Математическое моделирование процессов...

Математическое моделирование процессов тромбообразования в

интенсивных потоках крови

Московский физико-технический институтФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ

Москва2012

Рухленко Алексей Сергеевич

05.13.18 – Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

Научный руководительд.ф.-м.н., проф.Гурия Георгий Теодорович

План презентации

1. Введение. Особенности математического моделирования свертывания крови как среды с переменной реологией

2. Актуальность математического моделирования процессов тромбообразования в интенсивных течениях в стенозированных сосудах

3. Краткий обзор работ, посвященных математическому моделированию свертывания крови

4. Цели и задачи исследования

5. Положения, выносимые на защиту

6. Постановка задачи. Математическая модель

7. Расчетные сетки и численные методы

8. Типичные сценарии развития процессов тромбообразования

9. Параметрические диаграммы устойчивости жидкого состояния крови

10. Соотношения подобия

11. Благодарности

12. Список публикаций

Проблемы гидродинамики и массопереноса в том числе в средах со сложной реологией традиционно изучаются методами математического моделирования:

Л.И. Седов (1970) Механика сплошной среды; М.А. Лаврентьев, Б.В. Шабат (1973) Проблемы гидродинамики и их математические модели

К. Каро, Т. Педли, Р. Шротер, У. Сид (1981) Механика кровообращения; В.А. Левтов, С.А. Регирер, Н.Х. Шадрина (1982) Реология крови, Институт механики МГУ

Э. Оран, Дж. Борис (1990) Численное моделирование реагирующих потоков; О.М. Белоцерковский (1994) Численное моделирование в механике сплошных сред; Р.П. Федоренко (1994) Введение в вычислительную физику

Новое в численном моделировании: алгоритмы, вычислительные эксперименты, результаты. (2000) Под ред. А.С. Холодова; Компьютерные модели и прогресс медицины. (2001) Под ред. О.М. Белоцерковского и А.С. Холодова

Введение

Особенности математического моделирования свертывания крови

Изменение характера массопереноса вследствие протекания в среде химических реакций

Реология среды изменяется под воздействием химических реакций

Быстрота протекания химических реакций обеспечивается каскадным механизмом

Формирование в потоке «новой фазы». Многофазность системы (четкая граница раздела фаз может отсутствовать)

Нетривиальная топология течения (застойные зоны, вихри, и т.д.)

Влияние сосудистой стенки

Гемодинамика и реология

Кинетика каскадных химических реакций и

процессы полимеризации

Сосудистая стенка и окружающая ткань

Изменение проницаемости стенки и концентрации активаторов

Изменение реологических свойств среды

Внутрисосудистое тромбообразованиеОбщая схема взаимосвязи процессов

Особенности массопереноса в системах с переменной реологией

• Описание смены агрегатного состояния крови невозможно без физико-математического аппарата, пригодного для описания процессов массопереноса в многофазной многокомпонентной реагирующей среде с переменными реологическими свойствами

• К настоящему моменту поведение системы свертывания в бесконвективных условиях и условиях медленного течения (Re<<1, где Re — число Рейнольдса) исследовано достаточно подробно [Лобанов, Старожилова, Мат. Моделирование, 1997; Чуличков, 2000; Гузеватых; 2000]

• Математическое моделирование процессов свертывания крови в интенсивных течениях до настоящего времени ограничивалось исследованием поведения системы свертывания в прямоточных сосудах [Злобина, 2009; Guria et al., 2010]

• Однако, большинство смертельно опасных тромбов образуются в условиях интенсивного течения в стенозированных сосудах

Разработка математических методов описания процессов тромбо-

образования в интенсивных течениях крови в стенозированных сосудах —

актуальная научная задача

Математическое описание многофазного течения при отсутствии четких границ раздела фаз

Необходимость учета топологии течения при построении расчетных сеток

Влияние особенностей кровотока на гран условия (проницаемость стенки)





