多细胞生物是一个繁忙而有序的细胞社会，这种社会性的维持不仅依赖于细胞的物质代谢和能量代谢，还有赖于细胞通讯和信号传递，从而以不同的方式协调他们的行为，诸如细胞生长、分裂、死亡、分化及其各种生理功能。

第一节 概述

一、细胞通讯

细胞通讯（ cell communication ）是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。

细胞信号转导是细胞间实现通讯的关键过程，它对于多细胞生物细胞间功能的协调、控制细胞的生长和分裂、组织发生与形态建成是必需的。

Cell Communication

细胞通讯的作

用

（一）细胞通讯的方式

通过分泌化学信号（细胞外信号分子）细胞间接触性依赖的通讯动物细胞间形成间隙连接以及植物细胞间通

过胞间连丝使细胞间相互沟通，通过交换小分子来实现代谢耦联或电耦联。

细胞通讯的两种方式

间隙连接

胞间连丝

依赖分泌化学信号的细胞通讯

内分泌（ endocrine ）：由内分泌细胞分泌信号分子（激素）到血液中，通过血液循环运送到体内各个部位，作用于靶细胞。

旁分泌（ paracrine ）：细胞通过分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散作用于临近靶细胞。

自分泌（ autocrine ）：细胞对自身分泌的物质产生反应。

通过化学突触传递神经信号。

细胞分泌化学信号分子的通讯方

式

与细胞通讯相关的一些因子

信号分子（配体） 受体 第二信使效应物分子开关

1. 信号分子（ signaling pathway ）

用来在细胞内或细胞间传递信息的分子 特点：能与受体结合，改变受体性质，引发生物学反应 根据其溶解性可分为：

亲脂性信号分子（ lipid-soluble molecules ）

亲水性信号分子（ water-soluble molecules ）

气体性信号分子－ NO

包括甾类激素和甲状腺素，分子小，疏水性强，可穿过细胞膜进入细胞，与细胞质或细胞核受体结合 , 形成激素 - 受体复合物 , 调节基因表达。在血液中停留时间长，如甾类激素为数小时，甲状腺素为数天，所以它们可以介导较长时间的持续反应。

亲脂性信号分子

亲水性信号分子

包括神经递质、生长因子、局部化学递质和大部分激素。与细胞表面受体结合，经信号转导在胞内产生第二信使，引起细胞的应答反应。在血液中很快被清除，所以介导短暂的反应。

2. 受体（ receptor ）

受体多为糖蛋白，有与配体结合的区域及产生效应的区域，分别具有结合特异性和效应特异性。

根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为：

细胞内受体（ intracellular receptor ） 细胞表面受体（ cell-surface receptor ）

细胞表面受体和细胞内受体

细胞内受体

细胞内受体位于细胞质基质中或者核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子。

细胞表面受体

细胞表面受体为膜上的功能性糖蛋白，也有由糖脂组成的。主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子和膜结合型信号分子。根据信号转导机制和受体蛋白类型的不同，细胞表面受体分属于三大家族：

离子通道耦联受体 G 蛋白耦联受体 酶联受体

离子通道偶联的受体

◆ 见于可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应。

◆ 受体本身就是形成通道的跨膜蛋白。◆ 它们多为数个亚基组成的寡聚体蛋白 , 除

有配体结合部位外 , 本身就是离子通道的一部分 , 并籍此将信号传递至细胞内。

G 蛋白偶联的受体

指配体 - 受体复合物与靶蛋白（酶或者离子通道）的作用要通过与 G 蛋白的耦联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内，影响细胞的行为。

酶联受体

受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大，又称催化受体 (catalytic receptor) 。

这类受体传导的信号主要与细胞生长、分裂有关。

三种类型的表面受体

靶细胞对外界信号分子的反应能力

细胞对于细胞外特殊信号的反应能力依赖于两个 条件

通过受体对信号结合的特异性。 通过细胞本身固有的特征对信号进行反应。

胞外信号分子介导的细胞通讯的一般步骤

1 、信号分子的合成。2 、信号分子向靶细胞转运。3 、信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体

激活。4 、活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径。5 、胞内信使作用于效应分子，引起细胞变化6 、解除信号，终止细胞应答

3. 第二信使（ second messenger ）

是第一信使同其膜受体结合后，最早在细胞膜内侧或胞浆中出现，仅在细胞内部起作用的信息分子；

能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。 目前公认的第二信使有 cAMP 、 DG 、

IP3、 cGMP 和 Ca2+。 Ca2+又是磷脂酰肌醇信号通路的第三信使。

第二信使

第二信使学说（ second messenger theor

y ）：胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导 致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用 终止。

