטיגניות "מערכת החיסון של בע. עניין זה אינו שונה במקרה של נוגדן, כנגדו

:נגדיר את הדטרמיננטות האנטיגניות, לאורך כל האיזורים של מולקולת הנוגדן

הן . הדטרמיננטות האנטיגניות הנפוצות ביותר במולקולת הנוגדן-דטרמיננטות איזוטופיות

נגד שרשרת קאפא , נניח, נוגדנים, לכן. מאפיינות את האיזורים הקבועים של השרשרות

ונוגדנים נגד למדא יגיבו עם כל סוג של , יגיבו עם כל סוג של נוגדן המכיל שרשרת קאפא

בשרשרת . הן מאפיינות איזורים משותפים לכל הנוגדנים- נוגדן אשר יכיל שרשרת למדא

.אפסילון ודלתא, אלפא, גאמא, הכבדה מדובר באיזוטופים מסוג מיו

אם נרצה לדעת , למשל, יש שימוש בנוגדנים איזוטופים על מנת לזהות את סוג השרשרת

ניקח תכשיר המכיל נגדנים אנטיאיזוטופים לשני , מהו סוג השרשרת בשתן של חולה מיילומה

.קאפא ולמדא ונראה איזה מהם מגיב עם השרשרת שבשתן- סוגי השרשרות הקלות

הן . יכולות להימצא גם באיזור הקבוע וגם קרוב לאיזור המשתנה-דטרמיננטות אלוטיפיות

קיים גן המקודד לשרשרת , כלומר. מאפיינות אללים שונים המקודדים לאותו סוג שרשרת

שהוא בעל שתי , בדומה להמוגלובין- לכל גן כזה יש מספר צורות אלליות, קאפא או למדא

הצורות האלליות נבדלות . המביאות לשתי צורות שונות של חלבונים, צורות אלליות שונות

יותר חומצות מכך כבר היו משנות את (חומצה אמינית אחת או שניים - ברצף אחד קצר

ההבדלים המזעריים הללו יכולים הרבה פעמים להתבטא בדטרמיננטה . )מבנה החלבון

בהשתלת מח עצם מבצעים הרס של מח - יש לכך שימוש. האנטיגנים המבדילה בין האללים

, מח העצם מייצר תאים מייצרי נוגדנים. העצם של החולה ומשתילים לו מח עצם של תורם

אחד המדדים לשיקום המערכת הוא לבדוק באיזו מידה מח העצם מייצר תאים חדשים של

ניתן . מהאלל של המקבל, בדרך כלל, האלל של התורם הוא שונה- התורם ולא של החולה

לכל שרשרת יש מספר שונה של . לבדוק זאת באמצעות נוגדן אנטי אלוטיפי של התורם

.20 אללים ויכול להגיע עד 4- 3- מתחיל מ- זה משתנה בין המינים, אללים

הן . דטרמיננטות אנטיגניות הבונות את אתר הקישור לאנטיגן-דטרמיננטות אידיוטופיות

המכיל IgGניקח נוגדן מסוג , למשל. וריאביליים של השרשרות- מצויות באיזורים ההיפר

, המכוון לאצטיל כולין, IgG ונוגדן אחר מסוג TNP- המכוון ל, שרשרת גאמא ושרשרת קאפא

הדטרמיננטות האיזוטופיות שלהם הינן זהות . שמכיל גם הוא שרשרת גאמא ושרשרת קאפא

הדטרמיננטות האידיוטי פיות , אבל. שניהם מכילים שרשרת גאמא ושרשרת קאפא- לחלוטין

ולאחר כזה המתאים , TNP- לאחד מהנוגדנים יש חור מנעול המתאים ל- שלהם יהיו שונות

. הם מזהים רצפים שונים- האידיוטיפים של שני נוגדנים אלו שונים במהותם. לאצטיל כולין

השרשרות הכבדות , למדאIgG קאפא והשני IgMאחד , ניקח שני נוגדנים- דוגמא הפוכה

, לכן. TNP- אך שניהם מכוונים לאותה דטרמיננטה אנטיגנית, והקלות של שניהם שונות

אותו (יש להם אותה דטרמיננטה אנטיגנית - האיזוטופים יהיו שונים והאידיוטיפים יהיו זהים

.מימדי של אתר הקישור בשניהם יהיה בעל מבנה זהה- ולכן המבנה התלת, )מנעול

הם בעצם , נוגדנים אנטי אידיוטיפים הם בבואה של אתר הקישור לאנטיגן, למעשה

. לנוגדן- משחלפים אותו כיוון ששניהם נקשרים לאותו המקום

ח ונקבל כנגדם "נזריק אותם לבע, נקבל כנגדו נוגדנים, ח"ניתן להזריק אנטיגן לבע

כעת ניקח את האידיוטיפ ונזריק אותו . של האנטיגןinternal image- זהו ה- אנטיאידיוטיפ

ניתן להמשיך את המשחק הזה ולהגיע לדור של , הוא יעורר תגובת נוגדן כנגדו, ח אחר"לבע

.ח שלישי" נוגדנים על ידי הזרקה לבע3

הנוגדן האידיוטיפי בהגדרה הוא זה שמגיב עם האידיוטיפ - בהררכיה הזו נוצר מצב מעניין

הנוגדן האנטי אידיוטיפי בהגדרה מגיב גם הוא עם הנוגדן , שאיתו חיסנתי )האנטיגן(

יש כאן מצב שבו גם , כלומר, האידיוטיפי שהוא אתר הקישור של הנוגדן כנגד האנטיגן

שני (מימדי של אתר הקישור - האנטיגן וגם האנטי אדיוטים מגיבים עם אותו מבנה תלת

אידיוטיפי דומה - המבנה של אתר הקישור האנטי, )מפתחות המתאימים לאותו המנעול

.למבנה האנטיגן

עושים שימוש בעיקרון זה כדי לפתח תרכיבים במצבים בהם האנטיגן לא כשיר להוות חלק

לא נוכל לקחת את האדם ולהזריק לו את - נוגדנים כנגד גידול סרטני, למשל, ממבנה התרכיב

אם נכין נוגדן , אבל. כי ייתכן כי יש בהם גורם מתמיר שאסור לתת אותו לחולה, תאי הסרטן

אידיוטיפי כנגד האנטיגן הסרטני וכעת נניב כלפיו דור שני של נוגדנים המוגדרים כאנטי

במקרה זה לא רק . ניתן יהיה להשתמש בהם כדי לחסן נגד האנטיגן האמיתי, אידוטיפים

כאשר יש הפיכה לאתר קישור - גם נשפר את התנגודת החיסונית, שנשחלף את האנטיגן

לקחתי את האנטיגן - נוצר מצב שבו אתר הקישור יושב בקנוטקסט של מבנה שלם של נוגדן

כאילו לקחתי הפטן וחיברתי - ובנטי'יש לה אפקט אדג, והדבקתי אותו למבנה חלבוני גדול

.לכן נקבל תגובת חיסון יפה- אותו לנשא

:ההסבר הגנטי לקידוד הנוגדנים

תחום זה של הבנת הגנים המקודדים שרשרות . כעת נעסוק בהיבט הגנטי לקידוד מולקולות הנוגדן

קלות וכבדות של מולקולות נוגדן הפך למאתגר ביותר לקראת המחצית השנייה של המאה הקודמת

מיליון מולקולות נוגדן 10 כיוון שההכרה כי למערכת החיסון יש פוטנציאל לייצור של 120- של ה

שנים רבות האימונולוגים בעצם . שונות חייבה התייחסות חדשה לקידוד הגנטי של אינפורמציה זו

אנזימים , למשל. שאין לה אח ורע בביולוגיה, ולא ידעו כיצד להתמודד עם תעלומה זו" הלכו באפלה"

פחות או , מה שנותן לי חלבון בעל מבנה אחיד, מקודדים על ידי גן אחד בעל מספר צורות אלליות

אבל לא במספר אסטרונומי כמו מספר הוריאציות השונות - אשר מופיע בעשרות וריאציות שונות, יותר

שבהתחלה , לא היו כלים מדעיים טובים מספיק ולכן הוצעו כל מיני היפותזות מטורפות. של הנוגדנים

.זילזלו בהן אך מאוחר יותר הן הובילו לפתרון התעלומה

גן המקודד ( טוענת כי לכל צורה נוגדנית של חלבון חייב להיות קידוד גנטי -germ line- תיאורית ה

כיום יודעים כי מדובר , לא ידעו אז מיהם(בתא המוצא המניב תאים מייצרי נוגדנים , כלומר, )לה

כל אחד נותן צורה , V1- V10000000 מיליון גנים שונים 10- חייב להיות קידוד ל )Bבלימפוציטים מסוג

בתא - תאים שונים יודעים לבטא צורה אחת ויחידה מתוך כל הצורות, לאחר ההתמיינות. וריאבילית

אך הוא מבטא רק גן , מיליון הגנים10תא זה מכיל את כל . 2 ביטוי של גן 2בתא , 1אחד ביטוי של גן

.שכל אחד מהם מבטא נוגדן אחר, מיליון גנים שונים10כך מתקבלים . היוצר נוגדן אחד, אחד

זהו בזבוז , לא תתכןgerm line- תיאוריה שטענה כי תיאורית ה-somatic mutations- תיאורית ה

. לצורות השונות, גנרי, המאמינים בה סברו כי בתא הגזע ישנו גן אחד ויחיד. DNA- עצום באנרגיה ו

שנוצר Bבכל תא , התכונה הייחודית היא כי במהלך ההתמיינות הוא עובר מוטציות סומטיות

מיליון תאים שכולם נבעו מגן 10קיימים . מתרחשת מוטציה אחרת המניבה צורה אחרת של אותו גן

.אחד ויחיד שהשתנה בעקבות מוטציות

, אמרו כי גן לא יכול לעבור מספר כה גדול של מוטציות סומטיותgerm line- אלה שתמכו בתיאורית ה

.היה וויכוח שלם

.המצב האמיתי הוא איזשהו חיבור של שתי התיאוריות

, הם אמרו כי ישנה בעייתיות בשתי התיאוריות. על ידי דרייר ובנט1964- פריצת הדרך התרחשה ב

אם נסתכל על גן . הנובעת מן ההכרה ששרשרות קלות וכבדות בנויות מאיזורים קבועים ומשתנים

אם נצדד . הוא צריך להניב שרשרת שחציה קבוע וחציה משתנה- המקודד לשרשרת מסוג קאפא

מיליון גנים שהקידוד לאיזור הקבוע שמור בכל 10נניח כי יש לנו חזרה של , germ line- בתיאורית ה

הטענה היא somatic mutations- בתיאוריה ה? איך ייתכן כי מוטציה לא תשנה אותו, אחד מהם

.מעט לא הגיוני- ולא בחצי השני, טרמינליN- שיכולות להתרחש מוטציות רק בקצה ה

הם אמרו כי השרשרות הקלות והכבדות של הנוגדן אינן מקודדות : דרייר ובנט הציעו הצעה מהפכנית

מה שקורה . האחד לאיזור הקבוע והאחר לאיזור המשתנה, אלא על ידי שני גנים, על ידי גנים אחד

שבמהלך ההתמיינות של תאים מייצרי נוגדן שני התוצרים מתאחדים ונותנים רצף אחד בעל חלק

מיליון צורות של האיזור המשתנה 10ישנן . לפי שתי התיאוריות, זה פותר הכל. קבוע וחלק משתנה

מיליון מוטציות סומטיות ולהתחבר 10האיזור המשתנה יכול לעבור . וצורה אחת לאיזור הקבוע

.לאיזור הקבוע

mRNAהם קבעו כי גן אחד מקודד , באותם זמנים הייתה רווחת הדוגמה המרכזית של ווטסון וקירק

או , יחידmRNA- לכן לא ייתכן כי שני גנים יקודדו ל. ואין לקבוע אחרת, המקודד חלבון אחד, אחד

עיקרון זה קיים . הרעיון התקבל70- רק בסוף שנות ה. אשר יקודדו לחלבון יחיד, mRNAשיהיו שני

.גם בהרבה מערכות אחרות

גנים לאיזורים 40הוא מכיל . 2נסתכל על הלוקוס המקודד לשרשרת קאפא ונמצא בכרומוזום

, Joiningמלשון - J אלמנטים גנטיים הנקראים 5במורד הזרם יש איזורים של , V1- V40- וריאבילים

גנים אלה עוברים מדור . בהמשך להם יש גן אחד ויחיד המקודד לחלק הקבוע של שרשרת קאפא

במהלך ההתמיינות של תאים מייצרי נוגדן מתרחש . א של כל אחד מתאי הגוף"לדור ונמצאים בדנ

- אחד ויחיד מתוך הJ מתאחה עם 40 אחד ויחיד מתוך אותם Vכאשר , ארגון מחדש של כל הגן הזה

נקבל . כל הקומבינציות אפשריות. J4- וV2- לדוגמא, מחוברים יחדJ- וVמתקבל רצף חדש שבו . 5

עד קצה V2א המכיל את כל האינפורמציה הגנטית הקיימת באותו איזור של "טרנסקריפט של רנ

אשר יכול לעבור עיבוד , לא נכנס לטרנסקריפטV2כל מה שנמצא במעלה הזרם של , האיזור הקבוע

בתא הספציפי הזה קיים . שבו כל שלושת האיזורים מחוברים אחד לשני ברצף אחדmRNAלכדי

mRNA המקודד את V2 עם J4שרשרת קלה - הוא יכול להיות מקודד לחלבון שלם, והאיזור הקבוע

. J- וV- א" בנוגדן מקודד על ידי שני איזורים בדנV- איזור ה. בעל איזורים קבוע ומשתנה, מסוג קאפא

. וריאציות שונות לנוגדן200נקבל , כ"סה. יש כאן מנגנון להתפתחות של וריאציה מסויימת

רם ליין 'הנמצאים בנפרד בג, J- וV- שני גנים. אך העיקרון זהה, מעט שונה- שרשרת למדא

. ומתחברים יחד ביצירת השרשרת

נראה כי , א"אם נסתכל על רצף הדנ, אבל. שונה, מן הסתם, הואJ או Vהרצף של כל גן

, הינם מאד מאד שמוריםV- א מיד דאונסטרים לאיזור ה"הנוקליאוטידים אשר בונים את סליל הדנ

הם שמורים באותו אופן לאורך כל האבולוציה - לא רק זה. J- ל לגבי איזור האפסטרים של איזור ה"כנ

הנוקליאוטידים המאגפים 7. מעכבר ועד אדם- )2הנמצא על כרומוזום (של הלוקוס לשרשרת קאפא

12- 11- של כ )מרווח(לאחריהם יבוא ספייסר , CACGTGתמיד תמיד יהיו ברצף , מימיןVכל איזור

ולאחריהם יבוא רצף , מה שחשוב זה מספר הנוקליאוטידים ולא סוגם- נוקליאוטידים בעלי רצף אקראי

, נוקליאוטידים נקרא ההפטמר7- הרצף של ה. ACAAAAACC נוקליאוטידים שתמיד יהיה 9שמור של

. הנוקליאוטידים נקרא הנונמר9הרצף של

הכוונה היא שבתחילת הרצף . V- מהווה תמונת מראה של החלק של איזורי הJ- החלק של איזורי ה

23לאחריהם יבוא ספייסר של , TGTTTTTGG- נוקליאוטידים שהרצף שלהם הוא9ימצאו

הוא Vנוצר כאן מצב שבו ההפטמר של . GTGCAC- נוקליאוטידים שהוא7נוקליאוטידים ואז רצף של

אם נפגיש את הרצפים הללו בתהליך . ל לגבי הנונמר"כנ, Jתמונת מראה של ההפטמר של

זה בדיוק מה שקורה במהלך ההתמיינות של תאים . מולקולארי ביוכימי הם יוכלו ליצור סליל כפול

והם , J1- וV1- א"בתהליך אקראי נבחרים שני קטעי דנ. יוצרי נוגדן מתא המוצא במח העצם

כאשר הגבעול , א נפתח ונוצר על הסליל מבנה של סטם ולופ"מתחברים זה לזה בתהליך שבו הדנ

, הוא אסימטרי- ואילו הלופ הוא בעצם הספייסרים, נוצר כתוצאה מאיחוי בין רצפי ההפטמר והנונמר

מבנה שכזה בלבד יזוהה על ידי אנזימים אשר נמצאים . צד אחד מהווה חצי מגודלו של הצד השני

RAG1, RAG2- recombination associatedהנקראים ) בלבדTובלימפוציטים מסוג ( B- בתאי ה

genes .מאפשרים יצירת רקומבינציות בין - אלה הם אנזימי הרקומבינציהVל -J . הם מזהים את

נוצר רצף - וכך מאחים את שני הקצוות, )הספייסרים(מבנה הגבעול ולולאה וחותכים את הלולאה

א של התאים הללו "בתהליך הרקומבינציה שבין הגנים הדנ. )למשל( J1- צמוד לV1א שבו "חדש בדנ

, התהליך הזה הוא אקראי. א בתאי האדם" הוא קצת יותר קצר משאר הדנBא של תאי "דנ. מתקצר

תאי בת שבכל 200כעת נקבל . לא משתנהJ- ודאונסטרים לV- כל מה שנמצא אפסטרים ל, כאמור

.אחד מהם יש רצף שונה

.22המקודדת בכרומוזום , עיקרון זה תקף גם לגבי שרשרת קלה מסוג למבדה

ולכן כאשר ניסו לאמוד את מספר הוריאציות שהגן J ושל Vגם בשרשרת כבדה קיימים אלמנטים של

- לVעל מנת שיתבצע חיבור בין . לשרשרת הכבדה נותן לאיזור הוריאבילי שלה הלכו על אותו עיקרון

J ,יש צורך ליצור מבנה המזוהה על ידי אנזימי ה -RAG - זאת הסיבה , למעשה(אותו הם יזהו ויחתכו

לא היה זיהוי שלו , ברגע שקרתה מוטציה ששינתה את מבנהו- שמבנה זה הוא כה שמור באבולוציה

- בדקו את הרצפים של איזורי ה. )הוא לא נחתך ואז לא הייתה יכולת ייצור של נוגדן, על ידי האנזימים

Vוה -Jספייסר, נונמר, נונמר, ספייסר, הצפי היה למצוא רצף של הפטמר, של השרשרת הכבדה ,

J- ובV- אבל הייתה הפתעה גדולה והיא שהספייסרים שבין ההפטמר לנונמר ב, מצאו אותו- הפטמר

והוא אינו מזוהה על ידי , הלופ המתקבל הוא סימטרי, לכן. נוקליאוטידים23היו זהים בגודלם והכילו

אבל בדיקה מעמיקה יותר , הניחו כי הוא מזוהה על ידי אנזימים מסוג אחר, בהתחלה. RAG- אנזימי ה

קיים לוקוס J- והV- בטווח שבין איזורי ה? אז כיצד הרקומבינציה מתאפשרת. הראתה כי אין זה נכון

D- כאשר מסתכלים על הרצפים המאגפים כל אחד מאיזורי ה. diversityמלשון - Dנוסף הנקרא

נונמר , במעלה הזרם- מוצאים את האיזורים השמורים הדרושים על מנת להשלים את התמונה

זה . ביניהם12במורד הזרם הפטמר ונונמר עם ספייסר של , ביניהם12והפטמר עם ספייסר של

אלא , J- לVהאיזור המשתנה של השרשרת הכבדה אינו בנוי מרקומבינציה בין - פותר את התעלומה

ההפטמר והנונמר יוצרים את הלופ , J מתאחה עם D- ו, D מתאחה עם V, גנים3מרקובינציה של

V- בכל הרצף בין ה- א מתקצר פעמיים"הם חותכים אותו והדנ, RAGs- האסימטרי המזוהה על ידי ה

65קיימים , 14הגן לשרשרת כבדה נמצא בכרומוזום . J- לD- ופעם שנייה בין כל הרצף של הD- ל

כל . D וריאציות לגנים מסוג 27- בתווך יש לי כ, J וריאציות לגנים מסוג 6- ו, Vוריאציות של גנים מסוג

זה מעלה את הוריאביליות משום שהאיזור המשתנה של השרשרת הכבדה בנוי מרקומבינציה

שיכול כעת לתת טרנסקריפט של VDJא רצף חדש "נוצר בדנ, בפועל. רצפים גנטיים3אקראית של

.א והאיזור המשתנה של השרשרת הכבדה מקודד על ידי שלושת האלמנטים הללו"רנ

ניתן , כמה עשרות לכל סוג של לוקוס- על סמך הרקומבינציות הללו של מספר קטן יחסית של גנים

5- וV- גנים ל40בשרשרת קאפא יש , נסתכל על הטבלה- לקבל מספר עצום של צורות נוגדן שונות

- J- איזורים ל4- וV איזורי 30בשרשרת למדא יש , וריאציות שונות200, כאמור, נותנים- Jאיזורי

- איזורים ל27- ו, J- איזורים לV ,6- איזורים ל65בשרשרת כבדה יש , וריאציות שונות120נותנים

D -אתר הקישור בנוי מקומבינציה אקראית בין . וריאציות שונות10,000- כ למעלה מ"נותנים סה

בכל תא נבחרת שרשרת קלה שלמה וכבדה שלמה ולכן אתר הקישור הוא בעל - שרשרת קלה לכבדה

כ הקומבינציות "סה- איזורים היפר ווריאבילים מכל שרשרת3מימדי הנתרם על ידי - מבנה תלת

. מיליון3- האפשריות הוא יותר מ

קיים אלמנט ? כיצד נגיע אליו, אם נרצה הגנה חיסונית יעילה נצטרך כיסוי רחב יותר, זה לא מספיק

כי , מוזר( הם לא דייקניים RAGs-ה. variable recombinationהוא נקרא - נוסף המעלה וריאביליות

J- לDבמצגת בין חיבור (הם מפספסים לפעמים , )אנזימים הם בדרך כלל מאד מאד מדוייקים

נקבל , באופן טבעי. )J וקודון ראשון של Dקודון אחרון של - 96- ל95בשרשרת הכבדה בין עמדה

האנזים יכול לגנוב נוקליאוטיד מהאינטרון ולהכניס אותו ונקבל . טריפטופאן- 96, פרולין- 95עמדה

מתוך רצפים . פרולינים2ואז נקבל - הוא יכול לפספס שני נוקליאוטידים, או, ארגינין- 96, פרולין- 95

. וריאציות עקב חוסר הדיוק של האנזימים3 נקבל J- וDקבועים של

התהוות של חלבונים מרקומבינציות - כל התהליך המדהים הזה שאין לו אח ורע בכל הביולוגיה

מה לגבי האיזורים - נשאלת השאלה. בשרשרת כבדה14מתרחש בלוקוס של כרומוזום , אקראיות

יש קידוד של כל הרצפים הדרושים לתת J- וV ,Dדאונסטרים לאיזורים ? הקבועים של שרשרת זאת

סוגים - אנו רואים במצגת גם תת(דלתא ומיו , גאמא, אפסילון, אלפא- את צורות השרשרות הכבדות

הם יכולים באופן פוטנציאלי להתאחות בתהליך נוסף , V D Jלאחר שמתרחש האיחוי של . )של גאמא

מה שייתן לי סוג אחר של שרשרת כבדה כאשר החלק - של רקומבינציה עם כל אחד מסוגי השרשרות

.המשתנה נשאר זהה

:8שיעור - 2.11.2010

:המשך- רקומבינציה של שרשרת כבדה

. 96- ל95 בשרשרת הכבדה היא בין עמדות D- לJנקודת השחבור שבין : הבהרה לגבי שיעור שעבר

הקיים , א" ויוצרת את החיבור לרצף חדש בדנstem & loop- חותכת את מבנה הRAGהאנדונוקלאזה

האחרון הוא באיזור , איזורים היפרוריאביליים בשרשרות3קיימים . רק בלימפוציטים מייצרי נוגדן

- דיוקים שונים בתהליך השחבור הם אילה שיוצרים את האיזורים ההיפר- אי, למעשה. 96עמדה

המועדת לשחלופים של חומצות , נקודה חמה ברצף, כלומר- "hot spot"איזור זה הוא . וריאביליים

עניין זה תקף . כל פעם תיכנס לשם חומצה אמינית אחרת- זאת כיוון שמדובר בנקודת השחבור. אמינו

.זה נכון גם לגבי שרשרות קלות, כמו כן. D- לVגם לגבי השחבורים שבין

Isotope switch:

יצירת הרצף . אשר יכול לעבור שיעתוק ותרגוםVDJהתקבל רצף , א"לאחר הארגון מחדש של הדנ

VDJאך אין זה מספיק על . היא תנאי הכרחי למתן אור ירוק לתהליכי השיעתוק והתרגום בלוקוס הזה

להתאחות עם )הוא האיזור הוריאבילי, שכזכור( VDJכעת על הרצף . מנת לתת שרשרת כבדה שלמה

לכל אחד מהם קידוד לאיזור , סוגים של שרשרות כבדות5יש . הקידוד לאיזור הקבוע של השרשרת

האלמנט הגנטי הראשון תמיד . סדר הקידוד הוא קבוע לאורך האבולוציה. Jהקבוע במורד הזרם של

הוא נמצא על הממברנה עוד לפני - זהו הסוג הראשון של הנוגדן שנוצר- ההיגיון, יהיה רצף המיו

- אחריו נמצא רצף הדלתא, VDJ- זהו הרצף הראשון המשתחבר ל. שהתאים באים במגע עם האנטיגן

התאים המבטאים קולטנים לאנטיגן יוצרים תחילה . היא לא מופיעה לעולם בתגובת חיסון מופרשת

תגובה , לכן. אפסילון ואלפא, מאוחר יותר יתרחש הקידוד לגאמא, מיו ודלתא- את שני סוגי הנוגדן

מופרש בלבד משום שקיים בתא הלימפוציט לוקוס למיו IgMראשונית לאנטיגן תאפשר יצירת

.primary transcript- ולדלתא בלבד ב

הגן של מיו בנוי ממספר אלמנטים - ל לא מתאר את המציאות באופן מדוייק"השרטוט הפשטני הנ

שלכל אחד מהם יש אקסון המופרד על ידי , שוניםC איזורי 4הוא מכיל , אקסונים ואינטרונים, גנטיים

שוני . א"וגם השיחבור ביניהם מתרחש במהלך הספלייסינג של הטרנסקריפט של הרנ, אינטרון

.בשיחבור ייצור שוני בשרשרות הנוצרות

- בhinge- אין צורך ב. hinge (H)- קיים אקסון ל, למשל, גם הרצף של גאמא בנוי ממספר אקסונים

IgMמכאן שהמבנה והסדר של . ולכן הוא לא יופיע בו, כיוון שהוא יושב בממברנה או מופרש כפנטמר

.רצפי הגנים מסתדרים עם הפונקציה של החלבון שהוא תוצר שלהם

: נראה סכמה המתארת את התהליכים המתרחשים בלוקוס של השרשרת הכבדה: סיכום התהליך

הרצף שנוצר יכול . C- א לאיזור ה" בדנrearrangementהם מתחברים לאחר , J- וV ,Dנוצר חיבור בין

, )כיוון שהוא עדיין מכיל אינטרונים, mRNA- לא ל( RNA transcript- להיות משועתק כעת ל

מושלם שיתורגם לפוליפפטיד mRNAנקבל . alternative splicingהאינטרונים יסולקו בתהליך של

- C ואיזור J- וV ,Dהמכיל את הרצפים - VHשרשרת זו מכילה איזור . השרשרת הכבדה- השלם

שתי שרשרות כאלה יכולות להתחבר לשתי שרשרות . )במקרה שלנו( 3- וC 1 ,2המכיל את הרצפים

התא ימות , אם קורית תאונה- תהליך זה הוא מאד מורכב ומסובך. מה שייצור נוגדן מושלם, קלות

מספר - התאים השורדים גם הם לא חיים הרבה זמן. לא יודע לייצר נוגדן- כיוון שאז הוא חסר תכלית

.עש שהם מתים באפופטוזיס, שבועות בלבד

המקודדים )הסוגים של גאמא- נתעלם מתת( אלמנטים גנטיים 5 קיימים J- במורד הזרם ל, כאמור

במהלך התפתחות והתקדמות התגובה . לאיזורים קבועים המגדירים את סוג השרשרת הכבדה

החיסונית ועם התפתחות הזיכרון החיסוני כל חשיפה נוספת לאנטיגן משפרת ומשכללת את התגובה

והתגובה השלישונית , התגובה השניונית חזקה מהתגובה הראשונית, כלומר- אליו בפעמים הבאות

, אלא, התגובה החיסונית לא רק מעלה את עוצמתה, למעשה. חזקה מהתגובה השניונית וכן הלאה

.גם משנה את אופייה

לפני הפגישה עם . isotope switchאחד השינויים המאפיינים את התפתחות הזיכרון החיסוני נקרא

לפני כל . בתגובה שניונית תייוצר שרשרת גאמא וכן הלאה, נוצרים נוגדנים מסוג מיו ודלתא, האנטיגן

רצפי איזור זה . השייך לו, switch- של שרשרת כבדה נמצא איזור שנקרא איזור הC- איזור המקודד ל

stem & loop דורש יצירת מבנה switch- לעניין זה חשיבות רבה כיוון שתהליך ה- הם מאד שמורים

הלופ שנוצר יחתך מאוחר . 'המתאפשר כתוצאה מהתאמה של רצף הנוקליאוטידים באיזור הסוויצ

, לאחר שהתא מקבל גירוי שניוני. נבחר של שרשרת כבדהC המחובר לאיזור VDJיותר ונקבל רצף

כעת הוא מסלק החוצה את כל מה שנמצא , rearrangement- התא למעשה ממשיך את תהליך ה

כולל הסוג של השרשרת הכבדה לו הוא קודד עד ( VDJ- החדש שנבחר לבין הC- בטווח בין האיזור ה

. כעת הוא יקודד לגאמא, אם קודם התא קודד למיו, נניח- נקבל שרשרת כבדה מסוג חדש. )עכשיו

אותו ארגון מחדש יכול . אך החלק הקבוע משתנה, VDJ- התא מייצר בדיוק את אותו נוגדן מבחינת ה

של מיו ואלפא ' להתרחש בתא אחר עם החלק הקבוע של אלפא אם וכאשר שני איזורי הסוויצ

. של כל מה שנמצא בתווך ביניהםlooping outמשתחברים ומתרחש

אבל , אלפא\ אפסילון\ ממיו לגאמא- הארגון מחדש השניוני שתיארנו יכול ללכת קדימה לכל מסלול

אך לעולם לא מאלפא חזרה , יש לנו אפשרות לעבור ממיו לאלפא, כלומר- כיווני- הוא תמיד יהיה חד

ברגע שתא מייצר . אלפא> -אפסילון > -)סוגיו- ותת(גאמא > -דלתא + מיו : נוצרת היררכיה. למיו

, זו עדות לכך שכל האינפורמציה החיסונית לאיזורים הקבועים אבדה, שרשרות כבדות מסוג אלפא

.למעט רצף האלפא

אנו . כאשר הוא יוצא ממוח העצם מייצר את הנוגדן בתור קולטן, שטרם ראה אנטיגן, בתוליBתא

מיו . לכן יש צורך לייצר את שניהם בו זמנית. מיו ודלתא- יודעים כי ישנם שני סוגי קולטן לאנטיגן

מה שיקרה כעת זה . ולכן הטרנסקריפט הראשוני יכיל את שניהם, ודלתא נמצאים אחד אחרי השני

נקבל , אם הוא יחתוך את מיו- מיו או דלתא, אלטרנטיב ספלייסינג אשר יחתוך את אחד מהרצפים

זהו המצב . נקבל שרשרת מסוג מיו, אם הוא יחתוך את דלתא, לעומת זאת, שרשרת מסוג דלתא

- מכאן והלאה ההיררכיה היא חד. VDJהיחידי בו תא יכול ליצור שני סוגי נוגדן על אותה ספציפיות

.סוגית- אבל גם חד, כיוונית

. ולאחר גירוי ראשוני הוא הופך להיות נוגדן מופרשB- יושב קודם כל כקולטן על תא הIgM- ה, כאמור

ההסבר המולקולארי לכך הוא שבמורד הזרם לקידוד האיזור הקבוע קיימים אלמנטים אקסונים

הוא מקודד לרצף קטן של . secretion component נקרא C4האחד מהם שנמצא לאחר , נוספים

לאחריו יש אינטרונים ואז נמצא רצף קטן . )מופרש, SC -secrated(חומצות אמינו הידרופיליות

צריך לשבת IgM- כאשר ה. )ממברנאלי, MC -membrane(המקודד לחומצות אמינו הידרופוביות

באלטרנטיב ספלייסינג מתבצע חיתוך של האיזור המקודד לרצף ההידרופילי וכאשר יש , בתא כקולטן

כאשר התא מקבל פקודה להפריש נוגדנים . הרצף ההידרופובי ייחתך החוצה, צורך בהפרשת הנוגדן

.הוא פשוט מבצע ספלייסינג שונה, החוצה

עדיין יש , קבוע המעצב את צורת אתר הקישור לאנטיגןVDJגם לאחר שכל התהליך נגמר וקיים איזור

השוו בין שרשרות כבדות של נוגדן שנוצר . VDJ- מקום להיארעות של מוטציות סומטיות בתוך רצף ה

ממיו rearrangementמסתבר שבתאים אשר עברו . וראו כי קיים שוני )בתאי מיילומה(באותו תא

אך מופיעות , IgM- שלא היו קיימות בנוגדן הVDJ- נוצרו מוטציות סומטיות בתוך איזור ה, לגאמא

הם משנות את . מוטציות אלה מצויות באיזור הוריאבילי או בסביבתו הקרובה. IgG- כעת בנוגדן ה

IgG, לכאורה. IgG- לIgMהן קורות במעבר מייצור . אתר הקישור ומקנות רמה נוספת של מורכבות

הקושר VDJ- החלפת איזור ה- הדבר המוזר. רק כאשר התאים פוגשים בשנית באפיטופ מוכרייוצר

מוטציות סומטיות , למעשה. לאחר שייצרנו אתר הקושר אנטיגן, את האנטיגן היא חסרת היגיון כעת

IgG- מוטציות אלה מגבירות את האפיניות של ה. מתרחשות רק בנוגדן שהוכח שהוא רלוונטי

אלו לא מוטציות המשנות לחלוטין את . הן משפרות את ההתאמה בין אתר הקישור לאנטיגן, לאפיטופ

. רק המוטציות מגבירות האפיניות נשמרות. הן מאפשרות התאמה יותר טובה, אלא, "חור המנעול"

המוטציות . התא לא יוכל להגיב אליו יותר ולא יישמר, אם המוטציות מקטינות את האפיניות לאפיטופ

hot spotsוריאביליים הם - האיזורים ההיפר, שכמו שכבר אמרנו, קורות אקראית וספונטאנית כיוון

.למוטציות

: האלמנטים החשובים שמאפשרים את הוריאביליות העצומה של הנוגדנים5, לסיכום

.V- ריבוי גנים ל )1

.)בשרשרת כבדה( J- וV ,Dאו בין )בשרשרת קלה( J- וVרקומבינציות אקראיות בין )2

.דיוקים בנקודות השחבור- אי )3

.אסוציאציה אקראית בין השרשרת הקלה לכבדה )4

. לאחר השיחבורVDJ- מוטציות סומטיות ב )5

:9שיעור - 8.11.2010

:תאים מייצרי נוגדנים

הציטופלסמה שלו מלאה באימונוגלובולינים וניתן לזהותו על ידי שימוש באנטי - תא פלסמה יוצר נוגדן

הסתבר שתאים אלה מופיעים זמן . סרום לאימונו גלובולין שמצומד לנוגדנים שבו פרוב פלואורסצנטי

זאת כיוון שהתגובה החיסונית . ונעלמים שבועיים או שלושה לאחריו, קצר לאחר כניסת האנטיגן

. ואסור שהיא תימשך יותר מידי זמן, צריכה להיות מדודה ומבוקרת

. הם עוברים דיפרנציאציה מתאי נוגדן אחרים הנמצאים בגוף? מהיכן מגיעים התאים מייצרי הנוגדנים

חלל המשותף למערכת הרבייה (חוקר עופות בשם גליק שם לב לבלוטה הנמצאת בקלואקה של העוף

מאד , גליק שם לב כי הבלוטה מלאה בלימפוציטים. בלוטה זו נקראת הבורסה של פבריציוס. )והשתן

לכן הוא חשב . מאד פעילה פרק זמן קצר לאחר בקיעתו של הגוזל מביצה ולאחר מכן עוברת ניוון

הוא ביצע ניתוח לכריתת הבורסה אצל גוזל שזה עתה בקע . שלבלוטה יש תפקיד בהתפתחות הגוזל

וראה שהאפרוחים הללו מתפתחים יפה מאד לתרנגולות בוגרות אבל הם הפכו רגישים מאד

ומכאן - הוא גילה כי לעופות הללו אין תגובת נוגדן. נגיפים וטפילים- לזיהומים אופורטוניסטים

כאשר הוא הגיב את תאים אלה עם האנטי . שהתאים של בלוטת הבורסה הינם תאים מייצרי נוגדן

הוא קרא לתאים . אלא בממברנה, הוא ראה את הנוגדנים לא בתוך התא, סרום המסומן בפרוב

. קיימים לימפוציטים, כמובן, גם ביונקים, על שם הבורסה שקיימת רק בעופות- Bלימפוציטים מסוג

היום ידוע שביונקים לימפוציטים אלה ". בורסה אקוויוולנט של היונקים"הרבה שנים לא ידעו מהי ה

. )לא היה צורך להחליף את השם, B- כיוון שזה מתחיל ב( bone marrow- מתפתחים במח העצם

אלא בנגיף הגורם לסרטן בבלוטת התימוס , חוקר אוסטרלי שלא התעניין באימונולוגיה, מאוחר יותר

האם יתפתח - הוא רצה לדעת מה יקרה אם נכרות את בלוטת התימוס ונזריק את הנגיף. של עופות

אך העכברים . הנגיף הוא תימוטרופי- וראה כי אין גידולי סרטן, הוא עשה זאת? סרטן במקום אחר

לא דחו שתלים זרים ומערכת החיסון שלם לא , אשר עברו את הכריתה היו רגישים מאד לזיהומים

הועלתה ההשערה כי הוא קשור לתגובה , כיוון שידוע שמדובר באיבר לימפתי. מתפקדת כהלכה

חיפשו אימונוגלובולינים , על מנת לבדוק את טענה זו. ואולי אפילו הוא הבורסה אקוויוולנט, החיסונית

אבל הוא כן גורם , לכן לא ייתכן כי זהו הבורסה אקווילנט, לא מצאו- על הממברנה של התאים בתימוס

?איך מסבירים את זה. לכשל חיסוני

זה מוסבר על סמך תיאוריה שאומרת כי כדי שתתפתח תגובת חיסון נאותה יש צורך בשיתוף פעולה

ולכן נקראים לימפוציטים מסוג - ולימפוציטים המצויים בתימוס, Bלימפוציטים מסוג - בין שני סוגי תאים

T . לימפוציטים מסוגTאך הם נחוצים כדי שתאי ה, אינם מייצרים נוגדנים -B יוכלו לקבל גירוי ולתת

יש צורך בשיתוף , אלא, יקשרו אחד לשניB- לא מספיק כי האנטיגן ותאי ה. תאי פסלמה יוצרי נוגדן

T- לתאי ה. אשר יקשרו באמצעות קולטן ספציפי שאינו אימונו גלובולין לאנטיגןTפעולה עם תאי

מזהה את האנטיגן באמצעות רצפטור T- תא ה. )Th) h= helper קוראים תאי B- שמסייעים לתאי ה

הוא יכול לעבור אחד משני , במוח העצם יכול להיווצר תא אב, כלומר. T cell receptorשנקרא

לעבור לתימוס ולהפוך , או, Bולהפוך ללימפוציטים מסוג )בעוף(לעבור לבורסה : מסלולים

.Tללימפוציטים מסוג

מסתבר . ולא קרה כלום, ואנטיגןBתאי , Tשמו תאי - נעשה ניסיון לשחזר תגובה חיסונית במבחנה

תאים אלה קולטים את האנטיגן . תאים הבולעים אנטיגן- שצריך עוד סוג של תאים הנקרא פגוציטים

הקולטן שעליהם לא מזהה את . לא יגיבו לאנטיגןT- תאי ה, ובלעדיהםT- ומציגים אותו לתאי ה

מדובר . APC- antigen presenting cellsתאים אלה הם בעצם . הרגילה, האנטיגן בצורתו הנטיבית

הקולטן על - בהתחלה חשבו כי מדובר במשהו כמותי. בסדרה מצומצמת של תאים ולא רק בפגוציטים

ולכן יש צורך בתא שיציג את האנטיגן בריכוז גבוה ואז התא יוכל לזהות , נמצא בריכוז נמוךT- תאי ה

- לאחר שתאי ה. נדבר על כך בהמשך, יש כאן עניין איכותי של ההכרה- אבל עניין זה הוא שגוי, אותו

Tהם יכולים לסייע לתאי ה, זיהו את האנטיגן המוצג על גבי ממברנת הפגוציט -B בתהליכים

ודיפרנציאציה לתאים יוצרי )clonal expansion(דוגמת חלוקות - ההופכים אותם לתאי מייצרי נוגדן

.בתהליך זה נוצרים גם תאי זיכרון. AFC- antigen forming cells- נוגדן

נובעים מתא גזע \ כל תאי המערכה החיסונית שהזכרנו וכן כל התאים של מערכת הדם כולם נוצרים

מערכה - ניתן להסתכל על תאי החיסון בתת, תא הגזע ההימופוייטי- אחד ויחיד שנמצא במח העצם

. של כלל תאי הדם

זה אכן מה שקורה במהלך . תא ראשוני זה יכול לעבור התמיינות להרבה מאד סוגי תאי בת

בצומת הדרכים הראשונה לאיזה מבין שני מסלולים " להחליט"בשלב הראשון התא יכול - ההתמיינות

:הוא יתמיין

תא המחוייב לעבור התמיינות לאחת )-common lymphoid progeniteor(המסלול הלימפואידי )1

:מצורות הלימפוציטים

תאיB-יוצרים תאי פלסמה אשר מתים בסוף התגובה החיסונית, עוברים עיבוד בבורסה ,

.'תאי זיכרון וכו

תאיTh & Tc -תאי - ישנם מספר סוגים שלהם, עוברים עיבוד בתימוסTh ותאי Tc .תאי ה -

Tc )מזהים והורגים תאים עצמיים של הגוף שנבדקו על ידי נגיף או עברו )ציטוטוקסיים

, אך היא לא יעילה בסילוקם, נכון כי הנגיפים מעוררים גם תגובת נוגדן. התמרה סרטנית

. במחזור הדם וברקמות, המסתובבים בסרום- אלא במלחמה כנגד זיהומים חיידקיים

על גבי ממברנת התא . נכנסים אל תוך התאים ולא ניתן להגיע אליהם, לעומתם, וירוסים

- מזהים אותםTc- וכך תאי ה, יבוטאו אנטיגנים חדשים שזרים לגוף ונובעים מחלבוני הנגיף

יש להם אתר קישור השונה . ששנים רבים לא ידעו מהם, הם בעלי רצפטורים ייחודיים

על מנת . האסטרטגיה היא הרג של התא העצמי המודבק בנגיף. B- לחלוטין מזה של תא ה

APC- התאים אשר נדבקו בנגיף הופכים ל, למעשה. Thיש צורך בתאי , יתפתחוTcשתאי

.לעיתים הם מזהים גם תאי סרטן. יזהו את האנטיגןTh- לאנטיגן הנגיף כך שתאי ה

תאיTr- כיום מדברים על סוג נוסף של תאי Tהנקרא , המתמיין בתימוסTr - תאיT

- המסייעיםT- תאים אלה עושים את הפעולה ההפוכה מפעולת תאי ה. )Treg(רגולטורים

. ליצור נוגדן וכך מפחיתים את התגובה החיסוניתB- הם מפחיתים את יכולת תאי ה

וזה מבקר בקרה הדוקה את , Tr- ותאי הTh- יש שילוב בפעילות של תאי ה, למעשה

.התגובה החיסונית

NKC- natural killer cells-אוכלוסייה של לימפוציטים שאינה מסווגת לא כ- תת -Bולא כ -C .

- הם שייכים למערכת ה. רק לא באופן ספציפי, Tcאלו הם תאים ציטוטוקסיים שהורגים כמו

innateאך , החיסרון שלהם הוא שהם אינם ספציפיים. והאחרים שייכים למערכת המושרית

אך לעיתים , הם מתקיפים רק תאים הזרים לגוף. היתרון היא שהתגובה שלהם היא מיידית

.הם מזהים גם תאי סרטן

הופכים למספר תאי דם הבונים את )-common myeloid progenitor(המסלול המיילואידי )2

.המערכת ההמטופוייטית

גם הם בעלי מוטיב הגנתי. יוצרים חומרי קרישה ופעילים במנגנון הקרישה-טסיות דם .