Изменение проницаемости стенки и концентрации активаторов

Изменение реологических свойств среды

Внутрисосудистое тромбообразованиеОбщая схема взаимосвязи процессов

Краткие сведения об устройстве кинетического каскада регуляции

свертывания крови

Каскад свертывания крови

[Г.Т. Гурия, 2002; Uzlova et al. 2008 // Phil Trans Royal Soc A]

Проблемы «претендующего на полноту» математического описания ССК

В последнее время начали появляться работы, в которых предлагаются математические модели каскада свертывания высокой размерности:

[Anand et al., 2003, 2005, 2008, Ataullakhanov and Panteleev, 2005, Shibeko et al., 2010, Jones and Mann; Leiderman and Fogelson, 2011, Hockin et al., 2002, Butenas et al., 2004; etc...]

Тонким местом построения таких моделей является большое число входящих в них плохо определяемых экспериментально констант скоростей реакций

Современный уровень экспериментальных данных (в частности, неопределенность констант скоростей реакций) не позволяет обосновано строить верифициреумые модели высокой размерности [Wagenvoord, Hemker, Hemker, 2006; Hemker, Kerdelo, Kremers, 2012]

По этой причине при выполнении численных расчетов в настоящей работе нами использовались качественные, т.е. феноменологические модели системы свертывания крови

Рост сгустка в бесконвективных условиях

• В бесконвективных условиях сгусток растет в пространстве с постоянной скоростью

• Такое поведение обусловлено тромбиновой автоволной

[Атауллаханов Ф. И., Гурия Г. Т. // Биофизика, 1994, Т. 39, No 1, С. 89–96; Атауллаханов, Ф. И., Гурия, Г. Т., Сафрошкина, А. Ю. // Биофизика 39, 97–104 (1994); Ованесов М. В. Дисс... к.б.н., 2002.]

Runyon M., Kastrup C., Johnson-Kerner B. et al. Effects of Shear Rate on Propagation of Blood Clotting Determined Using Microfluidics and Numerical Simulations // JACS. 2008. Vol. 130. Pp. 3458–3464.

Методы расщепления по физическим процессам

• Теоретический анализ феноменологической модели свертывания, показал

[Лобанов, Старожилова, Мат. моделирование, 1997], что наряду со структурами типа локализованных сгустков и кольцевых структур может иметь место формирование структур, обладающих некристаллографическими элементами симметрии, похожими на мозаики Пенроуза

• При численном моделировании возбудимых сред с активным восстановлением были разработаны новые численные методы расщепления по физическим процессам [Лобанов, Старожилова, 1997 & 2005; Гузеватых и соавт., 2000]

Рост сгустка в медленных течениях (Re<<1)

• Было показано, что при наличии гидродинамического потока порог потери устойчивости жидкого состояния крови определяется не только биохимическими, но и гидродинамическими характеристиками

• Особенности роста сгустка в медленном течении (Re<<1):

Как правило тривиальная топология течения (т.е. нет застойных зон)

Формируются солидные тромбы (как и в бесконвективных условиях)

Кровоток не влияет на проницаемость сосудистой стенки

[А.Л. Чуличков и соавт., 2000; А.П. Гузеватых и соавт., 2000; Lobanov and Starozhilova, 2005]

[А.Л. Чуличков и соавт., Мат. моделирование 12(3), 2000]

Рост сгустка в медленных течениях (Re<<1)Результаты численных экспериментов

[А.П. Гузеватых и соавт., Мат. моделирование 12(4), 2000]


[Lobanov and Starozhilova, Pathophysiol Haemost Thromb 34, 2005]


Структура диаграммы состояния крови (Re<5*10 -3)

• Замедление кровотока способствует активации тромбообразования

• Чем больше стеноз, тем вероятней запуск процессов тромбообразования

a – сосуд без стеноза, b – 50% стеноз,

где μ отражает скорость поступления активирующих веществ в сосуд

Жидкое состояние крови

Заполимеризованное состояние

[А.П. Гузеватых и соавт.,

Мат. моделирование 12(4), 2000]