4. 效应物（ effector ）

◆ 接收信息后能够直接引起反应效应的物质，通常是酶；

●如腺苷酸环化酶 ,它在信号转导中能够将ATP 转变成 cAMP 引起细胞内的反应。

5. 分子开关（ molecular switches ）

用于调控胞内信号分子（包括第二信使）传递的活性。

细胞内信号传递作为分子开关的蛋白质可分为两类：

由蛋白激酶使之磷酸化而开启，由蛋白磷酸脂酶使之去磷酸化而关闭 由 GTP 结合蛋白组成，结合 GTP 而活化，结合 GDP 而失活

二、信号转导系统及其特性

从细胞表面到细胞核的信号途径是由细胞内多种不同的信号蛋白组成的信号传递链，细胞内信号蛋白的相互作用是 靠信号蛋白模式结合域所特异性介导的。

信号转导系统的特性： 特异性 级联放大性 整合性

第三节 G 蛋白耦联受体介导的信号转导

一、 G 蛋白耦联受体的结构与激活

G 蛋白耦联受体，是指配体－受体复合物与靶蛋白（效应酶或通道蛋白）的作用要通过与 G 蛋白的耦联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号传递到胞内影响细胞的行为。

G- 蛋白（ GTP 结合调节蛋白） :◆组成 : 一般由三个亚基组成 , 分别叫 α、β、 γ, β 、 γ两亚基通常紧密结合在一起 , 只有在蛋白变性时才分开。

◆功能位点 : α亚基具有三个功能位点：① GTP 结合位点 ; ②鸟苷三磷酸水解酶 (GTPase) 活性 ; ③ADP- 核糖化位点。

G 蛋白与信号传递

G 蛋白耦联受体

G 蛋白耦联受体是一个大的细胞表面受体家族，所有的 G 蛋白耦联受体都有 7 个疏水残基形成跨膜 α 螺旋区（ H1-H7)和相似的三维结构， N末端在细胞外侧， C末端在细胞基质内，形成 4个胞外肽段（ E1-E4 ）， 4个胞内肽段（ C1-C4） ,E4环结合胞外信号， C3环状结构域和有些受体的 C2环，是与 G蛋白相互作用的位点 。

G- 蛋白偶联受体

G 蛋白偶联受体与信号转导

二、 G 蛋白耦联受体介导的细胞信号通路

以 cAMP 为第二信使的信号通路 磷脂酰肌醇双信使信号通路 G 蛋白耦联受体介导离子通道的信号通路

（一）以 cAMP 为第二信使的信号通路

◆cAMP 信号途径又称 PKA 系统，是蛋白激酶 A系统的简称 (protein kinase A system, PKA) ；

◆该系统属 G蛋白偶联受体信号传导；

◆在该系统中 , 细胞外信号要被转换成第二信使 cAMP 引起细胞反应。

cAMP 信号通路由质膜上的 5 种成分组成：

激活型激素受体（ Rs ） 抑制型激素受体（ Ri ） 与 GTP 结合的活化型调节蛋白（ Gs ） 与 GTP 结合的抑制型调节蛋白（ Gi ） 催化成分，即腺苷酸环化酶（ C ）

（ 1 ） Rs & Ri

Rs 是与 Gs 相互作用 的激素受体，与 Gs

相互作用 后激活腺苷酸环化酶的活性，提高胞内 cAMP 的水平。

Ri 是与 Gi 相互作用 的激素受体，与 Gi 相互作用 后抑制腺苷酸环化酶的活性，降低胞内 cAMP 的水平。

激活型与抑制型受体进行信号传导的效应

（ 2 ） Gs & Gi

G 蛋白在信号转导中起着分子开关的作用，亦称信号转换蛋白，它将受体与腺苷酸环化酶偶联起来，使细胞外信号跨膜转换为细胞内信号，即第二信使 cAMP 。

Gs 偶联 Rs 和腺苷酸环化酶 Gi 偶联 Ri 和腺苷酸环化酶

（ 3 ）腺苷酸环化酶

是 cAMP 信号通路的催化单位，催化 ATP 生成 cAMP

cAMP 信号通路

cAMP 的产生与信号放大 cAMP 的产生 cAMP 的信号放大

G－

蛋白偶联受体与cA

MP

的产

生

信号放大 : 蛋白激酶 A 的激活 结构：蛋白激酶 A 由两个 催化亚基（ C ）和两个调节亚基（ R ）组成，在没有 cAMP

时，以钝化复合物的形式存在。 激活： cAMP 与调节亚基结合，改变调节亚基构象，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基。催化亚基通过使靶蛋白上的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，于是改变这些蛋白的活性。