תאי דם אדומים-אריתרוציטים .

מונו(השם ההיסטולוגי שלהם הוא מונוציטים . תאים בלעניים מציגי אנטיגן-פגוציטים =

כאשר הם . למעשה מתאר את הפונקציה שלהם" פאגוציט"השם , )בעל גרעין אחד

. ומאקרופגים כאשר הם מסתובבים ברקמה, )הגרעין הוא בצורת כלייה(מסתובבים בדם

.הוא יכול לעבור מהדם לרקמה ובחזרה, זהו בעצם אותו תא

תאים אלה נקראים . נויטרופילים ובאזופילים, אאוזינופילים: סוגים3 קיימים -גרנולוציטים

כך ניתן להבדיל בינם לבין (כיוון שהגרעין שלהם הוא פולימורפי , גם פולימורפונוקלארים

הגרנולות שלהם מכילים . )שיש להם גרעין מסודר אחד ויחיד, המונוציטים והמקרופאגים

אך הם , בדרגת התמיינות שווה, פחות או יותר, הסוגים הם3. חומרים דוגמת היסטמין

.לא יכולים להפוך אחד לשני

תא נוסף חשוב המוגדר כמיילואידי אך בעבר לא ידעו לאן הוא שייך-תאים דנדריטים .

זהו למעשה . והוא עושה זאת יותר טוב מהמקרופאגים, גם תא זה הוא תא מציג אנטיגן

התפקיד , המאקרו פגים עושים את פעילות זו באופן משני- התא המקצועי להצגת אנטיגן

. אם הם כבר עשו זאת הם גם מציגים אותו, האמיתי שלהם הוא לעכל את האנטיגן

וזהו professional antigen presenting cells- התאים הדנדריטים הם ה, לעומתם

.בניגוד למאקרו פגים ולמונוציטים, תפקידם היחיד

הם נראים . לא ניתן להבדיל בין לימפוציטים מסוגים שונים בהסתכלות רגילה תחת המיקרוסקופ

על מנת לזהות את תפקיד . אך הפונקציות שונות, לא קיים הבדל מורפולוגי- בדיוק אותו הדבר

כיוון שהחלבונים השונים שעל גבי הממברנה של הלימפוציטים , הלימפוציט יש להשתמש בנוגדנים

- ניתן ליצור חלבונים מונוקולונליים שספציפים למרקרים. משרתים את התפקיד אותו הם מבצעים

. וכמובן שיש להם גם פונקציה, אותם חלבונים על הממברנה אשר מסמנים את סוג הלימפוציט

:מרקרים וסמנים של הלימפוציטים

CD- cluster of. סמן ראשון חשוב שנמצא על גבי תאים אלה הוא האימונוגלובולין- Bמרקרים של תאי

differentiation .הם מסמנים את דרגת הדיפרנציאציה - ישנה סדרה שלמה של חלבונים ממשפחה זו

- קולטנים למערכת המשליםB- קיימים על תאי ה, כמו כן. CD19 נמצא את Bעל תאי , של תאים

compliment receptor 1,2 ,גם להם יש שמות במערך ה -CD.

מהווה חלק ממבנה הקולטן ומייצב - CD3- וT cells receptor: למשל. T- קיימים גם סמנים של תאי ה

למשל , Tc לבין Thקיימים קולטנים המבדילים בין . Thymos1בעכבר קיים קולטן שנקרא . אותו

זהו החלבון שדרכו חודר , CD4 נמצא את הקולטן Thעל תאי . Tc- הנמצא על תאי ה, CD8הקולטן

כל סוג קיים של נגיף בוחר לעצמו אסטרטגיה כיצד לרמות את מערכת . Th- נגיף האיידס לתאי ה

לכן רמתם הולכת - מדביק בדיוק את התאים שאמורים לעורר את התגובה נגדוHIV- נגיף ה. החיסון

אם , בדםCD4- על מנת לאבחן נשאות לאיידס בודקים מהו מספר תאי ה. ויורדת ולא ניתן להילחם בו

.הנבדק צריך לקבל טיפול, )מעט( תאים 500- 400יש

:מערכת הלימפה

היא מכילה - כל התאים הללו מתנקזים למערכת שנקראת מערכת הלימפה

היא . כלי לימפה המקבילים לכלי הדם ובהם מערכת הלימפה זורמת

מרשתת את כל הגוף דרך בלוטות לימפה המפוזרות בכל הרקמות

אלא משיקה לה , היא אינה פועלת באופן נפרד ממערכת הדם. והאיברים

זהו כלי הובלה שדרכו - thoracic duct- במה שנקרא הצינור הטורקלי

תאי הלימפה יכולים לעבור ממנו , מתנקזים גם תאי לימפה וגם תאי דם

בריחית - הוא נמצא מתחת לעצם התת. למערכת הדם או לחזור ללימפה

זהו האיזור , left subclavian- השמאלית והיא נכנסת לוריד הנקרא ה

דופק הלב ממריץ . האנטומי המחבר בין מערכת הלימפה לבין מערכת הדם

כך גם במערכת , את מחזור הדם בכך שהוא מעלה ומוריד את הלחץ

.הלימפה

:בלוטות הלימפה

. הן המנקזות העיקריות של מחזור הדם, תאי הלימפה זורמים במערכת הלימפה דרך בלוטות לימפה

, afferentהכלים המובילים אל הבלוטה נקראים . תאים נכנסים ויוצאים מן הבלוטות באופן תמידי

הדם והלימפה נותנים כיסוי - שתי המערכות. efferentואילו התאים היוצאים ממנה נקראים

.אופטימאלי של התגובה החיסונית

- יש לה ארכיטקטורה מסודרת ופונקציונאלית, בלוטת הלימפה היא בית החרושת של מערכת החיסון

. הפנימית- החיצונית ושכבת הפארהקורטקס- שכבת הקורטקס: היא בנויה משתי שכבות עיקריות

פונים לקורטס ולימפוציטים Bלימפוציטים מסוג - התאים נכנסים אליה ומתפזרים בה באופן מכוון

T- והB- תאי ה(זה קורה באמצעות מולקולות אדהזיה מיוחדות , פונים לפארהקורטקסTמסוג

הם אמורים , כזכור. T- וBמבנה זה יוצר מעין חזית בין תאי . )מבטאים מולקולות הדבקה שונות

מפרישים T- תאי ה, לשם כך עליהם לתקשר ביניהם. לשתף פעולה על מנת שהתגובה תצא לפועל

בבלוטה עניין . ולכן הם צריכים להימצא בקרבת מקום האחד לשני, B- חומרים המשפיעים על תאי ה

הופכים להיות תאי פלסמה יוצרי B- כעת תאי ה. והתגובה מתרחשת בין שתי השכבות, זה מייושם

B- זהו האתר האנטומי שבו תאי ה- germinal center- מתקבל שינוי מבני בקורטקס ונוצר ה- נוגדן

זהו מבנה המופיע לזמן קצר . מכאן הם יוצרים החוצה ומתפזרים למחזור הדם, עוברים דיפרנציאציה

כאשר , בתגובה מקומית. האנטיגן מתנקז לבלוטת הלימפה הקרובה. כתוצאה מזיהוי על ידי אנטיגן

, באמצעות משיכה כימית מרכיבים של מערכת החיסון, כלומר- יש דלקת היא מושכת בכימוטקסיס

.גם עניין זה מקנה לנו כיסוי חיסוני מאד נרחב. ויכולה להתרחש תגובה

, כל פעם נכנסים לימפוציטים חדשים- הלימפוציטים הללו שורדים פרק זמן קצר יחסית לבלוטה

חוזרים למחזור הלימפה ואולי יגיעו לבלוטת לימפה - ויוצאים דרך הצינורlumen- הישנים עוברים ל

.מח העצם יוצר כל הזמן לימפוציטים חדשים. הם חיים כמה עשרות ימים ואז מתים, אחרת בהמשך

:איברים לימפתיים ראשונים ושניוניים

:נבצע אבחנה בין איברים לימפטיים ראשוניים לשניוניים

תהליך ייצור הלימפוציטים בהם מתרחש . מח העצם והתימוס-איברים לימפתיים ראשוניים

.איברים אלה כל הזמן מייצרים לימפוציטים בעלי קולטנים ספציפיים. ללא גירוי של אנטיגן

התאים שיצאו מן הבלוטות הראשוניות נודדים אליהן וממתינים -בלוטות לימפה שניוניות

.הסוגים השונים- כאשר זה קורה הם מתרבים ומתמיינים לתת, בהן עד אשר יחדור אנטיגן

:סידור מערכת הלימפה בגוף

קיימים איברים אליהם המערכת - הרישות של הגוף על ידי מערכת הלימפה אינו שווה בכל האיזורים

אתרים אלה למעשה מוגדרים כמיוחסים ? אולי שם לא תתרחש תגובת חיסון. כמעט ולא מגיעה

, העין, דוגמאות לאיברים אלה הם המח. ולא זקוקים לתגובה חיסונית רגילה, מבחינה חיסונית

. בכל אחד מהם תגובת החיסון יכולה לגרום ליותר נזק מאשר תועלת, )בו יש עובר(האשכים והרחם

הם לא נוטים כל (נזק לעצבים עלול לגרום לנזק בלתי הפיך , שהוא איזור עשיר של תאי עצבים, במוח

העין גם היא . 'דוגמת מחסומים אנטומיים וכו, לכן התפתחו במח מנגנוני הגנה אחרים, )כך להתחדש

התוצאה של העוני בשלוחות של מערכת הלימפה באיזור זה היא שניתן לבצע , איזור מאד רגיש

.בשונה מהמצב באיזורים אחרים, השתלות קרנית ללא התאמה בין תורם למקבל

כיצד הם מתקשרים ומהי שפת , T לתאי Bמהו טבע שיתוף הפעולה בין תאי - עולות מספר שאלות

, APCמזהים את האנטיגן רק כאשר הוא מוצג להם על ידי , Bבניגוד לתאי , Tמדוע תאי ? התקשורת

.התשובה לשאלות אלה היא עקרונית מאד לגבי התפתחות התגובה החיסונית? ולא בצורתו המסיסה

זוהי שפת התקשורת - באמצעות ציטוקינים שונים המפעילים אותםB מתקשרים עם תאי Tתאי

.ביניהם

עוסקים בו חוקרים שכל עניינם הוא ריפוי , הפתרון הגיע דווקא מתחום האימונולוגיה של השתלות

שכדי , של דם- ההשתלות התחילו בהשתלות פשוטות. באמצעות החלפת האיבר החולה באיבר בריא

ההתחלה - כך התקבל הרעיון להשתיל איברים שלמים. פשוטהABOשהן יצליחו יש צורך בהתאמת

מערכת החיסון מפתחת . עד מהרה הסתבר כי העסק מורכב יותר מאשר בעירויי דם. הייתה בכליות

לכן התפתח תחום . הורגים אותוTcותאי , תגובה חיסונית נגד השתל שאותו היא מזהה כזר

. על מנת לבדוק כיצד להגיע להתאמה טובה יותר בין תורם למקבל- האימונולוגיה של השתלות

אבל אם אין התאמה טובה בין תורם למקבל תהיה , ההשתלה של איברים שונים פשוטה היום יחסית

של 70- 60- אנשים שעסקו בחקר זה גילו כבר בשנות ה. )למעט אם מדובר בתאומים זהים(דחייה

המאה הקודמת כי תגובת דחיית השתל מתרחשת כתוצאה מהתבטאות מספר קטן של חלבונים

מערכת תיאום הרקמות - MHC באדם שנקרא 6בכרומוזום מספר - 1שכולם מקודדים בלוקוס

רוב החלבונים אותם אנו מבטאים הם במבנה פחות . )major histocompatibility complex(המרכזית

ולכן , הוא מאד שמור מאדם לאדם, אם ניקח את חלבון ההמוגלובין, נניח- או יותר שמור אימונולוגית

כאשר נשתיל , אבל. לא נקבל תגובה חיסונית, אם ניקח המוגלובין של אדם אחד ונשתיל אותו לאחר

מסתבר כי החלבונים . הרי אמרנו שרוב החלבונים הם שמורים, למה- תתרחש ריאקצית דחייה, איבר

וקיימים עשרות אללים שונים לכל , היא מאד פולימורפיתMHC- מערכת ה. בלוקוס הזה הם ייחודיים

.גן בה

בעכבר הוא , כי הוא התגלה לראשונה בלויקוציטים- HLAבאדם קוראים ללוקוס זה : הגדרות פשוטות

. ) לא רלוונטיים לנו כרגע3סוג ( 2נבצע אבחנה בין חלבונים מסוג אחד לבין אללים מסוג . H2נקרא

מתבטאים על פני כל התאים המגורענים אשר 1חלבוני סוג , למשל- קיימים הרבה הבדלים ביניהם

לאריטרוציטים אין גרעין (כבד ולכן כל איבר הוא פוטנציאלית מועמד לדחייה , כליה, שריר- בגופינו

מדוע . לא הובן מדוע, מתבטאים רק בתאים מציגי אנטיגן2חלבוני סוג . )ולכן הם לא מתבטאים בהם

בניגוד לחלבונים , כפי שכבר אמרנו? הם האויב הגדול של השתלות האיבריםMHCדווקא חלבוני

וגם בסוג 1גם בסוג - יש המון אללים של החלבונים הללו- אחרים חלבונים אלה הם מאד פולימורפים

מתבטאים ביחד בצורה MHC- כל חלבוני ה- בעיה נוספת. כל אלל נותן צורה אחרת של חלבון, 2

6זמנית - על כל תא יתבטאו בו, סוגים מהאם3- ו, סוגי אללים מהאב3אנו מקבלים . קודומיננטית

בקרובי . הסיכוי ששני אנשים באוכלוסייה יהיו תואמים הוא אפסי. חלבונים שכל אחד מהם הוא שונה

.נניח בין אחים, הסיכויים הם גבוהים יותר, מן הסתם, משפחה

תרופות אלה ניתנות לחולים וזה , פותחה סדרה שלמה של תרופות מדכאות חיסון ומונעות דחייה

עקב דיכוי מערכת החיסון חולים אלה יותר רגישים לזיהומים , אבל. מונע את התקפת האיבר המושתל

מפסיקים את , כאשר חולה מפתח סוג סרטן שכזה. ולהתפתחות של סרטן מסוגים מסויימים

לעיתים זה לא . הבעיה היא שגם האיבר המושתל יתנוון, וקרוב לוודאי שהסרטן ייעלם, התרופות

הוא נמצא כל כך הרבה - והאיבר ממשיך לתפקד כיוון שהאדם פיתח כלפיו סבילות חיסונית, קורה

.והוא מוכר כעצמי, שהגוף כבר לא מזהה אותו יותר כזר, זמן

וההתאמה בין תורם למקבל קיבל דחיפה אדירה על ידי פיתוח של MHC- המחקר הזה של חלבוני ה

ניתן לערבב במבחנה לימפוציטים . MLR- המדמה דחיית שתל כמו שהיא קורית בגוףin vitroמערכת

בדרך כלל נראה בתרבית שתוך . נניח של דוגמת דם ולעקוב אחר המתרחש, משני תורמים שונים

התאים מגיבים אחד כלפי השני והזיהוי גורם להם - יומיים שלושה יש שגשוג גדול של תאים

ניתן . ההורגים את כל התאיםTcמתפתחים תאי - לאחר עוד מספר ימים כל התאים מתים, להתרבות

מקרינים את אחד מסוגי התאים או מטפלים בו בתרופה המונעת - לדאוג כי התגובה תהיה חד כיוונית

השני לא יכול להגיב , לכן הוא לא יכול להתחלק ואז נקבל תגובה רק של סוג אחד- א"סינתזה של דנ

במצב בו . זה מחקה מצב של השתלה כאשר תא אחד הוא החולה הרואה שתל זר ומגיב כלפיו. חזרה

אם נחכה עוד , נראה תגובת שגשוג הנובעת מהתא שלא הוקרןMHC- יש חוסר התאמה בחלבוני ה

MHC נמצא כי בחוסר התאמת MLRכאשר נבצע ניסיונות . שיהרגו את תאי המטרהTcזמן נראה תאי

א קולט "הדנ, למשל על ידי הכנסת תימידין רדיואקטיבי- נקבל פרוליפרציה של תאים הניתנת למדידה

ההורגים תאי Tcאם מחכים עוד רואים כי מתפתחים בתרבית תאי , אותו ונראה כמה אות נפלט

ודומים 1לקחת תאים השונים בחלבוני סוג - ניתן לשחק. הזהים לאלה שגירו אותםMHCמטרה בעלי

- CD4נמצא כי תגובת השגשוג היא בתאים הנושאים על גביהם את הסמן , או להיפך2בחלבוני סוג

כי הם צריכים להתרבות על מנת לעורר תאים אחרים ולעזור להם , זה הגיוני. Thבתאי , כלומר

יש כאן מצב שבו קודם כל יש , כלומר. CD8מאוחר יותר נראה שגשוג של תאי . להילחם באנטיגן

והיא גורמת לכך שבשלב מאוחר יותר יש תגובה של תאים חדשים , Thתגובה ראשונית של תאי

, הם אלה שמתמיינים לתאי ההרגTh- יש לשים לב כי לא תאי ה(אחרים שהפעילות שלהם היא הרג

.)אלא תאים אחרים

נכניס - כאן נעשה את המשחק? שתי אוכלוסיות תאים אלה מזהותMHCנשאל איזה סוג של חלבוני

אך , תהיה תגובת שגשוג יפה. 1 וזהים לחלוטין בחלבוני סוג 2שני סוגי תאים השונים בחלבוני סוג

ניתן להסיק זאת מן - CD4 מזהים תאי 2 סוג MHCמכאן שאת חלבוני . Tcאין התפתחות של תאי

מזהים Tcהתגובה החיסונית לא ממשיכה כי כנראה תאי . העובדה כי מתרחשת פרוליפרציה שלהם

.אז הם לא עוברים פרוליפרציה, אבל אין בהם כל שינוי, 1את חלבוני סוג

כעת לא . 1 אך שונים בחלבוני סוג 2נכנסים תאים הזהים בחלבוני סוג - נעשה כעת את הדבר ההפוך

נצפה כי . אז הם לא יגיבו, לא מזהים שום דברThתאי - נראה שגשוג של אף אחד משני סוגי התאים

.Thאבל הם לא מגיבים כיוון שהם לא מקבלים סיוע מתאי - Tcתאי תגובה של תאי

נמצא כי עם חולה אחד יש זהות מוחלטת בחלבוני , נניח כי יש תורם אחד והרבה חולים פוטנציאלים

תמיד עדיף שהזהות תהיה - לחולה השני? למי עדיף לתת את האיבר, 2 ועם השני בחלבוני סוג 1סוג

ולא של תאי Thלא יהיה שגשוג לא של תאי - כי אז יש עצירה של התגובה בתחילתה, 2בחלבוני סוג

Tc .אך החולה יטופל תמידית בתרופות , עדיין נשתיל את האיבר, אבל גם אם לא תתקיים הזהות הזו

.המדכאות את מערכת החיסון

. שנים יותר5- 4הוא שורד בממוצע - שתל מאדם חי תמיד עדיף משתל של אדם מת

אין יתרון אבולוציוני במערכת כה פולימורפית המונעת - איזו חשיבות פיזיולוגית יש לחלבונים אלה

. לכן התייחסו לעניין זה כארטיפקט חסר חשיבות בפיזיולוגיה אמיתית. השתלות בעידן המודרני

הרי החלבונים האחרים בגוף , נשאלה השאלה למה התפתחה מערכת כה פולימורפית בלוקוס אחד

הם - 70- התשובה ניתנה על ידי שני חוקרים אוסטרלים בשנות ה. טרי מורפיים\ די\ האדם הם מונו

האסטרטגיה של תגובת החיסון בתגובה . הוא הדביק תאים, )LCM(הזריקו לעכברים נגיף כלשהו

הזריקו זאת לעכברים . הם מזהים תאים עצמיים שהודבקו ומחסלים אותם, Tcכלפי נגיף הם תאי

לכל אחד מהסוגים יש . K- וD- קיימים שני סוגים שלהם, שלהם זהיםMHC- חלבוני ה- אינברד

הספציפיים לחלבוני Tc את הנגיף הוא יפתח תאי Dאם נזריק לעכבר מסוג . שונים2חלבוני סוג

אם ניקח תאים מעכבר . הם יהרגו אותם, אם נזריק אותם לתאי מטרה הנושאים את הנגיף, הנגיף

כיוון - נצפה לקבל גם הרג, אשר נוצרו בעכבר הראשוןTc- שונה ונזריק להם את תאי הH2בעלי

אין , הוא שונהMHC- כאשר ה- הסתבר שלא. שהתאים הציטוטוקסים יזהו את החלבונים הנגיפיים

עליהם להכיר דבר , אלא, יכירו את האנטיגן הזרTc- לא מספיק כי תאי ה, למעשה. תגובה של הרג

לא מזהים אנטיגן סתם אלא יחד עם Tcתאי , כלומר. MHC- איזשהו גורם עצמי והוא חלבוני ה, נוסף

כל העכברים הם כמו . זהים גנטית= syngeneic restriction -syngeneicזה נקרא . משהו מהעצמי

.נאים'לכן הם סינג, תאומים זהים

זאת כיוון שהקולטן שלהם מזהה שני , T אין למעשה תגובת תאי MHC- ללא חלבוני ה, לסיכום

.אלמנט זר וגם אלמנט עצמי- אלמנטים

:10שיעור - 9.11.2010

:המשך- MHCחלבוני

ספציפיים לנגיף מסויים מעכבר אחד לבין חלבוני Tcבשיעור הקודם ראינו כי על ידי עימות בין תאי

Tc- התברר שכדי שפעולת ההרג תצא לפועל לא די כי תאי ה, נגיף ותאים המודבקים בו בעכבר אחר

. הם צריכים להכיר גם משהו מהעצמי, אלא, יכירו ספציפית את חלבוני הנגיף בממברנת תא המטרה

אלא כדי - היא לא למנוע השתלותMHC- הסיבה לכך היא שהפונקציה האמיתית של חלבוני ה

, למעשה, בתוך התאים המודבקים. להקנות את הפונקציה של הצגת אנטיגן לתאים מציגי אנטיגן

לפפטידים )המשתמשת ביוביקוויטין(חלבוני הנגיף עוברים פירוק על ידי מערכת פירוק החלבונים

, שלהן יש שקעMHCהם נטענים על גבי מולקולות , לאחר מכן. חומציות אמיניות11- 7קצרים באורך

חלבונים אלה מציגים פפטידים קצרים הנובעים מהחלבון הגדול , כעת. שהוא מתאים בדיוק לפפטיד

. Tלתאי

לכן אם , ציטוטוקסים בנוי כך שהוא מזהה קומבינציה בין החלבון הזר לעצמיTהקולטן הנמצא על תאי

כיוון - אז למרות שיש אנטיגן זר לא תהיה הכרה, MHCהוא רואה רק את הפפטיד ולא רואה חלבוני

.ופעולת המוות לא תצא לפועל, מסוג אחר MHCשהפפטידים מוצגים על ידי חלבוני

, שרשרות אלפא ובטא שבקצה שלהן נוצר אתר הקישור לאנטיגן2- בנוי מ- MHCהמבנה של חלבון

המבנה מייוצב על ידי שרשרות אפסילון ודלתה שיוצרות את החלבון אותו . השונה מזה שקיים בנוגדן

שרשרות זטה 2הוא מכיל , בנוסף. בממברנהTCR- אשר מעגן את ה- T -CD3זיהינו כמרקר של תאי

שרשרות אלה עוברות פרוליפרציה . המקשרות את מבנה הקולטן האקסטראממברנאלי לתוך התא

.חלוקתו והפעלתו כנגד התא, Tc- שגורם לשפעול הsignal transductionמפעילות , כשנקשר אנטיגן

עד כה עסקנו בתאים אשר נקלעו לזיהום (קיים מנגנון של הצגת אנטיגנים גם בתאים מציגי אנטיגן

גם , הם קולטים חלבונים זרים מבחוץ, 2 סוג MHCתאים אלה הם היחידים המבטאים חלבוני . )ויראלי

הוא נכנס , אם מדובר בחיידק. החלבונים הללו מבוקעים לפפטידים קצרים על ידי אנזימים ליזוזומים

חלבון סוג . נטענים בפפטידים שמקורם בחלבונים האקסוגניים שלו2מפורק וכעת חלבוני סוג , פנימה

זה . 1 מזהים חלבונים מסוג Tcתאי . 2תאים המזהים חלבוני סוג - Th מציג את החלבון הזר לתאי 2

ולכן הם יגיבו לסוג , היא להרוג תאים אשר נחשפו לזיהום ויראליTc- כיוון שהתפקיד של תאי ה, הגיוני

לעומת . כי כל אחד מהם יכול לעבור הדבקה על ידי הנגיף- אשר קיים על כל התאים בגוףMHC- ה

MHC- ולכן הגיוני כי ישתמשו ב, מזהים את האנטיגן המוצג על גבי תאים מציגי אנטיגןThתאי , זאת

אבל הרצפטור שעל פני , המבנה של שני הרצפטורים הוא פחות או יותר זהה. הקיים רק בהם, 2סוג

.1 מזהה פפטידים זרים בקונטקס של סוג Tcוהרצפטור על , 2 מזהה בקטונטקס של סוג Th- ה

אך ורק . השקע- היא מאד פולימורפית עקב ההבדלים במבנה של הגרובMHC- אמרנו כי מערכת ה

.T- לתאי הMHCיוכלו להיות מוצגים על ידי קולטני ) חומצות אמינו11- 7(פפטידים בגודל מתאים

נראה כי ההבדלים בין הצורות )יש המון( MHC- אם נסתכל על האללים השונים של חלבוני ה

מהו . אך המבנה הכולל הוא מאד קונסרבטיבי, האלליות נובעים משינויים של החומצות האמינו בגרוב

מתקבל , ככל שהמערכת היא יותר פולימורפית? MHC- ההיגיון האבולוציוני לפולימורפיזם במערכת ה

, ככל שהלוקוס הוא יותר פולימורפי, לכן. כיסוי רחב יותר של תגובות חיסוניות כלפי פוליפפטידים

.האוכלוסייה יותר חסינה

:אך לא הבנו את מהותן, הידע החדש מאיר באור אחר הרבה מאד תופעות אותן הכרנו בעבר

5- אמרנו כי מערכת החיסון היא עיוורת לאנטיגנים שהמשקל המולקולארי שלהם קטן מ

כעת אנו יודעים כי הסיבה היא שהם לא יכולים להיות מוצגים על ידי חלבוני . קילודלטון

MHC -ששוקל יותר , צריך לפחות רצף של כמה חומצות אמיניות על מנת שיהיו מוצגים

. קילודלטון5מאשר

אלה הם הגנים של ה- קיימים גנים הקובעים עוצמה חיסונית כלפי אנטיגן -MHC , אם יש לי

אזי פפטיד זה לא יכול לתת תגובת , שהגרוב שלו לא יכול להציג פפטיד מסוייםMHCחלבון

, ) מתאיםMHCיש לה (בניסוי החולדות ראינו כי קבוצה אחת הגיבה לפוליליזין - למשל. חיסון

.) מתאיםMHCאין לה (ואילו הקבוצה השנייה לא הגיבה לפוליליזין

תאיT הם . )בעוף יש בורסה( הם היחידים שלא עוברים מטורציה במח העצם בבני אדם

כעת אנו מבינים כי התימוס הוא . )בניגוד לכל שאר התאים(עוברים את תהליך זה בתימוס

עצום של חלבוני loadיש בו . עצמייםMHC לומדים להכיר חלבוני Tשבו תאי " בית הספר"

MHCשעל גביהם תאי ה -Tמתמיינים והופכים לרצפטור שיכול לזהות את קולטן זה .

מדוע מתרחשת תגובה של דחיית שתל כאשר - והשאלה החשובה ביותר מבחינה קלינית

כיוון שהפעם , זהו ארטיפקט, למעשה? מעבירים איבר בין חולה לתורם שאין ביניהם זיהוי

כאשר התחילו לבצע 20- זר הייתה במאה הMHC ראו באבולוציה חלבון Tהראשונה שתאי

פגש T- כאשר תא ה. עצמיMHCלפני כן הם תמיד התפתחו ופעלו בסביבה של , השתלות

עם שינוי קטן , שהוא מכירMHC- הוא בעצם ראה מבנה הדומה ל, הזרMHC- את חלבון ה

.לכן הוא התקיף- שעליו יושב אנטיגן זר כלשהו, לכן זה נראה לו כמו חלבון עצמי- groove- ב

:מערכת המשלים

מערכת של חלבונים המצויים באופן קונסטיטוטיבי בדם המופעלת בכל פעם שיש קישור בין אנטיגן

. נוגדן שקשור לאפיטופ עובר שינוי קונפורמצית בחלקו הקבוע ומשפעל את המערכת. לנוגדן

- החלבון הראשון. היא מורכבת מסדרה של חלבונים המופעלים אחד אחרי השני? כיצד היא פועלת

C1 , חלבונים המסתובב בדם ואם הוא מזהה קישור של נוגדן לאנטיגן 3מורכב מקומפלקס של

הוא בעל איזור קישור כפול ולכן (הוא נקשר לאיזורים הקבועים של הנוגדן , המבוטא על פני ממברנה

אשר , C1- כעת יתרחש שינוי סטרי ב. ) נוגדנים בקרבה מסויימת2צריכים להימצא על הממברנה

אשר יזהה את השינוי , C4- והוא יכול לקשור את החלבון הבא בתור של מערכת המשלים, יפעיל אותו

הוא בעל זנב הידרופובי C4b .C4b- ול C4a- לC4לשינוי יש פעילות אנזימתית המבקעת את . הסטרי

פעיל ויכול לאקטב את C4b. אך יש לו תפקידים אחרים- יוצא מהתגובהC4a, והוא נקשר לממברנה

נקשר לממברנה ליד C2b, נותר בנוזלC2b ,C2a- ולC2a- הוא מבקע אותו ל, C2- החלבון הבא בתור

C4 .החלבון הבא בתור הוא . כל פעם שמתייחסים לחלבון פעיל מציינים זאת בקו מעל שמו, בסכמה

C3 ,מתבקע לשניים, לפי אותו עיקרון, הוא ,C3aנותר בנוזל ,C3bהוא יכול גם . נקשר לקומפלקס

וכל אחד מהם יכול , C2b נקשרים כמה עשרות C4bכך שסביב כל , C4B- להיקשר לממברנה מסביב ל

יש כאן אמפליפיקציה מהפעלה של , בעצם- C5- להמשיך את הקסקדה ולקשור את החלבון הבא

.מולקולה אחת הגורמת להפעלה של כמה עשרות מולקולות הממשיכות להפעיל את המסלול

C3מופעל מזוהה על יד קולטני משלים שדיברנו עליהם בעבר .C5מבוקע גם הוא ל -C5aול -C5b ,

, רק קישור לקומפלקס, אלא, מכאן אין יותר ביקוע. C6 נקשר לקומפלקס ומפעיל את C5b, כרגיל

על ידי פעירת , המטרה הסופית היא לגרום לליזיס של החלקיק, כזכור. C8- וC7הקומפלקס קושר את

- חלבון זה יוצר פולימר בממברנה. C9- הקומפלקס יכול לקשור את המרכיב הבא. חורים בממברנה

מה שגורם לחירור של הממברנה , והוא למעשה בונה מעין תעלה, נקשרות כמה וכמה יחידות שלו

, כל המבנה שלה מתערער, כאשר יש הרבה מאד חורים על פני הממברנה. )כפי שרואים במצגת(

מסלול זה נקרא המסלול . מתרחשת דיפוזיה של חומרים מהפנים החוצה והתא עובר חיסול ליטי

. גילו מסלול חדש אשר אינו תלוי בנוגדנים60- משום שבשנות ה- הקלאסי

נכנס לפעולה C1אמרנו כי כדי להפעיל את מערכת המשלים יש צורך בנוגדן אשר נקשר לאנטיגן ואז

קיימים פרזיטים שיכולים לגרום להפעלת מערכת המשלים ללא נוגדן וללא , אבל. ובעקבותיו כל היתר

לצד מערכת . שהם שלושת החלבונים הראשונים בקסקאדה- C1, C4, C2מעורבות של החלבונים

היא , קיימת מערכת אלטרנטיבית אשר זוהתה מאוחר יותר, המשלים הקלאסית שתיארנו קודם

.C2- וC1, C4, גם ללא נוכחות של נוגדנים, מופעלת ישירות על ידי הגורמים המזהמים

. הם יכולים להפעיל את מערכת המשלים- חיידקים מבטאים על פני הקפסולות שלהם סוכרים

,Dהפקטורים - המופעל על ידי חלבונים חדשים של מערכת המשלים, C3- למעשה מ, המסלול מתחיל

Bו -P . ברגע שחודר חיידק עם קבוצת סוכר שפקטורBמתבקע ל, הוא מופעל, מזהה -Baול -Bb ,

על ידי שימוש באנזים אלטרנטיבי , C3b- ולC3a- ולפרק אותו לC3 יכול כעת לפעול על Bbפקטור

הוא צריך להיות , הוא לא עושה זאת לבד. )Bb של המסלול הקלאסי וכאן C4b- קונברטאזC3הנקרא (

.תתרחש ההפעלה, C3bBbרק כאשר קיים הקומפלקס - C3bבקומפלקס עם

יש כאן ! המשופעלB עצמו שקשור לפקטור C3b במסלול האלטרנטיבי הוא C3מה שמפעיל את

יווצרו עוד המון המון Bb- אחת נוצרה ונקשרה לC3bלולאת פידבק חיובי כיוון שברגע שמולקולת

C5- מ- מכאן המערכת מתקדמת כרגיל. הלא מבוקע באיזורC3- עד לריקון כל ה, C3bמולקולות של

מתקיים ביקוע ספונטאני של - הראשון נוצר ספונטאנית בגוף בכמות קטנה כל הזמןC3b- ה. C9ועד

C3ל -C3aול -C3b .

ואז לא הייתה נשארת , ללא סיבהC3- זה היה עשוי ליצור לולאת פידבק אשר תרוקן את כל מאגר ה

של P- וDפקטורי - לכן יש על עניין זה בקרה הדוקה". אירוע אמת"מערכת משלים במקרה של

המערכת האלטרנטיבית הם חלבוני בקרה שמטרתם למנוע הפעלה ספונטאנית של מערכת המשלים

כאשר ההפעלה מתרחשת , אבל. כאשר הוא פוגש אותוC3b מנטרל את Hפקטור . האלטרנטיבית

. ומונע אינאקטיבציה שלו, מייצב את הקומפלקס שנוצרP- propredinפקטור , בקונטקסט הנכון

.המערכת פועלת באיזון בין אינאקטיבציה לאקטיבציה

המערכת , מן הסתם? המערכת הקלאסית או האלטרנטיבית- איזו מערכת התפתחה קודמת

היא פועלת בסביבה פרימיטיבית - האלטרנטיבית קדמה למערכת הקלאסית מבחינה אבולוציונית

כאשר נכנסו .ואכן אמרנו כי היא קיימת באורגניזמים פשוטים דוגמת דרזופילה- שאינה מכילה נוגדנים

.נעשה גיוס של מערכת המשלים הקלאסית על ידי שימוש בתגובת נוגדן, הנוגדנים לתמונה

ציינו כאשר פירטנו את מרכיבי מערכת החיסון את העובדה כי קיימת מערכת חיסונית מולדת

)innate( המסלול של מערכת ה, למעשה, המסלול האלטרנטיבי הוא. ומושרית -innate , ואילו

.המסלול הקלאסי הוא המסלול של המערכת המושרית

:11שיעור - 15.11.2010

. עופר מנדלבוים

:מבוא וחזרה- תגובה חיסונית

גורם זר , וירוס, זה יכול להיות חיידק- מערכת החיסון מתחילה את פעולתה בעת כניסת אנטיגן לגוף

הגורם הראשון של מערכת . זה יכול להיות גם תא סרטני, כמו כן, )שלא בהכרח גורם למחלה(אחר

תאים אלה של מכירים את הגורם הזר על ידי רצפטורים . החיסון שחומר זה יראה יהיו המאקרו פגים

משתחררים מהם כימוקינים וחומרים נוספים , כמו כן. ובולעים אותוtoll like receptors- ספציפיים

.ותתרחש יציאה של תאים אל תוך הרקמה, הגורמים לכך שהחדירות של כלי הדם תעלה

מערכת מולדת שהיא הראשונה לפועל במקרה של - innate- המאקרו פגים מהווים חלק ממערכת ה

- נכנסת מערכת שנייה לתמונה, אם המערכת לא מסוגלת להתמודד עם האנטיגן. חדירת אנטיגן

לא ניתן לחיות ללא , למרות קיומה של מערכת זו. B ותאי Tהכוללת תאי , המערכת האדפטיבית

זאת כיוון שקיימים פתוגנים . ח שבהם היא פגומה פשוט ימותו"בע\ אנשים- innate- מערכת ה

ובינתיים יש צורך , למערכת האדפטיבית לוקח כשבוע להיכנס לפעולה, המתחלקים מאד מהר

.שתתמודד עם האנטיגן, innate- במערכת ה

Toll like receptors -רצפטורים הנמצאים על ממברנת תאי ה11- משפחה של כ -innate . הם עושים

.שיש להם נטייה לחזור על עצמם, חשים מרכיבים מסויימים של האנטיגן- סנסינג

מאקרופגים שמצויים בדם נקראים (הם נודדים מן הדם , המאקרו פגים נמצאים בכל הרקמות

.לכן הם אלה שנתקלים ראשונים באנטיגן אשר חדר לגוף. )מונוציטים

גורמי - ציטוקינים. האינטראקציה בין המאקרופג לאנטיגן גורמת לשחרור של ציטוקינים וכימוקינים

חומרים המושכים את תאי מערכת החיסון - כימוקינים; גידול המפעילים את מערכת החיסון

תאים - נראה את תפקוד חומרים אלה גם בתהליך שליחת הגרורות בתאי סרטן. )אטרקטנים(

על ידי כך שהגרורה חשה חומרים מסויימים ונעה בעקבותיהם למקומות , ממאירים שולחים גרורות

כל . בעקבות חומרים אלה תאים נוספים של מערכת החיסון ינועו למקום ההדבקה. שונים בגוף

.דלקת- inflammationהתהליך הזה נקרא

אנו רואים שקופית המכילה . תאים נוספים הנמצאים במקום ההדבקה נקראים תאים דנדריטים

לתא הדנדריטי . אלה הם תאים בעלי תפקידים שונים, innate- רשימה של תאים השייכים למערכת ה

אז התא עובר אקטיבציה . להכניס אותו לתוכו, כלומר, יש תפקיד אחד בלבד והוא לכלוא את הפתוגן

הוא נמצא . על פני הממברנה שלוtoll like receptorגם לתא זה יש . ונע לבלוטת הלימפה הקרובה

הוא מאקטב . והוא תמיד מוכן לקליטת אנטיגן, הוא בעל שמות שונים ברקמות שונות, בכל הרקמות

. נאיבייםTתאי

. שונהT cell receptorלכל אחת מהן , Tקיימות מיליוני צורות של תאי ? מהי התכלית של פעולתו

אם . מקום זה הוא בלוטת הלימפה. נפגש עם האנטיגן שחדרT- חייב להיות מקום מפגש בו תא ה

בגוף ינועו דרכה בפרק זמן T- נראה כי כל תאי ה, שעות48נעקוב אחר בלוטת לימפה אחת לאורך

יש רצפטורים ספציפיים המכוונים אותם אל T- לתאי ה? מה מוביל אותם אליה- נשאלת השאלה. זה

.הבלוטה

לאחר מכן הוא . בלשלב זה הוא נקרא תא אפקטורי- הוא מתחלק, מזהה את האנטיגןT- אם תא ה

בלעדיהם ל ניתן - כל זה מתווך על ידי דנדריטים. אל אתר ההדבקה, באמצעות רצפטורים שונים, נע

לתאי הדנדריטים יש מספר רצפטורים המזהים דטרמיננטות . להפעיל את המערכת האדפטיבית

APC- antigenתא דנדריט מאוקטב נקרא . toll like receptorsגם להם יש - משותפות לפתוגנים

presenting cell , והוא מבטא יותרMHC.