Облака микросгустков в интенсивном кровотоке

• Было экспериментально показано, что в интенсивном (Re ~ 100) потоке формированию крупных сгустков предшествует ряд стадий, на которых происходит формирование и рост микросгустков

• Облака микросгустков могут быть детектированы с помощью ультразвуковых методов

• Таким образом, в интенсивном течении могут образовываться сгусти, лишенные четкой границы раздела фаз

[Uzlova S., Guria K., Guria G., 2008; Узлова С. Г., Гурия К. Г., Шевелев А. А. и др., 2008]

Моделирование полимеризации фибрина

• В общем случае математическое описание процесса полимеризации сводится к исследованию бесконечномерной системы уравнений Смолуховского

• В работе [Guria, Herrero, Zlobina, 2009] с применением техники моментов была получена конечномерная система уравнений, описывающая в неком приближении процессы полимеризации фибрина

• Были найдены условия гелеобразования [Guria, Herrero, Zlobina, 2009]

• В численных экспериментах [Guria, Herrero, Zlobina, 2010] применительно к прямоточным сосудам были обнаружены режимы формирования облаков микросгустков

Картина развития процессов тромбообразования в интенсивных

течениях

качественно отличается от наблюдаемой в медленном кровотоке

Re >> 10

Помимо солидных тромбов, образуются микротромбы, а также всевозможные рыхлые структуры

Кровоток существенно влияет на проницаемость сосудистой стенки

Почти всегда образуются зоны возвратных течений

Re << 10 -2

Образуются только солидные тромбы

Кровоток не оказывает существенного влияния на проницаемость сосудистой стенки

Как правило тривиальная топология течения





Изменение концентрации активаторов

Образование солидных тромбов с четкой границей или же образование микросгустков

Факторы, принимавшиеся во внимание при моделировании свертывания крови





Регуляция проницаемости стенки по отношению к прокоагулянтам

Изменение фильтруемости (сопротивления и коэффициентов диффузии и увлечения потоком) среды

Специфика проанализированной модели

Необходимость использования неструктурированных сеток

Ввиду ограниченности численных ресурсов для разрешения тонких структур и пограничных слоев представлялось необходимым проводить расчеты на неструктурированных сетках, при построении которых учитывается топология течения

В интенсивном течении при наличии застойной зоны химические пограничные слои наблюдаются не только в пристеночной области сосуда, но и вдоль сепаратрисных поверхностей, отделяющих области кольцевых и пролетных траекторий жидких частиц

Цели и задачи исследования

• Цель настоящей работы:

разработка математической модели, описывающей развитие процессов свертывания крови в интенсивных течениях в стенозированных сосудах, исследование характерных сценриев тромбообразования численными методами.

• Задачи:

1. Критически пересмотреть и усовершенствовать существовавшие математические модели процессов тромбообразования, с целью учета специфики протекания процессов тромбообразования в интенсивных течениях (Re ~ 100) в стенозированных сосудах

2. Адаптировать методы построения неструктурированных сеток для исследования процессов тромбообразования в течениях с нетривиальной топологией

3. Исследовать условия пороговой гидродинамической активации системы свертывания крови в стенозированных сосудах при Re > 10 и построить параметрические диаграммы устойчивости жидкого состояния крови

4. Исследовать типичные сценарии локализованного и делокализованного развития процессов тромбообразования в интенсивных течениях

Положения, выносимые на защиту

1. Феноменологическая модель системы свертывания крови усовершенствована за счет учета влияния потока крови на проницаемость сосудистой стенки и учета возможности формирования сгустков со сложной границей.