蛋白激酶 A 的激活

蛋白激酶 A 的作用机理被激活的蛋白激酶 A 可以以两种方式起作用： 通过使靶蛋白磷酸化 通过激活靶基因上的调控序列而启动靶基因 的转录

蛋白激酶A

激活靶基因表

达

激 素

G 蛋白耦联受体

G 蛋白

腺苷酸环化酶

cAMP

蛋白激酶 A

靶蛋白磷酸化 基因调控蛋白

以cAM

P

为第二信

使的信号通路

cAMP浓 度变 化引 起的 细胞 内反 应

cAMP 途径的信号解除和抑制

信号解除● 通过磷酸二酯酶将 cAMP 降解 ,形成 5'-AMP ；

信号抑制●通过抑制型的信号作用于 Ri( 抑制型激素受体 ), 然后通过 Gi（与 GDP 结合的抑制型蛋白）起作用。

cAM

P

的合成与分

解

cAMP 信号的抑制

毒素对 cAMP 信号途径的影响◆霍乱毒素 (cholera toxin) 能把 NAD+上的 NAD- 核糖转移到 Gs蛋白的α亚基上，使 G蛋白核糖化 (ADP-ribosylation),这样将抑制 GTP 的水解。

◆百日咳毒素 (whooping couch toxin) 作用机理同霍乱毒素相同，但是使 Gi蛋白进行 ADP 核糖化 ,其结果也是使 cAMP 的浓度增加。

作用一、名词解释1. 细胞通讯2. 第二信使3.G 蛋白耦联受体二、填空1. 细胞间的通讯方式包括 、 和 。2. 依赖分泌化学信号的细胞通讯又包括 、 、 和 。

3. 根据溶解性，信号分子可分为 和 。 分别与 受体和 受体作用。4. 根据信号转导的机制和受体蛋白的类型，细胞

表面受体可分为 3 种类型： 、 和 。三、问答 详述 cAMP 信号通路。

（二） 磷脂酰肌醇信号通路

G蛋白偶联受体系统的一种。该通路也称 IP3、 DG、 Ca2+信号通路 ,或称为 PKC(Protein kinase C) 系统。

第二信使的产生与信号放大

IP3和 DG 的产生

IP3和 DG 的信号放大

第二信使的产生

胞外信号分子与细胞表面 G 蛋白偶联受体结合，激活质膜上的磷脂酶 C （ PL

C ），使质膜上的 4,5- 二磷酸磷脂酰肌醇（ PIP2 ）水解成 1,4,5- 三磷酸肌醇（ IP

3 ）和二酰基甘油（ DG ）两个第二信使，使胞外信号转换为胞内信号。

IP3 和 DG 的产生

信号的放大作用

蛋白激酶 C(Protein kinase C,PKC)

◆PKC 是钙和磷脂依赖性酶，在未受刺激的细胞中 ,PKC 主要分布在细胞质中 ,呈非活性构象。

IP3 动员细胞 Ca2+释放◆ 由 PIP2水解产生的 IP3 是水溶性的小分子，它离开质膜并迅速在胞质溶胶中扩散。

◆IP3 同内质网上特异的 IP3 受体结合，使 IP3- Ca2+释放通道打开，引起 Ca2+ 从内质网释放出来，导致胞内 Ca2+浓度瞬间升高。

◆释放出的 Ca2+ 作为第二（三）信使能 够引起许多不同的细胞反应。

包括： 1 、协同 DG 激活蛋白激酶 C （ PKC ） ,

2 、与钙调蛋白结合直接引起细胞的其他反应。

蛋白激酶 C的激活◆PIP2水解释放出的 DG 是水不溶的 ( 非极性的 )，一直停留在质膜上。

◆ 一旦 IP3动员释放了 Ca2+,DG 在 Ca2+和磷脂酰丝氨酸 (phosphatidylserine,PS) 的存在下使 PKC 结合到质膜上并使之激活。

PKC 的作用机理◆Protein kinase C 是将靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化的酶。

◆Protein kinase C 能激活细胞质中的某些酶，参与生化反应的调控，同时也能作用于细胞核中的转录因子。

磷脂肌醇信号通

路

蛋白激酶 C的激活与基因调控

Ca2+的第二（三）信使作用◆ 由 IP3动员释放到细胞内的 Ca2+除了参与蛋白激酶 C 的激活外，在细胞的生命活动中还有许多重要作用，包括细胞分裂、分泌 活动、内吞作用、受精、突触传递、代谢以及细胞运动。

◆钙调蛋白 (calmodulin)