. כאשר הם מאוקטבים הם עוברים פרוליפרציה- שנוצרו חייבים למותT- תאי ה, לאחר הטיפול בפתוגן

עד כדי כך שעקב עובדה זו - והם לא מתחלקים כלל, הנאיביים בגוף נמצאים במצב מנוחהT- תאי ה

שנוצר נע אל איזור " צבא"כל ה, לאחר הפרוליפרציה. כי אין להם שום תפקיד60- הניחו עד שנות ה

, בגוףT למות לאחר סיום פעולתם כיוון שאחרת לא יהיה לנו מקום לתאי T- על תאי ה. ההדבקה

ויאופיינו , אשר יישארו בלימפה, כעת תתרחש יצירה של תאי זיכרון. והרפרטואר שלהם יתדלדל

רצפטור זה נקרא כיימוקיין . ברצפטור מסוג אחר שהוא זה שאחראי על הישארותם בבלוטות הלימפה

.רצפטור

תאים דנדריטים אשר בלעו את האנטיגן . התרחשה הדבקה על ידי אנטיגן בריאות, למשל, נניח כי

והתאים , יגרמו להתרבות שלהם, T- שם הם יפגשו את תאי ה, ינועו אל בלוטת הלימפה הקרובה

.שנוצרו ינועו חזרה אל מקום ההדבקה

כל תא , למעשה. הוא מכיל בציטופלסמה שלו מערכת חישה לוירוסים- כל תא יכול לתפקד כתא אימוני

אלפא (ואז יפריש חלבון שנקרא אינטרפרון , הוא יזהה את הוירוס, מגורען יכול להיות מודבק בוירוס

.להתחלקות של הוירוס )interfere(מפריע - כשמו כן הוא, חלבון זה- )וביטא

במערכות , למשל- רוב בלוטות הלימפה נמצאות במקומות שבהם אנו חשופים מאד לחדירת אנטיגנים

המגן עלינו מפני חדירת , בכל שאר המקומות נמצאת שכבה של עור. הנשימה והמין, העיכול

.גם בלוטות הלימפה עצמן נוצרו על ידי סיגנאלים. אנטיגנים

גם , אלא, הם אינם פעילים רק בהכוונה של התאים החיסוניים–לתאים הדנדריטים יש תפקיד נוסף

- איזור בו מתרבים תאי ה- בלוטות אלה מאורגנות לפי איזורים. ביצירת המבנה של בלוטות הלימפה

T ,ואיזור בו מתרבים תאי ה -B . תאי הדנדריטים מפרישים בבלוטת הלימפה כימוקינים המושכים את

יעברו T- תאי ה, APC- לבין תאי הT- אם מתרחשת פגישה והיכרות בין תאי ה. פנימהT- תאי ה

ייקבלו T- חלק מתאי ה. יילכו למקום חדירת האנטיגן ויילחמו בו, ייקבלו רצפטור ספיציפי, אקטיבציה

.כיימוקיין רצפטורס אחרים ויישארו בגוף כתאי זיכרון שישמרו בבלוטות ההפרשה

על T- מה שמכיר את תא ה. את תא הדנדריט היא למעשה הכרה בין שני תאיםT- ההכרה של תא ה

: לצורך כך צריך שני סיגנאלים. MHC- אשר מכיר את ה, T cell receptor- התא הדנדריט הוא ה

- אשר עבר אקטיבציה למולקולות קוTותגובה של תא , T- על ידי תא הMHC- הכרה של ה

הפעלה זו על ידי שני סיגאלים שונים נותנת לנו אופציה . סטימולטוריות על ידי רצפטור מיוחד נוסף

- פגש תא דנדריט המבטא מולקולה קוT- תא ה: דברים2התא יופעל רק אם קרו - לבקרה

- יש צורך בסיגנאל אחד בלבד, באתר הפעולה עצמו. מתאיםMHCסטימולטורית עקב הפעלתו וכן

אם לא הייתה מחיקה של , לכן. סטימולטוריות- וזאת כיוון שאין שם מולקולות קו, MHC- הכרה של ה

.התא לא יופעל כיוון שיש צורך בשני סיגנאלים, בתימוסT- כל תאי ה

:12שיעור - 16.11.2010

:המשך- Tתאי

תפקידם להפריש ציטוקינים ולסייע בתגובה , מסייעים- Thתאי : Tקיימים שני סוגים של תאי

. תפקידם להרוג תאים סרטניים או תאים אשר חדר אליהם וירוס, ציטוטוקסיים- Tcתאי . החיסונית

זה קורה - הם נעים כל הזמן אל בלוטות הלימפה. שני הסוגים מופעלים על ידי תאים דנדריטים

.באמצעות כיימוקיין רצפטור המושך אותם לשם

- והוא מסופק על ידי ה, הוא ספציפי לאנטיגן, הראשון: לצורך הפעלתם המלאה דרושים שני סיגנאלים

T cell receptorאשר מבצע אינטראקציה עם מולקולות ה -MHCעל ממברנת תא ה -APC- antigen

presenting cell .והוא מסופק על , סטימולטורי- סיגנאל קו- שהוא אינו ספציפי לאנטיגן, וסיגנאל שני

. T- ותא הAPC- סטימולטוריות המבוטאות על ממברנת תא ה- ידי האינטראקציה בין המולקולות הקו

אקטיבציה . ההתמיינות שלו וההישרדות שלו, סימולציה של התא דרושה לפרוליפרציה של התא- הקו

.הוא הופך לתא רדום- י של התא' ללא קוסטימולציה עלולה להוביל לאנרגTשל תאי

על ידי כיימוקיין - הופכים לתאים אפקטורים החוזרים אל מקום ההדבקהT- לאחר התגובה תאי ה

.חלקם נשמרים בתור תאי זיכרון, לאחר שהתגובה החיסונית מסתיימת. רצפטור אחר

עולה השאלה כי אם יש לנו . נקראת המערכת האדפטיביתB- והT- המערכת הכוללת את תאי ה

ולמה ? האדפטיבית- מדוע יש צורך גם במערכת שנייה, למלחמה באנטיגניםinnate- מערכת מולדת

, הסיבה המינורית היא שייתכנו מוטציות של הפתוגנים: יש לכך שתי סיבות? צריך בכלל זיכרון חיסוני

ורית היא כי מערכת זו 'הסיבה המג. היא לא תזהה אותם- שיגרמו להם לברוח ממערכת האינייט

למעשה היה חשש - )המכניסה לגוף כמות יפה של פתוגנים(התפתחה במקביל למערכת העיכול

.שיגיעו לגוף פתוגנים שהמערכת המולדת לא תוכל להתמודד איתם

והיא , ההכרה הראשונית של האנטיגן שנכנס נעשית על ידי התא הדנדריטי

toll likeהכוונה היא שהם מכילים רצפטורים הנקראים - ספציפית אך רחבה

receptors ,רצפטורים אלה מזהים מבנים ספציפיים , על פני הממברנה שלהם

תא הדנדריט ממש . על הממברנה המופיעים אצל מגוון גדול של פתוגנים

מה הוא רואה , אשר מסתובב בזרם הדם והלימפה, T- מדווח לתא ה

יודע אילו פעולות T- תא ה, על פי המידע שהוא נותן לו. ברקמות- בפריפריה

.עליו לעשות

הוא מציג - התא הדנדריטי עובר מטורציה, toll like receptor- לאחר ההכרה של הפתוגן באמצעות ה

מקום - הוא עושה זאת בבלוטות הלימפה. מה הוא קלט T- ומדווח לתאי ה, סטימולטורית- מולקולה קו

הם מעודדים . על ידי הפרשה של ציטוקינים או גורמי גדילה שונים, המפגש של שני סוגי התאים

Th- ויגרום לתאי ה, I12הוא יפריש חומר שנקרא , אם הוא קלט וירוס, למשל. T- התמיינות של תאי ה

הפרזיט יפעיל סט של רצפטורים אחרים אשר יפעילו , אם הוא רואה פרזיט מסוג אחר. Th1- להפוך ל

I17שכעת יפריש , לתא פעיל מסוג אחרTh- יהפוך את תא ה, יילך ללימפה, שוב, הוא, אותו

. אילו פעולות בדיוק עליו לבצעT- הוא מדווח לתא ה, כלומר. שתפקידו למשוך נויטרופילים

, אחדT cell receptor בקלון יש Tלכל תא . )B- כמו בתאי ה( התגובה היא קולונלית T- גם בתאי ה

הרכישה של רפרטואר הרצפטורים היא . וכל תא יחיד יכול לתת קלון, אותה הספציפיות, כלומר

.יש לנו רפרטואר אינסופי של לימפוציטים- אקראית

ואנו רוצים לדעת מי , Tיש לנו מגוון עצום של תאי "- סדר בבלגאן"מכאן שהדנדריטים נועדו לעשות

.לכן יבוא תא דנדריט אשר יענה לנו על כך, מהם צריך ליצור קלון ולהילחם באנטיגן

הוא סבר כי קיימת כמות פרשהולד של תאים שאמורים - מי שהמציא את התיאוריה הזו היה בורנט

ואז הצבא הקטן שנוצר יוצא מבלוטת הלימפה על מנת להילחם , T- להתקבל בפרוליפרציה של תא ה

.בפתוגן

התגובה , גורם לכך שבפעם השנייה שנבוא במגע עם האנטיגן, הזיכרון החיסוני אותו הזכרנו קודם

.תהיה עצמתית יותר מאשר בפעם הראשונה

גם רפרטואר הרצפטורים שעל התאים , כמו כן, אמרנו כי רפרטואר הרצפטורים הוא עצום ואקראי

ואז זיהוי של רצפטור עצמי על ידי (כיצד קורה שאין חפיפה בין שניהם - העצמיים הוא עצום ואקראי

שנועד להתאים את , קיים תהליך של פוזיטיב ונגטיב סלקשן בתימוס? )על כל המשתמע מכך, Tתא

תתבצע מחיקה , אשר מגיב עם מרכיב עצמיTכאשר נמצא תא , שלנוMHC- שבגופינו לT- תאי ה

.)!!בלבד(התפקיד של הרפרטואר שנותר הוא להכיר אנטיגנים זרים . שלו

יש קלון אחד המכיל הרבה מאד עותקים Tלכל תא , יש איזור הכרה אחדT cell receptor- ל, לסיכום

אנו למעשה נולדים עם רפרטואר מושלם של תאי - מתחלקים מעט מאד לאורך שניםT- תאי ה, זהים

Tשכבר עברו את האימות וההכחדה כנגד חלבוני ה -MHC ,על תאי . והם יכולים לשרוד למשך שנים

המאפשרים להם , דוגמת כיימוקיין רצפטורס, אשר עברו אקטיבציה מופיעים רצפטורים חדשיםT- ה

.לנוע חזרה אל מקום ההדבקה

:MHC- מולקולות ה

קיימים שני . שעליוMHC- את תא המטרה היא ההכרה בינו לבין הT cell receptor- ההכרה של ה

יש להם בקע במרכז - המבנה שלהם הוא יחסית דומה. 2 וסוג 1סוג : MHCסוגים של חלבוני

חוצה את 2 סוג MHC. שניהם חוצים את הממברנה של התא, המולקולה ופפטיד הנקשר בתוכו

הם מורכבים משרשרת כבדה . חוצה אותה פעם אחת בלבד1 סוג MHCואילו , הממברנה פעמיים

הקומפלקס . הנקשר אליהם לא קוולנטית, )שרשרת קלה(אם - 2וממבנה הנקרא ביטא )כתום באיור(

כל , אם היא נופלת- השרשרת הקלה מאפשרת בקרה. מבנים אלה3 חייב לכלול את 1 סוג MHCשל

נוריד , אם התא מודבק בוירוס, לדוגמא. ויכולות לבוא במקומו מולקולות חדשות, נופל1 סוג MHC- ה

יש לציין כי לרוב בגרוב - )בגרוב( מן התא ונכניס במקומן פפטידים של הוירוס 1 סוג MHC- את ה

.יימצאו פפטידים עצמיים

ואז לא תתרחש הכרה של , אחרMHC העצמי מבלי להעלות MHC- קיימים וירוסים המפילים את ה

.התא הנגוע

, כאשר בצעו אותה לראשונה- נראה תמונת קריסטלוגרפיה של המולקולה: הגיאומטריה של הבקע

אם לא קיים פפטיד בשקע . כיום אנו יודעים כי מדובר בפפטיד, ראו בתוך הבקע ענן של אלקטרונים

רואה את T cell receptor- ה. אם- 2ל לגבי הביטא "כנ, המולקולה כולה לא תתאחה, )עצמי או זר(

. וגם בפפטיד עצמוMHC- הפפטיד ממש קבור בתוך הגרוב ונקשר אליו על ידי נקודות אחיזה גם ב

. חומצות אמינו10- 8- הבקע סגור משני צידיו ומאפשר כניסה של פפטידים באורכים מאד מסויימים

ההצגה צריכה להיות מאד . MHC- זה גורם להגבלת רפרטואר הפפטידים שיכול להיקשר לחלבון ה

.ולכן הגרוב צריך להיות מאד סגור, ולא לאפשר וריאציות בין הפפטידים, מדוייקת

בניגוד . שתיהן חוצות את הממברנה, מורכבים משתי שרשרות אלפא וביטא2 סוג MHCחלבוני

הוא . ולכן מאפשר גמישות רבה בהצגה של פפטידים, הבקע כאן הוא פתוח, 1 סוג MHCלחלבוני

. חומצות אמינו20- 12קושר פפטידים באורך

מתבטאים בכל התאים למעט כדוריות 1חלבוני סוג ? MHC- היכן מתבטאים כל אחד מסוגי חלבוני ה

ואילו לכדוריות הדם האדומות , זאת כיוון שכל תא מגורען יכול להיות מודבק בוירוס- הדם האדומות

מתבטאים רק על 2חלבוני סוג , לעומת זאת. ולפיכך הן אינן יכולות להיות מודבקות בוירוס, אין גרעין

העצמיים T- זאת כיוון שיש צורך בהפעלת תאי ה. T- וגם בכמות מעטה על תאי ה, APC- תאי ה

וגם , נועד לזיהויים כעצמי- 1 מסוג MHCמכילים גם - באופן ספציפי על ידי תאי מערכת חיסון עצמיים

MHC לדוגמא. )להקנות להם תפקיד ייחודי של הצגת אנטיגן, כלומר(נועד להצגת האנטיגן - 2 מסוג ,

הוא B לאיזה סוג של תאי Th- כיוון שנרצה לסמן לתא הB על לימפוציטים מסוג 2 סוג MHCנמצא

מופיעים על מאקרופגים מכיוון שקיימים הרבה חיידקים אשר אוהבים 2 סוג MHC, כמו כן. צריך לסייע

- לכן הם יציגו את האנטיגן באמצעות ה. ולכן הוא לא יכול להסתדר איתם, לחיות בתוך המאקרופג

MHC ותאי ה, שעל הממברנה שלהם2 סוג -Tהרלוונטיים יזהו זאת ויפעלו עליהם .

ומאקרופג מלווה גם על ידי שינויים B בין תא רגיל לימפוציט מסוג MHC- אנו מבינים כי השוני בסוג ה

במנגנון הצגת האנטיגן וכן גם בשינויים בסוג התגובה החיסונית המתקבלת עקב קליטתו על ידי התא

.והצגתו

:13שיעור - 22.11.2010

:המשך- הצגת אנטיגנים

לשני סוגי המולקולות יש . 2 וסוג 1סוג - MHCבשיעורים הקודמים אמרנו כי קיימים שני סוגי מולקולות

אז מתרחש . בתאMHC- שאליו יכול להיכנס מולקולת פפטיד במהלך הסינתזה של מולקולת ה, שקע

. T- היכן שהיא מציגה את האנטיגן לתאי ה, שנוצרה אל שטח פני התאMHC- מעבר מולקולת ה

.MHC יש רצפטורים מיוחדים לזיהוי פפטידים שנישאים על מולקולות T- לתאי ה

במקור , אלא, הוא לא במבנה שלהןMHC- ההבדל העקרוני ביותר בין שני סוגי מולקולות ה

כולאות פפטידים שמקורם מחלבונים 1 מסוג MHCמולקולות . הפפטידים אותם הם כולאים בתוכם

. השייכים לנגיף אשר חדר לתא, לכן הם יכולים להציג פפטידים ויראליים- שמסונתזים בציטוזול

הסיבה לכך היא שכל אחד מהם יכול , אלה נמצאים על כל סוגי התאים המגורעניםMHCחלבוני

, קושרים מולקולות שמקורן מהחוץ2 סוג MHCמולקולות , לעומת זאת. להיות מותקף על ידי וירוס

, לכן התאים המציגים אותם יהיו תאים בלעניים כמו פגוציטים. ונכנסו לתוך התא באמצעות וזיקולה

.2 סוג MHCהם ייחודיים לתפקיד זה ובעלי חלבוני - ישנם גם תאים דנדריטים. Bמאקרופגים ותאי

1 סוג MHCחלבוני - יזוהו חלבונים אלה על ידי גורמים שונים, ברגע שהם מגיעים לממברנת התא

.Thמזוהים על ידי תאי , 2 סוג MHCואילו חלבוני , Tcמזוהים על ידי תאי

זה נעשה באמצעות . תתקפל בצורה נכונהMHC- יש צורך ששרשרת חלבון ה, כדי שהמנגנון יפעל

וכך , הם גם אלה אשר מחזיקים את השקע בחלבון פתוח. )chaperones(חלבוני הנקראים שפרונים

1 סוג MHCהמולקולה אשר מקפלת את השרשרת הכבדה של . מתאפשרת החדרת הפפטידים

המולקולה השומרת את הבקע פתוח נקראת . הוא קושר אותו לשפרונים אחרים, tapesinנקראת

calnaexin , גם השפרון שנקראErp57 -לקומפלקס נקשרים . מסייע בכך, ששובר גשרים דיסולפידיים

הדרושה להצגת החלבון (מיקרוגלובולין - 2וגם בטא )בעל תפקיד דומה לקלנקסין( calreticulinגם

י 'החלבון המוכן משוחרר מהקומפלקס של השפרונים ומובל באמצעות מערכת גולג. )על הממברנה

.יש פירוק שלו בפרוטאוזום, אם הוא לא נבנה כהלכה. אל הממברנה

- חלבון ה, למשל. 1 סוג MHC- קיימים וירוסים המנצלים את מנגנון זה על מנת למנוע את הצגת ה

NEFשל וירוס ה -HIVנקשר לזנב של ה -MHC כך הוא מונע , ומושך את המולקולה לתוך התא1 סוג

.את חיסול התאים שאותם הוא הדביק

מהאוכלוסייה מודבקים לטנטית human cytomegalovirus- 80%- חלבוני וירוס ה- דוגמא נוספת

הריונות או אנשים הסובלים מדיכוי , הוא הופך בעייתי רק בלידות- והוא לרוב לא בעייתי, בוירוס

והוירוס אינו מוריד את כל , במספר מוגבל בלבד של תאים" רדומה"מתרחשת בעצם הדבקה . חיסוני

- שזורקים את המולקולה של הUS2- וUS1: הוא בעל שני חלבונים. מן התאיםMHC- חלבוני ה

MHCמתוך ה -ERיש לו גם חלבון נוסף. היכן שהיא עוברת דגרדציה, לציטופלסמה -US3 מונע

.י' לגולגER- מהMHC- מעבר של ה

של תא המטרה ואת הפפטיד שהוא מציג גם MHC- מכיר את הTCR- T cell receptor- ה, לסיכום

.ובלעדיהם לא תתרחש תגובה חיסונית יעילה, T- אינטראקציה זו משפעלת את תאי ה. יחד

TAP- transporter associated with antigen presenting -חלבוני ה -MHC נוצרים לציטוזול ומועברים

ולכן חייב להיות מנגנון , הפפטידים עצמם נוצרים בציטוזול. שם הם קושרים את הפפטידים, ER- ל

אחת ( על הממברנה 1 סוג MHC לא תתרחש הצגת TAP- בלי מערכת ה. ER- מעבר שלהם אל תוך ה

המערכת דורשת אנרגיה ומותאמת במיוחד . )TAP- המוטציות הנפוצות בתאי סרטן היא פגיעה ב

כל מה שיוותר ממנו שלא , לאחר קישור הפפטיד לבקע. להעברת פפטידים בעלי קצה הידרופובי

.יעבור חיתוך, נקשר

קיימים ווירוסים בעלי מעכבים ספציפיים . החלבונים נחתכים לפפטידים בציטוזול על ידי הפרוטאוזום

. על הממברנהMHC- הפוגעים גם הם בביטוי ה- לפעילות הפרוטאוזום

תת היחידות הקבועות של 2- שחרור של אינטרפרון שנפלט מתאים מודבקים גורם לכך ש

ביטוי יחידות אלה עלה לאחר הדבקה בנגיף ( LMP7- וLMP2הפרוטאוזום יוחלפו בתת היחידות

כך שיווצרו , היחידות הללו גורמות לפרוטאוזום להיות יותר יעיל בחיתוך- תת. )ושחרור אינטרפרון

ידוע כי פפטידים . היחידות הללו חותכות כך שנוצר קצה הידרופובי- פפטידים שמתאימים יותר להצגה

ER- לכן לא ידוע לנו מהו מנגנון העברתם מהפרוטאוזום לתוך ה, בציטופלסמה מאד רגישים לחיתוך

.בלי שהם יחתכו בדרך

הוא נקשר עם הנוגדן ואילו במקרופאגים , Bבתא . APCהאנטיגן נבלע על ידי תא , 2 סוג MHC- ב

לאחר האנדוציטוזה הוזיקולה , אלא, ER- האנטיגן לא מגיע אל ה. ודנדריטים הוא קשור לרצפטורים

מגיע לבועיות 2 סוג MHC- ה. המכילה אותו מגיעה לאנדוזום שבו פרוטאזות מפרקות אותו לפפטידים

לא קיים 1 סוג MHC- ה. נקשר אליהם ועובר לממברנה, אלה של האנדוזום המכילות את הפפטידים

. נמוךpH- והן ישופעלו רק בpHהפרוטאוזות הללו הן תלויות . י' ובגולגER- הוא נותר ב- כאן

ונשאלת האשאלה מדוע הוא לא , ER- ונכנס לתוך הRER- מסונתז בריבוזומים שעל ה2 סוג MHC- ה

. 1 סוג MHC- לצורך טעינת הER- ראינו כי מתרחשת כניסה של פפטידים ל? ER- מקבל פפטידים ב

מכיוון , חשוב מאד לשמור על הפרדה זאת? כיצד נשמרת ההפרדה המוחלטת בין שני הסוגים

וזה מה שיקרה לו אם הפפטידים של האנטיגן יוצגו (שפתוגן שנבלע מבחוץ לא חייב להרוג את התא

.) להשמידוTcזה יגרום לתאי - 1 סוג MHC- דרך ה

invariantאלמנט זה נקרא . הוא חוסם את הבקע- 2 סוג MHC- קיים אלמנט אשר מגן על חלבוני ה

chain .המולקולה מסונתזת עם ה -IC - ל. מולקולות יחד3זהו טרימר שקושר -IC יש פפטיד הנכנס

- ה. )CLIP) class II associated invariant chain polypeptideשנקרא , לתוך הבקע של המולקולה

CLIPתקוע בתוך ה -grooveוה -ICזה מונע מהפפטידים שנמצאים בתוך ה. היא שאר הקומפלקס -

ERלהיקשר ל -MHC ל. 2 סוג -ICהוא עוסק בהכוונת מולקולות ה- יש תפקיד נוסף -MHC 2 סוג

.לאנדוזומים

נחתך על ידי הפרוטאזות groove- כל הקטע אשר מחוץ ל, )לליזוזום(כאשר האנדוזום הופך לחומצי

קיימת מולקולה . צריך להוציא אותו. CLIP- הוא הgroove- מה שנותר בתוך ה. שעברו שיפעול

.כך מתאפשרת ההטענה של פפטידים מבחוץ, בליזוזום אשר עושה זאת

- היא נקשרת ל. HLA- DM נקראת 2 סוג MHC- של הgroove- מהCLIP- המולקולה שמוציאה את ה

CLIPכך היא מאפשרת לפפטידים . הפרטים המדוייקים לא ברורים עדיין- ומוציאה אותו פיזית

על CLIP יציג רק 2 סוג MHC- ה, HLA- DM- אם נעשה נוקאאוט של ה. אנטיגנים להיכנס אליו

.H- 2Mהמקבילה של מולקולה זו בעכבר קרויה . הממברנה

לוקח , שכאמור, כיוון, groove- גורמת גם לשחרור פפטידים שקשורים בקשר לא יציב לHLA- DM- ה

פוגש לימפוציט עם הרצפטור המתאים לפפטיד ולכן חשוב לאפשר רק קישור APC- זמן עד שה

טעון בפפטידים עצמיים על MHCיהיה , במצב נורמאלי. T- cell- שיחזיק מעמד עד לאיקטוב ה

מספיקה כמות קטנה של פפטידים ממקור זו שנבלעת בתוך ים של פפטידים עצמיים על . הממברנה

הם נשארים הרבה זמן , הפפטידים יותר יציבים, קבוע למדי2 סוג MHC- ה. מנת לשפעל את התאים

היחידה - הודות לתת1 סוג MHC- שמתאפשרת ב( 1 סוג MHC- עליו ולא מתרחשת תחלופה כמו ב

.)כזכור, אם- 2הקלה ביטא

:14שיעור - 23.11.2010

:המשך- MHCחלבוני

אמרנו . באנדוזום2ולסוג , ER- ב1 סוג MHC- דיברנו על כך שהפפטידים נקשרים ל, בשיעור הקודם

על ידי ( invariant chain אך האתר קושר הפפטיד חסום על ידי ER- מסונתזות ב2 סוג MHCכי

- שם פרוטאזות חותכות את ה, לאנדוזוםMHC- השרשרת הזו גם מכוונת את ה, )CLIPהפפטיד

invariant chainכך שה -CLIP ויש מולקולה שנקראת " תקוע" נותרHLA- DM שתפקידה להוציא את

TAP- מקביל מבחינת התפקוד לHLA- DM. מהבקע ולאפשר לפפטידים אחרים להיקשרCLIP- ה

כיוון 1 סוג MHCשל )1 סוג MHC- ומוודא שייקשרו לER- קומפלקס המעביר פפטידים מהציטו זול ל(

.MHC- שהיא מאפשרת לפפטיד מהאנטיגן להיקשר ל

:MHCפוליגניות ופולימורפיזם של חלבוני

3יש גם , כמו כן. HLA- A, -B, -C: הם נקראים, 1 סוג MHC גנים לשרשרת האלפא של 3ישנם

בהרבה . HLA- DR, -DP, DQהנקראים , 2 סוג MHCזוגות של גנים לשרשרות אלפא וביטא של

שהתוצר שלו יכול להתחבר לשרשרת , מכיל גן נוסף לשרשרת ביטאHLA- DR- הפלוטיפים ה

כל . 2 סוג MHC סוגים של 4- לכן שלושת הסטים של הגן נותנים מוצא מוצא ל. DR- האלפא של ה

והקיום של מספר לוקוסים אומר לכן שכל פרט יכול , קושר תווך מסויים של פפטידיםMHCחלבון

.להציג תווך גדול ביותר של פפטידים שונים

בקירבה לגנים , א" בדנ2 סוג MHC- נמצאים באיזור של הTAPניתן לראות כי שני הגנים של

MHC וגם למולקולת TAP- אשר נקשר גם ל, גם הגן לטפסין. המקודדים לרכיבים של הפרוטאוזום

.1 סוג MHCהפעם של - נמצא בלוקוס, ריקה1סוג

כל פרט , 2 סוג MHC- סטים אפשריים ל4- ו1 סוג MHC- כיוון שישנם שלושה גנים המקודדים ל

. שונים על כל תאי הגוף שלו2 סוג MHC חלבוני 4- שונים ו1 סוג MHCיבטא לפחות שלושה חלבוני

והביטוי MHC- וזאת עקב הפולימורפיות העצומה של חלבוני ה, המספר הוא גדול יותר, למעשה

.MHC- דומיננטי של הגנים ל- הקו

כל אחד , 2 וסוג 1 סוג MHC- אללים בלוקוסים של מולקולות ה200- ישנם יותר מ- פולימורפיות

על שני MHC- הסיכוי כי לוקוסים זהים ל, לכן. מהם מיוצג בתדירות גבוהה יחסית באוכלוסייה

לכן רוב האוכלוסייה היא הטרוזיגוטית . כרומוזומים של פרט מסויים יקודדו את אותו אלל הם קטנים

הפולימורפיות . דומיננטי- ולכן הביטוי נקרא קו, שני האללים מבוטאים בתא. לגבי הלוקוסים הללו

השונים המבוטאים בפרט MHC- האקסטנסיבית היא בעלת פוטנציאל להכפיל את כמות חלבוני ה

ולכם יש צורות , יש הרבה גנים(וכך להעלות את השונות שהושגה גם באמצעות הפוליגניות , מסויים

.)שונות רבות

.להלן המספרים של האללים השונים של כל לוקוס. אלפא הוא מונומורפיDR- יש לציין כי הגן ל

.17בעכבר הם נמצאים על כרומוזום , 6גנים אלה נמצאים על כרומוזום , באדם

אדם מבטא , על כל כרומוזום2 סוג MHC- גנים פוטנציאלים ל4- ו1 סוג MHC- גנים ל3עם , מכאן

מולקולות אלה . 2 סוג MHC מולקולות שונות של 8- ו1 סוג MHC מולקולות שונות של 6בדרך כלל

במידת (ולכן כדאי לחפש תורמים , )דומיננטי- קו( אבהי MHC- וחציין מ, אימהיMHC- הן חציין מה

.אצל האחים, )הצורך

:נראה שקף שמסכם את עניין זה

:MHC- ההבדלים בין חלבוני ה

אז היכן השוני , להצגה של הפפטידgrooveמכיל - המבנה של כל אותם אללים הוא זהה תפקודית

, חומצות אמינו אשר נמצאות באיזור הבקע20- השוני מרוכז ב? ומדוע יש צורך במגוון גדול כל כך

MHC- נקשר לTCR- אמרנו כי ה. היכן שנקשר הפפטיד- ברצפה שלו ובשני ההליקסים בצדדיו

. נקשר אליוTCR- כך שהושני הוא בעצם היכן שה, מלמעלה

צריכים T- תאי ה. מסויימתMHC מכירים באופן ספציפי פפטיד מסויים אשר קשור למולקולת Tתאי

עצמי עם MHC- ו, )כדי שלא יפגעו בהם( המכילים פפטידים עצמאיים MHC- ללמוד להכיר את ה

T- המולקולה מגבילה את תאי ה- MHC restrictionמנגנון זה נקרא . )כדי שכן יפגעו בהם(פפטיד זר

המכיל , מתאיםMHCההכרה תתרחש רק אם יש . restrictionוקובעת אילו תאים הם יכירו ולכן

.פפטיד מתאים

- ולכן תאי ה, זר וגם פפטיד זרMHCהרי יש עליהם ? אז מדוע יש לנו בעיה מבחינת השתלת רקמות

T לא מזהים את ה( לא אמורים להכיר אותם -MHCאבל אנו יודעים כי כן . וגם לא להגיב להם, ) כעצמי

הוא מגיב בצורה - היא ארטיפקטT- התגובה הזו של תא ה, למעשה. ישנה תופעה של דחיית שתל

, וכאשר האדם התפתח, זאת כיוון שההשתלות הן תופעה חדשה, שלא לשמה התפתחה המערכת

תפריע MHC- שכל המנגנון של ה, כי עוד מיליוני שנים תתפתח תופעה של השתלות" ידע"א לא "הדנ

.לה

. את מי לקשור" מחפשים"לכן הם מסתובבים וכאילו - MHC יש מחוייבות לקשור מולקולות T- לתאי ה

או רק את MHC- לזהות רק את ה: זר יכול להגיב בצורות הבאותMHC- אשר נחשף לTתא

.ותתקבל תגובה חיסונית חזקה מאד, יופעלו במצב זהT- ואף יותר מתאי ה10%- קרוב ל. הפפטיד

- שונים וגם לMHC שנקשר למספר super antigenיש להם - ישנם חיידקים המנצלים את תופעה זו

TCRשיש לה אפקט טוקסי , )סערת ציטוקינים(מה שגורם להפעלת יתר של מערכת החיסון , שונים

.טוקסין של טטנוס, לדוגמא, הגוף בתגובה מווסת ומדכא את הפעילות החיסונית. לגוף

?MHC- מדוע התפתחה השונות הגנטית של ה

מסויימים שלהם יקשרו פפטידים MHCכל אחד מהפרטים מגיב טוב יותר לאנטיגנים שונים כי

באוכלוסייה . מסויימים טוב יותר ואז התגובה החיסונית תהיה טובה יותר דווקא נגד הפתוגן הספציפי

לכן יש שכיחות . מסויים הופך לדומיננטי לאורך השנים עקב הלחצים המופעלים עליהMHC, מבודדת

קיימים וירוסים , כפי שכבר ציינו בעבר. שנותן מענה טוב יותר לפתוגנים הנפוציםMHC- גבוהה יותר ל

או על ידי הורדת , MHC- וגידולים המפתחים מנגנונים להתחמקות מתגובה חיסונית על ידי הורדת ה

.MHC- הפפטיד מה

, על צורתם, MHC- יש השפעה על טווח הפפטידים שיכול להיות קשור לMHC- לפולימורפיזם של ה

.TCR- לMHC- ועל ההכרה בין ה

- וירוס אפשטיין( EBV- שפגיע יותר ל, HLA AIIלאלל בדרום סין ובפפואה יש שכיחות גבוהה, למשל

אנשים אלה יותר , לכן. MHC- יש מנגנון המונע קישור פפטידים לEBV- ל. )בר של מונונוקליאוזיס

נותן סיכוי טוב יותר להרפא HLA- B53האלל - קיימת גם דוגמא הפוכה. EBV- חשופית להדבקות ב

.ממלריה

:14שיעור - 29.11.2010

MHCהמשך- והצגת אנטיגנים:

:אנטיגן- סופר

כמה מהם . groove- מוצגים בתור פפטיד ב2 סוג MHCלא כל האנטיגנים אשר נקשרים למולקולות

שהם בעלי שיטה אחרת של קשירה , אנטיגנים- נופלים לסוג אחר של אנטיגנים הנקרא סופר

- סופר. דבר שלעיתים יש לו השלכות הרסניות, Tהמאפשרת להם לעורר מספר רחב של תאי

הם . ללא עיבוד קודםMHC- ונקשרים ישירות ל, אנטיגנים מיוצרים על ידי מגוון פתוגנים שונים

.TCR- והן של שרשרת הביטא של הMHC- נקשרים לפני השטח החיצוניים הן של מולקולת ה

. שיטה זו של גירוי אינה מעוררת את מערכת החיסון האדפטיבית לפעול באופן ספציפי לאנטיגן

שהיא האוכלוסייה , T CD4היא גורמת לייצור מוגבר של ציטוקינים על ידי תאי , במקום זאת

מערכתית - הרעלה רב: לציטוקינים אלה יש שני אפקטים על הפונדקאי. Tהדומיננטית בתגובת תאי

.TCR- וMHCאנטיגן שכזה נקשר למספר - כל סופר. ודיכוי של מערכת החיסון האדפטיבית

ניתן . דיברנו על כך שההשתלות של איברים מאדם לאדם הן למעשה ארטיפקט של השנים האחרונות

במקרה זה אנו מכניסים לאדם מערך חיסוני . תרומת מח עצם, למשל- לחשוב על מצבים חמורים יותר

ומתחילות להפעיל , שהושתלו מזהים את רקמותיו של המארח כזרותT- לעיתים תאי ה, של אדם זר

.graft vs. host disease- GVHDתגובה זו נקראת - נגדן תגובה חיסונית

.מימד- בתלתTCR- והMHC- ניתן לראות סכימה המתארת קשירה של ה

:TCR- מבנה ה

וגם , 1 סוג MHCגם - והוא דומה במבנהו לנוגדן, יחידות אלפא וביטא- מורכב משתי תתTCR- ה

MHC ה. 2 סוג -TCRהוא תמיד קשור ממברנה .

יש להם חומצות אמינו . החלק הוריאבילי שלהן נמצא בחלק העליון, TCRישנם מיליונים של מולקולות

- היא לא סובלת חומצות טעונות, הממברנה היא הידרופובית. )בחלק הממברנאלי(טעונות בממברנה

כל פעם שרואים קולטן עם חומצות טעונות . והרעיון הוא שחומר מסויים ייקשר אליו ויאזן את המטען

.סימן שיש משהו שנקשר אליו, בממברנה

לשני - אותו הם מזהיםMHC- לשני סוגים עיקריים על פי סוג מולקולות הT- ניתן לחלק את תאי ה

או CD4הסוגים הללו יש פונקציות אפקטוריות שונות ומזוהים על ידי ביטוי של חלבוני ממברנת התא

CD8 . שני חלבונים אלה היו ידועים זמן מסויים כמרקרים לסטים פונקציונאלים שונים של תאיT לפני

CD4אנו יודעים כי . 2 וסוג 1 סוג MHCשהיה ברור שיש להם תפקיד חשוב בזיהוי של מולקולות

נקשר לחלקים לא וריאנטים של CD8ואילו , 2 סוג MHCנקשר לחלקים לא וריאנטים של מולקולות

עם מרכיבים T- נקשרים על ממברנת תא הCD8- וCD4במהלך זיהוי האנטיגן .1 סוג MHCמולקולות

.רצפטורים- לכן הם נקראים קו. TCR- של ה

CD4היא קושרת . איזורים דמויי אימונוגלובולין4- הינה מולקולה בעלת שרשרת יחידה המורכבת מ

שהוא רחוק מספיק מאיזור , 2 לאיזור ביטא MHC- היא נקשרת במולקולת ה. 2 סוג MHCמולקולות

יכולות שתיהן לקשור את אותו TCR- והCD4- ה. כך היא לא מפריעה לקישור זה- TCR- קשירת ה

. בו זמניתMHC יכולה לקשור גם שתי מולקולות CD4- מולקולת ה. 2 סוג MHC- מולקולת ה- הפפטיד

לכן , 2 סוג MHC- לאנטיגן המוצג על ידי מולקולת הT- התוצאה היא רגישות גבוהה יותר של תא ה

.צריך הרבה פחות אנטיגן בשביל האקטיבציה

CD8- מולקולת ה. המבנה שלהם שונה למדי, רצפטורים- משמשים כקוCD8 וגם CD4למרות שגם

שכל אחד מהן מכילה , היא הטרודימר המחובר בקשרים דיס ולפידים ומכיל שרשרות אלפא וביטא

הוא נקשר לאיזור האלפא . איזור דמוי נוגדן הקשור לממברנה על ידי מקטע של שרשרת פוליפפטידית

- אליו נקשר ה2 סוג MHC- במולקולת ה2שהוא שקול לאיזור הביטא , 1 סוג MHC- במולקולת ה3

CD4 .במולקולת ה2הוא מבצע אינטראקציה עם אלמנטים באיזור האלפא , בנוסף -MHC הוא . 1 סוג

. חשוףTCR- המבצע אינטראקציה עם ה1 סוג MHC- מותיר את האיזור של ה

MHC לאנטיגנים המוצגים על ידי CD8- הנושאים את הT- גם כאן זה מעלה את הרגישות של תאי ה

.1סוג

כל השאר הם עצמיים , בלבד מהפפטידים שעל קרום התא הם פפטידים זרים0.1%יש לציין כי

. יכולים להבחין בהםT- ולמרות זאת עדיין תאי ה

- ה. מורכב הן מחלבונים מזהי אנטיגן והן מחלבונים קבועים המשמשים כסיגנאליםTCR- ה- דבר נוסף

TCRשרשרות 4- לכן הוא מקושר ל. קושר את האנטיגן אך הוא לא יכול לאותת לתא שהוא עשה זאת

וכן TCR- אשר מבצעות אינטראקציה עם ההטרודימר של ה, CD3הנקראות יחד , מאותתות אחרות

TCR- המאותות לפנים התא כי הξהוא קשור גם לשרשרות . מעבירות אותו לפני השטח של התא

.קשר אנטיגן

- ה. ITAM יש שלושה מקטעי ξ- בעוד שלשרשרות ה, ITAM יש מקטע אחד שנקרא CD3לכל שרשרת

ITAMל, כמו כן. ולכן הוא מאקטב את הסיגנאל, הוא למעשה מגייס קינאזות -TCR יש חומצות אמינו

אשר יש לו חומצות אמינו טעונות שלילית , CD3- והוא נקשר ל, טעונות חיובית בממברנה שלו

.בממברנה

הוא מורכב מרצף שמור . ITIMהוא נקרא , המעכב את הסיגנאל, קיים גם קומפלקס מגייס פוספטאזות

. של חומצות אמינו שנמצא בזנבות הציטופלסמתיים של הרבה רצפטורים מעכבים במערכת החיסונית

יש פוספורילציה , עוברים אינטראקציה עם הליגנדים שלהםITIMלאחר שרצפטורים מעכבים נושאי

מה שמאפשר להם לגייס אנזימים אחרים כמו , של קינאזותSrc- על ידי אנזימים של הITIM- של ה

פוספטאזות אלה מורידות את האקטיבציה של . SHIP או SHP- 2- וSHP- 1פוספטאזות מסוג

.מולקולות המעורבות בהעברת סיגנאלים בתא

:Tאקטיבציה של תאי

הנאיבים המגיעים אל בלוטות הלימפה ומאוקטבים על ידי התאים הדנדריטים זקוקים לשני T- תאי ה

סטימולטוריות - ומולקולות קוTCR לבין MHCאינטראקציה בין - סיגנאלים על מנת שיאוקטבו

.T- רק תאים דנדריטים יכולים לשפעל את תאי ה, ככלל. שנמצאות על פני התא הדנדריטי

יופעל אך ורק כאשר T- זה מבטיח כי תא ה.סטימולטוריות- מכילים את המולקולות הקוAPCרק

של " אקרעית"זה מונע הפעלה . APC עם פפטיד זר בבלוטת הלימפה המוצג על ידי MHCהוא פוגש

. עם פפטיד זר בפריפריהMHC על ידי Tתאי

קישור - על מנת שהוא יפעל יש צורך בסיגנאל אחד בלבד לאקטיבציה. הופך לתא אפקטוריT- תא ה

. להרוג את התא המציג את הפפטיד הזרTcזה מספיק לגרום לתא . פפטיד זר + MHC- לTCRשל

, Th- גורם לשפעולו של תא ה2 סוג MHC באמצעות Th- תא דנדריט אשר בלע אנטיגן ומציג אותו ל

ומשפעל אותו לצורך הפרשת 2 סוג MHC המציג את אותו אנטיגן באמצעות Bאשר מזהה תא

כמו (עם פתוגנים שקשה להיפטר מהם " נתקעו" משפעל גם מאקרופגים שTh- תא ה, כמו כן. נוגדנים

.)שאוהבות לחיות באנדוזומים, בקטריות השחפת

יחידת , אשר יוצרות את הבקע, 2 ואלפא 1יחידות אלפא - מכיל תת1 סוג MHC -MHC- לגבי מבנה ה

2 סוג MHC. מיקרוגלובולין המסייעת בעיגון לממברנה2 אשר חוצה את הממברנה וביטא 3אלפא

. החוצות את הממברנה2 ואלפא 2 היוצרות את הבקע וביטא 1 ואלפא 1יחידות ביטא - מכיל תת

ולכן רק , הבקע סגור משני צדדיו ותוחם את הפפטיד. הוא יציב1 סוג MHC- הפפטיד שנמצא בתוך ה

הפפטיד מייצב את כל המולקולה . חומצות אמינו יכולים להיות מוצגים10- 8פפטידים בגודל של

הוא שוכב בצורה מאורכת לאורך . ובלעדיו היא לא תבוטא על פני הממברנה כיוון שהיא תתפרק

. הייצוב מתרחש בקשר בין הקצה האמיני של הפפטיד לבין הקצה הקרבוקסילי של הרצפטור. הבקע

.פפטידים ללא קצה אמיני לא יקשרו

הוא מכיל מגוון גדול של פפטידים . נמצא ענן אלקטרונים1 סוג MHC- באיזור הבקע של מולקולות ה

השקיעו את ? חוקים מסויימים הקובעים אילו פפטידים ייכנסו לבקע\ האם קיימים מאפיינים. שונים

כך . על ידי נוגדן ספציפי וטיפלו בהם בחומצה על מנת להפריד את הפפטידMHC- מולקולות ה

הפרידו את שני מרכיבים אלה על פי . גדולותMHCבתמיסה נותרו רק פפטידים קטנים ומולקולות

ריצפו את . MHCהאחת מכילה רק פפטידים והשנייה מכילה רק - גודל וקיבלו שתי פרקציות

קיבלו רק 2במקום מספר , אופציות20 קיבלו 1במקום מספר : הפפטידים וקיבלו את הדבר הבא

). MHC- לכן מתחייבת חומצת אמינו מאד מסויימת במקום זה על מנת שיתבצע קישור ל( 1אופציה

:נראה דוגמאות למוטיבים של הקישור. בלבד1 קיימת אופציה לחומצת אמינו 8- גם במקום ה

לכן יהיו פפטידים אשר יוצגו טוב יותר , יש מוטיבים אחרים המתאימים לקישורMHCלכל מולקולת

מתמקד - יכול לקשור מגוון רחב של פפטידיםMHCלכן כל . )אללים שונים( שונות MHCבמולקולות

.במספר מצומצם של מוטיבים חוזרים

לרוב . הן מקבעות את הפפטיד לבקע, anchor residuesהחומצות הקריטיות לקישור נקראות

. טרמינאלי שלהםC- הפפטידים יש חומצות אמינו הידרופוביות בקצה ה

קיימים פתוגנים אשר אינם מכילים כלל את הקומבינציה הפפטידית - למנגנון זה יש יתרון אבולוציוני

כולם לא היו יכולים להגיב , MHC- אם לכלל האוכלוסייה היה את אותו ה. מסוייםMHC- הדרושה ל

MHCברגע שיש גיוון וחלק מהאנשים יהיו בעלי אלל אשר יכיל . לפתוגן וכל האוכלוסייה הייתה מתה

".תמחק"אותם אנשים ישרדו את המחלה והחברה לא , מתאים להצגת פפטידים של הפתוגן

של אדם MHC- ניתן לסנתז פפטיד שמתאים ליצירת תגובה חיסונית לפי סוג ה- יש לכך יישומים

כך ניתן להתאים . יציג אותו ויפתח תאי זיכרון נגדו, הוא יכיר את הפפטיד- מסויים אותו רוצים לחסן

.את החיסון לאדם

, שלנוMHC- כי בחלבון מסויים יהיה פפטיד אשר מתאים לאחת ממולקולות ה1%קיים סיכוי של

? מדוע עדיין אנו מעוררים תגובה למרבית הפתוגנים. 6% ונקבל 6- ולכן נכפיל ב, אללים6קיימים

.כיוון שכל אחד מהם מכיל יותר מחלבון אנטיגני יחיד

20- 13לכן הם יכולים לקשור פפטידים בני , לעומת זאת הוא פתוח בצדדים2 סוג MHCהמבנה של

גם כאן הפפטיד מהווה חלק אינטגראלי של . side chainsהקישור נעשה דרך . חומצות אמיניות

.המולקולה

השוני הוא בעובדה כי המוטיבים יכולים להיות ממוקמים במקומות שונים של הפפטיד כיוון שהוא יכול

מספר החומצות הבולטות הוא משתנה ולכן החלק אשר בא במגע עם , כלומר- לבלוט החוצה בצדדים

עדיין נראה . ולכן מיקום חומצת האמינו הקבועה הוא משתנה, הוא משתנהMHC- האיזור הקושר ב

.אך העמדה שלהן מתוך כלל הפפטיד יכולה להשתנות, anchoring residuesמוטיב קבוע של

לכן לא נמצא אותם על תאי . על כל התאים המגורענים בגופינו, כאמור, נמצאות1 סוג MHCמולקולות

לכן הם מהווים נקודת תורפה וישנם פתוגנים המנצלים , )מחוסרי גרעין, כידוע, שהם(הדם האדומים

. בלבדAPC נמצאות על תאי 2 סוג MHC. למשל, מלריה- זאת

משני MHC- הם שקובעות את אופי הקישור של פפטיד מסויים למולקולות הanchor residues- ה

.הסוגים

:התמודדות מערכת החיסון עם הדבקה

:חזרה- תגובה חיסונית

המאקרו פגים הם הראשונים להגיב ומתחילים תגובה אינפלמטורית , הפתוגן חודר את האפיתל

המגייסת תאים בלעניים נוספים ותאים דנדריטים אשר בולעים את האנטיגן ונודדים אל בלוטות

חוזרים אל איזור ההדבקה המזוהה T- תאי ה. B- וTשם הם מציגים אותו ומשפעלים תאי , הלימפה

מפרישים Bתאי - נדרש גם סיוע של המערכת האדפטיבית. על ידי כימוקינים ונלחמים בפתוגן

שעות ואילו התאים הדנדריטים קולטים 4- 0התגובה הראשונית של המאקרו פגים היא בין . נוגדנים

ברגע . התא הדנדריטי עובר הבשלה ונע לבלוטת הלימפה הקרובה. שעות12- 0את האנטיגן בין

ימים ובסופו של דבר הוא 4- מה שלוקח כ, הקלון שלו עובר אקספנשן, המתאיםT- שמגיע תא ה

.מגיע לאיזור הדלקת

קיימות מולקולות הדבקה ייחודיות המציגים תאי האנדותל בשולי כלי הדם המאטות את התאים

איזור . הם עוברים לנוע בשולי כלי הדם ומתגלגלים על דופן הצינור- המגיעים למקום ההדבקה

ההדבקה עצמו מסומן על ידי כימו קינים ומולקולות אדהזיה נוספות ולכן הלויקוציטים עוצרים בנקודה

הכימוקין נקשר לרצפטור מתאים על הלויקוציט והוא יוצא מכלי הדם ונע על פי . בה הם צריכים לחדור

.מפל ריכוזי הכימוקין לאיזור שבו מצוי הפתוגן

.B- המצוי על תאי ה2 סוג MHC- מתאימים דרך הB משפעלים גם תאי Th- תאי ה

:T- התחנכות תאי ה

אינו בתאחיזה TCR- הגן ל. מכילים קולטנים אשר נוצרו באופן אקראי על ידי רקומבינציהT- תאי ה

תהליך זה הוא לא ברור . TCR- לMHC- לכן חייב להיות מנגנון אשר יתאים את ה. MHC- לגנים של ה

שבו לומדים תאי - האיבר בו קורה תהליך זה הוא התימוס. לגמרי ויש כאלה שטוענים שהוא אינו קיים

- הריגת תאי ה, positive selectionהכרת פפטיד זר נקראת . להכיר את מגוון הפפטידים הזריםT- ה

T נגד מוטיבים עצמיים נקראת negative selection התהליך כולו נקרא positive & negative

selection.