2. Найдены алгоритмы построения сетки, пригодные для численного исследования процессов тромбообразования в интенсивных течениях с нетривиальной топологией

3. Установлено, что в интенсивных течениях в стенозированных сосудах запуск процессов тромбообразования возможен как при интенсификации кровотока, так и при его замедлении. Диапазон скоростей кровотока, при которых имеет место активация процессов тромбооразования, ограничен как сверху, так и снизу

4. Найдены скейлинговые соотношения, связывающие степень закритичности системы со временем ожидания начала процессов макроскопического тромбообразования

5. Обнаружено 3 характерных сценария развития процессов тромбообразования в застойных зонах. Показано, что в зависимости от скорости кровотока активация процессов тромбообразования может приводить как к формированию солидных тромбов, так и к формированию флотирующих структур, лишенных четкой границы раздела фаз

6. Показано, что для всех 3 обнаруженных сценариев общей является стадия формирования нитевидной фибриновой структуры, растущей вдоль сепаратрисы, отделяющей застойную зону от области пролетных траекторий жидких частиц

Положения, выносимые на защиту

Геометрия расчетной областиИсследовался 2D случай (длина участка сосуда Lx=7.5 см, ширина Ly=1 см)

Касательное пристеночное напряжение может резко локально повышать проницаемость сосудистой стенки μ

В частности, речь может идти о разрыве атеросклеротической бляшки – основной по мнению клиницистов причине инфарктов и инсультов

Описание течения крови

• αp отражает влияние формирующейся полимерной

сети фибрина на поток крови (закон Дарси)

Гемодинамика и

реология




Регуляция проницаемости стенки по отношению к прокоагулянтам

Сопротивление αp,

коэффициенты диффузии и увлечения потоком


• Полагалось, что гелеобразование ячейке наступало тогда, когда имело место формирование полуразбавленного раствора

• В полуразбавленном растворе полимерные клубки перекрываются

• Полагалось, что нуклеация полимерных клубков происходит исключительно на примесях (гетерогенная нуклеация), концентрация которых равна n

0

• Полимерные цепи полагались идеальными (гауссов клубок) с длиной мономера l

0 и длиной куновского сегмента в K мономеров

• В таком случае перекрывание полимерных клубков имеет место, когда:

Критерий образования геля

[de Gennes, 1979 // Scaling concepts in polymer physics]

где

Фильтрационное сопротивление фибринового геля

• Полагалось, что молекулы фибрина оказывают сопротивление потоку только при N

w > N

wpol

• Известно, что фильтрационное сопротивление пористой среды зависит от характерного размера пор следующим образом:

• Где характерный размер пор ξ был оценен с помощью скейлингового подхода [de Gennes, 1979]:

• Здесь Ф — объемная доля фибрина, Ф ~ M1

Инфильтрация в поток прокоагулянтов

• Полагается, что из прилегающей к сосуду ткани в поток могут инфильтроваться первичные

прокоагулянты (переменная u)

• Полагалось, что проницаемость сосудистой стенки по отношению

к первичным прокоагулянтам μ зависит от касательного

напряжения γsh кусочно-

линейным образом





Регуляция проницаемости стенки μ(|γsh|) по отношению

к прокоагулянтам

Сопротивление αp, коэффициенты

диффузии и увлечения потоком


Кинетика реакций свертывания

[Guria, Herrero, Zlobina, 2009; Guria, Herrero, Zlobina, 2010]

Диффузия и конвекция полимерных цепей

• Для описания диффузии полимерных цепей было использовано следующее асимптотическое выражение:

• Оно совпадает с хорошо известными зависимостями для коэффициента диффузии, когда:

• Для учета замедления конвективного массопереноса при зацеплении полимерных молекул использовалось следующее выражение:

[де Жен, 1982; Гросберг и Хохлов, 1989; Дой и Эдвардс, 1998]





μ(|γsh|)

αp(M1, M2), Df , bp


Процесс генерации сетки Начальное приближение

Процесс генерации сеткиКонечная сетка

Численные методы

• Использовался метод конечных объемов

• Расчет поля течения производился с помощью алгоритма SIMPLE

• Кинетика факторов свертывания рассчитывалась с помощью метода разделения по физическим процессам:

• Полушаг расчета процессов массопереноса: разности против потока для описания конвекции и центральные разности для описания диффузии (с коррекцией ошибок, вызванной неортогональностью сетки)

• Полушаг химических реакций — метод дифференцирования назад

• Для описания процессов смены агрегатного состояния крови в стенозированных сосудах при Re>10 разработан специализированный программный комплекс на основе библиотек открытых кодов: OpenFOAM, SUNDIALS, SALOME и ParaView.