一个钙调蛋白可以结合 4 个 Ca2+ ，当刺激引起细胞中 Ca2+ 浓度升高时， Ca2+与钙调蛋白结合形成钙 - 钙调蛋白复合物，引起钙调蛋白构像的变化，增强了钙调蛋白同许多效应物结合的亲和力。

钙调蛋白的结构

信号的终止

DG 信号的解除 DG 只是由 PIP2水解得到的暂时性产物 , 寿命只有几秒钟 , 靠两种方式进行降解 :

◆ 被 DG 磷酸激酶磷酸化 , 生成磷脂酸 (PA),PA 被转化为 CMP- 磷脂酸 ,再与肌醇作用合成磷脂酰肌醇 (PI) 。

◆DG 被 DG 酯酶水解生成单脂酰甘油 , 再进一步水解成自由的多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油。

信号的终止

IP3作用的终止

◆IP3的水解

在 5’磷酸酶的作用下 , 水解为 I(1,4)P2, 并进

一步水解成肌醇。 5’磷酸酶是一种膜结合的酶。

◆ 在胞浆的肌醇磷酸脂 3- 激酶的作用下 IP3被磷酸化成 I(1,3,4,5)P4。

Ca2+信号解除 ●IP4参与打开细胞质膜上的 Ca2+通道 , 使细胞质中的 C

a2+较为持久地增高。

● 胞内 Ca2+浓度持久地升高 , 可激活 Ca2+-ATP 酶（质膜、内质网膜的钙泵），从而降低胞质中的 Ca2+，使胞质中的 Ca2+迅速恢复到基态水平 (10-7 M), 并使活性 CaM- 酶复合物解离 ,从而酶失去活性 , 细胞反应终止。

激素

G 蛋白耦联受体

G 蛋白

磷脂酶 C

PIP2

IP3 DAG

Ca2+ PKC

CaM 靶蛋白磷酸化

靶蛋白

磷酸肌醇双信使信号通

路

第四节 酶连受体介导的信号转导

与酶连接的受体

受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大，又称催化受体 (catalytic receptor) 。

这类受体传导的信号主要与细胞生长、分裂、分化有关。

种类 受体酪氨酸激酶 (Receptor tyrosine kinase);

受体丝氨酸 /苏氨酸激酶 (Receptor

serine/threonine kinase) 。 受体酪氨酸磷酸酯酶 (Receptor of tyrosine

phophatase);

受体鸟苷环化酶 (Receptor guanylyl cyclase) ；

酪氨酸蛋白激酶联系的受体 (tyrosine kinase-linked receptors) ；

一、 受体酪氨酸激酶及 RTK-Ras 信号通路

受体酪氨酸激酶的结构◆与配体结合的细胞外结构域； ◆ 胞内区肽段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点；

◆单次跨膜结构域。 配体种类：胰岛素和多种生长因子

受体酪氨酸激酶（ RTKs ）的结构

RTK-Ras 蛋白信号通路

特点：不需要信号偶联蛋白（ G 蛋白），而是通过受体本身的酪氨酸蛋白激酶的激活来完成信号跨膜转导。

RTK-Ras 蛋白信号通路：

受体激活 信号扩大－ Ras 蛋白激活后诱发信号通路的“下游事件”

受体激活● 当配体同受体细胞外结构域的配体结合位点结合后，两个受体单体形成二聚体 ;

● 受体细胞内结构域的磷酸化酪氨酸部位自身磷酸化，从而被激活 ;

● 磷酸化的酪氨酸残基可被含有 SH2结构域的胞内信号蛋白所识别并与之结合，由此启动信号转导。

酪氨酸蛋白激酶的激活

EGF 受体激活

带有 SH2 结构域的结合蛋白

一种与磷酸化酪氨酸基元具有高亲和性的结合位点（氨基酸序列）

种类 接头蛋白 在信号通路中有关的酶

结构特点：都具有两个高度保守而无催化活性的结构域即 SH2和 SH3，称为 Src 同源

区。这两种结构域， SH2选择性结合不同位

点的磷酸酪氨酸残基， SH3选择性结合不同的富含脯氨酸的序列。

信号扩大－ Ras 蛋白激活 在配体激活受体后，接头蛋白通过 SH2 与受体

的磷酸酪氨酸残基结合，再通过 SH3 与 GEF 结合，GEF 与膜上的 Ras 接触，从而活化 Ras 。

激活的 Ras 蛋白扳动三种蛋白激酶的磷酸化级联反应，增强和放大信号，级联反应的最后，才能磷酸化一些基因调控蛋白，改变基因表达模式

Ras 的信号转导作用

Ras 的信号放大作用

配体 RTK 接头蛋白 GEF Ras Raf（MAPKKK） MAPKK MAPK 进入细胞核 其他激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰 细胞应答和效应