איתם אנו נולדים T- רפרטואר תאי ה. נמצא מעל הלב ומפותח כמעט לחלוטין ברגע הלידה- התימוס

התימוס .ואז התימוס מתכווץ, 12 חדשים בדרך כלל עד גיל Tנוצרים תאי , עדיין. הוא כמעט מושלם

ואיזור של מדולה , Tאשר מלא בתאי , מתחלק לאיזור קורטקס הבנוי בעיקר מתאים אפיתליאליים

.Tהמכיל פחות תאי , מאקרופגים ותאים דנדריטים, APC- שמורכב בעיקר מ

, לסוג העכבר השני. )..והוא גם קירח(אשר אין לו תימוס , SCIDבוצע ניסוי בו נלקח עכבר בשם

- התוצאה. T ולכן אין לו תאי TCR- אשר גורם לקומבינציה של הRAGאין את הגן לאנזים , NUשנקרא

ונשתיל אותו בעכבר מחוסר RAG- כעת ניקח את התימוס מהעכבר מחוסר ה. Tלשני הזנים אין תאי

ל לגבי אם ניקח מח עצם מהעכבר חסר התימוס ונשתיל אותו "כנ, Tנראה כי הוא יפתח תאי - התימוס

אנשים שאין - פונקציונאלייםTניסוי זה מוכיח כי התימוס הכרחי ליצירת תאי . RAG- בעכבר חסר ה

".אנשי בועה"להם תימוס נקראים

מיליון מתוכם יצאו 2- 1- נוצרים כל יום במח העצם ורק כx 107 5. בעכבר צעירT תאי 108- קיימים כ

. הם נבלעים. רבים מאד עוברים אפופטוזיס בתימוסTהמסקנה המתבקשת היא שתאי . ממנו החוצה

.ושכיחים בקורטקס )APC- היכן שנמצאים ה(התאים האפופטוטיים נדירים במדולה

הנקרא גם ( TCRאין להם - double negative הפרקורסורים שמגיעים ממח העצם הם T- תאי ה

CD3( , אין להםCD4 ) תאיTh( אוCD8 ) תאיTk( .הם עדיין לא - מכאן ניתן ללמוד כי הם אינם ממויינים

טרם - T- הסוגים של אי ה- הם אינם ממויינים גם לתת, כמו כן. TCR כיוון שאין להם Tמוגדרים כתאי

.Tk או של Thידוע האם הם ילכו לכיוון של

לכן - CD8- וCD4, אלפא- הם מתחילים לבטא שרשרת פרה, במשך שבוע ההתמחות שלהם בתימוס

ושרשרת האלפא מתמיינת , באופן אקראיTCRהם מקבלים . double positive- הם הופכים ל

מהתאים עוברים מוות כי הם 95%, שבו התאים הם קטנים ונחים, בשלב זה. לשרשרת אלפא סופית

.death by neglectזה נקרא . MHCלא מזהים אף - לא מכירים דבר

- וTkתאי , Thולכן מתחלקים לתאי , פפטיד+ עצמי MHCהם כן מזהים ? הנותרים5%- מה לגבי ה

3%ניתן לראות כי רק . ולכן מתיםself- מתוכם לא יוצאים מהקורטקס כיוון שהם מכירים את ה2%

אלפא נותנת - שרשרת הפרה. שורדים את התהליך כולו ויוצאים לפריפריה כתאים בשליםT- מתאי ה

.CD8- וCD4את הטריגר להופעת

:16שיעור - 30.11.2010

:המשך- Tחינוך תאי

double הראשונים המגיעים ממח העצם הם T- בשיעור שעבר דיברנו על כך שתאי ה

negative -אין להם , כלומרTCRרצפטורים - או קו)CD4 או CD8( . הם למעשה אינם

וכן הם T והם אינם מוגדרים עדיין כתאי TCRמבחינת העובדה שאין להם - ממויינים כלל

מאוחר יותר הם . Tk או Thהאם הם יהיו - T- הסוגים של תאי ה- אינם ממויינים לתת

double- רצפטורים ואז הם הופכים ל- וקו, אלפא- מתחילים לבטא שרשרת פרה

positive . הם מקבליםTCRמתוכם לא 95%. ושרשרת האלפא מסיימת לההבשיל

- וTh הנותרים מתחלקים לתאי 5%- ה. death by neglect- מכירים שום דבר ולכן ימותו

Tk ,2%תאי 100%מתוך , כלומר. מתוכם יושמדו כיוון שהם מכירים את העצמי T

. בשליםT בלבד יצאו ממנו ויעברו לפריפריה כתאי 3%, שהגיעו לתימוס

לכן חייב , המכילה פפטידMHCבמהלך השלבים הללו תמיד תהיה הכרה עם מולקולת

.אחרת לא תהיה הכרה- להימצא פפטיד בתוך הגרוב

- מתרחש לאחר שהתאים הם כבר ממויינים סופיתnegative selection- השלב של ה

.CD8 או CD4בעלי

עולה השאלה כיצד ייתכן כי התימוס מכיל את כל

מגוון הפפטידים של החלבונים הספציפיים לרקמות

שלא כל AIREקיים גורם תעתוק הנקרא ? בגופינו

אך הוא אחראי לכך , כך יודעים כיצד הוא עובד

שהרבה חלבונים שהם ספציפיים לרקמה יתבטאו

כל ניתן לרואת את מכלול הוריאציות של . בתימוס

T- וניתן להרוג את תאי ה, שברקמותMHC- ה

לא ידוע מה גורם לגן להתבטא . המזהים אותן

- ייתכן כי מדובר בכלי יישומי חשוב. דווקא בתימוס

אם פקטור זה לא גורם לייצור של חלבון מסויים

אשר מזהים אותו לא T- תאי ה, בכמות מתאימה

.ימותו ואז תיווצר מחלה אוטואימונית

התאים מגיעים מלמעלה ובמהלך ההבשלה שלהם הם הולכים - התימוס פועל ממש כמו מכונה

.ומתקדמים לאיזור המדולה

:T- נתאר מספר ניסויים המדגימים את עקרונות מערכת התחנכות תאי ה

ההקרנה גורמת , כאשר מקרינים עכבר או אדם, עיקרון חשוב שיש לדעת הוא שבכל ההשתלות

כאשר משתילים מח עצם בעצם משתילים . בייצור המוקרןAPC- ותאי הT- להשמדת כל תאי ה

.APC וכן פרקורסורים של תאי T- פרקורסורים של תאי ה

והשני ממושבת עכברים MHCaאחד ממושבת עכברים שלכולם יש - ניקח עכברים משתי מושבות

הנקרא גם , )דומיננטית- התבטאות קו( MHCa+bזיווגו ביניהם ונולד צאצא עם . MHCbשלכולם יש

a\bF1 .כעת נקרין את ההורים ובכך נחסל את תאי ה -Tוה -APCניקח מח עצם , שהם מכילים

של העכברים שקיבלו את T- יפעלו תאי הMHCנבדוק נגד איזה סוג . ונשתיל אותו בהםF1מעכבר

. ההשתלה

MHC- ה- MHCa- התגובה הייתה נגד פפטידים שהוצגו ב, MHCaכאשר ביצענו את הליך זה בעכבר

העצמי MHC- המסקנה היא שה. MHCb- ל לגבי פרוצדורה דומה בעכבר ה"כנ. העצמי של העכבר

וגם 1 סוג MHCתאי האפיתל סתימוס מציגים גם תאי . T- של העכבר הוא זה שקובע את מיון תאי ה

.MHC- לכן הסלקציה תעשה לשני סוגי ה, 2 סוג MHCתאי

יעברו חינוך בתימוס של T- תאי ה- הרעיון הוא שלמעשה לא ממש משנה ממי הגיע מח העצם

ולכן הוא יכול לחנך את תאי , התימוס עדיין פעיל, בילדים. של העכברMHC- ולכן יזהו את ה, העכבר

מה קורה במבוגרים אשר - עולה השאלה. שהושתלו במקרה שבוצעה השתלת מוח עצםT- ה

מניחים כי ישנן ? כיצד מתקבלת אצלם תגובה חיסונית באמצעות התאים שהושתלו, מקבלים השתלה

.והן עדיין יכולות לבצע את פעולת ההתחנכות, מתפקדות של תימוס ברקמה המנוונת" שאריות"

.APC- יהיה תא הMHC- התא היחיד אשר יכיל את שני סוגי ה

אם . מקורם ממח העצם המושתל- APC- בגלל תאי ה? מדוע ציינו את הקשר המשפחתי של העכבר

אך , b וגם a שלו יבטאו גם APC- תאי ה, F1 ונשתיל לו מח עצם מעכבר MHCaניקח עכבר שיש לו

לעכבר שיש לו F1- ל לגבי המקרה של השתלת מח עצם מ"כנ. בלבדA שלו יתחנכו על T- תאי ה

MHCb -בשני המקרים תאי ה -APCעכבר שיש לו . יהיו זהיםMHCb ונשתיל לו מח עצם מעכבר

MHCa ,תאי ה -T יתחנכו על MHCb ,אך ה -APC שלו מכירים רק MHCa - לכן הוא לא יוכל לבצע

לכן חייבים חייבים שתהיה . של עצמוMHC- שלו לא יזהו את הAPC- כי תאי ה, תגובה חיסונית

!! של המושתלMHC- של התורם לבין הMHC- לפחות התאמה חלקית בין ה

למח MHCb של APCלהוסיף לעכבר - במקרה האחרון בטבלה רואים שניתן לעשות קומפנסציה

. לומדים לזהות בתימוסT- מהסוג שתאי הMHC המזהים APCכך שיהיו , העצם

doubleהתחלנו מתא שהוא : positive selection נקבע על ידי T- בתא הCD8 או CD4ביטוי

positive -ה. רצפטורים- הוא מציג את שני הסוגים של הקו -TCR דלו לומד להכיר MHC או 1 מסוג

- והוא ימשיך לבטא את הקו, 2 או סוג 1 סוג MHC- יש קלון המכיר אקראית את הTלכל תא . 2מסוג

- מכיר את הTCR- כאשר ה, למעשה. 2 סוג MHC- לCD4- ו1 סוג MHC- לCD8- רצפטור המתאים

MHC רצפטור הנקשר ל- הקו, 1 סוג -MHC אמרנו כי התא מכיל ( נותר על התא ואילו השני מתנוון

משמעות לגבי הפונקציה , כמובן, יש לכך. 2 סוג MHCל במקרה של "כנ, )את שני סוגי הרצפטורים

.T- של תא ה

Bare Lymphocyte syndrome -לא קיים ביטוי כלל לאחד מסוגי ה -MHCבאנשים הלוקים . באדם

אם , ואילו, CD8רצפטורים מסוג - שלהם יכילו קוT- כל תאי ה, 1 מסוג MHCבתסמונת המבטאים רק

.CD4 שלהם יכילו רק T- כל תאי ה, 2 סוג MHCהם מבטאים רק

ולכן יבטאו , 1נניח מסוג - מסוג אחד בלבדMHC יכירו T- ניתן ליצור עכבר טרנסגני שבו כל תאי הCD8 , בלבד ויבטאו 2או מסוג CD4 .נקבל תאים לא בוגרים , במהלך תהליך ההתחנכות בתימוס

- רצפטורים שמזהים את סוג ה- אך רק תאים המכילים קו, רצפטורים- אשר יכילו את שני סוגי הקוMHCמכאן שסוג ה. המבוטא יישרדו ויגיעו לבגרות -MHC קובע את סוג הרצפטורים שיהיו על תאי

רצפטורים המגיבים עם - בוגרים המכילים קוTלא פיתח תאי , 1 סוג MHCכיוון שעכבר ללא - T- הMHC 1 סוג -CD8 , ואילו עכבר ללאMHC לא פיתח תאי 2 סוג Tרצפטורים - בוגרים המכילים קו

.CD4- 2 סוג MHCהמגיבים עם

:17שיעור - 6.12.2010

: בגוףT- רפרטואר תאי ה

יש גרנולות Tcיש לציין כי לתאי . Th או Tc- והתמיינות לכדי סוג התאTדיברנו על חינוך תאי : הבהרה

.ולכן ההתמיינות אליהם היא פונקציונאלית, Thמיוחדות שלא קיימות בתאי

:CLIP- ו2 סוג MHC- תזכורת

, B- הוא להציג פפטידים שנוצרו הוזיקולות בתוך תאי ה2 סוג MHCהתפקיד של מולקולות

, כמו של הרבה חלבונים אחרים, הסינתזה שלהם. Tמאקרופגים ותאים מציגי אנטיגן אחרים לתאי

כאלה - לכן יש למנוע מה להיקשר לפפטידים הנמצאים בתוכה. ER- היא בעלת שלב של עיבוד ב

קיים מכניזם . או לחלבונים רגילים של התאTAP ונכנסו על ידי 1 סוג MHC- האמורים להיקשר ל

היא נקשרת למולקולה , invariant chain חלבון שנקרא MHC- הוא מכניס למולקולות ה- המונע זאת

.מה שחוסם אותו ומונע ממנו להיקשר לפפטידים אחרים, כך שחלק ממנה נמצא בתוך השקע שלה

אל 2 סוג MHC- היא מתווכת את המעבר של מולקולות ה- תפקיד נוסףinvariant chain- יש ל

המולקולה עוברת חיתוך כאשר , באנדוזום. ושם מתרחשת הטענת הפפטיד עליהן, ER- האנדוזום מה

, תחתךinvariant chain- בשלב מסויים ה, אותה לממברנת האנדוזום" מדביקה "invariant chain- ה

. CLIPויוותר בה קטע קטן ממנה הנקרא , ממבנרה שלה- מהחלק הקשורMHC- מה שישחרר את ה

לאחר מכן בא . לא יכולה לקשור אף פפטיד2 סוג MHC- מולקולת ה, כאשר חלבון זה קשור אליה

.MHC- ממולקולת הCLIP- אשר מזרז את הוצאת הHLA- DMאנזים שנקרא

המכירים פפטידים עצמיים עוברים אלימינציה ולכל מתקבל Tתאי , negative selection- בתהליך ה

H2M) HLA- לknockoutמה יקרה אם נעשה . המגיבים רק נגד פפטידים זריםTרפרטואר של תאי

וזאת כיוון שהאנזים , בלבדCLIP- יהיו אלה שמגיבים נגד הdeletion אשר יעברו T- תאי ה? )העכברי

המשמשות , MHC- וכל מולקולות ה, לא פעיל2 סוג MHC- המוציא אותו מהשקע של מולקולת ה

ששורדים את הסלקציה למרות שהם מגיבים Tלכן נקבל המון תאי . נושאות אותו, T- לחינוף תאי ה

.וזאת כיוון שהסלקציה הייתה פגומה, נגד פפטידים עצמיים

T- לא נקבל תגובה של תאי ה, מעכברים מזן טהור שהם זהים גנטיםTאם ניקח תאי , במצב רגיל

כן נקבל תגובה , H2M- לknockoutאם ניקח עכבר מאותו זן טהור שעבר . המושתלים נגד המקבל

. נגד העצמיT- שלו נגד המקבל כיוון שפגענו בתהליך האלימינציה של תאי הT- של תאי ה

.T- ניסוי זה מוכיח כי הפפטידים מעורבים בתהליך החינוך של תאי ה

? והפתוגנים יגיעו לתימוס של העובר, מה יקרה אם תהיה הדבקה ויראלית של האם במהלך ההיריון

המכירים אותו יעברו T- וכל תאי ה, הפפטיד הפתוגני ישתתף בתהליך ההכרה של פפטידים עצמיים

deletion ,מה שיגרום לרגישות מוגברת של הילד למחלה המסויימת.

. נעשה ניסוי בו החדירו לתימוס של עכבר בשלב עוברי מוקדם פפטיד שנגזר מחלבון של תרנגולת

שמזהים את חלבון התרנגולת מתים ואם נזריק חלבון זה לעכבר T- התוצאה הייתה כי כל תאי ה

ניתן לראות תמונה המראה את החדרת הפפטיד (הבוגר הוא לא יגיב כנגדו כיוון שיזהה אותו כעצמי

ניתן לעשות . )אלה הם התאים המזהים את הפפטיד- ניתן לראות המון תאים אפופטוטיים, לתימוס

את אותו הניסוי עם חלבונים של וירוס השפעת ואז העכבר הבוגר לא יגיב חיסונית נגדו כאשר יודבק

T- מכאן שכל פפטיד שנוסיף לתימוס במהלך ההתמיינות העוברית יגרום למוות של כל תאי ה. בו

.המזהים אותו

: בתהליכי הסלקציהmicroRNAמעורבות

נשים לב לעובדה כי הפפטידים הגורמים לפוזיטיב סלקשן הם אותם הפפטידים הגורמים לנגטיב

, עצמי המציג פפטיד עצמי או זרMHC המזהים Tיש זיהוי של כל תאי - בפוזיטיב סלקשן(סלקשן

.) עצמי המציגים פפטיד עצמי והשמדתםMHC המזהים T- בנגטיב סלקשן יש זיהוי של כל תאי ה

אז כיצד ייתכן שהזיהוי גורם לשתי , MHC הוא אותו MHC- מכאן שהפפטיד הוא אותו הפפטיד וה

.T- ופעם שנייה להרג תא ה, T- פעם אחת להישרדות תא ה- פעולות שונות

מולקולות אלה מקודדות בגרעין . microRNAהפיתרון לתעלומה טמון במולקולות מיוחדות הנקראות

- זוגות בסיסים ואז הן נקראות פרה300בדרך כלל באורך התחלתי של , stem & loopבמבנה של

, dicerשם הן עוברות חיתוך נוסף על ידי אנזים שנקרא , הן נחתכות ויוצאות לציטופלסמה, א"מרנ

- UTR '3- העוברת עם ה, נוקלאוטידים22א קטנה באורך "והתוצר של החיתוך הוא מולקולת מרנ

ייתכן שיש גם ? מדוע הוא נקשר דווקא לקצה זה. א בתוך התא"הקצה הלא מקודד של מולקולת רנ

. עליו הולכים ריבוזומים, וכן זהו איזור יחסית חשוף לעומת האיזור המקודד, עניין של מנגנון הפעולה

קישור זה מעכב . mismatchייתכן - א"א לבין המיקרורנ"לא חייבת להיות התאמה מלאה בין המרנ

. )אך הוא עדיין לא ידוע, א"הוכח כי קיים מנגנון שגם גורם לדגרדציה של המרנ(קישור של חלבונים

א יש "למיקרורנ. גנים300- לtargetingא אחד יכול לעשות " אומרים כי רנmismatchכיוון שמותר

א "ניתן לדעת היכן תאים סרטניים התחילו לפי הביטוי של מיקרורנ. 'אפליקציות אדירות במחלות וכו

.שלהם

יש שינוי בפרופיל negative selection- לשלב הpositive selection- למעשה מהשלב של ה

)א"קיצור של מולקולת מיקרורנ= mir181A) mirא הנקראת "קיימת מולקולת מיקרורנ. א"המיקרורנ

. positive selection- הוא מתבטא ביתר בשלב ה. הגורם להורדת הביטוי של פוספטאזה מסויימת

.ואינהיביציה נעשית על ידי פוספטאזות, תהליכי העברת הסיגנאלים נעשים בדרך על ידי קינאזות

הוא יהיה מאוקטב ויגיע למצב של , T cell receptor- כאשר יש פוספאט על ה- המנגנון הוא כזה

- בשלב ה. ללא כל בקרה, גורמת לו לשרוד )פפטיד + MHCזיהוי = (כל נגיעה "- נגעת נסעת"

negative selectionלכן אותו פפטיד . הפוספטאזה בפעולה והיא קיימת- א הזה לא קיים" המיקרורנ

. ובשלב השני הוא גורם למותםT- גורם בשלב הראשון לחיות תאי ה

:negative selection- בAPC- תפקיד תאי ה

ניקח . negative selection- בAPC- נתאר ניסוי המראה את מעורבותם של תאי ה

כעת נשתיל לו מוח . APC- והT- הקרינה הורסת את תאי ה- ונקרין אותוaעכבר

MHC bניקח עור מעכבר בעל , בשלב הבא. MHC a+b בעל F1עצם של עכבר

אם היינו , לעומת זאת. לא התקבלה תגובה חיסונית, ונשתיל אותו לעכבר שהקרנו

T- ניתן להבין בקלות כי כל תאי ה. העור כן היה נדחה, cלוקחים שתל מעכבר

יחיד בגוף העכבר המושתל )הכמעט(המקום . deletion עברו bהאמורים להכיר את

מכאן שיש לתאים אלה . שבאו מהעכבר המושתלAPC- הם אתי הMHC bהמבטא

).negative selection- תפקיד ב

. היא מולקולה מאד פולימורפית אך לא מאד פוליגניתMHCכל זה מסביר מדוע

מה , האדירה מאפשרת לקשור כמות גדולה מאד של פפטידיםMHC- כמות ה

ניתן לטעות ולחשוב כי ככל שיש יותר סוגים של . שמקנה נגדם הגנה חיסונית

. כך גם ההגנה החיסונית היא טובה יותר, )הן יותר פוליגניות( לאדם MHCמולקולות

מהתאים העוברים 15%משהו כמו . תהליכי הברירה בתימוס מבטלים את גישה זו

יגיבו כנגד מולקולת , עצמי אחתMHCאת שלב הפוזיטיב סלקשן עבור מולקולת

MHCלכן כל מולקולת . ולכן יש למחוק אותה, אחרת של העצמיMHC חדשה

אללים בלבד 6לכן קיימים . שהוא יוצרT- מתאי ה15%שתבוטא תעלה לאורגניזם

.MHC- ל

המזהים פפטידים עצמיים ומנגד T- דיברנו על כך שבשלב הנגטיב סלקשן יש הרג של תאי ה

הייתכן כי יש בגוף פפטידים זרים המאפשרים לתאים . הישרדות של התאים המזהים פפטיד זר

ההסבר שניתן נכון לעכשיו הוא . התשובה לשאלה זו טרם נתבהרה? המזהים אותם לשרוד בתימוס

אם יש קישור של , "נגעת נסעת- "T- א גורם לתגובה בינארית של תאי ה"המיקרורנ, שבשלב הראשון

. ימותT- תא ה, אם אין הכרה. ולא משנה מהי אפיניות המגע, הוא ישרודMHC- לT- תא ה

היא לא , אם היא חלשה, א ולכן ההכרה היא של חוזק הקשר"בשלב של הנגטיב סלקשן אין מיקרורנ

" רואים "T- היחיד שתאי הMHC- יש לזכור כי ה. אך אם היא חזקה היא תביא למוות, תביא למוות

אם הוא נקשר , יש לחסלו- ולכן אם הוא נקשר איתו באופן חזק, בתימוס הוא כזה המכיל פפטיד עצמי

.סימן שהוא אינו מזהה אותו, איתו בחולשה

NK cells:

הם ממוקמים . שעות לאחר ההדבקה24- שייכים למערכת האינייט ונכנסים לפעולה כNK- תאי ה

.בכבד ובבלוטות הלימפה, בדם, בריאות- באיזורים אסטרטגיים בגוף לכניסת אנטיגנים

יש להם יכולת מעולה להרוג תאים המודבקים בוירוס ותאים סרטניים והם : הם בעלי מספר תפקידים

.מפרישים ציטוקינים הגורמים להפעלה טובה יותר של המערכת האדפטיבית

הם מזהים על ידי . בין סיגנאלים מאקטבים ומעכביםbalance- המנגנון שבו הם עובדים סובב סביב ה

ברגע שזה קורה התא , )המופיע על כל התאים( 1 מסוג MHCרצפטור המובנה בקרום התא שלהם

על פני MHCזוהי למעשה אחת הסיבות שבגינה יש לנו . המבטא אותו על הממברנה לא יעבור הרג

1 סוג MHC- קיימים הרבה וירוסים ששיטת העבודה שלהם היא על ידי הורדת ה. ממברנת התא

- תמיד יהיה באלאנס בו ה. לא מוצא אתר קישור לרצפטור שלוNK- כי ה, ואז הוא מת, ממברנת התא

NK cellויהיו סיגנאלים מעכבים ומאקטבים לפעולה זו, ישאף להרוג את התא.

על קרום 1 סוג MHCכדוריות דם אדומות הן חסרות גרעין ואינן מבטאות - עניין הזיהוי יוצר בעיה

לא מזהה אותן והורג אותן כך שלא נשארות לנו כדוריות דם אדומות NK cell- מדוע ה, אם כך, התא

ואילו , הם מבטאים רצפטורי הרג על פניהם- לא הורגים כברירת מחדלNK- מסתבר כי תאי ה? בגוף

. צריכים להכירNK- אותם הרצפטורים של ה, התאים מבטאים ליגנדים המאפשרים להם להיקשר

. לא מכירים אותן ולא הורגים אותןNK- לכן ה, לכדוריות האדומות אין את הליגנד הזה

.תאיים מסויימים- מהווים קו הגנה ראשון כנגד זיהומים תוךNK- הודות לכל זה תאי ה

יש שני סוגים של רצפטור על פני ממברנת התא השולטים על הפעילות הציטו טוקסית NKלתאי

יש מספר רצפטורים המסוגלים לספק את סיגנאל , NK- אחד מהם מעודד הרג על ידי תא ה. שלהם

. להרוג תאים לא פגועיםNK- ומונעים מתא ה, סט שני של רצפטורים מעכבים את האקטיבציה. זה

מה שמסביר מדוע תא , 1 סוג MHCרצפטורים אינהיביטורים אלה הם ספציפיים למולקולות , כאמור

. יומת, 1 סוג MHCאשר הממברנה שלו דלילה במולקולות מסוג

:רצפטורים מעכבים

C- type מקודדים על ידי משפחה של NK- רצפטורים המעכבים את האקטיבציה של תאי ה, בעכברים

lectins . רצפטורים שונים של המשפחה מזהים מולקולותMHC חלק מתאי ה. שונות1 סוג -NK

אך כל תא יבטא לפחות רצפטור אחד שיכול , עצמיMHCמבטאים רצפטורים שכלל אינם מזהים

. המוצגת על ידי המארח1 סוג MHCלזהות מולקולת

רצפטורים אלה הם . HLAC- וHLABקיימים רצפטורים מעכבים המזהים אללים שונים של , בבני אדם

NKתאי , בנוסף. שונים בתכלית מאלה של העכבר ושייכים בכלל למשפחת האימונוגלובולינים

מגוון רצפטורים . NKG2- וCD94הנקראות , CTLאנושיים מבטאים הטרודימר של שתי מולקולות

וכולם הם חברי , מזוהים בשנים האחרונות בקצב גבוה1 סוג MHC- נוספים המזהים את מולקולות ה

- ITIMמה שמשותף לכולם היא ההופעה של . CTL- משפחת האימונוגלובולינים או משפחת ה

.באיזורים הציטופלסמתיים שלהם, אימונורצפטור מעכב על בסיס טירוזין

קיימות . במקרה זה את פעילות ההרג, הגורמות לעיכוב הפעילות, מגייס פוספטאזותITIM- ה, כזכור

בכל . כל אחת מהן תוכר על ידי רצפטור אחר, ניתן לחלקן לשתי קבוצות, HLAC מולקולות של 300

- 80אחת מקבוצות הרצפטורים הללו יש חומצה אמינית החוזרת על עצמה בכל הרצפטורים בעמדה

לא , למעשה, מכאן שהפפטיד. ובסוג השני זו תהיה ליזין, בסוג הראשון מולקולה זו תהיה אספרגין

ולא משנה , 1 סוג MHC- כ יש שני סוגי גדולים של רצפטורים המזהים את ה"אמרנו כי סה- משנה

.הם יהיו בעלי תפקיד קטן בלבד, אילו פפטידים הם מכילים

השקעים בתמונה מכיר אללים 3הרצפטור בעל : נראה מספר דוגמאות לרצפטורים המעכבים

קיים רצפטור המכיר את . KIR3Dבהתאם לכך , הוא גם נקרא- לא כל כך מבינים מדוע, אקראים

כיוון שמדובר , 1 סוג MHC- לכן הוא יכיר את כל מולקולות ה, 1 סוג MHC- של ה3שרשרת האלפא

ER- זוהי מולקולה הנמצאת ב, HLAEהמכיר מולקולה הנקראת , קיים רצפטור שלישי. במוטיב משותף

נחתך שם ונקשר לגרוב של , על ידי פפטיד מיוחדER- נכנס לMHC- ה. והיא זהה אצל כל בני האדם

בקרת "תפקידה הוא להוות מעין , למעשה. לכן גם מולקולה זו תופיע על כל התאים שלנו, HLAE- ה

גם הרצפטור של , MHC- כיוון שהיא נמצאת על כל מולקולות ה. מעידה כי הכל בסדר במנגנון"- איכות

.MHC- המזהה אותה מזהה את כל מולקולות הNK cell- ה

מהאוכלוסייה הם נשאים שלו והוא בדרך כלל לא מהווה 70%, קיים וירוס הנקרא ציטומגאלווירוס

כאשר הוא מדביק הוא מוריד מהתא - HLAEהוא מכיל חלק . רק במצבים של חולשה חיסונית, בעיה

ואז הוא מוגן מפני התקפה של תאי , HALE- ומעלה במקומו את החלבון שלו עם ה1 סוג MHC- את ה

NK ,שהרצפטורים המעכבים שלהם מזהים את ה -HLAE .

עד לפני כמה שנים כלל לא האמינו . בגוף שאין להם רצפטורים גד העצמיNKכבר ציינו כי קיימים תאי

אינם נושאים רצפטור NK- מתאי ה5%אך לפני מספר שנים גילו כי משהו כמו , כי דבר כזה ייתכן

יש ? הרי הם לא מזהים שום דבר מעכב, מדוע הם לא תוקפים כל הזמן- עולה השאלה. כנגד העצמי

התגלה כי , כמו כן. )דוגמת כדוריות הדם האדומות(לזכור כי כדי שהם יתקפו יש גם צורך באקטיבציה

, יהיו פעיליםNK- זה אומר כי על מנת שתאי ה. תאים אלה מצויים במצב של שיתוק ולא יכולים לפעול

כך שהם מזהים אותו כגורם , 1 סוג MHC- הרצפטורים שלהם חייבים לעבור התחייבות כלשהי ל

.מעכב

:18שיעור - 7.12.2010

:מספר הבהרות

, כלומר- זר המבטא פפטיד זר בצורה שאינה תואמת לחלוטיןMHCזיהוי של : הגדרה- זיהוי הלוגנאי

עצמי המציג MHC אמור לזהות T- בצורה בה תא ה, בלבדMHC- או את ה, או את הפפטיד בלבד

כמו , מה שגורם לתקיפה של התא, ) שאינו עצמיMHC בכלל לא אמור לזהות T- תא ה(פפטיד זר

.זהו הארטיפקט שעליו אנו מדברים בהשתלות, למעשה. במקרה של דחיית שתל

, מתבצע על ידי תאים אפיתליואידים בתימוס- פוזיטיב סלקשן: בתימוסT- לגבי הסלקציה של תאי ה

.APC- נעשה על ידי תאי ה- נגטיב סלקשן

: סלסNKרצפטורים מאקטבים ומעכבים של

שכלל , הרכישה שלהם נעשית בתהליך מיקרי לחלוטין, רצפטורים5 נושא NKכל תא , באופן ממוצע

על מנת שיהיו כל מיני תאים של ? מדוע יש צורך בכזה מגוון. וטרם הובן במלואו, MHC- אינו קשור ל

NK ,אם היה לנו רק רצפטור אינהיביטורי . שיוכלו לזהות כל מיני קבוצות של רצפטורים על פני התאים

המונע את זיהוי התא MHC- וירוס מסויים יכול ללמוד את המוטיב ב, MHC- אחד המכיר את כל ה

לא נוגע בו כי הוא מזהה אותו NK- שה, הציטומגאלווירוס- לדוגמא. ולבטא אותו גם כן, במועמד להרג

).HLAEהזכרנו שהוא מבטא (כתקין

כעת התברר . יהיה לפחות רצפטור אחד נגד העצמיNK של תאי cloneההנחה בעבר הייתה כי לכל

נשאלת השאלה איך זה שהם לא . מבטאים רצפטור שלא נגד העצמי20%- 15%- כי זה לא נכון

התשובה היא כיוון שהם משותקים ולא ? )כי הם לא מזהים שום רצפטור מעכב(תוקפים כל מה שזז

ואם יהיה , NK- במהלך התפתחות תאי ה1 סוג MHCמכאן שיש צורך בפגישה עם . יכולים להרוג

או שהמפגש עצמו נותן להם - licensing theory: קיימות שתי השערות. הם יהיו פעילים, מפגש שכזה

NK- ולכן ה, או השערה אחרת לפיה קיים באלאנס בין סיגנאלים מאקטבים ומעכבים, "רישיון להרוג"

. עובר שיתוק

על פי 1 סוג MHCשאין להם מולקולות , לא הורגים כדוריות דם אדומותNK- איך ייתכן כי ה

המשמשים )NCR- הראשונים שהתגלו היו ממשפחת ה(התגלו כל מיני רצפטורים ? הממברנה

מה - כמעט לכולם יש חומצה אמינית טעונה בממברנה. מאקטבים- NK- כרצפטורי הרג של תאי ה

- אשר ייצבו את המטען )בתוך התא(שמרמז על כך שהיא עוברת אינטראקציה עם חלבונים אחרים

.הם אלה המעבירים את סיגנאל ההרג של רצפטורי ההרג

הוא מזמן , הוא חלק אינטגראלי של הרצפטורITIM- ה- המוטיב האינהיביטורי, ברצפטורים המעכבים

המוטיב המאקטב אינו חלק אינטגראלי , לעומת זאת, במאקטבים. פוספטאזות הגורמות לעיכוב

קיימים וירוסים , )מה שמאפשר בקרה(יחידה נוספת הבאה יחד איתו - תת, אלא, מהרצפטור

.גורמים לדיסוציאציה של הקומפלקס הזה- המנצלים זאת

המופיע רק לאחר , KP44חוץ מהרצפטור , NK- ל מופיעים על כל ה"רוב הרצפטורים באיור הנ

. מהתאים90%הנמצא רק על , CD16- ורצפטור נוסף, אקטיבציה של התא

באמצעותו הם צריכים - זה די מעט, NK- זהו בעצם רפרטואר הרצפטורים ההורגים הנמצאים על ה

- קיימים שני רצפטורים מיוחדים? כיצד זה ייתכן', בקטריות וכו, פרזיטים, תאי סרטן- להרוג כל דבר

CD16ו -NKC2D .ה -CD16מכיר את אתר ה -Fc לכן אם נקשר לתא , )קיים בכל הנוגדנים( של נוגדן

על ידי רצפטור אחד - והקישור הזה גורם למות התא, נקשר דרך הנוגדןCD16- אז ה, כלשהו נוגדן

,MICA, MICP: ביניהם- מכיר סדרה של חלבונים- NKG2D. ניתן להרוג כל תא שעטוף בנוגדנים

MICU ,הוא מעלה את הליגנדים האלה ' הדבקה וכו, היט שוק, חום- כאשר התא עובר סטרס כלשהו

קיימות חברות המנסות לבדוק כיצד . והרצפטור מכיר אותם והורג את התא המודבק, על פני השטח

וכיצד ניתן לנצלם לצרכים , הליגנדים הללו עולים על פני השטח במקרים של מחלות וגידולים שונים

.)וגם תאי סרטן(קיימים וירוסים בעלי מנגנונים שמורידים את הליגנדים האלה . טיפוליים

כי קיים ליגנד מסויים שנקרא , למשל, אך אנו יודעים, רוב הליגנדים של הרצפטורים לא ידועים

.NCR- המוכר על ידי שני רצפטורים ממשפחת ה, המגלוטינין

המסקנה היא . נותר שלםNK- אך ה, דקות התא מת לגמרי10תוך , מזהה תא גידולNK- נניח כי ה

המרווח בין שתי . כי יש כאן התמקדות לאיזור המגע והרג של התא אותו אנו רוצים לתקוף בלבד

זהו - immunological synapse המתקיף וממברנת התא המותקף נקרא NK- ממברנת ה- הממברנות

הסינאפסה היא במבנה של . יכול ליצור יותר מסינאפסה אחתNK- תא ה. מבנה מאורגן ולא מקרי

.כאשר יש איזורי מגע בין התאים המאפשרים הזרקה של חומר לתוך התא המודבק, טבעות

.התפקיד שלהם בעקבות היריון- יש תפקיד נוסף שאין לו כלל קשר להרגNK- לתאי ה

מדוע המערכת , אם כן. של האב- זר להMHC 50%המבטא , האם נושאת עובר, במהלך ההיריון

ייתכן כי התאים הדנדריטים לא עוברים : נעלה מספר השערות? החיסונים של האם לא תוקפת אותו

גם ? אולי תאי העובר כלל לא בקשר עם תאי האם; הם כן עוברים אותו, לא נכון- את מחסום השילייה

העובר משתרש , השילייה- רקמת הדצידואה של הרחם עוברת להיות חלק מהפלצנטה, זה לא נכון

אחרים של מערכת Tאולי אין באיזור תאי ; תאיו ממש במגע ישיר איתם- ובא במגע עם רקמות האם

. מתאי רקמת הדצידואה האימהית40%תאי מערכת החיסון מהווים , לא נכון? החיסון

, הנוספים הם מאקרופגים20%- ה( NK מתוך תאי מערכת החיסון בדצידואה הם תאי 80%

הרכב , כלומר- NK מתאי מערכת החיסון הם תאי 15%- 5%יש לציין כי בדם בין . )Tדנדריטים ותאי

. תאי מערכת החיסון בדצידואה הוא שונה בתכלית מזה שבדם

התאים המידיים המחברים אותו עם רקמות , על מנת שהעובר לא יזהה כרקמה זרה? מדוע זה ככה

ולכן הם לא מזוהים על ידי , "עירומים"הם , מסוג כלשהוMHCהטרופובלסט כלל אינם מבטאים - האם

הן רגישות להתקפה של , 1 מסוג MHCאמרנו כי רקמות שחסרות ביטוי של , אבל. של האםT- תאי ה

.NKתאי

הוא ביטוי של מולקולות NKמנגנון אחד באמצעותו העובר מגן על עצמו מפני התקפה על ידי תאי

HLA הנקראות 1 מסוג HLAG ,אשר נקשרות לשני רצפטורים אינהיביטורים של תאי ה -NK -KIR1ו -

KIR2 ,וכך מעכבים את פעילותם.

ותאי דם של העובר , הטרופובלסט אינו מתפקד כמחסום אבסולוטי בין תאי העובר לבין תאי האם, אך

לכן חייבים . ואפילו במספרים מאד קטנים, יכולים לחצות את השילייה ולהיות מזוהים על ידי האם

.להיות מנגנונים נוספים שיגנו על העובר

שחסרים את הרצפטור 10%- ו, CD16 בעל רצפטור NK של תאי 90%הדם מכיל , כפי שכבר אמרנו

. CD16בשילייה כל תאי האם הם חסרי , לעומת זאת. הזה

שמגיע מהאבא עלול לגרום ליצירת MHC- ה

ולא נרצה שתהיה תקיפה של , המון נוגדנים

CD16- ה. התאים העובריים אליהם הם יקשרו

וברגע שהרחקנו אותה מתאי , מזהה נוגדן

NKעל ידי ווידוא כי היא מכילה רק תאי - העובר

לא תהיה תקיפה שלהם והרג של , -CD16מסוג

-CD16- תאי ה? מה מקור התאים הללו. העובר

מגיעים במהלך ההיריון מדם האם ומבטאים

אשר גורמים , כיימוקיין רצפטורס מסויימים

מכאן שחייב להיות . למשיכתם לתוך העובר

, כלשהוgrowth factor, נניח- איזשהו גורם

.שימשוך אותם פנימה

- נעשה ניסוי בו לקחו את ה. SDF1 אל תוך העובר נקרא -NK CD16- הכימוקין שמושך את תאי ה

SDF1 ,למעלה שמו תאי , שמו אותו בחלק התחתון של כלי כלשהוNK CD16- ובדקו האם הם נמשכים

. זה אכן קרה. כלפי הכימוקין- לכיוון מטה

, ניתן לראות כי העובר, נצבעים בחום- נראה תמונה המציגה התבטאות של כימוקינים אלה בעובר

ניתן לראות , כבר מבטא את הכימוקין הזה, )טרימסטר ראשון(בשלבים מאד מוקדמים של ההיריון

תמונה נוספת שבה רואים את תאי העובר המסומנים בחום ומבטאים את הכימוקין מתערבבים בין

. )כחולים(תאי האם

הם עושים זאת על ידי ביטוי של , הם חודרים גם לכלי הדם האימהיים ברחם- התאים לא נעצרים שם

הם מחליפים את כל מערך תאי האנדותל של האם המרפדים את . CXCL12- חומר נוסף שנקרא

בין היתר חומר זה גם גורם להרחבתם של הקפילרות ולאספקת דם טובה יותר . הקפילרות ברחם

.לעובר המתפתח

:לסיכום

:18שיעור - 13.12.2010

:היריון

בשיעור שעבר עסקנו בשאלה מדוע תאי מערכת החיסון של האם לא הורגים את תאי הטרופובלסט

מייוחדת המתבטאת רק אצל HLAמסתבר כי ישנה מולקולת ? שהרי מדובר בגורם זר, )השילייה(

NK- ונקשרת לרצפטור אינהיביטורי בתא הMHC1היא נראית בדיוק כמו . HLAG- נשים בהיריון

רצף זה הוא זהה בין כל , MHC- של ה3הרצפטור הזה מזהה בעצם את רצפי האלפא . LIR1שנקרא

.HLAGכולל , MHC- מולקולות ה

חלק מהסיבות שבגינן הם לא הורגים , מגיעים אל הדצידואה בהמוניהם )-NK) CD16- ראינו כי תאי ה

מנשים NKלקחו תאי ? אבל מה תפקידם בדצידואה. על ידוHLAG- את הטרופובלסט זה ביטוי ה

למרבה ההפתעה נמצא כי במקום , תאי שלהם- בידדו אותם ובדקו מהו התוכן התוך, שעברו הפלות

.מעודדים יצירה של כלי דם, כלומר, אנגניוגני- חומרי הרג יש להם חומרים פרו

או , -CD16 או +CD16 מהדם הפריפרי מסוג NKלקחת תאי , )HUVEC(ניתן לקחת סמן היוצר צינורות

נראה כי יש יצירה של כלי דם כאשר נשתמש בתאי , מהדצידואה ולשים את התאים על הסמןNKתאי

לדוגמא , אנגניוגנתיים- מהדצידואה מייצרים חומרים פרוNK- זאת כיוון שתאי ה. מהדצידואהNK- ה

VEGF .