Поведение системы в подпороговом режиме

• Первичный активатор попадает в поток в зоне повышенных значений касательного напряжения

• В результате в потоке формируются облака микросгустков

• В основном микросгустки скапливаются в застойной зоне

Предполагаемые центры нуклеации

• Полагалось, что окрестности локальных максимумов концентрации микросгустков будут выступать в качестве центров нуклеации в надпороговых режимах

Поведение системы в запороговых режимах

Образование сгустка через промежуточную стадию формирования нити

Сценарий №1 (Re = 130, )


Рост сгустка из двух центровСценарий №2 (Re = 130, )


Формирование флотирующей структурыСценарий №3 (Re = 200, )

Флотирующие структуры фибринаРезультаты in vitro экспериментов

Uzlova S., Guria K., Guria G. Acoustic determination of early stages of intravascular blood coagulation // Philos Trans R Soc A. — 2008. — Vol. 366. — P. 3649–3661

Нити фибрина

Флотирующие структуры фибрина

Сгустки фибрина

Параметрическая диаграмма устойчивости жидкого состояния крови

Околокритическое соотношение подобия(при Re=const)

• Было обнаружено, что при фиксированном числе Рейнольдса вблизи границы потери устойчивости жидкого состояния крови время нуклеации процессов макроскопического тромбо-образования T* зависит от следующим образом:

Околокритическое соотношение подобия(при μ=const)

• Было обнаружено, что при фиксированном при приближении к границе потери устойчивости жидкого состояния крови справа время нуклеации процессов макроскопического тромбообразования T* зависит от числа

Рейнольдса Re следующим образом:

Влияние формы бляшки на активацию внутрисосудистого свертывания

•

•

Характерный вид диаграммустойчивости жидкого состояния

Выводы

1. Построена математическая модель, описывающая процессы активации плазменного звена системы свертывания крови в интенсивных течениях в стенозированных сосудах.

2. Найдены алгоритмы построения сетки, пригодные для численного исследования процессов тромбообразования в интенсивных течениях с нетривиальной топологией. Разработан программный комплекс для численного анализа построенной модели.

3. Показано, что в интенсивных течениях потеря устойчивости жидкого состояния крови возможная как при интенсификации кровотока, так и при его замедлении. Диапазон скоростей кровотока, при которых имеет место активация процессов тромбооразования ограничен как сверху, так и снизу.

Выводы4. Обнаружено 3 характерных сценария развития процессов

тромбообразования в застойной зоне. Показано, что в зависимости от скорости кровотока и параметров бляшки, актиация процессов тромбообразования может приводить как к формированию солидных тромбов, так и флотирующих структур, лишенных четкой границы раздела фаз.

5. Показано, что для всех 3 обнаруженных сценариев общей является стадия формирования нитевидной фибриновой структуры, растущей вдоль сепаратрисы, отделяющей застойную зону от области пролетных траекторий жидких частиц

6. Найдены скейлинговые соотношения, связывающие степень закритичности системы со временем ожидания начала процессов макроскопического тромбообразования

Благодарности

• Д.ф.-м.н., проф. Г.Т. Гурия

• Д.ф.-м.н., проф. А.П. Фаворский, д.ф.-м.н., проф. С.И. Мухин

• Д.ф.-м.н. К.Г. Гайнуллин

• Prof. M.A. Herrero

• К.ф.-м.н. С.С. Симаков

• К.ф.-м.н. К.Е. Злобина, к.ф.-м.н. О.А. Дудченко

• К.б.н. С.Г. Узлова, К.Г. Гурия

• Сотрудники кафедры физики живых систем МФТИ

• Работа была выполнена при частичной поддержке гранта

МНТЦ №3744 «Численное моделирование течения крови и явле-

ний свертываемости в сердечно-сосудистой системе человека»