RTK-Ras 信号通路

二、细胞表面其他酶联受体 受体丝氨酸 /苏氨酸激酶 (Receptor

serine/threonine kinase) 。 受体酪氨酸磷酸酶 (Receptor of tyrosine

phophatase);

受体鸟苷环化酶 (Receptor guanylyl cyclase) ；

酪氨酸蛋白激酶联系的受体 (tyrosine kinase-linked receptors) ；

• 配体是转化生长因子 -βs 。（ transforming gro

wth factor-βs ， TGF-βs 。）家族成员。包括 T

GF-β1-5 。

• 依细胞类型不同，可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为 胚胎发育过程中的诱导信号等。

（一）受体丝氨酸 /苏氨酸激酶

• 可以使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，其作用是控制 磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的水平。

• 与酪氨酸激酶一起协同工作，如 参与细胞周期调控。

• 白细胞表面的 CD45 属这类受体，对具体配体尚不了解。

• 和酪氨酸激酶一样存在胞质酪氨酸磷酯酶。

（二）受体酪氨酸磷酯酶

• 分布在肾和血管平滑肌细胞表面，配体为心房排钠肽（ atrial natriuretic peptide ， ANP ）或 BNP 。

• 当血压升高时，心房肌细胞分泌 ANP ，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，结果使血压下降。

• 信号途径为：• 配体→受体鸟苷酸环化酶→ cGMP→ 依赖 cGMP

的蛋白激酶 G （ PKG ）→靶蛋白的丝氨酸 /苏氨酸残基磷酸化而活化。

（三）受体鸟苷酸环化酶

（四）酪氨酸蛋白激酶联系的受体

这类受体本身不具有酪氨酸蛋白激酶活性，而是通过与其连接的酪氨酸蛋白激酶来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基来实现细胞信号转导的。

这类受体是一大类异质性混合组分，包括造血系统中调节细胞增殖与分化的局部介质（细胞因子）的受体、某些激素如生长激素和催乳素受体以及 T淋巴细胞和 B淋巴细胞抗原特异性受体。

• 包括各类细胞因子（如干扰素）的受体，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身 不具有酶活性，但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如 JAK ），信号途径为 JAK － STAT 或 RAS途径。

• JAK （ janus kinase ）属非受体酪氨酸激酶家族。

• JAK 的底物为 STAT ，即信号转导子和转录激活子（ signal transducer and activator of transcr

iption ， STAT ） 。

（五）细胞因子受体超家族

三、由细胞表面整联蛋白介导的信号传递

整联蛋白的细胞外结构域与胞外配体（如纤连蛋白）相互作用，可产生多种信号，如 Ca2+释放进入细胞质基质，肌醇第二信使的合成，胞内蛋白酪氨酸残基的磷酸化等。这些信号对细胞具有深远影响，诸如细胞生长、迁移、分化乃至生存。

第五节 信号的整合与控制

细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息

细胞信号传递的基本特征：

多途径、多层次的细胞信号传递通路具有收敛或发散的特点。 细胞的信号转导既具有专一性又有作用机制的相似性。 信号的放大作用和信号所 启动的作用 终止并存。 当细胞长期暴露在某种形式的刺激下，细胞对刺激的反应将会降低，这就是细胞的适应性

信号的收

敛

信号的发

散

蛋白激酶的网络整合信息：细胞各种不同的信号通路决不可能是彼此孤立的，细胞信号传递最重要的特征之一是构成一个复杂的信号网络系统，它具有高度的非线性特点。人们对信号网络系统中各种通路之间的相互关系，形象地称之为“交谈”（ c

ross talking ）。

信号的整合

胞内信号通路与它们之间的网络关系

信号交谈

细胞对信号的控制 当细胞长期暴露在任何形式的刺激的情况下，细胞对刺激的反应将会降低，即细胞进行适应或者脱敏。

细胞以三种方式对化学信号产生适应：

①逐渐降低表面受体的数目②快速钝化受体③受体虽然被激活，但其下游的信号蛋白发

生变化，使通路受阻。

习题

一、名词解释1. 细胞信号传导2.Ras 蛋白3.RTKs

二、填空 以 cAMP 为第二信使的信号通路中 G

蛋白的效应物是（），磷酯酰肌醇信号通路中 G 蛋白的效应物是（）。

三、简答题 简述 RTK-Ras 蛋白信号通路中 Ras 蛋白

的激活过程。