ניתן לראות . מהדצידואה ונבדוק האם יש ספראוטינגNK- נשים את ה, ניקח את האאורטה- ניסוי נוסף

אינה נותנת תוצאה , )כמו אלה שבדצידואה( -CD16 רגילים מזרם הדם שהם NKכי הזרקת תאי

.דומה

ניתן להזריק אותם לגידולים אצל , מהדצידואה לגרום לצמיחת כלי דםNK- עקב תכונתם של תאי ה

שאין להם מערכת ( nudeניקח עכברי : לדוגמא. וכך הם יהיו יותר וסקולרים, )למשל בעכבר(ח "בע

, NKכעבור שבוע נזריק כמות נוספת של תאי . ממקורות שוניםNKנחדיר להם גידול אנושי עם , )חיסון

הגידול , דצי דואליםNK שבועות נראה כי כאשר הזרקנו תאי 3כעבור , ושוב פעם לאחר שבוע נוסף

NK- כיום ניתן למצוא גידולים רבים הנעזרים ב. ולכן גם יותר גדול, הפך הרבה הרבה יותר וסקולרי

CD16- ,משערים כי אולי הגידול מצא דרך להפוך את תאי ה -CD16- לבעלי יכולת לייצר VEGF ) כמו

.בצורה שטרם התבהרה, וכך הוא משעבד אותם לטובתו ) של השילייה-NK CD16- תאי ה

בדצידואה תומכים ביצירת כלי דם ולכן מסייעים להתפתחות NK- המסקנה מכל זה היא שתאי ה

אולי כי הם יחסית קדומים מבחינת שלב ההתמיינות , לא כל כך ידוע? NK- מדוע דווקא תאי ה. העובר

.עניין זה טרם הובן. שלהם וניתן לעשות להם מניפולציות

endometrialאם מבצעים הליך של , IVFהתגלה כי נשים שיש להן בעיות בהיריון והולכות לעבור

pinchingהסיכוי ל, חודש לפני -IVF הטכניקה הזאת של . מסיבה לא ברורה, 5 מוצלח גדל פי

endometrial pinching לפני ( מאפשרת לראות מה קורה באנדומתריום במהלך שלבי המחזור

יש - מהדם וכן כמות נכבדה של לימפוציטיםNKמגיעים תאי , התגלה כי עוד בטרם ההיריון. )ההיריון

זו כאילו - עולה ככל שמתקדם המחזורNK- כמות ה. T תאי 60%- 50%- וNK תאי 30%- 20%- כ

" גזע "NKקיים תא . שקיים במקום אחר בגוףNK הללו שונים לגמרי מכל NK- תאי ה. הכנה להיריון

הפונקציה של התאים . בעל מאפיינים שונים הגורם להתבטאות של תכונות שונות על גבי תאי הבת

.היא לחכות להיריון

מקומיים הנוצרים כל חודש NKבדם או - בדצידואה במהלך ההיריוןNK- יש שני מקורות ל, לסיכום

stem cell- מנסים לזהות את ה. )קיים כנראה תא גזע מקומי ברחם המייצר אותם(ומחכים להיריון

.באמצעות שיטות שונות

:NK- יכולת ההרג של ה

כל סטרס מביא . ההורג ליגנדים אשר עולים כתוצאה מסטרסNKG2Dהזכרנו כבר את הרצפטור

אם נדע את המנגנון נוכל לתת תגובה טובה יותר , לעלייתם של ליגנדים אלה אל שטח פני התא

.לחולים בסרטן ובמחלות ויראליות

מזוהה על ידי תא , אחת מהליגנדים שהזכרנו עולה אל קרום התא, נניח כי תא מודבק בוירוס: המנגנון

NKמהי כמות הסיגנאלים המעכבים לעומת - עכשיו יש עניין של באלאנס, שהוא בעל הרצפטור

.זה ישפיע על הפעלת התא, המאקטבים

כולם . בעיקר כאלה ממשפחת ההרפס- וירוסים שונים פיתחו שיטות מעולות להתחמק מהתקפה

הם כולם מוקדשים ליכולת להתחמק , טרם גילינו מה התפקיד של חציים, 200- כ- כוללים המון גנים

אך , HIVמסוגל לגרום להופעת גידולים בחולי - KSHV. כמעט כולנו מודבקים בהם. ממערכת החיסון

.מסוגל גם הוא לגרום לגידולים שונים- EBV. גם באנשים בריאים

א נוצרות בגרעין ולא "מולקולות מיקרורנ. א"התגלה כי כל אחד מהוירוסים הללו מבטא מיקרורנ

ואז עוברות פרוססינג בגרעין , זוגות בסיסים בערך300הם מסונתזות בגודל של , מקודדות לדבר

הוא נקשר . נוקליאוטידים22 בגודל של בערך mature microRNAובציטופלסמה שלאחריו נותר מהם

הם מתבטאים . בדרך כלל התוצאה תהיה אינהיביציה של הגן, של גנים שוניםUTR '3- בדרך כלל ל

כל וירוס מבטא סט שלן - א מיוחד"הוירוסים פיתחו מיקרורנ. במגוון אורגניזמים מצמחים ועד לוירוסים

mismatch נוקליאוטידים ומותר 22כיוון שהתוצר הסופי מכיל . א שאין אותו לאף וירוס אחר"מיקרורנ

א "ההיפותזה היא שמיקרורנ. א היא עצומה"א שיכולה להיות לכל מולקולת מיקרורנ"כמות הטרגט רנ

מותר חייב להיות משהו שיצמצם את מספר ' כיוון שמיסמאצ. גנים300אחד יכול לקשור משהו כמו

.א"מנסים לפתח אלגוריתמים אשר יחזו את מטרותיו של כל מיקרורנ- המטרות

האם קיים אתר שהוא שמור , כלומר- אחד המקובלים ביותר הוא שמירות? אילו פילטרים ניתן לשים

א "ההנחה שעומדת מאחורי האלגוריתם היא שאם האתר שמור והמיקרורנ. בין מינים שונים

כיוון , אזי מדובר באתר חשוב- מונעים תירגום או עושים דגרדציה, כלומר- מטרגטים באופן שלילי

מכל האלגוריתמים שמכירים כיום . עדיין הפרדיקציה היא מאד קשה. שאחרת הוא לא היה נשמר

נקבל רשימה , א עושה לו טרגט" ונחפש איזה מיקרורנUTR '3אם ניקח - false positive הם 70%

. יהיה כלל לא נכון70%מתוכה , ארוכה

קיים , לדוגמא? על מנת לזהות מטרות פוטנציאליות נחשוב גם אילו חלבונים שווה לוירוס להוריד

וכך מתחמק מההתקפה של , מהשטח )MHC1- ממשפחת ה( MICB- וירוס אשר מוריד את חלבוני ה

תתרחש , אשר אינו מקודד לדברUTR '3- א הויראלי נקשר ל"היינו מצפים כי אם המיקרורנ. NKתאי

אך תימנע , הרי היא לא תגרום לשינוי בחלבון(שם מוטציה על מנת להימנע מהתקפה

הוא שמור בין כל הרצפים , אלא, מסתבר כי לא רק שאתר זה אינו עבר מוטציה, אך. )א"מהמיקרורנ

- indispensableייתכן כי הוא ? מדוע הוא לא עובר מוטציה. הוירוס הוא ממש חכם- של כל האנשים

א הולך לאתר "המיקרורנ, כלומר. א סלולרי ולכן חשוב למארח"הוא עובר טרגטינג על ידי מיקרורנ

- א סלולרי" מולקולות מיקרורנ7אותו אתר מטורגט על ידי , ואכן. א תאי"שכבר מהווה מטרה למיקרורנ

כיוון שאז הוא מאד מסוכן ועלול לגרום למות התא לשווא , המטרה שהוא לא יתבטא על פני השטח

.ולמחלה אוטואימונית

הם עוברים - א התאיים הללו משותפים לכל בני האדם והם משתתפים בהליך סרטני"חלק מהרנ

הוא מנסה , שלהם גורם לתא להפוך לסרטניover- expression- ה. אמפליפיקציה בגידולים שונים

. סלסNK- אך הם מורידים אותו וכך מתחמקים מה, על פני השטחMICBלהעלות

MICB- הוירוסים השונים לא תוקפים את ה, אך, MICB- א עושה טרגטינג ל"כל וירוס שיש לו מיקרורנ

זה גורם , לכן אין תחרות ואם יש מוטציה באתר אחד. באתרים סמוכים אחד לשני, אלא, באותו האתר

.individual & co- evolution- לפגיעה רק בוירוס אחד

:לסיכום

ועל ההפעלה של , הנסיעה של התאים הדנדריטים לבלוטות הלימפה, למדנו על התגובה הראשונית

- ניתן לומר שראשית יש תקיפה של האנטיגן על ידי מערכת ה, באופן יותר גלובלי. T ותאי NKתאי

innate , שעות מגיעים תאי ה24כעבור -NKומאוחר יותר תאי ה -T . קיימים כל מיני סוגים של

כל הוירוסים ההומניים לא מצליחים . intra & extra cellular- הדבקה וכל מיני סוגים של פתוגנים

כיוון , לכן יש בעיה כאשר הוירוס עובר מחיה לאדם. אלא רק בני אדם, )ולהיפך(להדביק עכברים

שפעת העופות , למשל- והוא עלול להיות מאד מסוכן, שאנו לא מותאמים להילחם בו ולא מכירים אותו

יכולה לחסל את innate- מערכת ה. ל לגבי שפעת החזירים"כנ, הגורמת לתמותה רבה באדם

. מחסלת אותם לגמריadaptive- עד שהמערכת הholdהפתוגנים או להחזיק אותם על

הוא מכיל תאים - אותו הפתוגנים צריכים לחדור, הראשון הוא העור. לגוף יש מנגנוני הגנה שונים

פצעים בעור מגלידים ולכל . לכן רבים מהם נכנסים לגוף דרך הריריות. פגוציטים המונעים את כניסתם

.היא מתאימה עצמה לפתוגנים, שלב של החדירה יש מענה מתאים הניתן על ידי מערכת החיסון

על ידי שחרור של אקסוטוקסינים או אנדוטוקסינים או להיכנס - הפתוגנים יכולים לגרום לנזקים ישירים

הם יכולים גם ליצור קומפלקסים של נוגדנים הגורמים לבעיות פילטרציה . לתא ולגרום למוות שלו

הגוף יכול גם להילחם . או שייווצר נוגדן המכיר גם את תאי הגוף וגורם למחלות אוטואימוניות, בכליות

.כמו בדוגמא של האינפלואנזה בריאות- בוירוס על ידי הריגת התא

מנגנון , tight junctions- יש להם מנגנון הגנה מכני. מצויים בעור וקשה לחדור דרכם- תאי אפיתל

פפטידים אנטי בקטריאליים ועוד ומנגנון , אנזימים, מכילים המון חומרים כגון חומצות שומן- הגנה כימי

.בעלי פלורה טבעית המתחרה על מיקום ומזון וכך מונעת מהאנטיגנים לחדור- הגנה מיקרוביאלי

תאים אלה יכולים לחוש . האנטיגן יפגוש את התא הפאגוציטי, אם הוא הצליח לחדור את תאי האפיתל

הם נמצאים . מקורם בתאים מונוציטים והם מתמיינים ברקמות למאקרופגים, באנטיגן שחדר

אך גם בכל שאר הגוף ויש להם רצפטורים היכולים לזהות , במספרים גבוהים ברקמות החיבור

, mannose receptorהנקשר לחומצה סיאלית או , scavenger receptor, למשל- אלמנטים חיידקיים

, בולעים אותה, הם קושרים את הבקטריה. הנקשר למנוז המצוי חשוף על פני הרבה מאד פתוגנים

למקרה שלא יצליחו להתמודד , MHC2- עושים לה עיבוד בתוך התא ואז מציגים אותה על גבי ה

קיים מגוון עצום - הם מתחילים להפריש ציטוקינים. ויצטרכו את עזרת המערכת האדפטיבית, איתה

.שלהם והחיפוש אחר חדשים הוא חשוב ונעשה על ידי חברת ביוטק

ניתן לראות את רשימת הציטוקינים

זוהי . המשוחררים על ידי המאקרופגים

לכל אחד . התחלת התגובה החיסונית

מהציטוקינים יש תפקיד בהתחלת

מאקטב תאי אנדותל - IL1- התגובה

- הוא כימוטקטורIL8, באיזור ההדבקה

, הוא מסמן את מקור החדירה של הפתוגן

גורם לתאי אנדותל לבטא מולקולות

בעלי - IL6- אלפא ו- TNF, הדבקה שונות

הגברת - פעילות מקומית וסיסטמתית

- IL12, חום הגוף והרחבה של כלי הדם

.CD4גורם להתמיינות של תאי

ואז הם יוכלו לצאת החוצה , ההרחבה של כלי הדם גורמת לתאי מערכת החיסון לנוע קרוב לדפנות

.לויקוציטים יוצאים רק מורידים ולא מעורקים. למקום הזיהום

:20שיעור - 14.12.2010

.'קובי רחמילביץ

:המערכת האדפטיבית

. adaptive- ומערכת הinnate- מערכת ה: מערכות עיקריות- המערכת החיסונית מתחלקת לשתי תת

:יש שלושה שלבים לפעולתה שהם שונים בזמן ובתפקיד

זהו בעצם המבנה והמחסום הפיזי שהרקמה מקנה באמצעות , מערכת מבנית-מערכת הגנה

כל אלה מגנים מפני חדירה של גורמים זרים ', הפרשות וכו, מוקוזה- מגוון של אלמנטים

. עד אז היא אינה פועלת, יש תגובה חיסונית, כאשר המחסום הראשון הזה נפרץ. לגוף

מספרם הוא גדול יותר מאשר , במעי יש כמויות אדירות של חיידקים מזנים שונים, בנוסף(

.)אך הם אינם מהווים גורם לתגובה חיסונית, מספר התאים בגוף

בנויה מתאי מערכת החיסון . מתחילה לפעול לאחר שחדר פתוגן לגוף-מערכת האינייט

- מכילה תאים פאגוציטוטים. )דוגמת תאי אנדותל(ופועלת עם סיוע של תאים אחרים

היא , כמו כן. וכך מסלקים אותם ומגבילים את ההתפשטות שלהם, היודעים לבלוע אנטיגנים

בתפקיד זה שלה נתמקד בחלק הזה של - עוסקת גם בהצגת אנטיגן למערכת האדפטיבית

תפקידם לגייס ולאקטב תאים , התאים מפרישים ציטוקינים וגורמים לתגובה דלקתית. הקורס

התאים הפאגוציטוטים נמצאים בתוך הרקמה ונקראים פגוציטים או . נוספים שיגיעו מהדם

ברגע שהם חשו בגורם זר הם בולעים אותו - תאים דנדריטים ומהווים חיישנים לגורמים זרים

דנדריטים ונויטרופילים , מאקרופגים- ומפרישים ציטוקינים שתפקידם לגייס תאים נוספים

יצירת - הם גורמים גם לריפוי הפצע. תגובה זו נקראת גם דלקת. )אחד מסוגי הפגוציטים(

. הצלקת עקב פרוליפרציה של פיברובלאסטים ויצירת כלי דם

Anti- microbial peptides -חלבונים קצרים בעלי מבנה מאד מיוחד ושיש מגוון רחב מהם -

המקור . הם קיימים בכל עולם החי ויודעים לחדור את דופן החיידקים ולהרוג אותם

הם מפרישים פפטידים כאלה כמלחמה נגד חיידקים - האבולוציוני הוא בחיידקים עצמם

מערכת החיסון יודעת לזהות אותם ותאים - הם גם מושכים אליהם תאים נוספים. אחרים

- oxidative burstהתאים הפאגוציטוטים יודעים לעשות מה שנקרא . שלה נמשכים אליהם

מכניסים מי חמצן ועושים סטריליזציה מקומית כנגד אותם פולשים וגם מושכים תאים נוספים

.למקום הפצע

היא . מערכת יותר משוכללת הבנויה מתאים הנקראים לימפוציטים-המערכת האדפטיבית

נראה את הזמנים . מאוקטבת על ידי תאי האינייט ומהווה נדבך נוסף במלחמה נגד הפתוגנים

היא מזהה את הפתוגן . שעות מחדירת הפתוגן4- 0בין - בהם מערכת האינייט פועלת

התאים הפגוציטים יודעים לבלוע ללא זיהוי (ומבצעת פעילויות התקפה לא ספציפיות במיוחד

שלב הזיהוי של המערכת האדפטיבית מופעל על ידי מערכת . )הם בולעים הכל- ספציפי

clonal expansionהתאים המתאימים עוברים , בשלב זה היא מזהה את האנטיגן. האינייט

נגדיר איזשהו ערך סף של אנטיגנים של . ומטרתם היא ההרחקה המוחלטת של הפתוגן

עד אליו תופעל רק מערכת - פתוגן שכאשר נגיע אליו תתחיל לפעול המערכת האדפטיבית

.האינייט

התגובה של המערכת תגרום לירידה . ימים לאחר החדירה של הפתוגן3כל זה קורה כמעט

היא שומרת על זיכרון חיסוני ולכן פעם הבאה היא תהיה , כמו כן, בכמות הפתוגן ולסילוק שלו

תגיב הרבה , אלא, מוכנה להילחם בו בצורה יעילה יותר ולא תצטרך את אותו ציר מן לחינוך

.זהו הבסיס הטבעי לחיסונים. יותר מהר וחזק

היא מבצעת הפרשת ציטוקינים דוגמת , בירוק מערכת האינייט- נראה גרף המתאר את כל זה

הם יודעים , מאוקטביםT- תאי ה, בהמשך, NKיש לציין כי היא מכילה גם תאי ', אינטרפרונים וכו

המערכת , כאמור. נוצרים גם נוגדנים, להרוג את התאים בצורה הרבה יותר ספציפית וחזקה

, בעקבות האקטיבציה- אך ישנו גם מצב הפוך, האדפטיבית מאוקטבת על ידי מערכת האינייט

המערכת האדפטיבית יודעת להפריש ציטוקינים המסייעים ומגבירים את התגובה האינייט על מנת

.להגביר את התגובה נגד הפתוגן

וגם תאי (שניהם לימפוציטים , T ותאי Bתאי : המערכת האדפטיבית מורכבת משני סוגים של תאים

NK( ,או יותר נכון לעשות אופטוניזציה שלה , תפקידם להגביר את התגובה החיסונית)תגבור שלה .(

או לכל , היא פעולת בחלון זמן קצר ומטרתה למקסם את התגובה החיסונית לכל פתוגן ופתוגן

, המערכת בעצם מנסה לתפור לכל משפחה סוג תגובה שתתאים ביותר לסלק אותו. משפחת פתוגנים

שינוי בחומצת אמינו אחת בלבד תגרום - לזן שלו ואף למוטנט שלו\ תגובה זו היא ספציפית לפתוגן

. אחרים מאלה המאוקטבים ללא המוטציהB או Tיתבצע אקטוב של תאי , כלומר- כבר לשינוי בזיהוי

לא פחות חשובה היא יכולת הזיכרון . הם עושים ספציפיקציה לסוג התגובה וכך מגדילים את יעילותה

ללא כל שיפור או , מערכת האינייט מאוקטבת כל פעם מההתחלה- הקיימת רק במערכת האדפטיבית

.שינוי באופי התגובה

. זאת כיוון שהרצפטורים שלה הם מאד וריאבילים? מדוע המערכת האדפטיבית היא כה ספציפית

על , רצפטורים הנמצאים על כל הגוף וחשוב מכך- toll like receptors- ניקח כדוגמא נגדית את ה

הם שונים על T & B cell receptor- ה, לעומת זאת. הם זהים על כל מונוציט, התאים הפאגוציטוטים

ומוטציות במהלך יצירת הרצפטורים ולכן קיים rearrangementמתרחש תהליך של . T cell או Bכל

.מכאן נובע השוני העיקרי בין שתי המערכות. שוני רב בין כולם

בצורתו המסיסה או על )שהוא חלבון בדרך כלל(המזהים את האנטיגן - Bהלימפוציטים נחלקים לתאי

זה יכול להיות חלבון על פני . בצורתו הטבעית כפי שהוא מתבטא, כלומר. של תאcell surface- ה

הוא בעל , לעומת זאת, T- תא ה. )במבנה המרחבי הרגיל שלו(חיידק או טוקסין שהופרש ממנו

= רק אם הם מוצגים על ידי תאים מציגי אנטיגן, רצפטור שלא יכול לזהות חלבון או מולקולה כלשהי

. MHCעל גבי מולקולות , תאים פאגוציטוטים

- CD4תאי : מתחלקת לשתייםT- התגובה של תאי ה, היא הפרשה של נוגדניםB- התגובה של תאי ה

" מדברים"וכך - הם יודעים רק להפריש ציטוקינים, )CD4רצפטור הנקראת - בעלי מולקולה שהיא קו(

יודעים להרוג תאים אשר מזוהים - CD8תאי , ומתאמים בין הזרועות השונות של מערכת החיסון

שניהם מתחילים את . ) עם חלבון ספציפיMHCמבטאים על גבי הממברנה שלהם = (בצורה ספציפית

ואילו בעובר הם נמצאים , הם נמצאים במוח העצם בבוגר, פלוריפוטנטיםstem cellsחייהם כתאי

עוברים לתימוס ועוברים תהליכי סלקציה חיובית ושלילית ויוצאים T- תאי ה. בהתחלה בכבד

עוברים תהליכים דומים של סלקציה B- תאי ה. )ממויינים באופן סופי( CD4\ CD8לפריפריה כתאי

.שלילית וחיובית הנעשים במוח העצם ויוצאים לפריפריה

- מחולקים לשתי תתB- תאי ה: נסתכל על מכלול הלימפוציטים

על פני הממברנה שלהם וכאלה Igכאלה המבטאים - יחידות

לימפוציטים אשר אינם מבטאים - NKתאי . CD5שמבטאים

CD3 -זהו חלק מהקומפלקס של ה -T cell receptor , תאים

אלה שייכים למערכת האינייט ואינם בעלי רצפטורים ספציפיים

, כל אחד מהם יכול לבטא סט שונה של רצפטורים, וריאבילים

בעל T cell receptorמבטאים - Tתאי . אך הם תמיד קבועים

CD3 - ה(זהו אותו קומפלקס אשר מעביר את הסיגנאל לתא -T

cell receptor מכיל איזור מזהה ואיזור אשר מעביר את

הקומפלקס המזהה תלוי בחלק המעביר את - הסיגנאל לתא

אשר מהווים חלק ממערכת Tקיימים תאי , )הסיגנאל פנימה

Tקיימים תאי , לא נעסוק בהם, גאמא דלתא-CD4-8- האינייט

המאופיינים בשרשרות אלפא וביטא ומזהים את האנטיגן באופן

.ספציפי

, B cell receptor- נוגדן אשר קשור לממברנה מהווה בעצם את ה: T- והB- הרצפטורים של תאי ה

יש לו שרשרות המזהות את האנטיגן . בעקבות אקטיבציה של התא הוא מופרש ומבצע את פעולתו

קיימים איזורים וריאבילים גם בשרשרת הקלה וגם - )Fab(שרשרות וריאבילית - MHCהמוצג על

, וריאבילים- קיימים גם איזורים היפר. קבוע- )Fc(קומפלקס המעביר את הסיגנאל , בשרשרת הכבדה

הרצפטור הוא שונה ולכן כל אחד מהתאים מזהה אנטיגן שונה מהאנטיגן המזוהה על ידי Tבל תא

זאת כיוון שמערכת החיסון לא יודעת במה היא , קיימות אינסוף אפשרויות של זיהוי בגוף. אחרTתא

.הולכת להיתקל

מה שהוא מזהה נקרא - מזהה את החלבון במבנה השלישוני והרביעוני שלוB- תא ה

אפיטופ מוגדר כאיזור בחלבון המזוהה על ידי , )דטרמיננטה אנטיגנית= (אפיטופ

האפיטופ יכול להיות בנוי מרצפי פוליפפטידים שהם אינם בהכרח רצץ במבנה . נוגדן

הם . )יכולים להיות קיפולים, כלומר(ראשוני של חלבון ולכן הם המשכיים אחד לשני

. בחלבון הנמצא במבנה רביעוני, למשל- בכלל לא חייבים להיות מאותו פוליפפטיד

לכן נוגדן מסויים יכול תיאורטית לזהות . מכאן שהנוגדן בעצם מזהה מבנה מרחבי

. זה לעיתים גורם לבעיות, אם המבנה של שני חלבונים דומה- יותר מאשר חלבון יחיד

המביאים ליצירה של מספר , על ואתה המולקולה יכול להיות מגוון גדול של אפיטופים

אם נחסן נגד איזשהו חלבון נקבל מספר גדול של נוגדנים המגיבים . גדול של נוגדנים

.זה נקרא תגובה פוליקלונאלית- אך נגד אפיטופים שונים על גביו, כנגד אותו החלבון

שהרי הוא עבר עיבוד ( המזהה חלקי החלבון T- כיצד מתואמת התגובה בין תא ה

? )מסיס( המזהה את החלבון בצורתו ההיולית B- לבין תא ה )בתאים מציגי אנטיגנים

.נדבר על כך בהמשך

כעת מטרתו היא להתאים . הנוגדן יודע להיקשר בדרך כלל באפיניות מאד מאד גבוהה לאפיטופ שלו

- פתוגנים אינטרא. exra & untra cellularקיימים פתוגנים מסוג . את התגובה לפתוגן המסויים

הנוגדנים פשוט נקשרים , )טוקסינים, חיידקים ופרזיטים בעיקר(תאית - סלולרים מצויים בסביבה הבין

למשל כאלה שלמדו לשרוד בתוך וזיקולות של תאים (קיימים פתוגנים החיים בתוך התאים . אליהם

כאן תיכנס בעיקר , התגובה הנוגנים במקרים כאלה היא פחות יעילה, )'וירוסים וכו, שבלעו אותם

.אשר הורגים את האנטיגנים, Tcהנעשית על ידי תאי - התגובה התאית

אלה שתי זרועות המזהות את - דטרמיננטות היכולות לבצע זיהוי לאנטיגן2כל נוגדן הוא בעל לפחות

הנוגדן יכול , לכן ברגע שקיימים מולקולות או חלבונים המופרשים על ידי בקטריות. אותו האפיטופ

וכתוצאה מכך - של אותן מולקולותclampingויתרחש תהליך של , להיקשר לכל זרוע של המולקולה

? כיצד קשירה של גורמים זרים יכולה לנטרל את הפעולה שלהם. סילוק שלהן וניטרול הפעולה שלהן

והטוקסין , יכולה לגרום להשקעה שלהםcrosslinkedאגרגציה של המון טוקסינים שהם , דבר ראשון

הורג את התאים - כעת לא יכול להיקשר לרצפטור שעל תאי הגוף דרכו הוא עושה את הפעולה שלו

הוירוס לא יכול להיקשר לרצפטור שעל , אם הנוגדן נקשר אל וירוס בשלב החוץ תאי- בוירוסים. 'וכו

מרבית הנוגדנים הנוצרים לא מסוגלים . ולכן לא יכול לחדור אליהם ולהתרבות בהם, פני התאים

. אך יש לזכור זאת, נדבר על הסיבה לכך בהמשך, לנטרל את האנטיגן

:21שיעור - 20.12.2010

:המשך- המערכת האדפטיבית

, לנוגדן יכולות להיות פעילות שונות. למולקולה אנטיגנית אחת יכול להיות מספר גדול של אפיטופים

.לחסום אותו\ מבנה האנטיגן משפיע על הפעילות ועל יכולתו של הנוגדן לנטל

מכוונים את האיזוטיפ של Th- תאי ה- גם הוא משפיע על פעילותו, Fcהאיזור הקבוע בנוגדן נקרא

, ) להפרישFc איזה סוג של B- הם אומרים לתא ה, כלומר( B- אשר יופרש על ידי תאי הFc- איזור ה

תאים פעילים של מערכת החיסון אשר נקשרים , כלומר- והוא משפיע על התאים הקושרים אותו

הם גורמים , אחד הדברים הבעיתיים ביותר הם טוקסינים המופרשים על ידי חיידקים. Fc- לאיזור ה

קישור של נוגדן לוירוס יחסום את היכולת , למשל- הנוגדנים אמור לחסום אותם. להרעלה של תאים

.של הוירוס להדביק תא

נחש \ רוב הנוגדנים בסרום של אדם שחוסן

הנוגדנים , כאמור. למחלה הם מונוקלונאלים

דבר (לא תמיד יהיו בעלי פעילות מנטרלת

הדורש מספר פרמטרים שלא תמיד

זאת כיוון שהאיזורים הפעילים . )מתקיימים

של החלבון למעשה חבויים עמוק בתוכו ולכן

הם אינם זמינים לנוגדן והוא אינו יכול להיקשר

, לכן הוא יקשר לאיזורים החשופים. אליהם

. מה שלא תמיד ינטרל את פעולת החלבון הזר

יש לציין כי גם קשירה שלא באיזורים

משקלו - הפעילים עדיין יכולה לגרום לניטרול

, כלומר, קילודלטון150- של נוגדן הוא כ

מדובר במולקולה מאד גדולה ולכן גם הוא

ייקשר באיזור אחר הוא יכול לגרום להפרעה

מרחבית המונעת את הקישור שבין \ סטרית

הטוקסין לליגנד - הרצפטור לליגנד שלו

הצפי האם נוגדן ינטרל או לא ינטרל את האנטיגן , לכן. )הוירוס לרצפטור שלו על פני התאים, לדוגמא(

.הוא אינו חד משמעי

במהלך הבדיקה מצפים את הצלחת בליגנד של , בודמת מהי כמות הנוגדן בסרום- Elisaבדיקת

אשר מקורם (הנוגדן ואז מכניסים סרום לא ידוע למבחנה ורואים האם הייתה קשירה של נוגדנים

. בדיקה זו בודקת כמות ולא פעילות. לליגנד )מהסרום

הדבקה של וירוס , למשל- על מנת לבדוק פעילות יש לפתח שיטה המצביעה על כך שיש ניטרול

סימון הוירוס ובדיקה מהי הכמות שלו , בדיקת מספר התאים שמתו כתוצאה מכך, בתאים בתרבית

בשלב השני יש להוסי נוגדנים . א של הוירוס בתאים המודבקים"שחדרה לתאים או בדיקת הרנ

.ולראות האם הם מונעים את ההדבקה

שתי זרועות של , נוגדנים הנקשרים אל פני בקטריה ויוצרים מעין מעטפת המצפה אותה- אופסוניזציה

של הנוגדנים נקשרים לרצפטורים Fc- ה. הנוגדן נקשרות לליגנדים שונים ואז מתרחש קלסטרינג

כתוצאה מכך יש זירוז של בליעת אותו , ונמצאים על פני תאים בולענייםFc receptorsהנקראים

האפיניות היא שונה ומכאן , Fc receptorsקיימות משפחות שונות ומספרים שונים של . החיידק וסילוקו

.שגם הפעילות היא שונה

מה , יכול להיות קישור של זרוע אחת בלבד, אם האנטיגן הוא בצפיפות נמוכה מאד, בהרבה מקרים

.שמוריד את האפיניות

קיימים מספר מסלולים , כלומר(תיתכן גם הפעלה של מערכת המשלים במסלול שהוא תלוי נוגדן

. ממאיר\ כתוצאה מכך יש חירור של הממברנה ופיצוץ של הפתוגן או של התא המודבק, )להפעלתה

- אנזים החותך את שתי זרועות ה- פפאין: למשל. ניתן על ידי אנזימים שונים לבצע חיתוך לנוגדנים

Fab ,אם נחתוך ? מתי נשתמש במולקולות אלה. אנזים החותך את שני אתרי הקישור גם יחד- פפסין

הוא Fc- אך ייתכן כי הניטרול שלו כן ישתבש כיוון שייתכן כי ה, הקישור לנוגדן לא ישתנהFc- את ה

המתווכת , כמו כן תלך לאיבוד ההפעלה של מערכת המשלים או של בליעת האגרגט, מה שגורם לו

.Fc receptorsעל ידי

מדובר למעשה בהפעלה של נדבך - במקרה שבו יש הפעלה של מערכת המשלים על ידי נוגדנים

.ממערכת האינייט על ידי המערכת האדפטיבית

:הצגת אנטיגן

- האקטיבציה של תאי ה, המזהים חלבון מסיס דרך קישור לאפיטופ- בניגוד למה שאמרנו על נוגדנים

Tהאנטיגן המוצג הוא למעשה רצף פפטידי קטן המורכב מ. מחייבת קישור למולקולה מציגת אנטיגן -

מכאן שהתגובה כלפי . MHC חומצות אמינו שהוא תוצר פירוק של חלבון הנקשר למולקולת 20- 10

T- תאי ה. כיוון שיכולים להיות הרבה אפיטופים שונים לאותו אנטיגן- נוקלאלית- האנטיגן היא פולי

הם לא מאוקטבים בדומה לתאי , וכך יוכל לגרום לאקטיבציה שלהם, חייבים שיציגו להם את האנטיגן

.APC- לתאים אלה אנו קוראים תאים מציגי אנטיגן. סתם על ידי זיהוי חומר זר מסיסB- ה

. יקשר או לאT- רמת הרגישות היא כזאת שאם נשנה חומצת אמינו אחת זה יוכל לקבוע האם תא ה

MHC- יש לו רצף המסוגל לזהות את ה, MHC- קצוותיו נקשרים ל- לפפטיד יש שני אלמנטים חשובים

. T- האלמנט השני הוא האתר המרכזי אליו נקשר תא ה, ולהיקשר אליו

צריך לזהות TCR- ה. 2- ו1 מסוגים MHC- אנו נתמקד ב- MHCקיימים סוגים שונים של מולקולות

לא נבנה כדי לזהות משהו T- תא ה, כלומר, זהו זיהוי אקראי לחלוטין- את הפפטיד: שני דברים

את הפפטיד הוא יכול . הוא עובר אירגון מחדש ושינויים במהלך החינוך וההבשלה שלו, אלא, מסויים

לא , אך נקשור את אותו פפטידMHC- אם נשנה את ה- מסוייםMHCלזהות רק באסוציאציה עם

עוברים הליכי T- תאי ה(אם נשנה את הפפטיד גם לא יהיה קישור וזיהוי , לחילופין. יתרחש זיהוי

.)וגם לשילוב שלו עם הפפטיד, עצמוMHC- הם צריכים להיות בעלי אפיניות גם ל- סלקציה

אך קיימים , MHC- מזהה את הT- ישנה צורה אופטימאלית שבה תא ה- ייתכנו מגוון מצבים של זיהוי

הוא בעצם . אחר מכיוון שהמבנה שלו גורם לו לאפיניות גבוההMHCמצבים בהם הוא כן יזהה

זה . )הלוגנאית( עצמי עם פפטיד זר ומתקבלת תגובה הנקראת התגובה הלוראקטיבית MHC" מחכה"

שינוי באפיניות . ) הם למעשה חלבונים שכל מה שהם מודדים זה אפיניותTCR- ה(. קורה בהשתלות

.של הקישור יכולה לגרום גם לתגובה שונה

וחלבון עצמי שיש לו חלק דומה במבנה לחלבון , T- ייתכן כי קיים חלבון ויראלי המזוהה על ידי תא ה

זוהי ההשערה לגבי הבסיס למקור המחלות . Tהויראלי ויכול להיות מזוהה על ידי אותו תא

.האוטואימוניות

, למעשה. T- האפיניות הגבוהה ביותר אינה דווקא גורמת לאקטיבציה הטובה ביותר של תא ה

.אפיניות בינונית היא דווקא זו שנותנת את התגובה הכי טובה

MHC class 1 -התא מסנתז . הפפטידים המוצגים על ידיו הם פפטידים המסונתזים בתוך התא

החלבונים אשר מסונתזים בתא לא תמיד עוברים . משם מקורו של הפפטיד, חלבונים באופן תמידי

חלק . פולדינג או גליקוזילציה כמו שצריך ויכולים לעבור דרך מערכת היוביקוויטין לפירוק בפרוטאוזום

ואז עולות לממברנה ומוצגות 1 סוג MHCנטענים על מולקולות , ER- מהפפטידים הללו עוברים דרך ה

.החוצה

עוברות סינתזה ואינן יכולות לשבת על הממברנה אלא אם כן הן יהיו 1 קלאס MHCמולקולות

רק פפטידים אשר יתאימו , קיימת בקרה על איכות הקישור של הפפטיד לשקע. קשורות לפפטיד עצמו

.כמו כל חלבון אחר, יעבור ייצוב ויוכל לצאת אל הממברנה1 קלאס MHC- ה, יקשרו

כיוון שאין סלקציה . שנמצא בגוף תמיד יהיה קשור לפפטיד כלשהו שמקורו מהתא עצמוMHC- ה

המייצג את מכלול החלבונים המסונתזים באותו MHCיהיה לנו על כל תא , למעט זו של איכות הקישור

כל חלבון ייוצג בפפטיד אחד או יותר - לכן ניתן להסתכל על תא נתון ולדעת מה הוא מסנתז. פרק זמן

- כאשר מערכת החיסון תסרוק את התאים היא תדע אילו חלבונים מסונתזים באותו תא. על פני התא

בין כל יתר , כאשר יש וירוס שהדביק את התא וחלבוניו מבוטאים על פני התא, למשל, זה חשוב

. לזהותCD8- זה מה שיהיה על תאי ה. הפפטידים

לכן על כל תא ותא . שאין להן גרעין, למעט כדוריות דם אדומות, 1 סוג MHCכל תאי הגוף מבטאים

ומה , בתאי מערכת החיסון רמות הביטוי הן גבוהות ביותר. יש ביטוי של חלבוני התא מבחוץ לו

לכן הם היחדים , 2 סוג MHC גם 1 סוג MHC- הוא שהם מייצגים בנוסף לAPC- שמאפיין את תאי ה

התאים הדנדריטים בלבד הם אלה . היכולים להציג אנטיגן שמקורו מהסביבה ושלא סונתז בתוכם

שכבר עברו Th יודעים להציג אנטיגנים לתאי Bתאי , נאיבייםTהיודעים להציג אנטיגנים לתאי

.אקטיבציה ראשונית

הוא , נראה תמונה של מאקרופג ואנטיגנים- תהליך הצגת האנטיגן נובע מיכולת הבליעה של התא

. ולא יודע כלל מה הוא בולע, הוא בולע הכל- בולע אותם והבליעה היא אינה סלקטיבית בשום אופן

תאים אלה בולעים , בין היתר. דקות הוא מתמלא בהם10במעבדה נותנים לו חרוזים מפלסטיק ותוך

, תאי דם אדומים זקנים, למשל- חיידקים הנמצאים בסביבה וכן יודעים לבלוע תאים של הגוף עצמו

תא שאיבד את האינטגריטי של הממברנה - נקרוזיס: קיימות שתי צורות של מוות תאי. תאים מתים

מיליארד 2בגוף מתים . מוות בצורה מסודרת ומתוכננת- אפופטוזיס, התפוצץ ושפך את תוכנו, שלו

כתוצאה מהליכי הסלקציה ואילו במוח העצמות Tמתים תאי , בתימוס- תאים ביום בתהליכים שונים

". שירות הזבל של הגוף- "גם הם נבלעים על ידי מאקרופגים. כתוצאה מתהליכים דומיםBמתים תאי

.'על ידי פינוציטוזה וכו, הבליעה יכולה להיות מזורזת על ידי רצפטורים

תא אפופטוטי משחרר ? מה קובע איזה תא הוא יבלע, כלומר, מדוע התא לא בולע תאים אחרים

סיגנאלים המושכים אליו את המאקרופג על מנת שהוא יסלק אותו לפני שהוא ימות לגמרי וישחרר את

כל תאי הגוף נושאים סיגנאל . תא שמגיע לשלב זה משחרר חומרים לא טובים לגוף. )נקרוזה(תוכנו

בתא אפופטוטי , הוא מונע בליעה על ידי תאים שכאלה, )don't eat me signal") CD47"שנקרא לו

, "eat me signal"אחד התהליכים הוא ירידה של רצפטורים אלה ועלייה שרצפטורים שנקרא להם

.הגורמים לבליעה

זהו - להיפך, הם כל הזמן בולעים- בליעה של חומר כלשהו אינה מאקטבת את התאים הדנדריטים

- שלב הבליעה נפרד משלב האקטיבציה והצגת האנטיגן. דווקא המצב בו הם הכי פחות מאוקטבים

הנפוץ ביותר היא בליעה . עצם העובדה כי תא בלע משהו לא אומרת כי הוא יציג אותו כאנטיגן, כלומר

מערכת החיסון - danger- תיאורית ה. אך אין שם אקטיבציה או הצגת אנטיגן, של תאים אפופטוטיים

.פועלת רק נגד גורמים זרים

מאקרופגים ותאים דנדריטים יודעים , תאים פאגוציטוטים? מציגות אנטיגן2 סוג MHCכיצד מולקולות

קיימים מנגנונים המונעים כניסה של . 2 סוג MHCלבלוע ולהציג את המולקולה שנבלעה על גבי

. מסוג זהMHC- פפטידים מהתא עצמו ל

- ה: 2 סוג MHC- על ידי הER- קיימים שני מנגנונים המונעים את ההטענה של פפטידים הנוצרים ב

CLIPההטענה נעשית בתוך וזיקולה המתנתקת מה- החוסם את אתר הקישור וכן הפרדה במקום -ER

אשר עבר , נניח חיידק, הוא עובר איחוי עם פאגוזום שבלע. נחתךCLIP- רק שם ה- י'וממערכת גולג

הליזוזום שחרר לשם אנזימים , )ן עם ליזוזום'פראוקסיזום שעבר פיוז(דגרדציה בפראוקסיליזוזום

סוג MHC- לאחר כל התהליך הזה מתרחשת העלייה של ה. פרוטאוליטים וכן גרם להחמצת המדיום

יש קישור של אנטיגן לנוגדן על פני הממברנה של התא ואז הוא נכנס Bבתא . על פני השטח2

.B cell receptor- זה למעשה ה- 2 סוג MHCמתנתק ועובר הטענה על גבי , פנימה

אם . מסויים אותו הם מזהיםMHC ואנטיגן המוצג על ידי TCRהם בעלי , CD4נסתכל לרגע על תאי

סתם לזרוק חלבונים לתרבית , למשל, ניתן- APC נאיבי ונציג לו פפטיד מסויים על ידי Tניקח תא

הוא גם יעבור מה , לא יאוקטבT- במצב כזה לא רק שתא ה. T- להציגם לתאי הAPC- ולתת ל

גם כאשר נציג לו אותו בצורה מלאה הוא יחיה , הוא לא ידע יותר להגיב לפפטיד שלו- שנקרא אנרגיה

. אך הוא לא יידע להגיב לו

- הוא ניתן על ידי מולקולות הנקראות קו- יאוקטב יש צורך בסיגנאל שניT- על מנת שתא ה

מכאן שהזיהוי של מולקולה זרה לכשעצמו אינו מספיק . סטימולטוריות התומכות בסטימולציה

- סטימולטורי מתווך על ידי רצפטורים קו- הסיגנאל הקו. T- אפילו מעכב את תא ה, אלא, לאקטיבציה

הוא נקשר לגליקופרוטאינים המצויים על , CD28שהמוכר שבהם הוא , T- סטימולטוריים על פני תא ה

.התא מציג האנטיגן

, יודע לעשות טרגט סופי לפתוגן מסוייםT- תא ה? מדוע יש בכך צורך ומהו מקורו של הסיגנאל הנוסף

מי שקובע זאת הוא התא , אך הוא אינו זה שמחליט מתי תהיה האקטיבציה והאם צריך להגיב או לא

ההחלטה האם להציג . סטימולטוריות- זה נעשה כאשר הוא מתחיל לבטא מולקולות קו- מציג האנטיגן

ובעיקר (הקיים בכל הרקמות בגוף , תפקידו של התא הדנדריטי- אנטיגן היא ההחלטה הכי חשובה

. לקבוע האם תהיה אקטיבציה או לא )בעור ובמוקוזה

הוא יודע לבלוע אנטיגן - מטיור- התא הדנדריטי הוא בהתחלה אי- ההחלטה הזאת נקראת מטורציה

הן מרחביים והן - ורק אם הוא קיבל סיגנאל הוא עובר מטורציה ושינויים, ללא הבחנה וללא זיהוי

תא שהופך מתא - התמיינות, יש להבחין בין התמיינות למטורציה(. מבניים והופך למצב בוגר או בשל

רק כאשר התא הוא . )שינוי פנוטיפי כתוצאה מסיגנאל חיצוני- מטורציה, גזע לתא בוגר פונקציונאלי

.T- מטיור הוא יודע להציג אנטיגנים ולאקטב את תא ה

. לא בולע- מפסיק להיות פאגוציטוטי )1: כתוצאה ממנו הוא, תא מציג אנטיגן שעובר מטורציה

, אך לאחר זמן מסויים הוא יפסיק להיות בולעני, בשלבים הראשונים הוא יבלע בקצב מוגבר, למעשה

, יתחיל להפריש ציטוקינים וכימוקינים ויתחיל לנדוד אל בלוטת הלימפה השכנה לרקמה בה הוא נמצא

יעלה את הביטוי של מולקולות , )B7- לדוגמא(סטימולטוריות - בה הוטא יתחיל להעלות מולקולות קו

MHCמהות הסיגנאל היא אחד , כלומר. משני הסוגים ויהיה פנוי כעת לאיקטוב המערכת האדפטיבית

.הדברים החשובים ביותר להבנה על מנת להבין את פעולת מערכת החיסון

. ובנט'מדובר בסטראטר של כל המערכת החיסונית הנקרא באופן כללי אדג? מה הוא אותו סיגנאל

המפעיל את מערכת האינייט - ובנט' ואדגT- המזוהה על ידי תאי ה- אנטיגן: חיסון בנוי משני מרכיבים

T- כיוון שלא רק שתאי ה- לא ניתן לחסן עכבר על ידי הזרקת פפטיד בלבד. ואת התאים הדנדריטים

ובנט הגורם לתאים הדנדריטים 'לכן יש להזריקו יחד עם אדג. הם גם יעברו אנרגיה, אלא, לא יגיבו

.להציג את הפפטיד המוזרק

הוא הוצג ברמה , אפילו לא חלבון בקטריאלי, נעשה ניסוי בו נתנו חלבון למאקרופג? ובנט'מה זה אדג

אם ניקח חיידק אשר בלע . יראה אותו הוא יעבור אנרגיהTואם תא , 2 סוג MHCנמוכה מאד על גבי

שני הסיגנאלים יופעלו . סטימולטוריות- הוא יבלע ויפורק ויוצגו פפטידים ומולקולות קו, את אותו חלבון

בעכברים משתמשים בחיידקים מומתים . ובנט'לכן החיידק משמש כאן כאדג- כעת ותהיה תגובה

triggeringלכן אם נרצה למצוא חומר העושה . אותם מערבבים אם הפפטיד ואז מתקבלת תגובה

.למערכת החיסון נחפש אותו בחיידקים

PAMP) pathogenמה שמאקטב את התאים הדנדריטים להציג את האנטיגן הן מולקולות שנקראות

associated molecular patterns( - מבנים שהם אופייניים לפתוגן שהם שונים ממבנים בתא עצמו

- תת( toll like receptors או PAMP receptorsוהם מזוהים על ידי מולקולות או רצפטורים הנקראים

. PAMP- שהן המולקולות הנחקרות ביותר המזהות את ה, )קבוצה של משפחה הרבה יותר גדולה

חזק PAMP- ליפופוליסכרידים: למשל, מדובר בכל מיני חומרים שניתן לצפות שימצאו על האנטגן

לא , toll like receptor 4על ידי , למשל, סוכר או פולימר גדול המופיע על פני חיידקים ומזוהה, ביותר

במאקרומולקולה הקיימת על פני החיידקים והמהווה סמן , אלא, מדובר ברצף מדוייק או בפפטיד

toll like receptorפלגלין הנמצא על שוטון של חיידקים רבים ומזוהה על ידי - דוגמא נוספת. לפתוגן

5 .Toll like receptor 3 - מזההdouble stranded RNA , שנמצא אותו כאשר הוירוס חדר אל תוך

כאשר החלק ER- הוא קשור ל- בתוך הציטופלסמהToll like receptor 3לכן סביר לחפש - התא

זאת כיוון שרצפים , PAMPגם הוא מהווה - CpG DNA. האתר הקושר שלו מופנה כלפי הציטוזול

, שכנראה שייך לחיידק- א זה"לכן דנ, )CpG islands(א אנושי נוטים להיות ממותלים "שכאלה בדנ

.הם בעלי ספציפיות רחבה- יודע לזהות יותר ממולקולה אחתtoll like receptorכל . עובר זיהוי

מנוז הוא סוכר , manose receptor- בצורה חזקה הוא הAPC- אחד הרצפטורים המאקטבים את ה

בגופינו רוב החלבונים עוברים גליקוזילציה של סוג מסויים של , כידוע. הנפוץ על גבי דופן תאי חיידקים

המנוז , סוכרים עליהם נבנה מעין עץ גדול של סוכר הנסגר בדרך כלל בלקטוז אמין או בסיאליק אסיד

רצפטורים הקושרים סוכרים = יש לנו לקטינים, בחיידקים המנוז הוא חשוף כלפי חוץ. הוא קבור בפנים

toll like- הם לא פחות טובים מה. ויכולים לזהות מנוז וכתוצאה מכך לאקטב את מערכת החיסון

receptors.