Публикации по теме диссертацииСтатьи

1. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Пороговая активация внутрисосудистого свертывания крови вследствие повышения пристеночного касательного напряжения // Труды МФТИ. 2012. Т. 4, No 2. С. 192–201

2. Рухленко А. С., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Гидродинамическая активация свертывания крови в стенозированных сосудах. Теоретический анализ // Компьютерные Исследования и Моделирование. 2012. Т. 4, No 1. С. 155–183

Публикации по теме диссертацииТезисы

3. Рухленко А.С., Дудченко О.А., Гурия Г.Т. Теоретический анализ процессов активации плазменного звена системы свертывания крови в условиях стеноза // Научная школа “Нелинейные волны – 2010”. Нижний Новгород: 2010. С. 106–107.

4. Рухленко А.С., Дудченко О.А., Гурия Г.Т. Гидродинамическая активация свертывания крови в стенозированных сосудах. Теоретический анализ // 15-ая международная Пущинская школа-конференция молодых ученых “Биология – наука XXI века”. Пущино: 2011. С. 216–217.

5. Рухленко А.С., Дудченко О.А., Гурия Г.Т. Гидродинамическая активация свертывания крови в сосудах со стенозом. Теоретический анализ // Международная научная конференция “Современные проблемы математики и ее приложения в естественных науках и информационных технологиях”. Харьков: 2011.

6. Рухленко А.С., Дудченко О.А., Гурия Г.Т. Теоретический анализ гидродинамической активации системы свертывания крови // 54-ая научная конференция МФТИ. Долгопрудный: 2011. С. 44–45.

7. Рухленко А.С., Дудченко О.А., Гурия Г.Т. Теоретический анализ гидродинамической активации системы свертывания крови в стенозированном сосуде // Научная школа “Нелинейные волны – 2012”. Нижний Новгород: 2012. С. 111–112.

8. Рухленко А.С., Дудченко О.А., Гурия Г.Т. Теоретический анализ гидродинамической активации свертывания крови в стенозированных сосудах // XIX Международная конференция “Математика. Компьютер. Образование”. Дубна: 2012. С. 63.

9. Rukhlenko A.S., Zlobina K.E., Guria G.T. Threshold activation of coagulation cascade in intensive flow and formation of fibre-like fibrin polymer networks // International Conference “Instabilities and Control of Excitable Networks: From macro- to nano-systems”. Dolgoprudny: 2012. P. 46.

10. Рухленко А.С., Злобина К.Е., Гурия Г.Т. Теоретический анализ активации и ранних этапов развития процессов тромбообразования в стенозированном сосуде // IV Съезд Биофизиков России. Т. II. Нижний Новгород: 2012. С. 124.

Спасибо за внимание!

Intravascular clot growth at low Reynolds number

[A.L. Chulichkov et al., 2000]


• Процессы ассоциации и фрагментации:

• Бесконечная цепочка уравнений Смолуховского:

• Моменты распределения:


• Уравнения кинетики полимеризации в терминах моментов:

• Условие обрезания бесконечной цепочки уравнений:

[Guria, Herrero, Zlobina, 2009]

Zone 1 – located nearby the proximal end of separation line

Zone 2 – center of recirculation zone

Zone 3 – located nearby the distal end of separation line

The local maximum of microthrombi concentration in zone 3 was not resolved by numerical calculations

Presumable nucleation centres - summary

•The local maximum of activator (thrombin) concentration in zone 1 is much more than ~3 orders of magnitude higher than in zone 2

•The same is true for second momentum (M2) of fibrin distribution

This means that zone 1 should be treated as primary nucleation zone in the system considered

Математическое моделирование процессов...

Documents