. ולהתחלת הקסקדה של הצגת האנטיגןAPC- כל זה גורם לאקטיבציה של ה

וזאת למרות שהם מזהים אלמנטים ( יש מסלול אקטיבציה די דומה toll like receptors- לכל ה

, mid88 ונקרא TLR- הם כולם מסוגנלים על ידי חלבון המגוייס אל הזנב התוך תאי של ה. )שונים

עוברות , הנקשרות אליוIRAK- כאשר הוא נקשר אל הרצפטור הוא מגייס קינאזות שונות ממשפחת ה

. זירחונים ושולחות סיגנאלית אל הגרעין

Toll like receptor 3המסלול של . רוב הרצפטורים כן עושים זאת. הוא היחיד שלא משתמש בדרך זו

הוא עובר לגרעין ואחראי , NF kappa Bרצפטור זה עובר דרך האקטיבציה של גורם תעתוק הנקרא

.לסינתזה של חלבונים המעורבים בתגובה חיסונית

Toll like receptor 3התא ייצר , אז הוא יפעיל את המסלול, יכול לזהות כי התא מודבק בוירוס

יגיעו גם תאים - הוא ימשוך אליו תאים של מערכת החיסון, אינטרפרונים ויפריש אותם החוצה

.הוא יכול להפעיל קסקדה של מוות בתוכו וכך לעצור את ההדבקה של הוירוס, בנוסף. בלעניים

לכן הם יכולים להיות מגוייסים , APC- מבוטאים בצורה רחבה יותר על גבי הtoll like receptors- ה

.ביתר על ידי הרקמה הפגועה

.'תאיה יוכלו להציג את האנטיגן וכו, האינטרפרונים המופרשים מגייסים את מערכת האינייט

toll like receptor- הסיגנאל דרך ה- ובנט'הטריגר לכל התגובה החיסונית אותה תיארנו הוא האדג

. לעבור אקטיבציהAPC- הגורם ל

לחלבונים , toll like receptorsהוק פרוטאינס המזוהים גם הם על ידי 'קיימים גם חלבונים בשם היג

. זיהוי הפתוגנים הוא אינו כל הסיפור, כלומר, אלה אין כלל קשר לפתוגן

, ברקמה עצמה יעברו אקטיבציהtoll like receptors- דרך רצפטורים דוגמת הPAMPתאים שזיהו

עלייה בביטוי של כיימוקיין , הפרשה של ציטוקינים וכימוקינים, NF kappa Bתתרחש אקטיבציה של

העולה על התאים הדנדריטים ואז יש עלייה בנדידה CCR7שהידוע והחשוב שבהם הוא - רצפטורס

. שלהם

הם רצפטורים וריאבילים המזהים סוגים שונים של מולקולות אופייניות toll like receptors- ה, לסיכום

, כליות, מעי(הם נמצאים על תאי מערכת החיסון השונים וכן על תאים נוספים בגוף . לפתוגנים

כעת הוא יכול לבצע מספר , זיהוי זה גורם לאקטיבציה של התא. )שלפוחית השתן ואף תאי אפנדימה

במקרה של גורם . תאים של מערכת החיסון יכולים להפריש ציטוקינים אשר מעודדים דלקת: פעולות

, במקר השל גורם ויראלי. Tואז מוצג לתאי , הפתוגן יכול לעבור פאגוציטוזה ולהיות מעוכל, בקטריאלי

תאי . אפופטוזיס- התא המודבק יכול לסגור את סינתזת החלבונים שלו ולעבור מוות תאי מתוכנן

אשר יבצעו , ויראליים דוגמת אינטרפרונים- מערכת החיסון שזיהו וירוס יכולים לשחרר פקטורים אנטי

. פעולות שונות על מנת לעזור להילחם באנטיגן

:22שיעור - 21.12.2010

TLR- induced activity:

PAMP -מולקולות המסגנלות ל -APCלאחר שלב זה הם מציגים , וגורמות להם לעבור מטורציה

.T- סטימולטוריות שהם מבטאים על פני התא ויכולים לאקטב את תא ה- אנטיגן ומולקולות קו

, NF kappa B- הוא עובר דרך ה, toll like receptors- הם הPAMP- מי שקולט את הסיגנאל של ה

.גורם תעתוק המשפעל גורמים שונים בגרעין

. רואים רשת ענפה של תאים והמון שלוחות. סוג של תאים דנדריטים המצויים בעור- תאי לנגהרנס

. תאים אלה יזהו ויאוקטבו מיד כאשר יזוהה אנטיגן, הרשת הזו סורקת ובודקת את הסביבה כל הזמן

הם נקראים שומרי הסף של הגוף והם אלה שבסופו של דבר מחליטים האם תהיה הצגת אנטיגן או

.לא

הם יודעים לבלוע - התאים הדנדריטים יושבים ברקמות השונות כאשר הם במצב לא בוגר בהתחלה

PAMP\ ובנט'אם הם קיבלו סיגנאל דרך מולקולות אדג. בשיטות שונות, כל מה שהם מוצאים בסביבה

בהתחלה נרצה , הגיוני- הם בשלב הראשון יבלעו עוד, המדווחים לתאים על שינוי מצב הדורש תגובה

להעלים כמה שיותר חיידקים וגם נרצה כמות גדולה של אנטיגן בתא על מנת שנוכל להציג אותו כמה

שם . השכנה לרקמהlymph node- לאחר מכן הם מפסיקים לבלוע ומתחילים לנוע אל ה, שיותר טוב

ייכנסו , יגיעו מזרם הדםTתאי . באמצעותם הם יציגו את האנטיגן2 סוג MHCהם מבטאים מולקולות

התאים הדנדריטים מכסים את כל , למעשה. ויסרקו את התאים הדנדריטים שבהןlymph nodes- ל

. פשוט זוחלים על פניהםT- השטח ותאי ה

הם בעצם - יצאו החוצה ויעברו לזרם הדםT- תאי ה, אם אין להם אנטיגן המוצג בקשר הלימפה

עובר את כל קשרי T- הטענה היא כי תא ה. מבקרים בכל קשרי הלימפה בכל הגוף ומחפשים אנטיגן

. שעות24- הלימפה בכל הגוף פעם ב

ומערכת החיסון מנצלת , מערכת הלימפה מנקזת את עודפי המים הבין תאיים ומחזירה אותם לדם

היתרון בכך הוא שכל איזור ברקמה מנוקז על ידי מערכת התעלות שהיא . את הקיום שלה לצרכיה

יראה את האנטיגן בקשר הלימפה זה אומר לו כי הפתוגן נמצא ברקמה Tאם תא , מערכת הלימפה

יש טענה כי כאשר מזריקים צבע . זה אומר לו בדיוק מהיכן הוא הגיע ולאן עליו ללכת, כלומר- הסמוכה

- יש תת- גם איזור בתוך בלוטת הלימפה, אלא, הוא יצבע לא רק בלוטת לימפה מסויימת, לזרוע

היה חייב לעבור את כל רקמות הגוף על מנת למצוא אנטיגן זה היה T- אם תא ה. חלוקה גם בתוכה

- כך הוא סורק את הרקמות בצורה הרבה יותר יעילה. לוקח לו המון המון זמן ואנו כבר היינו מתים

" נקודת המפגש"והוא מגיע ל, Tמביא את מה שמצא לתא , את הרקמות" דוגם"התא הדנדריטי

.בקשר הלימפה ומזהה את האנטיגן במידת הצורך

stop" את האנטיגן שלו הוא מקבל סיגנאל שנקרא MHC- אם הוא מצא תא דנדריטי המבטא על גבי ה

signal" ,תא ה -Tכעת יתחיל תהליך האקטיבציה והפרוליפרציה . נעצר ומתחילה תקשורת בין התאים

.אל הרקמה שבה זוהה האנטיגן, בהמשך הוא ינדוד בכיוון ההפוך. T- של תא ה

לתאים הדנדריטים toll like receptorsכאשר יש פצע יש חדירה של חיידקים הנקשרים על ידי

על פני התאים עולה הכימוקין , )לקטין המזהה חיידקים- dec 205(ומתרחשת אקטיבציה שלהם

חוקר ישראלי הראה כי התאים לא נודדים . הגורם לנדידה שלהם אל בלוטות הלימפהCCR7רצפטור

הם פשוט - הם לא יודעים לאן הם הולכים, כלומר- עם כיווניות מסויימת בתוך מערכת הלימפה

יש עלייה בביטוי של CCR7- בנוסף ל. מתנקזים במורד הזרם ומגיעים אקראית אל קשר הלימפה

MHC עם הפפטידים הספציפיים של מולקולות B7 שכאשר הוא מתחבר למולקולת ( על פני התא

CD28על פני תא ה -T ,לכן תא ה, )סטימולטורי התורם להפעלתו- הוא יוצר סיגנאל קו -T יקבל שני

הן מחזקות את הקשר בין - תהיה גם עלייה במולקולות ההדבקה. סיגנאלים ויוכל לעבור אקטיבציה

.מה שמאפשר להם להישאר בקשר הלימפה ולא להמשיך הלאה, התאים

ניתן לראות את כמות השלוחות - )תמונה עליונה( ברקמה immatureנראה תיאור של תא דנדריטי

אם (צהוב הוא השילוב של השניים , ואדומה לליזוזים2 סוג MHC- הצביעה היא צביעה ירוקה ל, שלו

- הן בתוך התא עצמו ולא על פני הממברנה2 סוג MHC- בשלב זה מולקולות ה. )הם נמצאים בקרבה

בעקבות סיגנאל נראה את התא כאשר הוא מתחיל לנדוד . לכן התא לא יכול להציג אנטיגן ברקמה

הצבע הירוק ( מתחילים לעלות אל ממברנת התא MHC- ה- )תמונה אמצעית(למערכת הלימפתית

אנזימים המפרקים גורמים שנבלעו - ליזוזומים(הן נפרדות מהפאגוזום ומהליזוזים , )מתפזר

ניתן לראות כי כל קצוות ) תמונה תחתונה(בקשר הלימפה עצמו , )המופעלים על ידי הליזוזום

הוא מתבטא על פני הממברנה כאשר הוא , 2 סוג MHCיש שם , כלומר- הממברנה מסומנות בירוק

הוא יכול - שכבר נקשרו אליוTמימין רואים את התא הדנדריטי עם השלוחות ותאי . טעון בפפטידים

.כיוון שהוא גדול מהם פיזית, Tלהציג אנטיגן להמון תאי

התא לא , )עצמי( non- bacterialאמרנו שאם ניתן אנטיגן שהוא - נוצרת לנו בעיה משמעותית ביותר

סטימולטוריות ולא תתרחש אקטיבציה שלו לכדי - ובנטי ולכן לא יבטא מולקולות קו'יקבל סיגנאל אדג

נניח כי תא דנדריטי כלשהו מסתובב - התאים הבלעניים בולעים ללא כל אבחנה, כזכור. הצגת אנטיגן

אלה הם למעשה רכיבים עצמיים שלא נרצה להפעיל את , ברקמה ובולע תאים אשר עברו אפופטוזיס

הם נבלעו על ידי התאים הדנדריטים , כעת יש פציעה וחדרו מזהמים מבחוץ. מערכת החיסון נגדם

כעת הם יתחילו להציג אנטיגנים . toll like receptor- ונאמר כי הם קיבלו סיגנאל באמצעות ה

.סטימולטוריות- ומולקולות קו

של תאים אשר עברו - אמרנו כי התא מלא בחלבונים עצמיים, התא יציג את החלבונים שבו, כביכול

כנגד Tלא תהיה הפעלה של תאי , אם כן, מדוע. מכאן שייתכן שגם אנטיגנים עצמיים יוצגו, אפופטוזיס

אולי זה בגלל שבתהליך הסלקציה השלילית ? האנטיגנים העצמיים והתקפה של הרקמות המתאימות

, אמנם התרחשה סלקציה שלילית, ממש לא? אשר פעילים כנגד העצמיT- בתימוס הרגנו את תאי ה

הפועלים נגד רקמות עצמיות מסתובבים באופן נורמאלי בגוף ואינם Tתאי , אך היא אינה מושלמת

תאי , למשל. ולא סתם ברחו ממערכת הסלקציה, יש הטוענים כי הם בעלי תפקיד פיזיולוגי- מופעלים

T המגיבים נגד myelin basic protein שהם אלה האחראים למחלת הטרשת הנפוצה קיימים בגוף

.אך אינם פעילים, במצב נורמאלי ובאדם בריא

התשובה שניתנה לכך ? אז מדוע התא הדנדריטי לא מציג את הרכיבים של התא האפופטוטי שבלע

- ניתן לעשות ניסויים במעבדה ולהראות כי תאים אלה בולעים בידים פלואורסצנטים- אינה מוחלטת

נראה כי . וניתן להסתכל עליהם במיקרוסקופ פלואורסצנטי, בגודל של חיידק או של תא אפופטוטי

הוא יכול גם לבלוע חיידקים וגורמים - התא לא בולע רק תא אפופטוטי או רק חיידק מסוג כזה או אחר

.זה רק מחדד את השאלה ששאלנו קודם, שונים

הוא לקח בידים פלואורסצנטים יש להן קבוצות ראקטיביות על - נעשה ניסוי על ידי חוקר בשם מצינגו

ואז הביד יהיה מצופה - פניהם וכאשר נוסיף להם חומר הוא יקשר בצורה קוולנטית בתנאים מסויימים

MHCשהוא פפטיד קצר שידוע כי הוא מוצג על ידי , HELהוא לקח פפטיד שנקרא . בחומר שהחדרנו

ספציפיים מעכברים טרנסגנים שיצרו אותם כך שהם מבטאים אך ורק Tהוא לקח תאי , בנוסף. 2סוג

אם האנטיגן יוצג . הם נאיביים כיוון שהם טרם ראו את האנטיגן, נגד האנטיגן המסוייםT- את תא ה

שהוא חומר המופרש בשלב מוקדם מאד , IL2 יאוקטבו ויפרישו T- תאי ה, על ידי תא דנדריטי

.זה מעיד על כך שהייתה תגובת אנטיגן ספציפית- באקטיבציה

. ניתן לדעת בדיוק כמה ממנו נקשר לביד, קוולנטיתHELמצינגו לקח את הבידים הללו וקשר אליהם

כמות עולה של - HEL- כעת ניתן לתת לתאים הדנדריטים מספרים שונים של בידס המצופים ב

. 2 קלאס MHCהם יבלעו על ידי התאים דנדריטים ונראה אם הם יציגו אותם על גבי , אנטיגנים

כיוון שאין - התוצאה הייתה כי בכל ריכוזי הפפטיד השונים שניתנו לא הייתה כל תגובה כנגדו

, HEL- הם לקחו את אותו ביד ו. ובנטית'הפפטיד הוא נקי ועצם הבליעה שלו היא אינה אדג, ובנט'אדג

. שנתנהHEL- ובנט ואז התקבלה תגובה יפה מאד התלויה בכמות ה'זהו אדג, LPSוקשרו

יש לציין כי על פני , ושמו אותם בנפרד במדיוםLPS- ואת הHEL- כעת לקחו את אותו ביד הקשור ל

התקבלה תגובה . )toll like receptor 4בעיקר ( toll like receptorממברנת התאים הדנדריטים יש

אבל זאת מכיוון ששם אנו , יש תגובה, על תאיםLPSכאשר זורקים , יש לציין כי במעבדה. מזערית

.ואילו כאן הריכוז הוא קטן, בריכוזים מאד גבוהיםLPSשמים

הרעיון הוא שעל מנת שהאנטיגן שנבלע יוצג הוא צריך להיבלע באותו פאגוזום בקונוטציה - המסקנה

.ובנט וגם אנטיגן'או שתוך כדי הבליעה באותו פאגוזום ימצאו גם אדג, ובנט'עם אדג

כיוון שהם - לא הייתה הצגה, בנפרדLPS- וHELכאשר ניתנו בידים של - אם ניתן אנטיגן בנפרד, לכן

ראו . וקשרו חומר נוסף הנקרא אובה לבידLPS- והHEL- לקחו את ה. לא נבלעו יחד באותו הפאגוזום

אם היה ביד המכיל רק אובה , גרמו להצגת האנטיגן שעליהםLPSכי רק הבידים שהיה קשור אליהם

.HEL- לא הייתה הצגה של ה, LPS ללא HEL וביד של LPS- ו

או יותר (אלא הפאגוזום - הטענה כעת היא שלא התא הדנדריטי הוא שמחליט האם יוצג אנטיגן או לא

.)נכון התוכן שלו

טוענים כי מתרחשת דיסקרימינציה ברמת הפאגוזום שבה יש החלטה האם תהיה הצגת אנטיגן או לא

אז יש סיגנאל לפגוזום , toll like receptor- אם במהלך הבליעה בלענו גם ליגנדים ל- וכן ברמת התא

אשר רכיביו גורמים , הפאגוזום נוצר מהסביבה עועובר איחוי עם ליזוזום. ותיתכן מטורציה שונה שלו

מתרחשת toll like receptor- כאשר יש סיגנאל מה, כלומר. לדגרדציה מלאה של כל מרכיבי החיידק

. מתאפשרת2 סוג MHC- ואז ההטענה של הפפטידים על מולקולות ה- מטורציה שונה של הפאגוזום

ולכן הוא ייבלע והתכולה שלו תעבור דגרדציה toll like receptors- תא אפופטוטי הוא חסר ליגנדים ל

.2 סוג MHC- מלאה ולא תהיה העמסה של פפטידים על גבי ה

לאחר , התוצאה הייתה הצגת האנטיגנים העצמיים- LPSלקחו תאים אפופטוטיים וקשרו להם , בניסוי

toll like- ברגע שהיה סיגנאל ו, כלומר. ואז הייתה הצגה של האובה, מכן הם ביטאו בתאים אובה

receptorהתרחשה אקטיבציה, זמנית- בו.

:23שיעור - 27.12.2010

:המשך- הצגת אנטיגן

על מנת , T- שיעור שעבר דיברנו על כך שתאים שבלעו אנטיגן אינם בהכרח מציגים אותו לתאי ה

להבין APC- משהו שיגרום לתא ה, כלומר- ובנט'עליו להיבלע בקונטקס של אדג, שאנטיגן שנבלע יוצג

.הוכחנו זאת על ידי מספר ניסויים. Tולכן הוא יאקטב תאי , כי מדובר בגרום סכנה

המוצגת על ידי התאים הדנדריטים אשר בלעו אנטיגנים 2 סוג MHC- בודק את רמת ה- ניסוי נוסף

אשר מסומן בחומר 2 סוג MHCניקח נוגדן כנגד - PAXהניסוי בוצע על ידי אנליזת . שונים

כעת באמצעות מכשיר נשאב אותם , פלואורסצנטי ונוסיף אותו לנוזל המכיל את התאים הדנדריטים

שניתן לראותה באמצעות , אחד אחד כך שכל תא עובר סריקה לרמת הפלואורסנציה שלו

תוצאות . התאים לא עברו כל סטימולציה ראשונית, הקו האדום הוא קבוצת הביקורת. היסטוגרמה

ואילו , בלבד הפלואורסנציה של התאים לא עלתה על רמת הביקורתHELהניסוי הראו שכאשר ניתן

כל זה . הייתה גבוהה )פלואורסנציה= (רמת הביטוי , )ובנט'אדג( LPS יחד עם HELכאשר הוסף

.מתיישב עם מה שאמרנו בשיעור שעבר

נעשה שימוש , toll like receptor- בא להראות הבשלה שונה של הפאגוזומים התלויה ב- ניסוי נוסף

הוא mid88, כזכור( נוקאאוט mid88 וכן מעכברים שעברו wild typeבתאים דנדריטים מעכברי

ניתן לראות הבדלים . ) לבין העברת הסיגנאל אל תוך התאtoll like receptor- הלינקר המקשר בין ה

המעידה על כך שהוא , מסביבו יש הילה לבנה, רואים את הפאגוזום ואת המטען שנבלע בו- בצילום

ההבשלה של , כלומר, לא רואים פאגוזום בעל הילה לבנהmid88 knockoutבתאי , לעומת זאת. בשל

. או במקרה שלאtoll like receptor- הפאגוזום תהיה שונה במקרה שהיה טריגר של ה

toll likeנעשה טריגרינג של ? APCהאם יוצגו אנטיגנים שלהם על גבי - מה קורה לגבי תאי הגוף

receptorלקחו תאים שנקראים - בקונטקסט של תא אפופטוטיA20 , גרמו להם להיות אפופטוטיים

לא , אם ניקח סתם תאים. ונתנו אותם לתאים דנדריטים כך שהם מבטאים אנטיגן שהם יכולים לזהות

האנטיגנים שהם מבטאים כן יוצגו , שיקשר אליהםLPSאבל אם ניקח תאים שניתן להם , תהיה הצגה

לפי האם יש או אין טריגרינג , אלא, ההפרדה היא לאו דווקא ברמת העצמי או הזר, כלומר. Tלתאי

. או לאtoll like receptor- של ה

כל הנושא הזה של נסיבות הצגת האנטיגנים על ידי תאים דנדריטים העלה מספר שאלות לגבי מהות

מדוע יש בכלל צורך במערכת כה מורכבת - הסיגנאל המאקטב או התגובה של מערכת החיסון בכלל

self\ non- selfהתיאוריה שהייתה מקובלת עד לפני מספר שנים הייתה של ? התלויה בשני סיגנאלים

)SNS( ,תאי ה- מערכת החיסון מבחינה בעצם בין גורמים עצמיים לזרים, כלומר -T יודעים לזהות

זאת כיוון שהם עברו סלקציה כנגד אנטיגנים עצמיים ולכן הם יגיבו כאשר יראו אנטיגן , אנטיגנים זרים

.מספיק שיהיה אנטיגן זר על מנת שתתרחש תגובה? ובנט'אז מדוע יש צורך באדג, אם כך. זר

- ברגע שהתא יראה אנטיגן זר ללא מולקולה קו- העובדה הידועה לכל היא שזה לא מספיק

.הוא גם ישותק ונקבל סבילות חיסונית נגדו, אלא, לא רק שהוא לא יגיב, סטימולטורית

sterile- כיצד ייתכן שישנן דלקות שאין להן כל תלות בגורם חיצוני מזהם- שאלה נוספת

inflammation?

הטוענת כי הגורם המאקטב או המעורר של , danger- הנקראת תיאורית ה, הועלתה תיאוריה

לכן ברגע שיש . עצם קיומה של סכנה לגוף, אלא, המערכת החיסונית הוא לא ההבחנה בין עצמי לזר

. מערכת החיסון יודעת לזהות זאת ולהגיב בהתאם, חריגה מההומיאוסטזיס הגורמת לסכנה

הם יכולים לסכן את הגוף למשל על ידי - קבוצה במחוללי הסכנה- הפתוגנים הם למעשה רק תת

קבוצה נוספת היא - תת. )שגורמים להרס של הרקמות ומקנים לחיידק מצע מזון(הפרשת טוקסינים

גורמים אנדוגניים שאינם תלויים בגורמים חיצוניים ומעוררים דלקת חיסונית במקרה שהיא מסכנת

תאים בולעניים המגיעים לכלי הדם - טרשת עורקים, דלקות מפרקים, למשל- את הגוף או את הרקמה

שיוצרים את הפלאק , כתוצאה מכך הם הופכים לתאים הנקראים פואם סלס, ובולעים עודפי כולסטרול

מתברר כי הגידול מכיל תאים השייכים למערכת החיסון שהם מסייעים לגידול - סרטן, הגורם לטרשת

.ולא מגיבים כנגדו

קיימים גורמים החיים . אנדוגנית או אקסוגנית- מערכת החיסון מגיבה לסכנה מכל סוג שהוא, כלומר

כאשר יש נזק ללא פתוגן בגוף כן מתחילה , ולהיפך, בגופינו בשלום מבלי שיש תגובה חיסונית כנגדם

הרפסים (דוגמא לכך הם חיידקים החיים בשלום במעי שלנו או וירוסים שונים שאנו נושאים . דלקת

.שאין הגוף מגיב נגדם, )'וכו

- כעת נרחיב את ההגדרה ל, חומר הגורם לתאים דנדריטים להציג אנטיגן- PAMPכבר הגדרנו מהם

DAMP- danger associated molecular pattern ,הגדרה זו מכילה בתוכה גם את ה -PAMP.

יש למצוא מהם סמני הסכנה האקסו והאנדוגנים הגורמים danger- על מנת להוכיח את המודל של ה

אשר PAMPחלקם יהיו . )למרות שתיאורטית הם מהווים חלק מהעצמי(למערכת החיסון להגיב נגדם

. )להבדיל ממוות אפופטוטי(תאים שמתו באופן נקרוטי , למשל, חלקם האחר יהיה. מקורם מפתוגנים

, אך מוות נקרוטי הוא אינו מתוכנן שיכול להיגרם עקב מספר גורמים, מוות אפופטוטי לא יוצר דלקת

לכן יוצאים . במצב של נקרוזיס יש חירור של הממברנה ותוכנה נשפך החוצה. ביניהם היפוקסיה

.החוצה חומרים אשר אינם נחשפים במקרה של מוות אפופטוטי

שליחת , DNA- פירוק ה, תחילה יש עצירה של סינתזת החלבונים: תא אפופטוטי מת באופן מסודר

אין כאן בשום אופן קריעה של , סיגנאלית לתאים של מערכת החיסון כך שיבואו לבלוע אותו

.LPS- אפילו יותר מ, ובנט מאד יעיל'מה שנשפך מתא נקרוטי הוא אדג, לעומת זאת. הממברנה

נלקחו תאים פיברובלאסטים אשר הפכו אותם לנקרוטים - נעשה ניסוי על מנת לבדוק את טענה זו

ותאים פיברובלאסטים שנתנו להם סיגנאל כך , )הפשירו והקפיאו אותם לסירוגין עד שהם התפוצצו(

- מולקולות קו( B7 ,CD40נוכחות - פרמטרים של התא הדנדריטי3בדקו . שהם עברו אפופטוזיס

התוצאות . בתגובה לתאים פיברובלאסטים שעברו טיפולים שוניםMHC class 2-ו, )סטימולטוריות

אפילו 2 סוג NHc- ניתן לראות שהצגת ה. כל נקודה שאנו רואים על פני הגרף היא תא- שהתקבלו

החשיפה לתאים , לעומת זאת, ירדה בתגובה לבליעת תאים אפופטוטיים בהשוואה לרמת הסף

ומכאן - )אם לא יותר( גרמה להבשלה של התאים הדנדריטים בערך באותה מידה LPS- הנקרוטיים ול

.LPS- ובנט לא פחות טוב מה'שהתאים הנקרוטיים הם אדג

הזריקו לעכבר ורצו לראות , ערבבו עם אנטיגן, לקחו תאים אפופטוטיים או תאים נקרוטיים- ניסוי נוסף

. delayed type hypersensitivity- DTH שנקרא assayהאם היא מגיבה לאותו אנטיגן כאשר עושים

DTHהיא גורמת לבליעה על ידי , עורית של פתוגן- היא תגובה חיסונית המתחילה בעת חדירה תת

מגייסים מאקרופגים נוספים אחרים מכלי הדם שגם הם ימשיכו , הם גורמים לדלקת, מאקרופגים

או , אשר אוקטבו בלימפהT המגיעים לשם בהמשך הם תאי T- תאי ה. לבלוע ולהציג את האנטיגן

התגובה היא . תאי זיכרון שאוקטבו בעבר הרחוק והם מגיעים לרקמה עקב משיכה על ידי ציטוקינים

delayed העור מאדים ומתנפח בגלל הגדלת חדירות כלי הדם , )3עד ( מכיוון שהיא לוקחת כמה ימים

. באיזור

היא תערובת CFA. ובנטים שונים'ונתנו אותו לעכברים עם אדג )חלבון מעוף(לקחו אובלבומין - הניסוי

. אותם מערבבים בעוצמה עד שנוצרת אמולסיה אחידה, שמן מינראלי ואנטיגן, של חיידקים מומתים

אחרי עוד מספר ימים נותנים עוד . מאקסימליתDTHהזריקו אותה לעכבר וראו כי הקבלה תגובת

מדדו , רואים כי המערכת כבר עברה אקטיבציה, ובנט'הפעם אין צורך באג, של האנטיגןpulseפעם

. הרגל השנייה הייתה בקרה, DTHאת התנפחות רגל העכבר שלה הזריקו את האנטיגן ויצירה של

.התנפחות כף הרגל שהיא פורפוציונית לעוצמת התגובה- מ" הוא במyציר

כאשר שמו את , ובנט'ציטוקין ידוע של מערכת החיסון המשמש כאדג- IF4: ובנטים'נבדקו מספר אדג

כאשר , אין כמעט תגובה- ובנט'תאים אפופטוטיים כאדג. לא הייתה תגובה, ובנט'האנטיגן ללא האדג

)גורמים לדימום כלי דם(מזריקים את האנטיגן עם תאים נקרוטיים או יוצרים נזק פיזי ברקמת העכבר

כיוון שהיא מדמה הרס של הרקמה הגורמת , יוצרים תגובה שחזקה בדיוק כמו חיידקים מומתים

.ליציאה של חומרים שלא אמורים להסתובב מחוץ לתאים

הקשורה innate- דלקת היא תגובה של מערכת החיסון ה- יש להפריד בין הצגת אנטיגן לבין דלקת

. היא איננה בהכרח מערבת הצגת אנטיגן', להפרשת ציטוקינים וכו

מוות . אפופטוזיס ונקרוזיס- הראנו כי מערכת החיסון יודעת להבחין בין שני סוגי מוות תאי, לסיכום

הוא מאד מוסדר ובו יש התפרקות של הממברנה , אפופטוטי אינו מהווה סכנה ולא גורם לתגובה

. מדובר בהליך ארוך וממושך. כל שהחומרים שבתוך התא לא יוצאים החוצה )ואקואולות(לבועיות

. eat me signals והוא יבטא על הממברנה eat me- וfind meתוך כדי התא שולח סיגנאלים של

לכן הוא מעורר , מוות נקרוטי מהווה סכנה כיוון שמדובר במוות לא טבעי ולא פיזיולוגי של תאים

- ה. במוות שכזה יש חירור של הממברנה ותוכנו נשפך החוצה. ובנט'תגובה חיסונית ומשמש כאדג

danger signal הוא חומרים הדולפים החוצה מהתא שאינם דולפים החוצה בתא בריא או בתא שעובר

הוא - לא מדובר במסרים שהתא מעביר אל מערכת החיסון. א או חלבונים שונים"כמו דנ- אפופטוזיס

מדובר בכל חומר הנמצא , אלא, מת בצורה מאד פתאומית ולכן הוא לא מספיק לשלוח לה סיגנאלים

.מחוץ לתא שאינו מאפיין את הסביבה הרגילה

התא האפופטוטי מת ובסוף , אם יש פגיעה בתאים הבלעניים- זהו גם המקור למחלות אוטואימוניות

לכן הסילוק של התאים בזמן . הממברנה שלו תחורר כמו במקרה של תא נקרוטי והתוכן שלו נשפך

.הוא קריטי לשמירה על ההומיאוסטזיס בגוף

ור 'א במייג"תהיה יציאה של חלבון שנקשר לדנ, לדוגמא, מזוהים על ידי מערכת החיסוןDAMPs- ה

חלבון , א מכוסה בהיסטונים הקשורים אליו מאד חזק"הדנ, כפי שלמדנו בעבר. )HMGB1(גרוב שלו

בתא נקרוטי . א הוא יחסית חלש"הקשר בינו לין הדנ. זה הוא דווקא לא היסטון אך יש לו תפקיד מבני

זוהי דוגמא . ובנט יעיל מאד של מערכת החיסון'הוא מהווה סיגנאל חזק מאד ואדג, הוא ידלוף החוצה

חלבונים המשמשים כשפרונים המשמשים לעזור לחלבונים - Heat shock proteins. לסיגנאל אנדוגני

ולאו , מכאן שהם משמשים סמן לעקה- הם עולים בעיקר כתגובה לעקת חום בתאים, לעבור פולדינג

. באופן נורמאלי קיימים תהליכים המסלקים אותה, חלק ממעגל האוריאה- חומצה אורית. דווקא למוות

בין פנים התא לסביבה pH- בתא נקרוטי החומצה האורית משתחררת לסביבה וכיוון שיש הבדל ב

גם כולסטרול יכול ליצור קריסטל המאקטב . היא הופכת לקריסטלים המאקטבים את מערכת החיסון

. גם הוא מהווה סמן לתופעה חריגה, את מערכת החיסון

זהו שם כולל לכל המולקולות . alarmins או DAMPכל המולקולות הללו נקראות , כפי שכבר אמרנו

שם נוסף של המולקולות . toll like receptors- הם מזוהים על ידי ה. האנדוגניות והאקסוגניות

אך כאשר הם נחשפים זה מרמז על קיום , הם בדרך כלל מוסתרים- hidden selfsהאנדוגניות הוא

.סכנה

יש כלי דם - במקרה של היפוקסיה, לדוגמא, זאת כיוון שכאשר תא נקרוטי מת יש לכך כנראה סיבה

מותו , העניין הוא שלא רק שהתא מת. הסותמים את אספקת הדם לאיזורfoam cellsהנסתם עקב

לכן , ניתן להמשיל זאת לאדם ההולך ברחוב ושומע מכונית. מהווה סמן כי משהו רע קורה בסביבה

הוא עושה , אלא, המנוע של המכונית לא עושה רעש על מנת להזהיר אותנו. הוא עולה על המדרכה

, כלומר. אנו פשוט מפרשים את הרעש הזה כסימן לסכנה מתקרבת. רעש בגלל מנגנון הפעולה שלו

היא זו , אלא, הסיגנאלים לקיום סכנה המעוררים את מערכת החיסון לא נועדו על מנת לעורר אותה

.שלמדה לזהות אותם

מערכת , כמו שכבר אמרנו, שלפיו, היה שינוי בגישה- זה מלמד אותנו הרבה לגבי מערכת החיסון

, במקרה של היפוקסיה, למשל. החיסון לא רק נלחמת בפתוגנים ולא תמיד תהיה הצגת אנטיגן

. מאקרופגים המגיעים לאיזור תומכים בתהליך של אנגניוגנזה ומשמשים כסנסורים של הגוף לעקה

. לכן גם בהתקפי לב יש כנראה דלקת

יש לכך . דבר ראשון יש לסלק את התא הנקרוטי שהתוכן שלו שנשפך יכול לגרום נזק לתאים השכנים

חומרים המשתחררים מנוירון אחד שמת עלולים לגרום למוות של נוירונים - חשיבות גבוהה במוח

ישנה תיאוריה - מיילין בייסיק פרוטאינס. חומצת אמינו הגורמת למוות של נוירונים- גלוטמט. נוספים

שאומרת שתאים אלה שספציפיים נגד מיילין וקיימים אצל כל אחד ואחד מאיתנו תפקידם הוא למנוע

.הם נקראים על ידי מאקרופגים, נזק מצטבר

:Tאקטיבציית תאי

תאים בשלים שמעולם לא ראו את האנטיגן שמתאים , כלומר, נאיבייםTנעבור לאקטיבציה של תאי

.יש יצירה של תאי זיכרון שכבר יגיבו באופן אחר, בעקבות האקטיבציה הראשונית. להם

TCRיחידות אלפא וביטא המזהות אנטיגן בקונטקס של - מורכב מתתMHC הן מעוגנות . 2 סוג

. ממברנאלי- לממברנה אך אינן מעבירות את הסינגאל אל תוך התא בעצמן כיוון שאין להם חלק תוך

יחידות של - תת4אלה - מי שמעבירות את הסיגנאל הן מולקולות נוספות אשר יוצרות איתן קומפלקס

CD3ו -zeta chains .זיהוי האנטיגן נעשה על ידי ה -TCR , שינוי הקונפורמציה בו משפיע על

Tיש קושי באקטוב תאי . המולקולות מעבירות הסיגנאל ורק אז הסיגנאל עובר אל תוך התא עצמו

, על מנת לאקטב אותםCD3לכן משתמשים בנוגדנים כנגד - שונהTCR יש Tבמעבדה כיוון שלכל תא

.מה שעוקף את הצורך בקישור של אנטיגן

zeta chains- הם מצויים גם על הזנבות של ה. הם בעצם טירוזינים אשר יכולים לעבור זירחוןY- ה

-ITAMלכל אתר שכזה קוראים . אתרי זירחון10כ יש "סה, )4 (CD3- וגם על הזנבות של ה )6(

immunoreceptor tyrosine based activation motif.

היא , )SH2בעלת דומיין ( ZAP70הראשונה שבהן היא , כל אתר מזורחן שכזה מגייס קינאזות שונותרצפטור - שקשורה לקוLckמשופעלת קינאזה נוספת הנקראת , בנוסף. קושרת את הרצפים הללו

CD4 ,שגם הוא משופעל על ידי הקישור של ה -MHC ל2 סוג -TCR ,רצפטור משפעל - שפעול הקו .ZAP70היא משפעלת את , ממברנאלי- שקשורה אליו בחלקו התוךLckאת הקינאזה

- אלא ה, נשים לב כי השרשרות המעבירות את הסיגנאל אינן חלק משרשרות האלפא והביטא

ITAMs ,אתרים שכאלה וייתכנו קומבינציות שונות בהן מופעלים רק 10קיימים . הם אלה שמזורחנים

מה שגם משפיע על צורת , הם לא בהכרח קוראים לאותן המולקולות, כמו כן. ITAMs- חלק מה

. סטימולטוריות- הוא רגיש ומודד את כמות האנטיגן והמולקולות הקו- T- האקטיבציה של תא ה

אך לא מהגרוב של MHC- נקשר אל הT ,CD4- כסמנים של תא הCD8- והCD4- אנו מכירים את ה

- הקשירה של ה. 2 סוג MHC- עם הTCR- מהצד החיצוני ומייצב את הקשר של ה, אלא, הפפטיד

CD4ל -MHCמביאה איתה גם את ה -Lck . על מנת שהיא תעבור אקטיבציה יש להוריד ממנה

, Lck- היא חשובה להפעלה של ה, פוספטאזה- CD45זה נעשה על ידי מולקולה הנקראת , פוספאט

היא למעשה מרקר של כל התאים CD45 - ה. אחרת היא תהיה מקופלת ולא זמינה לקלוט פוספאט

. כל תאי הדם הלבנים נושאים אותה וזה מבדיל אותם מתאי גוף אחרים- ההמטופוייטים

נתלות על הרצפים המזרחנים SH2- דרך אתר ה. ITAMs- גורם לזרחון של הTCR- אמרנו כי קישור ל

הן , TCR- נוצר קומפלקס של קינאזות שונות שנקשרות לאיזור ה. ZAP70- קינאזות שונות כגון ה

, LATממברנאלי הנקרא - מזרחנת חלבון טרנסZAP70. מגוייסות לצורך אקטיבציה והעברת הסיגנאל

הן מכילות רצפי טירוזינים שעוברים זרחון ואליהם נקשרות עוד מולקולות שמעבירות הלאה את

מתרחש גיוס של כל המולקולות הדרושות . משמש אתר עיגון למספר חלבונים נוספים- הסיגנאל

. T- לאקטוב תא ה

אשר משחרר דיאציל גליצרול שמאקטב קינאזה C- gammaאקטוב של פוספוליפאז - סיגנאל נוסף

הגורמת לאקטיבציה של תהליכי תעתוק בגרעין הגורמים להפרשה של , Cהנקראת פרוטאין קינאז

הוא גורם לשחרור של קלציום , IP3יש שחרור של חומר שנקרא . T- ציטוקינים ולאקטיבציה של תא ה

ולעקוף את כל המסלול הזה על ידי Tניתן לאקטב כימית תאי . של התאER- ממאגרים פנימיים ב

או עם יונו פורים של קלציום המשחררים אותו , PKC- שימוש בחומרים שמאקטבים ישירות את ה

. מהמאגרים הפנימיים ומכניסים קלציום מבחוץ לתא

.הוא משמש לעיכוב דחיית שתל, קיים חומר המעכב פוספטאזות התלויות בסידן הנקרא ציקלוספורין

VAV -אורגניזציה של סיבי אקטין המשנים את הדינאמיקה של - חומר מאקטב תהליכים שגורמים לרה

.התא וגורמים לתנועתיות שלו

ויש קסקדה Lckהם מעוררים על ידי קינאזה הנקראת , קיימים תהליכי זרחון? מה צריך לזכור מכל זה

יש גיוס של מולקולות שונות מה , ITAMשל אקטיבציות הכולל זרחונים נוספים של רצפים הנקראים

פופסאט ויש - 3 המאקטבת את האינוזיטול Cפוספוליפאז - שגורם לאקטיבציה של רצפטורים שונים

ומסתבר (אורגניזציה של הציטוסקלטון - קיים מסלול מקביל הגורם לרה. PKCגיוס ואקטיבציה של

.)...שזוהי הסכמה הפשוטה

, של שחרור קלציוםsignalingהשלב הראשון הוא . מתאיםMHC ומחפש APC- זוחל על הT- תא ה

הקישור של הליגנד לרצפטור גורם . הוא צריך לעבור סף מסויים. אך אין זה אומר כי התא מאוקטב

immune- פה נכנס תהליך שקרוי התארגנות של ה. לסיגנאל ראשוני שצריך להגביר את עצמו

synapse .אך מדובר בקשר בין תא , זוהי סינאפסה שדומה מאד לסינפאסה ביו נוירוניםAPC לבין תא

T.

יודע TCR- מסתבר כי ה. התגלה כאשר התעניינו במה שעושה הקוסטימולציהimmune synapse- ה

. כיוון שזה לא מספיק, הוא יודע לגרום לשחרור של קלציום אך עדיין אין אקטיבציה, לסגנל לבדו

. T- שהיא חיונית לאקטיבציה של תא ה, להתארגנות הסינאפסה, בין היתר, הקוסטימולציה גורמת

:24שיעור - 28.12.2010

:danger- מודל ה

המסמנים DAMP- המאקטבים את מערכת החיסון יש גם אלמנטים אנדוגנייםPAMPבנוסף לאותם

מה - עצמי לעומת לא עצמי למשקל על בסיס פנוטופי- המשקל עובר מברירה על בסיס גנוטיפי. סכנה

. SNS- לdanger- זה ההבדל העקרוני בין מודל ה. מצב הרקמה ולא מה המקור או הרגע הגנטי שלה

. מדובר בדברים לא נורמאליים ברקמה נורמאליתdanger- ב

הם מסלקים תאים מתים , בעיקר מונוציטים ומאקרופגים- למערכת החיסון יש אספקט מתקן של הגוף

אוקסידנטים וליצירת כלי דם או לעודד יצירת כלי דם במקרה של היפוקסיה - וגם יכולים לעבוד כאנטי

.ולרפא רקמה פגועה

:Tאקטיבציית תאי

יש גיוס של מולקולות , 2 סוג MHC עם אנטיגן בקונטקס של TCR- בעקבות המפגש הראשוני של ה

ניתן , ומתרחשת קסקדה של אירועים הגורמת להעברת סיגנאל מהממברנה אל הגרעיןLCKכמו

אורגניזציה של הציטוסקלטון כחלק - הזכרנו את העובדה כי מתרחשת רה. 2- לפצל את הסיגנאל ל

. והשאלה היא למהT- מהאקטיבציה של תא ה

- היה שחרור של קלציום תוך תאי וסיגנאלינג מה, בסרטון ראינו תא שפגש אנטיגן על תא דנדריטי

TCRאך לא הייתה אקטיבציה של תא ה -T -מסתבר כי אפילו . הוא זחל הלאה ואפילו לא נעצר

, סל לא היה מאוקטבT- כאשר ניתקו את הקשר בין שני התאים ה, כשנתנו פפטיד עם אנטיגן ספציפי

זמן מה לאחר יצירת הקשר ולבדוק האם התא מאוקטב או MHC- סל לT- ניתן להפריד בין ה, כמו כן

הניסויים הראו כי יש . IL2למשל , האקטיבציה של התא מתבטאת על ידי הפרשה של ציטוקינים. לא

צריך . יעבור אקטיבציהT- על מנת שתא ה )3- 2(צורך בקשר בין התאים למשך כמה שעות לפחות

דקות על מנת לראות 10שהסיגנאל של הקלציום יהיה ממושך ולא מספיק לאקטב אותו למשך

לא - יש לראות כי הסידן עולה ונותר גבוה לאורך זמן. T- כתוצאה מכך שינויים בהתנהגות של תא ה

על , ואז יש ירידה ברמתוER- מאוחר יותר יש משאבות השואבות אותו ל. מספיק שהוא יעלה וירד

ישנן גם משאבות המכניסות סידן , ER- מנת שהיא לא תתרחש צריך סיגנאל שאמר לו להשתחרר מה

.אם לא יהיה את שני התנאים הללו הוא לא יהיה יציב ויעבור אוסילציות ולא תהיה אקטיבציה, מבחוץ

לתא מציג Tזו אותה נקודת מפגש בין תא . immune synapse- השמירה של הסיגנאל נעשה על ידי ה

עם פפטיד MHC- נקודת המגע בין התאים שבה מתרכזות כל המולקולות המעורבות בסיגנאל- אנטיגן

lipid rafts- אחד הדברים שמביאים את כל זה הם ה, ועודSrc family kinase -LCK עם TCR ,CD4- ו

. שבממברנה

Lipid rafts -כאשר שמים טריטון על , ההסתכלות עליהם היא טכנית, יש וויכוח האם הם בכלל קיימות

זאת כיוון שהם לא התמוססו , התאים הממברנה מתמוססת אך ישנם חלקים שלה שיצופו למעלה

הם עשירים בכולסטרול ואם נסלק אותו מהממברנה ניתן לראות כי אלמנטים אלה , ונותרו כיחידה

ישנן מולקולות אשר נקשרות , הם למעשה מכילים מולקולות שונות. אלה הם הליפיד ראפטס- ייעלמו

אשר TCR- ה, Src- משפחת ה, למשל- יש כאלה המעדיפות את הליפיד ראפטס, לאיזורים בממברנה

ITAMs- ה(כך הוא נהיה זמין פתאום , אך הוא נע לתוכו בעת האקטיבציה, באופן רגיל לא בראפטס

מורחק , לעומת זאת, CD45- ה. והן מזרחנות אותם ביתר קלות, Src- לקינאזות ממשפחת ה )שעליו

ואנו חוששים שהוא , הוא הרי פוספטאז- ומהטירוזינים שלו ולכן הוא לא קיים בראפטסTCR- מה

. לכן הרחקתו מאפשרת לייצב את הזירחון. ITAMs- פוספורילציה של ה- יגרום לדה

הטוקסין של הכולרה הוא בעל , לדוגמא. לליפיד ראפטס יש פוספוליפידים ייחודיים שניתן לצבוע אותם

אחראית לקישור של הטוקיסין על פני הממברנה דרך קישור - B, המרעילה את הגוףA- שתי יחידות

על CD3לקחו בידים וקשרו אליהם נוגדן נגד , סל הצבוע בחומר פלואורסצנטיTניתן לראות . לראפטס

T- אם ברצוננו לאקטב את כל תאי ה, כלומר- שאיננו יודעים מהו האנטיגן שלוTמנת לאקטב תא

הוא CD3- אם נצפה ביד ב. Tכך ניתן לחקות אקטיבציה של תא , זהו החלק המשותף להם. בגוף

בלבד זה CD3- אם נעשה את זה עם אנטי, T- נחשב כאילו תא מציג אנטיגן ולכן יאקטב את תא ה

אם נחקה את . לכן התאים לא יופעלו, ייחשב כאילו שמנו אנטיגן בלבד ולא תהיה קוסטימולציה

, הראפטס מתרכזות לנקודת המגע- נגרום לפולריזציה מוחלטת )סטימולטורית- קו( B7המולקולה

מי , כל המולקולות של הסיגנאלינג- הדיאציל גליצרול והפוספטידיל אינוזיטול, SRC- איתם יבואו ה

כעת אנו מבינים מדוע אנטיגן בפני עצמו לא יכול . שאחראי על זה היא המולקולה הקוסטימולטורית

. T- ולא יעורר את התהליך של יצירת נקודת המגע בין התא מציג האנטיגן לבין תא הTלעורר תא

לקחו תאים וקשרו אליו בידים אינרטים לחלוטין ויצרו קשר ביניהם לתא וגרמו להם להיקשר לתא

הממברנה - כל הבידים מתרכזים בנקודת המגע, עליה של קלציום= רואים צבע אדום- מציג אנטיגן

הקלציום . נעה וניתן לראות כי ללא קוסטימולציה אין תנועת ממברנה של הבידים אל נקודת המגע

סטימולטורית הדוחף את הרצפטורים - ישנו אירגון שהוא תלוי מולקולה קו- נותר יציב למשך המון זמן

Cפוספוליפאז - כולל ראפטס המכילים בתוכם מולקולות חשובות לסיגנאלינג, אל איזור נקודת המגע

.זה גורם לסיגנאל יציב ארוך ומתמשך', וכו

אם , רואים את הסינאפסה, אותו" מחבק" וT- מקיף את תא הAPC- ה- ותא מציג אנטיגןTנראה תא

- המולקולות מסביב הן ה- רואים מעין ארגון, אל תוך התא מציג האנטיגןT- נסתכל מהצד של תא ה

CD45חשיבותם היא בהורדת הפוספאט מה, שאינן בראפטס -LCKאך הן מורחקות , שנכנס פנימה

בהיקף יש מולקולות הדבקה בין תא לתא המייצבות , 2 קלאס MHC- וTCRבמרכז יש , מהטירוזינים

לבין התא מציג האנטיגן שתוכל להחזיק T- נוצרה פה בעצם נקודת מגע יציבה בין תא ה. את הקשר

. את התאים ולייצב את הסיגנאל

בתא תמיד יש , שאקטיבציה של תא היא איזון בין פעילות של קינאזות לפוספטאזות, מכאן

לכן גם אם נעכב . אך כאשר יש סיגנאל הקינאזות גוברות עליהן והתא מופעל, פוספטאזות פעילות

כ באיזון הנורמאלי בין הקינאזות "נראה עלייה של קלציום כי מדובר סה- פוספטאזות נראה סיגנאל

- הסינאפסה מעלה את ריכוז הקינאזות במקום המסויים ויש עלייה בזירחון ה. שהופר, לפוספטאזות

ITAMמה שיוצר סיגנאל יציב בתא ה, והקינאזות האחרות -Tוהוא יכול לעבור אקטיבציה .

רואים באדום מולקולות דוגמת , נמצאים בהיקףTCR- ה- נסתכל על התארגנות המולקלות לאורך זמן

LFA1 ,לאט לאט היא נהיית יותר ויותר , הנקודה הכהה באמצע היא נקודת המגע בין שני התאים

מולקולות , נע למרכזTCR- אורגניזציה של המולקולות על פני התא כאשר ה- מפוקסת ורואים רה

אם נעקוב אחר המולקולות המסגנלות . )לא רואים(זזים לגמרי הצידה CD45 - ההדבקה להיקף וה

לכל התופעה הזאת . הן מתרכזות שם ומייצבות את הסיגנאל מהתא, TCR- נראה אותם במוקד ה

יש רשימה של רצפטורים וחלבונים . מולקולארי במרכז ובהיקף- ארגון על- c- SMACקוריאם גם

- VAV- התהליך הוא תהליך דינאמי ומי שמניע אותו הוא הסיגנאל של ה. 'בהיקף וכו, הנמצאים במרכז

. TCR- המאוקטב מהT- התנועה או הציטוסקלטון של תא ה, אורגניזציה של האקטין- הגורם לרה

התנועה הזאת של הציטוסקלטון מניעה את כל המולקולות אל נקודת המגע בין התאים ומייצבת את

לכן זה שאני רואה קלציום עולה זה לא אומר כי . הקשר ביניהם וכך ממשיך את הסיגנאל לאורך זמן

.נקבל סיגנאל בין התאים, רק כאשר הקשר בין התאים מתייצב, התא מאוקטב

אחרת כל , סטימולציה- הוא בודק את כמות ואיכות האנטיגן והאם יש קו- בעצם התא לא מתחייב ישר

.זה לא מתרחש

עם , בתא שעובר אקטיבציה לאורך זמן, בנקודת המגע בין התאיםTCR- מכל ה1%יש משהו כמו

אחת הדרכים להפסיק את . הזמן כל רצפטור כזה שעבר טריגרינג נבלע לתוך התא ועובר דגרדציה

הוא יכול להיבלע ולעבור ריסייקלינג ולחזור להתבטא על - הסיגנאל היא לבלוע את הרצפטור

כל רצפטור שעשה סיגנאלינג יעיל וטוב . הממברנה או לעבור דגרדציה בפאגוזום ויש לסנתזו מחדש

יש כאן אחוז . לכן מספר הרצפטורים על פני התא יורד בצורה דרמטית, עובר אינטרנליזציה ודגרדציה

אורגניזציה הוא מתמשך וישנה - מסתבר כי תהליך הרה? מהיכן מגיעים עוד- קטן של רצפטורים

. עוברים אקטיבציה על ידי האנטיגן בצורה סדרתיתTCR- ה- serial triggeringתופעה הנקראת

תא דנדריטי בלע המון חלבונים - הוא קטןT- שעושים טריגרינג לתא הMHC- יש לציין כי גם מספר ה

אנו , כלומר- שלו ולכן האנטיגן מייוצג ברמה נמוכה למדי2 קלאס MHC- ויש המון פפטידים על ה

יש - כראייה לכך. עם פפטידMHCמצד שני יש מעט , יעברו טריגרינג לאורך זמןTCRרוצים שהמון

רצפטורים 1000 אך הוא צריך משהו כמו T על מנת לאקטב תא MHC מולקולות 30צורך במשהו כמו

. יבואו אחד אחרי השניTCR- לכן צריך שהTCR אחד מאקטב כמה עשרות MHC- שיעברו טריגרינג

יעבור פנימה ויעבור דגרדציה , יאוקטב, אחר יבוא במקומוTCR, שאוקטב יכנס לתא ויהרסTCR- ה

אך הם כל פעם מתחדשים עקב האקטיבציה , בנקודת המגעTCRכל פעם יש מעט . ויבוא אחר

מה , T- הסיריאלית של הרצפטורים הגורמת לתופעה של שמירת רמת קלציום לאורך זמן בתוך תא ה

- מודל זה הוא שונה מהמודל בו כל הרצפטורים נקשרים ל. שמאפשר לו לעבור אקטיבציה מלאה

MHCאבל אין מספיק , וכולם מסגנאלים במכה אחתMHC -לכן מודל זה נפסל.

שגמר את כל תהליך זה יכיל מעט מאד רצפטורים ולכן לא יוכל לעבור אקטיבציה נוספת בשלב Tתא

זמן מסויים ומספר רצפטורים מסויים , לאחר סף מסויים- מודל זה נקרא סיריאל טריגרינג. הראשון

. יעבור אקטיבציהT- שאוקטבו תא ה

אחרים ינועו אל TCR- בנקודת המגע וMHC- פוגש בTCR- רואים כי ה- נראה נקודת מגע בין התאים

.נקודה זו כל הזמן והרצפטורים שעברו טריגרינג יעברו דגרדציה ויכנסו רצפטורים חדשים כל הזמן

, lymph nodes- היא נוצרת ב, כזכור? מה התפקיד של הסינאפסה האימונית? מה התפקיד של כל זה

לבין תא המטרה CD8 מסוג Tבין תא , לתא המטרה שהוא הורגNKבנוסף נוצרת סינאפסה דומה בין

מנגנון מסגנל התורם גם )1: תפקידי הסינאפסה. המציג לו אנטיגןB- לתא הTשהוא הורג ובין תא

ותא Bרואים תא - תפקיד של הפרשה )2. וגם לייצוב הקשר שבין התאים, לייצוב ולחיזוק של הסיגנאל

T )ריבוע עליון משמאל( כאשר מחברים ביניהם נצבע ציטוקין שתאTמבטא -IL5 המאקטב תא B ) גם

IL4מבצע את אותה פעולה ונקרא -B cell growth factor( , תאTh מפריש ציטוקינים על מנת לעזור

למעשה T- תא ה- כאן רואים כי זה לא נכון, בעבר חשבו כי הוא משחרר אותם לסביבה. B- לתא ה

Bניתן לראות תא , ישר מופרש ונקשר לרצפטורים שלוIL4- ה, את הציטוקיןB- על תא ה" יורק"

חוץ מאותן מולקולות סיגנלינג גם מולקולות של הפרשה מגיעות אל . המתחלק אולי כתגובה לציטוקין

יותר לכיוון של ( שעות 48 או T 24היא עולה בתאי , CD28בדומה לרצפטור- CTLA4. נקודות המגע

CD28- בדיוק כמו הB7- היא יודעת גם להיקשר למולקולות ה, לאחר האקטיבציה שלהם ) שעות48

כך נעצרת , סטימולטורי- לכן היא מחליפה אותה ועוצרת את הסיגנאל הקו- רק באפיניות יותר גבוהה

, ניתן לראות כי היא מתבטאת בתוך התא ויושבת שם מוכנה. לאחר זמן מהT- האקטיבציה של תא ה

, CD28- ומחליפה את הT- לבין תא הAPC- ברגע שיש בה צורך היא יוצאת אל נקודת המגע בין ה

זה מכוון כך שבזמן עד שזה קורה . סטימולטורי וגם שולח סיגנאל שלילי- עוצרת את הסיגנאל הקו

מתרכזות negative control- וגם הpositive- גם ה. לאנטיגןcleavageניתן לעשות ) שעות48(

החומרים , ניתן לראות גם תא ציטוטוקסי ההורג תא מטרה. באותה נקודה ושם מופרשים ציטוקינים

, אחרת הם יפגעו בתאים השכנים, הפרפור ינים המופרשים אל תא המטרה מתמקדים בסינאפסה

כך הם הורגים סלקטיבית , ניתן לראות זאת בתמונה. ההפרשה נעשית בצורה מאד ממוקדת, כלומר

.רק את התא המבטא את האנטיגן ולא את התאים השכנים

:25שיעור - 3.1.2011

.מכאן לא לקחתי סיכום מלילך

:סינאפסה אימונית

CSMAC -קלסטר של מולקולות המשחק תפקיד באקטיבציה ,PSMAC - מולקולות הדבקה ומולקולות

.סטימולטוריות נוספות התומכות בתהליך- קו

Clonal expansion & selection:

המזהה את האנטיגן וכיצד הוא מכפיל את עצמו בצורה , ספציפיTתיאוריה המסבירה כיצד נבחר תא

סל רצפטור Tהבעיה היא שעקב המגוון הרחב המספרים של כל . )10000כמעט פי (מאסיבית

אשר יזהו T תאי 10- 1יש בבלוטת לימפה משהו כמו - שאמור לזהות אנטיגן מסויים הוא קטן מאד

.לכן יש לבצע פרוליפרציה ניכרת על מנת שתהיה תגובה, את האאנטיגן

- IL2- מבטא רצפטור לT- תא ה- Tאחד הדברים הראשונים בעקבות עירור תא ? כיצד זה נעשה

, הם מבוטאים באופן רגיל אך האפיניות שלהם אינה גבוהה, T- ציטוקין שהוא גרווף פקטור של תא ה

אחד המרקרים לאקטיבציה של ( CD25- בעקבות הסימולציה מתחילה להתבטא גם שרשרת האלפא

זה מאפשר רק לתאים שראו אנטיגן לבטא , עולהIL2- בעקבות ביטוי רצפטור זה האפיניות ל )Tתאי

הוא נקשר , IL2 והם יתחילו לעשות שיעתוק ותרגום של החלבון IL2- רצפטור בעל אפיניות גבוהה ל

חזרה לרצפטורים בעלי האפיניות הגבוהה ומתחילה פרוליפרציה וזה עוזר להם גם למנוע אפופטוזיס

כי IL2- אחרים לא יגיבו לTזה מונע כי תאי . )פאראקרינית\ הוא עובד בצורה אוטו(. כך שהם ישרדו

הוא מיד נקשר לתאים שבהם - האפיניות של הרצפטורים שלהם נמוכה וכן הן עצמם לא מייצרים אותו

.בניסויים ממש קשה לזהות אותו כיוון שהוא נקשר לרצפטור שלו כל כך מהר. הוא מייוצר

T- ה, קורטקס- הגיעו מהרקמה כיוון שקיבלו סיגנאל ומתיישבים באיזורי הפארא- תאים דנדריטים

אם , זוחלים על פניהם- סורקים את התאים הדנדריטים, סלס ממגיעים מכלי הדם לבלוטת הלימפה

פרוליפרציה מאסיבית , יעברו אקטיבציה, יעצרו, אם הם פגשו, הם לא ראו אנטיגן הם יצאו לזרם הדם

יש ירידה בביטוי ההומינג - הם יאבדו את יכולתם לחזור ללימף נודס. ויציאה ךרקמות לאחר כמה ימים

ברקמה הם . מאוקטבT- והוא נאבד ברגע שתא ה, המביא אותם ללימף נודס- CD62L- רצפטור

.פועלים את פעולתם

ניתן , פרנטית ולא בלימף נוד עצמו)A( בזרם הדם וןבמערכת האT- נראה את מספרי תאי ה- גרפית

הספציפיים מספרם עולה ותוך יומיים הם T- תאי ה, לראות שברגע שהגיע אנטיגן לבלוטת הלימפה

ימים בהם הם מתרבים 3- שוהים שם כ, כמעט כולם נלכדים באותו לימף נוד המציג את האנטיגן

.ויוצאים במספרים מאסיביים אל הדם

כמו : זה יכול להיות לכמה וכמה כיוונים, פולריזציה- בנוסף לפרוליפרציה הם עוברים התמיינות

מותאמת T- כך גם תגובת תאי ה, שפעילות הנוגדנים מותאמת למחזור החיים של הפתוגנים

הם מתאמים בין מרכיבי , מתאמי התגובה החיסונים בגוף- Th- הכוונה היא ל, לפתוגנים שונים

מגבירים את התגובה ומכוונים אותה לסילוק אופטימאלי של כל פתוגן , מערכת החיסון השונים

או חיידקים החיים בתוך , אשר נבלעים במאקרופג וחיים בתוכו, אם מדובר בפתוגן תוך תאי- ופתוגן

חיידקים חוץ תאיים המפרישים טוקסינים או פרזיטים רב או חד תאיים בשלבים שונים , הציטופלסמה

, סטים של תאים- מכוון את כל זה הוא מאוקטב על ידי תאים מציגי אנטיגן ועובר לסאבTh. של חייהם

. הם עוד לא ראו את האנטיגן והם עוברים דיפרנציאציה על ידי סימנים שונים

ההומורל היא הפרשה של - סל מדיאייטד והומורל מדיאייטד אימוניתי: נחלק את התגובה לשניים

הורגים תאים שונים Tc- השני היא הזרוע שבאמצעותה תאי ה, נוגדנים הפועלים למשל נגד פרזיטים

.בגוף

הלפר והם גורמים לכל אחת לתגובות Tהם עושים זאת על ידי כך שהם עוברים מגוון רחב של תאי

.אלה

Th1 - סוג של תאיThמפורט במצגת, בעלי תפקידים מוגדרים .Th2 - מאקטב בעיקר נוגדנים מסוגIgE

, התגלה רק לאחרונה- Th17. תאיים- מכווןם נגד פרזיטים רב, המאקטבים נויטרויפילים ואאוזינופילים

הוא מגביר פעילות של נויטרופילים בעיקר נגד חיידקים חוץ )Th2- וTh1בהתחלה הכירו רק את (

כאשר הם מקבלים סיגנאל הם נכנסים לרקמה , הנויטרופילים נמצאים בדם בכמויות אדירות- תאיים

ישנם . ומכאן שמם, IL17תאים אלה מאופיינים בהפרשת ציטוקין שנקרא . ובולעים כל מה שנמצא שם

Tregנוצרים , קבוצה אחת נוצרים כבר בתימוס: הם מתחלקים לשתי קבוצות, רגולטוריםTתאי

הם נוצרים בפריפריה , כמו כן, יחד עם כל שאר התאים )CD4\ CD8חוץ מתאי , קבוצה נוספת- כתת(

ותאים CD4\ CD8- הם מאופיינים בכך שהם יכולים לעקב תאים אחרים. נאיבייםCD4מתאי

הם , הם מונעים מחלות אוטואימוניות ועושים בקרה שלילית על התגובה החיסונית. דנדריטים

יש להם עיכוב ספציפי לתגובה והם מאוקטבים בדיוק כמו כל שאר - CD4\ CD8- כמו הTCRמבטאים

CD25אחד הסמנים שלהם היא . רק שהם גורמים לעיכוב תגובה ולא להפעלה שלה, T- תאי ה

וכך IL2טוענים כי הם שואבים אליהם , high affinity receptor- זוהי שרשרת אלפא של ה- גבוהה

.דלקתיים- הם מפרישים ציטוקינים אנטי, מונעים אותו מתאים אחרים

, זה לא נכון, Th1, Th2, Th17- ל" היוצאים מהתימוס יודעים להתמיין לאחד מהמסלולים הנCD4תאי

ישנם , ולא רק לאחד ספציפי, סטים השונים- כל תא אשר יוצא יכול לעבור התמיינות לכל אחד מהסאב

מה שמאפיין אותם הם טרנסקריפשן פקטורס שונים , פקטורים המשפיעים על הדיפרנציאציה הזאת

הוא מבוטא על ידי סיגנלינג בתא , לתא רגולטוריT- הופך את תא ה- FOXP3למשל , הנמצאים בהם

מפתחים מספר רב של FOXP3גילו כי עכברים החסרים את תאי . והוא מפעיל קסקדה של גנים

- וכן תאי ה, מאופיינים בטרנסקריפטר פקטור משלהםTh17. מחלות אוטואימוניות בתדירות גבוהה

Th1, th2 .

, יעברו דיפרנציאציה לכל אחד מסוגי התאים, תלוי במה יאקטב אותם, התאים מתאים נאיביים, כלומר

לאחר הוא נקרא - זהו תהליך ממושך הלוקח מספר ימים. בתלות בגורם התעתוק אשר יופעל בתא

עם הזמן היא עוברת , כולה יכולה למנות אותו תא בהתחלה, נסתכל על אוכלוסיית תאים. פולריזציה

האוכלוסייה בהתחלה מעורבת ולאחר מכן היא - ולכן זה נקרא פולריזציה, כולה שיפט לכיוון מסויים

.זה לוקח זמן. סוג אחד- פולרייזד ועברה דיפרנציאציה סופית לסאב

לתקשר "- לדבר" לא יודעים לעשות דבר חוץ מTh- תאי ה? מה שמאפיין את התאים בסוגים השונים

-INF מאופיין על ידי Th1- הם עושים זאת על ידי ציטוקינים, עם תאים אחרים ולהגיד להם מה לעשות

gama, IL2 ,Th2מאופיין ב -IL5, IL13וכו '.

.)סטימולטורית על מנת להפוך חלוקה והתמיינות- רגולטורי צריך מולקולה קוTגם תא (

נשאלת השאלה מה גורם לתא נאיבי לעבור , התא פוטנציאלית יכול לבטא כל ציטוקין שהוא רוצה

יש לזכור כי אחד הגורמים החשובים הם ציטוקינים המופרשים ? סוג אחד מסויים- דיפרנציאציה לסאב

יודע להיקשר INF- gammaציטוקינים שמופרשים לדוגמא , בסביבה המשפיעים על התאים

לרצפטורים על פני התא עצמו ולהגביר הפרשה של אינטרפרון גאמא וכן הוא מדכא הפרשה של

המאפיין INF- gamaaידכא הפרשה של , אשר ייקשר לתא מסוייםIL4- דוגמא נוספת, ציטוקין מתחרה

.סוג אחר- סאב

, מאגברים את עצמם ומדכאים ציטוקין מסוג אחר, נראה רשת של ציטוקינים המופרשים מתא מסויים

STAT4 המדכא הפרשה של IL12למשל - ישנם ציטוקינים המופרשים על ידי התאים הדנדריטים עצמם

ואילו אם הוא יופרש , TR- יגרום לתא להתמיין לTh2 ,TGF- beta- ולכן מגביר את הדיפרנציאציה ל

סוגים הללו התלוי - יש איזון בין שני הסאב. Th17הוא יהפוך להיות , IL6- בשילוב של ציטוקין נוסף

.בציטו קינים המופרשים

הסביבה השונה בה הם , ובנטים שונים'התאים מציגי האנטיגן בעקבות המגע שלהם עם פתוגן ואדג

התגובה - בתגובת האינייטNKיש בו עירוב של תאי , היו תשפיע על הציטוקינים אותם התא יפריש

כל זה משפיע על , וגם הם יודעים להפריש ציטוקיניםT- שלהם קודמת לתגובה של תאי ה

.Th לסוג מסויים של תא T- הפולריזציה של תאי ה

ידחוף , יחוש ברמה הגבוהה ביותרT- הציטוקין שתא ה, בין הציטוקינים השונים" תחרות"יש עצם (

.) מסוייםThאותו להפוך לתא

כמה אנטיגן הוצג - מצב המטורציה של התאים הדנדריטים, כלומר, האנטיגן עצמו- מרכיב חשוב נוסף

אם , והסיגנאל המתמשךITAM- יש חישוב של כמות האנטיגן באמצעות ה, ומהי רמת הקוסטימולציה

אם היא נמוכה נקבל יותר הפרשה של , יש הרבה אנטיגן נקבל ביטוי מוגבר של אינטרפרון בתאים

IL4 -כמות האנטיגן משפיעה על מה שתא ה -Tאם הוא מפריש הרבה , יפרישIL4בגלל מעט אנטיגן ,

.IL4הוא ידחוף את כל האוכלוסייה לכיוון תאי

היא הסביבה בה הם נמצאים וכמות האנטיגן המוצג על T- כ מה שמשפיע על התמיינות תאי ה"סה

זה גורם , מה הם יפרישו יותר ומה פחות- זה משפיע על ההכוונה הראשונית של התאים. APC- ידי ה

. משוב חיובי- לסביבה להיות עשירה בציטוקין מסויים מה שדוחף את התאים עוד יותר לאותו הכיוון

. מפרישים הם בעלי השפעהAPC- גם הציטוקינים שה

בגלל ציטוקינים שתאי הגידול עצמו משפיעים על התאים , לעיתים? TRלמה תאים הופכים להיות

ואז הם , TR פוגש אותם הם הופכים לתאי T- הדנדריטים והם מפרישים ציטוקינים שכאשר תא ה

.מסייעים לגידול במקום לפגוע בו

ולא תערובת של - הם יפרישו ציטוקין מאד מסויים, אם כעת ניתן לתאים הללו עוד פעם את האנטיגן

.כמו שהיה לפני תהליך הפולריזציה, כל הציטוקינים

על ידי כך Tמאקטבים תא - PAXהאחת - יש כמה שיטות? נאיבי מבטאTכיצד ניתן למדוד מה תא

מעכב כלשהו המעכב את החלבונים - ER- נותנים לו חומר הפוגע ב, שנותנים לו אנטיגן לזמן קצר

והוא מונע מהתא להפריש את החומרים שהוא מסנתז והם נאגרים בתוך התא ER- המסונתזים ב

, כעת נקבע את התאים, )החלבון מסונתז ומיד מופרש- אם הם מופרשים לא אוכל למדוד אותם(

ונראה כל תא מה הוא ER- נחורר את הממברנה ונשים נוגדנים ספציפיים כנגד הציטוקינים האגורים ב

ניתן לראות בכל שלב ושלב כל תא מה הוא , נגד שני סוגים שונים, ניתן לצבוע עם שני נוגדנים, מבטא

אם נבדוק הפרשה של ציטוקינים נוכל להגיד מה עשתה . רק אחד וכמה, את שני הציטוקינים- מבטא

או שהוא מפריש , ולא ניתן לדעת האם יש תא אחד המפריש את שני הציטוקינים, כ האוכלוסייה"סה

מאוחר יותר רואים תאים המתמחים לסוג , בהתחלה רואים תא אחד המפריש את שניהם. רק אחד

.ציטוקין אחד בלבד

APCמעבירים שלושה סוגים של סיגנאלים :MHC , סיגנאל קוסטימולטורי וכן ציטוקינים שונים שהם

הציטוקינים השונים מאקטבים מסלולים שונים . T- מפרישים ומשפיעים על התמיינות תא ה

.המסתכמים באותו גורם תעתוק

, למשל- כיצד הוא עוזר לתאים שונים- )כיצד הוא מסייע( יכול לעשות Th1נראה דוגמא למה תא

-INF ההפרשה של , מאקרופג המודבק על ידי חיידקים תוך תאיים השורדים בתוך המאקרופג

gamma ואקטיבציה על ידי תאי Thתא ה, גורמת למוות של התא -Th ואז " להתאבד" יגורום לו בעצם

תמיכה בנדידה של תאים אל . קיימים עוד מסלולים שלא ניכנס אליהם כרגע. החיידקים הללו יושמדו

על ידי ביטוי מולקולות - גורמת לחדירות של כלי דם לתאי דםINF- gammaהפרשה של - רקמה

תאי . מה שגורם למשל לנויטרופילים בזרם הדם לחדור אל הרקמה, מסויימות על ידי תאי האנדותל

Th1התנפחות ו, מעוררים מספר מסלולים כמו חדירות כלי דם -DTH . הוא מפריש גם כימו קינים

.המושכים תאים

וכיצד הם תומכים בהפרשה , Tcתאי - כיצד הם עושים את האקטיבציה הספציפית של הזרוע התאית

?B- של נוגדנים על ידי תאי ה

הוא קושר חלבון , התאים עצמם הרצפטור שלהם הוא גם בעצם הנוגדן הקשור לממברנה, Bבתאי

התאים בולעים את הרצפטור , B- בנוסף לקישור המאקטב את תאי ה, מסיס בצורה מאד ספציפית

, את הליגנד2 סוג MHCיחד עם החלבון אל תוך התא וכעת הם מעכלים ומבטאים על גבי מולקולות

הם בולעים את החבון שלו הם ספציפיים כי - )בניגוד לתא דנדריטי(הם בולעים בצורה יותר ספציפית

MHCלכן נקבל ייצוג רחב מאד של אותו חלבון שיחתך וייוצג על ידי , הבליעה מתווכת על ידי רצפטור

סל זון ועובר T- שפגש תא מציג אנטיגן עבר אקטיבציה ופרוליפרציה וכעת הוא יוצא מהTתא . 2סוג

הוא יציג , 2 קלאס MHC- סל המציג את אותו הפפטיד על גבי הB- א סל זון ופוגש את ה- לאיזור ה

סל T- ה. Bמספר פפטידים של אותו חלבון שהוא בלע והוא יכול להיות מאוקטב על ידי מספר תאי

הוא אוקטב , B- הוא אחרת לא יכול היה לעבור אקטיבציה על ידי תא ה- הוא מאוקטב כבר מקודם

. אליו הוא יתמייןTh- הוא כעת יעשה מגוון פעולות על פי סוג תא ה. כבר על ידי תא דנדריטי כלשהו

. יעבור קלונל אקספנשן לתאים מייצרי נוגדנים וגם לתאי זיכרוןB- הוא גורם לתא ה

סוג MHC- נקשר רק לCD8, 2 סוג MHC מזהה פפטיד על CD4תא ? CD8איך הוא משפיע על תאי

הרי האנטיגן יכול להיות מוצג ( בבלוטת הלימפה T- נשאלת השאלה מי מציג את האנטיגן לתא ה, 1

MHCאבל כיצד הוא מציג על גבי , תא דנדריטי? )ולא יודעים על איזה מהם, על ידי כל תאי הגוף

רק תאים דנדריטים יודעים לבלוע אנטיגנים ולהציג אותם - פרזנטציה- התשובה היא קרוס. 1קלאס

הוא , כאשר מתא דנדריטי בולע חומר חוץ תאי. בדרך כלל זה מוצג מתוך התא עצמו, 1 סוג MHCעל

.זה נקרא קרוס פריימינג או קרוס פרזנטיישן- 1 סוג MHC או על 2 קלאס MHCיכול להציגו או על

המפריש ציטוקינים כמו אינטרפרון גאמא Thתא , תא מציג אנטיגן: נוצר קומפלקס של שלושה תאים

זה נבדק ניסויית , על מנת שיעברו אקטיבציהCD8 נותן תמיכה לתאי Thולכן תא , CD8ותא , IL2- ן

ישנם כמה שלבים של הבשלת - הסתבר כי התהליך הוא הרבה יותר מורכב. והתגלה כי זה לא נכון

, נאיביTפוגש תא , נע ללימף נוד, 2 סוג MHCמציגים על גבי , הם בלעו אנטיגן- התאים הדנדריטים

- יש לו רצפטור על גבי התאים הדנדריטים, CD40 ligand עובר סטימולציה הוא מבטא T- אם ה

CD40 ,תא ה, אם יש אינטראקציה שכזאת -APC יידע לאקטב תא Tc .כל זה קורה עקב מולקולה קו -

, סטימולטור הזה על מנת לעבור אקטיבציה- צריך את הקוCD8תא . 1BB -4- סטימולטורית חדשה

.CD40 ligand- עבר סטימולציה על ידי הAPC- ורק אם ה

, CD40- במערכת אבל נוסיף משהו שיאקטב את הThלא נשים - יש שני ניסויים? כיצד נבדוק זאת

כך נראה כי ניתן לוותר , )שיגרום לאקטוב שלה(מסיס או נוגדן נגדה CD40 ligandכמו מולךקולת

נשים אותם על , הלפרTניקח תאי - ניסוי נוסף. CD8 הלפר והתאים עדיין יוכלו לאקטב T- בכלל על ה

APC- תא ה, כלומר- ונראה כי הם מאוקטביםCD8נוסיף תא , נסלק אותם לאחר זמן מה, APC- תא ה

הרעיון הוא שהוא גורם לשינוי בתא מציג האנטיגן עקב , כלומר( הלפר T- חייב לפגוש קודם את ה

).Th- ההיקשרות של תא ה

, Tc- נמצא על תא ה4-1BBהליגנד . APC- הרצפטור שלו נמצא על גבי ה, T- נמצא על תא הCD40- ה

.APC- הרצפטור שלו נמצא על גבי תאי ה

CD8שאוקטב על ידי ה -APC בעקבות עזרה מתאי Thיעבור פרוליפרציה וינוע , יפריש ציטוקינים

הוא ? איך הוא עושה זאת. תא ציטוטוקסי היודע להרוג- CTLשם הוא הופך להיות , חזרה לרקמה

הוא , הוא סורק את הרקמה ואם הוא מוצא תא המבטא זאת, עם פפטיד ספציפי לו1 סוג MHCמזהה

.יהרוג אותו

צריך סיגנאלינג מהמון Th- תא ה( 1 סוג MHC- יש קישור של התא הציטוקטוקסי ל? כיצד זה נעשה

מולקולות 3- 2ך התא הוא מאד רגיש ויש צורך במשהו כמו CT- בשלב ה, )רצפטורים על מנת להרוג

הוא מבטא בעקבותה מולקולות הנקראות פרפורין היוצרות חורים , על מנת שהוא יעבור אקטיבציה

גם . )ולא נקרוטי(זוהי אקטיבציה של תהליך אפופטוטי , בממברנה וגורמות לפיצוץ והריגה של התא

זה חשוב על מנת שלא נהרוג אתים - ההפרשה היא ממוקדת לנקודת המגע, כאן נוצרת אימון סינאפס

.שייתכן שהם בריאים, שכנים

- ומשוחררות ממש אליו, ממש מתרכזות מול התא החולהTc- הוזיקולות הציטוטוקסיות של תא ה

ניתן לראות . י ממש נעה לנקודת המגע'גם מערכת הגולג. לנקודת המגע המאד ממוקדת שבין התאים

נקודת המגע בין - רואים כי הם כולם בנקודה אחת מאד מסויימת, )אדום(זאת בצביעה של פרפורינים

.שני התאים

. הנקשרים אליוT תאי 4רואים תא מודבק בוירוס עם - נראה צילום ממיקרוסקופ אלקטרונים

ניתן לסמן את התאים בחומר , ניתן לראות איכותית? כיצד ניתן לבדוק במעבדה הרג של תאים

- JAM- just another method), סימון חלבונים באמצעות ציסטאין רדיואקטיבי, כרומיום(רדיואקטיבי

הוא , אם לא, אם הם ימותו החומר הרדיואקטיבי ישתחרר )שמים טימידין מסומן לתאים מתחלקים

גם , אלא, Tcזה תקף לא רק לתאי . כמה תאים מתו- זה נותן תוצאות כמותיות. ישאר בתוך התאים

.NKלתאי

:26שיעור - 4.1.2011

:השלמה משיעור שעבר

ייתכן מצב בו תאים דנדריטים עוברים קונדישונינג ללא תאי , בדלקת מאד חזקה וחיידקים מסויימים

Th - יש מסלול עוקףThהתאים הדנדריטים עוברים עירור באמצעות , המבצע את אותו תהליךCD40

עולה וניתן להציג אנטיגן לתאי 1BB -4- ה, כנראה באמצעות תאים אחרים או הציטוקינים של הדלקת

Tc .המסקנה היא שתאי . בתגובה זו אין יצירה יעילה של תאי זיכרוןTh עושים יותר מאשר

.קונדישושנינג לתאים דנדריטים ויש להם עירוב ביצירת תאי זיכרון

אז הם , בעת סכנה, הם בולעים כל הזמן, בעיקר של אותה הרקמה, APCברקמה יושבים - לסיכום

בבלוטת . הם מפסיקים את יכולת הבלענות, עוברים הבשלה ונודדים ללימף נוד, עוברים טריגרינג

הם משפיעים על , ויש תקשורת הדדית בין שניהםCD4הוא מוצג לתאי , הלימפה הם מציגים אנטיגן

וגם על 1 סוג MHCפרזנטציה של האנטיגן על - בתאים הדנדריטים יש קרוס, התאים הדנדריטים

MHC תאי ה. 2 סוג -CD4סוגים שלהם- דיפרנציאציה ופולריזציה לאחד מהתת, עוברים פרוליפרציה ,

, מפרישים ציטוקינים ומכווינים תגובה חיסוניתCD4תאי - הם נודדים לרקמה, CD8- ל לגבי תאי ה"כנ

פוגשים את תאי הרקמה CD8תאי , הם יכולים לפגוש תאים מציגי אנטיגן ברקמה ולאקטב אותם

.עצמה ויכולים להרוג אותם

:זיכרון חיסוני

במערכת - התגובה החשובה ביותר או הנדבך שמוסיפה המערכת האדפטיבית הוא הזיכרון החיסונית

המערכת האדפטיבית , האינייט מפגש ראשון שני ושלישי עם אותו אנטיגן יהיה זהה פחות או יותר

זהו עיקר , מוסיפה את היכולת ללמוד והתגובה בפעם השנייה כבר תהיה שונה מזו הראשונה

דקות בתאים 20וחיידק מתחלק כל , מכיוון שהיא מתחילה מאד מאד מאוחר, התגובה האדפטיבית

למערכת האינייט יש תפקיד . לכן עד שהיא פועלת זה כבר יכול להיות מאוחר מידי- אופטימאליים

אותם שינויים הקורים בנוגדנים של המערכת האדפטיבית הם . חשוב בעצירה הראשונית של הפתוגן

גנד \ההיפר מוטציות המעלים את האפיניות ללי- בעצם תמיד מאחרים את המוטציות שקרו כבר בנגיף

.הוירוס כבר שונה לחלוטין ממה שנכנס, מסויים

זה מה , היא מכינה את הגוף לקראת המפגש הבא? אז למה המערכת האדפטיבית מסייעת בכלל

כי אחרת לא , Th בצורה תלוית Tc- והB- כאן חשוב לאקטב את תאי ה. שאנו משתמשים בו בחיסונים

. וזיכרון חיסוניCD8, יעילה דוחפת יצירת נוגדניםThתגובת . יהיה כל זיכרון חיסוני

.פעם הבאה שהיא תפגוש אותו היא תגיב בצורה יותר יעילה, מערכת החיסון זוכרת מפגש עם אנטיגן

אם (אני אתמודד איתה עוד פעם , אם התמודדתי פעם אחת עפם מחלה- אז למה צריך זיכרון חיסוני

אדם זקן או שחולה - הרעיון הוא שבמצבים של עקה. )ואת בטח לא צריך זיכרון חיסוני, לא א אני מת

ולכן יהיה לו יותר , הם אינם אופטימאליים, התנאים להתמודדות עם המחלה עצמו, במחלה אחרת

.קשה להתמודד עם המחלה

.ואחד שאין לנו, אחד שיש לנו זיכרון חיסוני נגדו- נראה גרף המתאר את התגובה לשני אנטיגנים

סלס נעים בצורה מהירה הרבה T- ה, יש כמות ואפיניות גבוהה יותר של הנוגדנים- בתגובה השניונית

סף , ) ימים להגיע לאיזור החדירה8- 5בפעם הראשונה לוקח להם (יותר אל מקום כניסת האנטיגן

כמות האנטיגן , סטימולציה- הם פחות תלויים בקו- האקטיבציה של תאים אלה הוא הרבה יותר נמוך

שהוא צריך לפגוש על מנת לעבור TCR- הוא נמדד במספר ה(שהם צריכים לראות הוא נמוך יותר

ספציפיים B- וTהזכרנו שיש מעט מאד תאי - מספר הפרקורסורים הוא גבוה יותר, )אקטיבציה

יש הרבה יותר - לאחר תגובה ראשונית מספר התאים הספציפיים לאנטיגן עולה, לאנטיגקן בגוף

אין , IgM- וIgGהאיזוטופים של הנוגדנים המופרשים הם . אתים היכולים להגיב מיידית לאנטיגן

.לאלה שבעלי אפיניות גבוהה, האפיניות היא גבוהה יותר עקב הסלקציה של הנוגדנים', סוויצ

אלה תאים , CCR7- וCD62Lמבטאים - סנטרל ממורי- לשני סוגי תאי זיכרוןT- ניתן לחלק את תאי ה

הם יושבים באיזורים שלה ובטחול ויגיבו לאנטיגן בצורה מהירה , היכולים לנדוד לבלוטת הלימפה

.יהפכו להיות תאים אפקטורים וינדדו לרקמה, דיפרנציאציה, יעברו פרוליפרציה, בפעם השנייה

כיוון שהם כנראה נוצרים ישירות מתאים , Th- סוגים של תאי ה- תאי זיכרון לאו דווקא ממויינים לתת

.נאיביים ולא מתאים שכבר עברו פולריזציה

לא מבטאים רצפטורים של הומינג ללימף נוד ולא - )הכוננות הראשונית של הגוף(אפקטור ממורי סלס

הם מגיבים מהר מאד לכימוקינים וציטוקינים המופרשים באיזור הדלקת ונודדים ישירות - נמצאים בה

- לא עובירם פולריזציה ועוברים ישר לתאים אפקטורים, אל הרקמה הפגועה בלי לעבור בלימף נודס

לאחר שיעברו , תאי הסנטרל יבואו מהלימף נודס בעקבותם. מספרם הוא נמוך יותר מתאי הסנטרל

.פרוליפרציה

נראה כי , Tאם נסתכל על תאי ? מה מקורם של תאי הזיכרון הללו ואיך הם נשמרים בגוף לאורך זמן

ימים נקבל קלונל סלקשן 10- 7בעקבות הסימולציה הראשונה הלוקחת , לאלף1- מספרם הוא נמוך

, הם הופכים לאפקטורים, בעקבות זאת יש הרבה תאים, IL2 ואקספנשן המתווך על ידי הפרשה של

התאים מתים מוות אפופטוטי - שבועות יש מה שנקרא קלונל קונטרקשן4- מגיבים ולאחר שבועיים

- הסיבה היא הצורך לחזור לשגרה. רובם ימותו, סלולים הגורמים לכך=ומתוכנן על ידי כל מיני מב

. שיגרמו לתופעות לוואי חמורות, תאים אלה יכולים להיות מסוכנים הממשיכים להפריש ציטוקינים

רואים קלונל אקספנשן עד , ניתן לראות זאת בגרף- ישנם חלק מהתאים ההופכים להיות תאי זיכרון

ההתייצבות CD4- ב- קלונל קונטרקשן והתייצבות של מספר התאים שהם תאי הזסיכרון, שיא מסויים

חק מהם הוא , חלק מהתאים אפקטורים שידעו להרוג. יש הצטמצמות לאורך זמן- היא יותר ארוכה

.כבר מפול התאים הנאיביים שהתחלק בהתחלה והופכים לתאים האפקטורים והסנטרלים

מה - מי מהתאים יהפכו לתאי זיכרון וחלקם הופכים להיות אפקטורים וימותו? מהו המנגנון הגורם לכך

, אחת מהן היא שיש משהו גנטי בתאטים- ישנן מגוון השערות? מציל את התאים הראשונים ממוות

מאז מחפשים מנגנונים שונים של סיוגנלינג של , זה התגלה כשגוי- שיגרום להם להיות תאי זיכרון

משחקים תפקיד חשוב - IL15 & IL7- 'של ציטוקינים שונים המשפיעים על התאים וכו, הישרדות

התאים חייבים לקבל כל הזמן . גורם לכך שלא ימותו- IL7, באינדוקציה של תאים להפוך לתאי זיכרון

או שהם נמנעים , או שהם מקבלים סיגנאלים יותר חזקים מהתאים שימותו- סיגנ אלי הישרדות

מסיגנאלים של מוות או שיש להם איזושהי סביבה ציטוקינית מעט שונה מתאי הבת האחרים או שראו

.זה לא ברור לגמרי עד היום- כמות אנטיגן שונה ולכן מגיבים אחרת

ניתן לקחת קבוצת ? כיצד נוכיח זאת. כעת נבדוק האם יש תאי זיכרון, ח למחלה"חשפתי בע- ניסוי

- נשווה אותם לקבוצה שלא חוסנה, ואז נחשוף אותם לדוז קטלני של אותו אנטיגן, נחסן אותם, חיות

. שהגוף מוגן, אלא, זה לא מראה שיש תאי זיכרון- וזו שלא חוסנה מתה, נצפה כי זו שחוסנה מוגנת

. נרצה לאפיין תאים שהם באמת תאי זיכרון

נבודד תאים או נוגדנים ונראה האם אותם תאים או סוגי תאים יכולים , נחסן חיה- אדופטיב טרנספר

ניקח חיה כלשהי ונחשוף אותה לתרכיב המכיל פתוגן . להקנות הגנה שלא ראתה את הפתוגן לפני כן

ניקח את , Tלמשל תאי - נוציא תאים מהעכברים, )כי אז לא יהיה לה זיכרון(ברמה שלא תהרוג אותה

שלא תהיה תגובה של - התאים הספציפיים לאנטיגן ונכניס אותם לעכבר אחר מאותו זן ואותו אינברד

הכנסת תאים - הביקורת(נראה האם תאים אלה שהכנסנו מקנים הגנה , דחיית שתל נגד התאים

נראה כי הקבוצה שקיבלה תאים מהקבוצה שחוסנה , )ולראות כי היא לא מוגנת, מחיה שלא חוסנה

- מראה כי נוצרו נוגדנים אשר יכולים להקנות הגנה- ניתן להוציא גם נוגדנים מהסרום. היא מוגנת

.כך ניתן להוכיח את הפונקציונאליות של תאי הזיכרון. פאסיב אימוניזיישן

יש להשאיר את החיה הרבה זמן ולהוציא ממנה דם לאחר זמן , על מנת להראות כי התאים גם זוכרים

.הם יקנו הגנה לעכבר נאיבי, אם נוציא מהעכבר תאים, ואז לראות כי גם לאחר זמן רב, רב

, ות הלוואי שלו8אחת הבעיות בחיסון הוא תופע? מדוע חשוב לי לדעת כיצד נוצרים ושורדים תאים

ונוכל להתערב בכך על ידי , אם נוכל לדעת כיצד יצירת תאי הזיכרון או בחירתם ושמירתם נעשים

- נוכל ישירות לאקטב את מסלול יצירת תאי הזיכרון ללא תאי האפקטור- 'אנטיגן וכו, הכנסת ציטוקן

אותם , ישנם חיסונים שלא עובדים טוב ולא נשמרים לאורך זמן. 'חום וכו, הגורמים להתנפחות

אם נדע להתערב - חיסונים אחת הבעיות שלהם אולי הוא חוסר שמירה של תאי הזיכרון שנוצרים

כל התערבות באחד בשלבים אלה יגביר את יכולת . בתהליך זה נוכל לייצר חיסונים שיהיו יעילים יותר

.שהיא מטרת החיסון, הזיכרון החיסוני

.עיקר תאי הזיכרון מקורם כבר מהתאים הנאיביים שנבחרו להיות תאי זיכרון

ישנן מחלות שאנו נחשפים אליהן ואנו , היא מאד מורכבת- השאלה השנייה היא כיצד התאים נשמרים

ויש , וישנן מחלות שלא מצליחים להיחסן כנגדן', אבעבועות רוח וכו, אדמת- מחוסנים לכל החיים

מהו אורך החיים של ? השאלה היא למה. מחלות שבהן ריכוז הנוגדנים בדם ירד ויש להתחסן מחדש

.תאי הזיכרון

:27שיעור - 10.1.2011

:המשך- זיכרון חיסוני

ניתן , כאשר מסתכלים על תאי זיכרון, תאי הזיכרון צריכים להישמר בגוף לכל אורח חיי המארח

, נניח חיסון, אם נבצע תגובה לאנטיגן מסויים- לראות כי הם שורדים יחסית באחוז קבוע לאורך החיים

נראה כי יש כמות קבועה פחות או , ואז נעקוב אחר מספר תאי הזיכרון ששורדים בגוף לאורח זמן

.יותר

נוצרים כל הזמן תאים , או, אותו תא שנוצר בהתחלה שורד כל החיים: זה מעלה שתי אפשרויות

. חדשים בתימוס מתאים נאיביים

ריכוז תאי , חדשיםTלא נוצרים תאי - על מנת לבדוק זאת לקחו עכברית והורידו להם את התימוס

מקורם מאותם תאי הזיכרון , אלא, התאים לא נוצרו מחדש, כלומר- הזיכרון נשמר קבוע פחות או יותר

חיסנו עכבר אחד והעבירו - עשו גם ניסויים של אדופטיב טרנספר. שנוצרו במהלך החשיפה הראשונית

, יום80- 22אורחו החיים של תא זיכרון ממוצע הוא בין . את התאים לעכבר אחר וראו כי הם נשמרים

הם מתחלקים באופן זהה - הומיאוסטיטיק פרוליפריישן? אז איך נשמר פול של תאי זיכרון לאורח זמן

.לכן נשארת כמות קבועה של תאי זיכרון, לקצב המוות

והיא , אנו כל הזמן נחשפים לרמה באזאלית של אנטיגן מפעם לפעם? מדוע צריך לחזור ולהתחסן

פשוט , אלא, אם כי הם לא מגיבים או הופכים להיות אפקטורים, מספיקה לשימור תאי הזיכרון

שלוקח המון זמן , למשל מלריה- אנשים שנמצאים באיזורים של מחלה מסויימת. שורדים ומתחלקים

אפילו שהם היו , ואחר כך חוזרים לאותו מקום, וניקח אותם ונעביר אותם למקום אחר, להתחסן אליה

.זאת כיוון שלא הייתה להם חשיפה חוזרת לאנטיגן, מחוסנים הם ימותו מן המחלה

הם שומרים על עמידות לחיסון אך אם האינפקציה מנוקה , חשפו עכברים ללשמניה- דוגמא נוספת

אחד התאים שמשחק שם תפקיד . הם מאבדים את יכולת החיסון, לחלוטין ואין יותר אנטיגנים בעכבר

ההסבר הוא , הנותנים עמידות ללשמניה )מונעים מחלות אוטואימוניות( Tr- הוא התאים הרגולטורים

כי הם מונעים את הקלירנס המלא של האנטיגן מהגוף ומותירים מאגר שלו השומר את הזיכרון

זה מאמר אחד והוא עוד לא - גם לא היה חיסון, כאשר לא היה את התאים הרגולטורים. החיסוני

.וודאי

קיים דמיון בין פפטידים של , כלומר, ישנם אנטיגנים עצמיים דומים לעיתים בגוף? מהו המקור לאנטיגן

ולכן ישנן , הפתוגן לפפטידים עצמיים והם מספקים על המקור לשמירה על הזיכרון ללא אקטוב התאים

.סטימולטוריות במקרים אלה- אין העלה של מולקולות קו- מחלות שלהן נשמר החיסון ויש כאלה שלא

ואז פתאום , במחלות אוטואימוניות יש תגובה לפתוגן והתיאוריה היא שהייתה תגובה לאנטיגן דומה

.מערכת החיסון מזהה תאים עצמיים בעלי פפטידים דומים ותוקפת אותם

Boost -נתינת חיסון פעם שנייה לאחר פרק זמן מסויים במטרה להעלות את מספר תאי הזיכרון בדם ,

ישנן גם מחלות שבהן נותנים חיסונים חוזרים . זאת על מנת לשמר את הזיכרון החיסוני לאורך זמן

.ולכן יש להעלות את מספר תאי הזיכרון, כיוון שאין חשיפה למחלה עצמה, לאחר מספר שנים

לקחו עכברים בעלי זיכרון ? כמה תאי זיכרון הגוף יכול להכיל? כמה תאי זיכרון בעצם ניתן לשמר

השאלה אם נחסן אותם לוירוס חדש הפול יישאר קבוע , LCMVוגם חוסנו לוירוס שנקרא , חיסוני

חיסנו שוב ושוב והראו כי הפול , הראו כי הפול גדל כל הזמן? ומספר תאי הזיכרון יקטן באופן מעשי

.)שכמובן גם נחשף למחלות באופן טבעי(אין מגבלה למספר החיסונים שניתנים לאדם - גדל

Tumor immunology and immunotherapy:

הוא מתחיל ממוטציה אחת בתא , תהליך שבו תא יוצא מבקרה של חלוקת תא ומוות של תא- סרטן

הוא , זה עדיין לא סרטן(כיוון שמדובר בחלוקות , שמתחיל להתחלק ויוצר עוד תאים מוטנטים, אחד

, א"שכוללת גם פרופרידינג של שכפול הדנ- כיוון שהוא מתחלק ללא בקרה, )מוגדר במספר מוטציות

דוגמת עקה - אחד הגורמים הם סביבתיים או תוך תאיים, והוא מתחיל לצבור עוד ועוד מוטציות

שיוצרים נזקים ברמה של חלבונים , כאשר אנו נושמים אנו יוצרים רדיקלים חופשיים, חימצונית

אך כאשר התיקון הוא , בדרך כלל יש מערכות המתקנות את הנזק. א עצמו"וגם בדנ, וחומצות שומן

התאים יוצאים מבקרה ומתחילים , לא טוב או שהנזק רב מידי נתחיל לקבל מוטציות בתאי הבת

, הוא הופך להיות הטרוגני כיוון שהוא עצמו צובר מוטציות- להתחלק ומקבלים קלון מוטנטי של תאים

מגיבים יותר , מתחלקים יותר מהר- בהמשך נקבל סלקציה של תאים בעלי תכונות יותר אגרסיביות

אך אם יש תא שאינו תלוי , הוא יפסיק להתחלק, אם התא צורך אותו והוא בחוסר(טוב לגרווף פקטור

יש כל הזמן . )הוא יחיה יותר, נניח כי הוא עבר מוטציה ברצפטור שהוא מזרחן ללא צורך בליגנד, בו

. סמי אבולוציוני והתאים המשתלטים על הגידול הם התאים שיהיו הכי אלימים- פרוליפרציה וסלקציה

אנו יוצרים לחץ סלקטיבי ' בכימוטרפיות וכו- זוהי אחת הבעיות הקריטיות בריפוי של גידולים אלה

מסת הגידול לעיתים - יישארו רק אתים העמידים לאותה תרופה, חדש וכיוון שהגוש הוא הטרוגני מאד

כיום . כיוון שתאים עמידים באחוז קטן משתלטים על הגידול, אך לאחר מכן הגידול חוזר, נעלמת

ולאחר שהגידול נעלם הם חוזרים ומשתלטים , מסתבר כי יש תאי גזע אשר משתלטים על הגידול

אשר נודדים לאיזורים - סטאטים- יש גם סלקציה לתאים שהופכים להיות מטה. ויוצרים גידול חדש

.יכולים להיווצר מטזטזות במקומות אחרים, ולכן גם אם הסרנו את הגידול העיקרי, אחרים בגוף

ניתן לגדלם עשרות , אימורטלים- יציאה מבקרת החלוקה: תכונות המאפיינות גידול סרטני6- מונים כ

מאבדים את הצורך בגרווף פקטור על מנת , יש מנגנונים של מניעת מוות אפופטוטי, שנים בתרבית

כאשר , ק פואינטס בסל סייקל'מאבדים את היכולת של פקטורים המעכבים פרוליפרציה וצ, להתחלק

ואז מופעלים גנים , הגידול מגיע לגודל מסויים הוא מפסיק לגדול עקב חוסר בחמצן וחומרי מזון

מעל גודל מסויים של (יצירת כלי דםפ חדשים החודרים לגידול ומתספקים אותו , המעודדים אנגיוגנזה

ECM- בנוסף הוא פורץ את ה, )אשר אינו מקבל אספקה, הגידול מתחיל להיות איזור נקרוטי באמצע

השאלה היא האם גם מערכת החיסון היא אחד השלבים היוצרים . ואת תחומי הרקמה ויוצר מטזטזות

בכל אחד משלבים אלה התאים עוברים מוטציה (? סלקציה לתאים שעוברים את השלבים הללו

השאלה אם גם מערכת החיסון היא כח סלקטיבי כנגד , המאפשרת להם לעבור את השלב המסויים

.)הגידול

החודרים אל , לימפוציטים ולויקוציטים- ראו בתוך התאים פילטרציה של תאי מערכת החיסון, בעבר

, כלומר- פול ארליך הציע כי מערכת החיסון יכולה לבקר את התפתחות הגידול, תוך רקמת הגידול

תאי מערכת - הוצעה תיאוריה שנקראת אימיון סורבילנס. תאים אלה נלחמים בגידול ויכולים להרגו

.החיסון סורקים את הגוף ומזהים תאים שעברו התמרה חיסונים ויכולים להרוג אותם

חולי , נניח(האם אנו נראה יותר גידולים סרטניים באנשים שאין להם תגובה חיסונים תקינה - השאלה

אם יש את אותו לחץ ? )"ילדי בועה- "שאין להם התפתחות של לימפוציטים בגוף- SCIDעכברי , איידס

אזי הגידול יהיה שונות בתכונותיו באדם בעל מערכת , סלקטבי של מערכת החיסון על הגידול הסרטני

הטענה היא . כיוון שהם לא יעמדו תחת אותו לחץ סלקטיבי, חיסון לעומת זה שאין לו מערכת חיסון

שבאנשים לא רואים באופן מובהק עלייה במספםר הגידולים הסרטניים באנשים שאין להם חוסר

הנובעים בעיקר עקב הדבקה ויראלית , יש עלייה ברמה של גידולים מסויימים- במערכת החיסון

ולגידול לוקח זמן , הפגם במערכת החיסון הוא לתקופה קצרה, חולה איידס. הגורמת לסרטן

, המערכת האדפטיבית אולי לא פעילה- בהרבה מקרים לא כל מערכת החיסון לא פעילה, להתפתח

. ואולי היא מספיקה על מנת לשמור כנגד סרטן על ידי מאקרופגים ותאים נוספים, אך האינייט תקינה

, שונים בעכברי ווילד טייפSCIDניתן לראות כי גדולים סרטניים הגדלים בעכברי ? האם ישנה סלקציה

אך אם , הוא יגדל כי הוא עבר כבר סלקציה, אם ניקח גידול שלקחנו בעכבר ונעבירו לעכבר אחר

הוא ידחה כיוון שהוא לא עבר אצת אותם הליכים סלקטיביים ומערכת , SCIDהגידול הוא מעכבר

.החיסון תסלק אותו

מה מהגידול מאקטב את , מהם סימני הסכנה על פני הגידול אותם מערכת החיסון יודעת לזהות

? של מערכת האינייטAPCמה גורם לאקטיבציה של , אלה תאי עצמי לכל דבר ועניין- מערכת החיסון

?מהם אותם אנטיגנים שכנגדם המערכת האדפטיבית יכולה לפעול

הם , ובנט למערכת החיסון'הם משמשים כאדג, ניתן לטעון כי בגידולים יש לנו איזורים נקרוטיים

- לגבי אנטיגנים, מתורגמים לעקה המאקטבת את מערכת החיסון- לעיתים יוצרים נזקים לרקמה

טענו כי , מקבלים נסיגה של הגידול, לחולה סטרןIL2ראו כי כאשר מזריקים . חיפשו מהם האנטיגנים

הם מאוקטבים ומתחלקים וכך תורמים לדחיית הגידולעל , הם מאקטבים את התאים שנכנסו לגידול

ניתן לחלקם ? רצו לבדוק מה הם מזהים בגידול הסרטני. TILהם קראו להם תאי - T- ידי מערכת ה

קיימים באופן רגיל ברקמות ומתבטאים בעודף בגידול - טומור אסוסיאייטד אנטיגנס- לשתי קבוצות

תאי - נניח תאי כבד שפתאום מוצאים אותם ברקמה לגמרי אחרת- הסרטני או מתבטאים אקטופית

או גורמים עובריים שפעלו בשלב העוברי ולאחר מכן הושתקו וכעת , הגידול שמקורו מהכבד

טומור , סלסTהם שונים מהרקמה הנורמאלית ויכולים להיות מזוהים על ידי , מתבטאים בגידול

המוטציות יוצגו על ידי פפטידים , נובעים ממוטציות על חלבונים בגידול הסרטני- ספציפיק אנטיגנס

הוא מוטנטי או חסר במרבית P53(אונקוגנים או טיומור סופרסורס - שונים מהפפטידים הנורמאלים

האנטיגנים הטובים . שהורגים אותם באופן ספציפיCD8כעת הם מזוהים על ידי תאי , )הגידולים

הם יהיו קיימים על פני כל התאים בגידול והוא גם לא , ביותר הם אלה המעורבים בהתמרה הסרטנית

מהתאים ואם נזהה אותם נוכל להשמיד את 100%הם קיימים על כמעט , כלומר(יוכל לוותר עליהם

.שינויים בגליקוזילציה. )הגידול

? לבודד אותם ולהראו כי הם מגיבים לאנטיגן ספציפי של הגידול, בתוך הגידולTכיצד מזהים תאי

שיטה יעילה - טטרמרס. כיום יש רשימות המראות אילו מוטציות לגידולים שונים וטומור ספרסורס

מפיקים את התאים ומסמנים . כיוון שמספר התאים הוא נמוך ואנו נתקשים למצוא אותם, ורגישה

הוא מיוצר במעבדה וקשורה אליו , מוטען בפפטיד הספציפי2 או 1 סוג MHCאותם על ידי חלבוןם

קשרו - סטרמפטאוידין, חלבון בעל אפיניות גבוהה לביוטין- אוידין(מולקולה קטנה שנקראת ביוטין

4ברגע שנתנו אותו הוא ייקשר לביוטין וניצור קומפלקס של חלבון עם , )אותו לגורם ויראלי כלשהו

MHCנזרוק אותו על , נוכל להשתמש בו כצבע על ידי הוספת חומר פלואורסצנטי, והאנטיגן שלהם

צריך טטרמר כי הוא ( MHC- נצבע את התאים ונראה אילו מהתאים מגיבים עם ה, שהפקנוT- תאי ה

- תאים שליליים גם לצביעה של הטטרמר וגם ל, איזור שחור תחתון- בגרף. )מעלה את האפיניות

CD8.

בסוף הם הורגים תאים בעלי , נעים לבלוטת הלימפה, כל זה גורם לאקטיבציה של תאים דנדריטים

.אנטיגן ספציפי לגידול עצמו

? בהכרח כאשר יש גידול הוא כנראה כבר לא רגיש אליה, אם יש תגובה חיסונית כנגד הגידול- שאלה

ישנם מנגנונים שבאמצעותם הגידול התחמק מהתגובה ? במה תסייע לנו אימונותרפיה, ואם כן

הגידול הסרטני עובר שינויים כתוצאה - אחת העדויות לכך היא תופעה שנקראת אדיטינג. החיסונית

ניתן להראות כי מערכת החיסון גורמת , SCID לעכבר WTמעבירים מעכבר - מהלחץ הסלקטיבי

.לסלקציה ומשנה את הגידול שהיה לפני כן או שלא נחשף למערכת החיסון

מערכת החיסון )2. מערכת החיסון יודעת להגביל את גודל הגידול )1: מחלקים זאת לכמה שלבים

ואז היא כבר לא יעילה , גורמת לסלקציה של קלונים עמידים עד שיש תהליך של התחמקות ממנה

מערכת החיסון כלל לא מזהה את , שקיפות- קיים מנגנון נוסף. escape- ורואים התפרצות של הגידול

.הגידול והא שקוף לה

- מזהים והורגיםCD8- אנטיגנים ספציפיים לגידול ש? כיצד הגידול יכול להתגבר על מערכת החיסון

עכשיו תאים אלה יכולים להתרבות , )במידה והוא לא חיוני(ישנה סלקציה לתאים אשר איבדו אנטיגן

לא ניתן - על גבי התאים1 קלאס MHC- ירידה בביטוי ה, כי הם לא מזוהים על ידי מערכת החיסון

מי שכן יכול להרוג את תאי גידול . או שהוא מזהה על ידי כמה סוגים של אנטיגנים, לאבד את האנטיגן

אך יכולות CD8 ולא מציגות אנטיגן לתאי MHCדמויות - HLAGיש עלייה של מולקולות . NKהם תאי

הן נמצאות למשל על השלייה ומונעות דחייה של העובר על ידי מערכת הדם של , NKלאקטב תאי

הם גורמים לתאי , וירוסים עושים בדיוק את אותם דברים- כל זה קיים גם בהדבקה ויראלית. האם

משלהם שהן אימונוסופרסוריות וגורמות לביטוי ציטוקינים HLAמעלים , 1 סוג MHCהמארח להוריד

.דלקתיים על ידי תאי הגידול עצמם הגורמים לדיכוי התגובה החיסונית- אנטי

MHCירידה של מולקולות - מנגנונים הגורמים לירידה בביטוי אנטיגנים ספציפיים: נחלק לשתי קבוצות

מה שמדכא את הצגת האנטיגנים או גורמים , APC- סטימולטוריות על ידי ה- ומולקולות קו2סוג

ירידה של ביטוי אנטיגנים או , בתאי הגידול עצמם1 קלאס MHCירידה של , לטולרנס נגד הגידול

- אובדן של אנטיגן הן בתאי הגידול והן בתאים מציגי האנטיגן על ידי פגיעה במולקולות המציגות אותם

מולקולת המעורבות בפרוססינג של האנטיגן וטלכן אין MHC- מיקרוגלובולין המייצב את ה2ביטא

מחסום פיזי המונע , ירידה באפיטופים השונים, הצגה יעילה של אנטיגנים בסביבת הגידול

יש טענה . הם לא יכולים להיכנס ולהרוג אותו, לתוך הגידול עצמוNK- וTאינפילטרציה של תאי

הגידול , שלעיתים בכלל הגידול שקוף כי או שהוא מבטא רמות נמוכות של אנטיגנים או לא יוצר סכנה

ספציפיים אשר זיהו Tי או דלישן של תאי 'יכול לגרום לטולרנס כנגדו על ידי כך שהוא גורם לאנרג

יצירה של תאים , רגולטורים בגידול במספרים גבוהים מהרגילTיצירה של תאי , אנטיגנים על פניו

שהם רגולטורים ומדכאים תגובה חיסונים ותורמים להתפתחות הגידול )'מאקרופגים וכו(מיילואידים

.הסרטני

הם חודרים אל תוך הרקמה של - אחד הדברים שהגידול יכול לעשות הוא הומינג של לימפוציטים

מאקרופגים כאשר הם - ישנה פולריזציה שוניה של תאים מאקרופגים בגידול, הגידול מזרם הדם

מאוקטים טול לייק - M1הם נקראים , נחשפים לתפוגן הם גורמים לפיתוח דלקת והפרשת ציטוקינים

כאן הם הופכים . 'הריגת פתוגנים וכו, המאקטב קסקדה של ביטוי ציטוקיניםB קאפא NFרצפטור של

- הם מפרישים ציטוקינים אנטי, הם מדכאים תגובה חיסונית במקום לאקטב אותה- M2להיות

הם מאד גמישים בהתמיינות ויכולים , טיומור אסוסיאייטד מאקרופג- TAMהם נקראים . אינפלמטורים

הם תורמים . לא חייב להישאר כך כל חייוM2מאקרופג שהוא , לא משהו קבוע, ללכת אהלוך חזור

וגורמים ליצירת כלי דם EGFהם מפרישים פקטורים פרואנגןוגנאים כמו - להליך הסרטני בצורה ישירה

הם לכאורה מגוייסים על ידי הגידול הסרטני ותורמים להליך , העוזרים לו לשרוד וליצור גרורות, לגידול

.התומוריגני במקום להילחם בו

ר 'אך יש לזכור כי לפי תיאורית הדיינג, הגידול הסרטני למעשה משנה אותם לצרכיו הוא? מה ההיגיון

הם יודעים להגיב לסיגנאלים המגיעים , למערכת החיסון יש תפקידים מעבר למלחמה בפתוגנים

תאים אלה יודעים לתמוףך ביצירת , אם היא סובלת מעקה חמצונית- לרקמות הסובלות מעקות שונות

רקמה כלשהי , אלא, המאקרו פגים למעשה לא יודעים כי זה סרטן, )!ברקמה נורמאלית(כלי דם

התוצאה היא שהרבה מתאים אלה למעשה מסייעים לו ולא , ולכן הם מסייעים לה, הנמצאת בעקה

בעצם גרמו , חלק מהטיפולים שניסו לעודד כניסה של תאים של מערכת החיסון לגידול. נלחמים בו

. מהגידול ואז מכניסים תאים שנלחמים בוTr- דבר ראשון מסלקים את תאי ה, כיום. להגברה

הם לא עוברים , הגידול מפריש כימו קינים המושכים אליו תאי גזע מהבון מרו שהם מייל ואידים

בוגר ובו הם דווקא - הם נשארים במצבם הלא, דיפרנציאציה מלאה והופכים לטיומור אסוסיאייטד

כאשר יש מחסור , המפרק ארגינין1הם מבטאים ארגינאז . ותומכים בגידולT- מעכבים את תאי ה

מאבדים T- כתוצאה מכך תאי ה, הם שואבים ארגינין מהסביבה ומפרקים אותו, בארגינין של הגידול

.for goodאת שרשרת הזיטא ולכן מאבדים את יכולת התגובה שלהם לאנטיגן

.לכיוון שבסופו של דבר תומך בהישרדותו, גידול סרטני למעשה מפריע ומשפיע על התמיינות התאים

שלב ראשון שנחסם הוא שלב הנדידה של התאים הדנדריטים ללימף - מבחינת התאים הדנדריטים

מסתבר כי בסביבה של הגידול נוצרים מולקולות שנקראות , CCR7הם אמורים להעלות , נוד

תוצרי חימצון של כולסטרול כיוון שהמטבוליזם של התאים גבוה ויש עודף חימצון של - אוקסיטרולים

ולכן גם CCR7 שלא מאפשר ביטוי של Rהוא נקשר לטרנסקריפשן פקטור שנקרא הליקס , כולסטרול

ירידה של (. הם לא יוכלו לפרש אותם ולנדוד אל קשר הלימפה, אם הם פגשו סיגנאלים של נדידה

.)אין קורית גם במחלות אוטואימוניות או במחלות כרוניות'זיטא צ

. מאד קריטי להצגת האנטיגן ולתגובה החיסונית כנגד הגידול- תהליך ההבשלה של תאים דנדריטים

כתוצאה מסיגנאלים שונים הם עובירם מטורציה שמהלכה עלייה במולקולות , הם במצב אימטיור

, במצב של אימטיור, ציטוקינים שונים ויש הצגה של אנטיגן ואקטיבציה, 2 סוג MHC, קוסטימולטוריות

Tלא מפרישים ציטוקינים ותא , נמוךMHC, הם יבטאו רמות נמוכות של מולקולות קוסטימולטוריות

הוא גמיש , גבוהB7, גבוהMHCמבטא , לא בשל ולא לא בשל- סמימטיור. שיפגוש אותם יהפוך אנרגי

ברמות גבוהות ולכן הם הופכים IL10הם מבטאים , ) גבוה או להיפךB7- נמוך וMHCיכול להיות (

. הם מעכבים אותם וגורמים להם להמיין לתאים רגולטוריםT- רגולטורים ובמקום לאקטב את תאי ה

אחד המנגנונים המעורב במטורציה הוא גורם תעתוק : זה מתורגם לסביבה הגידולים בצורה הבאה

ציטוקין מסויים נקשר לרצפטור ואז מאקטב מולקולות (הוא חלק מהעברת הסיגנאל - stat3שנקרא

הוא עובר דימריזציה ויכול להגיע לגרעין )stat- המזרחנות מולקולות ממשפחת ה, אק'ממשפחת הצ

ואחד מאלה IL10אחד מהם הוא , ולהיקשר לאתר התעתוק ולהתחיל לשעתק ציטוקינים שונים

מאוקטב , IL10אם הוא ראה , APCבתוך תא . משוב חיובי המאגבר את עצמו- IL10שנוצרים הוא גם

קשור למטורציה של התאים ואם הוא stat3 ומסתבר כי IL10המסלול הזה וכתוצאה מכך מתבטא

בעכברים , לא עוברים מטורציה מלאה- מופעל התאים הדנדריטים נתקעים במצב של סמי מטיור

. אקטיבציה של מעכת החיסון והמון מחלות אוטואימוניות- היה אובר, שעשו לא נוקאאוט

, הוא חשוב להתמרה הסרטנית של הגידול, stat3אקטיבציה של - מתאי הגידול רואים אובר70%- ב

והם גם , אם ניקח תאים ונאקטב אותו באופן קונסטיטוטיבי נראה כי התאים הופכים לסרטניים

ופקטורים IL10 ,VEGFמבטאים ציטוקינים המופעלים על ידיו והם יכולים להתחיל לאקטב הפרשה של

הגורם , B קאפא NF- כמו גם דיכוי של מסלול ה, אחרים החשובים לדכא את התגובה החיסונית

כל הציטוקינים הללו נקשרים לתאים המייל ואידים בגידול עצמו . אינפלמטורית- לתגובה אנטי

ולא Il10כתוצאה מכך הם עצמם מתחילים לבטא , לתאים הללוstat3- ומאקטבים את מסלול ה

הוא , זהו אחד המסלולים העיקריים לכך. הופכים להיות תאים רגולטורים- עוברים השלה בעצמם

מטורציה - תאים אלה עוברים תהליך של סמי. מתווך דרך השפעה של ציטוקינים האחד על השני

, אנגיוגנאים- מפרישים חומרים פרו, והופכים לתאים דנדריטים רגולטורים המעכבים תגובה חיסונית

רגולטורים הגורמים לדיכוי Tאך הם יוצרים תאי , הם יכולים לנדוד ללימף נוד ולהציג אנטיגנים

.התגובה החיסונית

:28שיעור - 11.1.2011

:המשך- סרטן

ההוכחה הם השינויים שמזהים על פני - הזכרנו כי גידולים סרטניייםמ זוהים על ידי מערכת החיסון

הגידול עובר סלקציה על ידי מערכת החיסון והוא שונה ממה - אימיונו אדיטינג- הגידולים הסרטניים

ולכן הוא הורג תאים מסויימים , יש לחץ של מערכת החיסון על הגידול הסרטני- שהוא היה לפני

עצם העובדה כי קיים גידול אומר כי מערכת החיסון היא לא יעילה מספיק לסלק , ואחרים שורדים

להוריד ביטוי של - ברמת האנטיגן- מנינו כמה וכמה שיטות. או שהוא למד להתחמק ממנה, אותו

ירידה בהצגת אנטיגנים על , תאים שלא מבטאים אותו ישרדו ויבנו גידול, CD8אנטיגן המזוהה על ידי

. על תאי הגידול עצמו1 סוג MHCירידה בביטוי , ידי תאים מציגי אנטיגן המושפעים מהגידול

כאלה שבתוך הגידול או בסביבתו (התמקדנו בתאים מציגי האנטיגן וראינו איך הגידול משפיע עליהם

הוא מששיע על יכולת ההבשלה של הצאים מציגי האנטיגן ומונע נדידה שלהם על ידי , )הקרובה

, T ונדידה ללימף נוד ושם איקטוב תאי CCR7תוצרי חימצון של כולסטרול ומשפיע על ביטוי הגן

stat3מטיור שבו כתוצאה מעלייה בפעילות של גורם תעתוק שנקרא - שמירה של התאים במצב סמי

- מטיור או אי- הם נתקעים במצב סמי, המונע את ההבשלה המלאה של התאים מציגי האנטיגן בגידול

, ולהציג אנטיגןTובמקום לאקטב תאי , במצב הזה הם הופכים להיות רגולטורי דנדריטיק סלס, מטיור

הוא אחד הפקטורים החשובים בהליך IL10- בצורה אקטיביתTהם אפילו מעכבים אקטיבציה לש תאי

.)הוא גם משפיע עליהם וגם מופרש על ידיהם(זה

היא שבנוסף לכך שהם מעכבים היא שהם יכולים DC- מטורציה של ה- אחת התוצאות של הסמי

הגידול מפריש כימו קינים שונים המושכים אליהם , כמו כן, בגידול עצמוTrלגמור להתפתחות תאי

. הנכנסים לתוך הגידולCD8- המדכאים את תאי ה, Trלכן יש בתוך הגידול המון תאי - Trתאי

\ והם פשוט לא מספיקים, המחשבה הראשונית הייתה כי התאים שבגידול באו במטרה להילחם בו

T- אסטרטגיה אחרת הייתה לבודד את ה, בהתחלה ניסו להזריק עוד תאים אל תוך הגידול, מצליחים

זה בהתחלה עבד ואחר כך הגידול - במסה גדולה ולהזריק חזרה לגידולCTLלצורך , שבתוך הגידול

בניסוי נוסף הוא . יםCTL- והם דיכאו את ה, Trהבעיה הייתה כי היו בתוך הגידול תאי , חזר

זה עבד והגידולים - אל תוך הגידולCTLואז הוא הכניס )הרג שלהם, סילוק התאים= (אימונואבלציה

.לא חזרו למשך זמן מסויים

Trהם באים במגע עם ה- מגע- עושים כמה דברים בכמה מנגנוני פעולה -CTL ועוצרים את הפעילות

הם )CD25מבטאים רמות גבוהות של היי אפיניטי רצפטור (קרינית - הם בצורה פארא, שלהם

יש המון , IL10, TGF betaמפרישים ציטוקינים כמו , מהתאים ומונעים התרבות שלהםIL2שואבים

הם לא מעכבים הרבה תאים בגוף . בגדול הם מאקטבים תאים. משפחות שיש להם המון דרכי פעולה

.ולכן הם מדכאים באופן ספציפי, אנטיגן ספציפיק- כיוון שהם מאוקטבים על ידי אנטיגן

Trהם הראו כי תאי , בגידולים סרטנייםTrנראה דוגמא של מאמר אשר הדגים נוכחות של תאי

הם נמצאים בו באחוז גבוה באופן יחסי לרקמה דלקתית , באמצעות צביעות- נמצאים בתוך הגידול

או , בריאות(כאשר בודדו את התאים מהגידול עצמו הוא בחללים שונים בגוף )CTLיש גם (

הם בודדו אותם וראו האם הם יודעים לדכא את התגובה , Trומצאו ריכוזים גבוהים של )בפריטונאום

הגיבו אותם עם , שיודעים להגיב נגד הגידולTהם יצרו תאי - של תאים ציטוטוקסיים כנגד הגידול

ניתן לראות בתוצאות כי , )נתנו להם טימידין רדיואקטיבי(הגידול וראו האם הם עושים פרוליפרציה

יש , Tr- רואים כי כפונקציה של מספר תאי ה, בכמויות שונותTr תאי Tכאשר מוסיפים לאותם תאי

Tהוספנו - להרוג את תאי הגידולT- בדקו ציטוקינים שונים וכן את היכולת של תאי ה. Tפחות תאי

, Trברגע שהוספנו , רואים כי כפונקציה של מספר התאים מקבלים יותר ויותר הרג, סלס על תאי גידול

.ההרג מדוכא

, יצרו גידולים בעכבר על ידי הזרקת הגידול, בניסויים אי ויוו הם לקחו את תאי הגידוןל מהחולים

מטחול העכבר בעל הגידול ובדקו ביטוי של ציטוקינים וראו T- בודדו את תאי ה, לגידולTrהוסיפו

הם דיכאו את הפרשת Trכאשר הוספנו תאי , ולאינטרפרון גאמאIL2- תאים שהם חיוביים ל

הוא - מאוחר יותר בדקו את גודל הגידול בתנאים שונים. הם אינם מופעלים, כלומר- הציטוקינים הללו

הוא יגדל , Trאם בנוסף הוספנו , יהיה דיכוי של גדילתו, CTL ספציפיים Tאם נוסיף תאי , גדל עם הזמן

.באותה המידה כמו בהתחלה

.ומעודדים את גדילתו, אשר בתוך הגידולCTL- מדכאים את הTr- כל זה מראה כי ה

כאלה שמצאו : קבוצות3- וחילקו את החולים לTr- ספרו את מספר תאי ה, הסתכלו על חולים בגידול

ניתן לראות כי בשלבים שונים של המחלה רואים קורלציה , Trבינונית וגבוהה של , אצלם כמות נמוכה

הם מהווים אמצעי פרוגנוסטי לחומרת - Tr- מלאה בין השרידות של אותם חולים לבין מספר תאי ה

אמור לשפר את Trסילוק של תאי , הסיכוי לשרוד קטן, ככל שיש יותר תאים. המחלה ולסיכוי לשרוד

.מצב החולים

אחד המנגנונים אשר יכולים - CTLמנגנון הבשלת התאים הדנדריטים ויכולתם להציג אנטיגן ולאקטב

הגורם לתאים מציגי אנטיגן לעבור שינויים לתאי CD40להיתקע במקרה של סרטן הוא המנגנון של

CD8 . ניסו לעקוף זאת על ידי פיתוח שיטה לטיפול בגידולים סרטניים על ידי אקטיבציה על ידי הוספה

, לקחו וירוסים מסוג אדנו שלא יכולים להתרבות. ולהראות כי ישנה דחייה בגידולCD40 ligandשל

השתילו אותם בעכבר ומחכים לפיתוח , לקחו תאים סרטניים, CD40 ligand- הכניסו גן שרצינו לבטא

הוירוס , CD40 ligandמוסיפים כעת פנימה אדנו וירוס המבטא מאוס , ניתן לעקוב אחר גדילתו, גידול

ניתן לראות כי - מדביק את תאי הגידול והם מבטאים את הליגנד ומאקטבים את התאים הדנדריטים

ואז יש , CD40 ligandאך בכמויות גדולות יותר יש ביטוי גבוה של , כמות קטנה של וירוס לא מספיקה

.והגידול נדחה ומתכווץ, איקטוב של התאים הדנדריטים

כמות יותר גדולה מאיטה , כמות קטנה לא עשתה כלום- הם הזריקו גם סתם תאים דנדריטים לגידול

לקחו כמות קטנה של תאים דנדריטים וקטנה של , כאשר שילבו את שני הניסויים הללו. את גדילתו

הייתה נסיגה של הגידול , התוצאה הייתה שהטיפול היה יעיל ביותר, אדנו וירוס ושילבו אותם ביחד

וראו כי לא , הזריקו אדגנו וירוס ללא הליגנד- כביקורת. )בשניהם זה עזר, הזריקו לשני גידולים שונים(

.הליגנד עצמו, אלא, הוא שגורם לכך

והראו כי Tבודדו מהגידולים תאי ? אילו תאים מופעלים על ידי התאים הדנדריטים- מהו המנגנון

הם , מעכברים שטופלו באדנו וירוס או בתאים דנדריטים נוצרו תאים שיכולים להרוג את תאי הגידול

הם נוצרו בגידול זה ולכן הם ספציפיים - אך לא תאי גידול אחרים, הורגים רק את תאי הגידול המסויים

.אליו

הם - בטיפול המשולב, בכל הטיפולים העכברים מתו? כמה זמן שרדו העכברים- מבחינת הישרדות

.100%- שרדו ב

זה מבטל - והראו כי הגידול המשיך לגדול בעכברים שטופלוCD40 ligand- הוסיפו נוגדנים חוסמים ל

.מכאן שהליגנד הוא זה שגורם לריפוי, את כל ההשפעה

או CD8- עשו את הניסויים בעכברי נוקאאוט ל- בדקו מיהם התאים המעורבים בהתכווצות הגידול

CD4 , בעכברים מהקבוצה הראשונה)CD8ב, לא שרדו את הגידול ) נוקאאוט -CD4 הם עדיין שרדו

). CD4- כיוון שעקפנו את הצורך ב(