间质性膀胱炎 --

病因、病理和发病机理

复旦大学附属华山医院

方祖军

间质性膀胱炎的病因• 病因不明

• 目前研究表明主要有以下三种可能 :

尿路上皮功能异常肥大细胞激活神经生物学改变

尿路上皮功能异常

• 正常人膀胱有一天然屏障以阻止尿液及其溶质渗入膀胱粘膜下层

• 这一屏障包括尿路上皮及其表面的粘液层

UROLOGY 69(Supplement4A),April2007

尿路上皮功能异常

• 粘液层防渗透活性是由富含阴离子的多糖成份 ( 如氨基葡 聚糖 ,GAG) 发挥作用 , 后者多糖链中的硫酸盐部分具有极

强的亲水性

GAG 层的结构示意图

电镜下的 GAG 层

尿路上皮功能异常

• GAG 层具有以下三重功能 :

阻止尿液及其溶质与尿路上皮接触

防止渗入

阻止细菌粘附

尿路上皮功能异常

• 膀胱上皮表面的粘液层是膀胱阻止尿液中有害物质渗透的 重要调节因子 , 大多数 IC 患者中该结构存在缺陷

尿路上皮功能异常

肝素结合表皮生长因子（ HB-EGF ）↓抗增殖因子（ APF ）↑

上皮生长被抑制

尿路上皮功能异常

• 最近的研究表明 , 正常人的尿液中含有大量的带阳离子的低分子毒性因子，因而能与带阴离子的膀胱粘液层结合，改变粘液层亲水性，从而影响其抗渗透功能

• 正常人尿液中富含的 Tamm-Horsfall 蛋白为阴离子蛋白，与肝素一样具有中和毒性因子的功能

尿路上皮功能异常

• TH 蛋白数量或其多糖部分缺陷 , 改变其电化学活性 , 从而影响其中和保护功能

• TH 蛋白的异常很可能是 IC 患者最早出现的变化之一

Stein P. Urology2005;66:903–907.

尿路上皮功能异常

• 尿素吸收实验 :

对照组 31 例 4.3%

IC 组 40 例 27%

Hunner 34.5%

Parsons CL. JUrol 1991;145:732–735.

尿路上皮功能异常

• 正常人的尿液中存在高浓度的钾离子 (24-133mEq/L)

• 该浓度的钾离子不仅可使神经和肌肉去极化从而产生症状 ,并可引起组织损伤

• IC 患者中膀胱上皮表面粘液层的损坏使尿液和膀胱粘膜直接接触从而引起症状 , 尤其尿路上皮也存在功能障碍时尿液中的溶质特别是钾离子极易渗入粘膜下

尿路上皮功能异常• Hohlbrugger 对 19 例正常志愿者膀胱灌注钾离子溶液并

保留 20 分钟

• 结果仅少量钾离子被吸收 ; 用鱼精蛋白破坏粘液层后钾离子吸收量增加 7 倍 ; 肝素灌注后恢复

• 尿 急 尿 痛 鱼精蛋白使用前 16%(3/19) 0 鱼精蛋白使用后 79%(15/19) 37%(7/19) 肝素使用后 42%(8/19) 11%(2/19)

Hohlbrugger G.Eur Urol1985;11:127–130.

肥大细胞激活

• 在有 Hunner 溃疡的 IC 患者中粘膜下和逼尿肌中肥大细胞及脱颗粒肥大细胞数量明显增加

• 但在非溃疡型患者中报道有较大差异 ( 存在亚型、标本固定和染色方法不同 )

TomaszewskiJE,et al. Urology2001;57(suppl6A):67–81.ChristmasTJ. BrJUrol1991;68:473–478.

肥大细胞激活

• 但最近用纤溶蛋白酶细胞免疫组化技术揭示溃疡型 IC 患者中肥大细胞数量较对照组增加 6-10 倍；而非溃疡型患者中也增加 2 倍

• 肥大细胞数量及尿液中组胺、纤溶酶等浓度与 IC 的严重程度和患者的症状成正比

Peeker R,et al.J Urol.2000;163:1009–1015.

肥大细胞激活

• 电镜下观察发现 IC 患者 80% 肥大细胞被激活 , 而对照组为 30%,移行上皮细胞癌患者为 24%

• IC 患者膀胱肥大细胞较对照组更易被激活 ( 如 IgE、 Ach、抗原等 )

TheoharidesTC,et al.J Urol 1995;153:629–636.

肥大细胞激活

• IC 的女性患者经期症状加重与经期中高亲和力的雌激素受体表达增加、雌激素介导的肥大细胞浸润增加有关

Pang X. Br J Urol 1995;75:154–161.

肥大细胞激活

肥大细胞组胺细胞因子血管活性因子伤害因子多肽等

ACHSP 等

神经炎症

出现类似内脏痛症状

膀胱粘膜下及肌层炎症

神经生物学改变

• IC 患者神经病理生理方面特征表现：膀胱粘膜下及逼尿肌中神经纤维密度增加；大量无髓鞘纤维（ Aδ和 C纤维）出现；神经组织周围大量炎症细胞浸润

神经生物学改变

膀胱传入神经（ Aδ和 C纤维）敏感性增加

中枢神经元敏感性增加

释放多肽如 SP、 CGRP

神经生物学改变

• IC 患者中 P2X2 和 P2X3受体增加， P2X2 和 P2X3 主要传递膀胱的机械感觉和痛觉

• 阻断该受体可增加实验大鼠的膀胱容量、减少尿频、减少膀胱的收缩

神经生物学改变

• 动物实验表明：蛋白激酶受体、纤溶酶、 β-NGF、一氧化氮合酶、核转录因子 -Kb ， c-Fos、 cAMP 依赖蛋白激酶等增量调节

• 心脏休克因子 (HSF-2)、 IGF等下调

• 环磷酰胺所致的化学性膀胱炎动物中脊髓神经元中 Fos 蛋白增量表达

自体免疫机制

大多 IC 患者血抗核抗体滴度增高，且与患者症状呈正相关

很多 IC 患者伴有自体免疫性疾病如红斑狼疮等

下丘脑—垂体—肾上腺轴异常

• IC 患者晨尿中皮质醇浓度下降与炎症和刺激加重密切相关，表现为患者疼痛加重、尿频和夜尿增加

LutgendorfSK,et al. JUrol2002;167:1338–1343;

下丘脑—垂体—肾上腺轴异常• Iowa大学调查精神压力对 IC 患者的影响• 与对照组比，相同的压力下 IC 患者的生理反应更加强烈且压力解除后持续时间更长

• 试验开始 25 分钟及结束后 75 分钟 IC 患者表现为尿频和疼痛加重，而对照组无反应

• 精神压力的程度与 IC 患者尿频及膀胱疼痛的加重成正相关

• IC 患者皮质醇昼夜曲线受到影响，且和患者症状密切相关

Lutgendorf SK,et al.JUrol2002;167:1338–1343;Lutgendorf SK, etal.JUrol2004;172:227–231.Rothrock NE,etal.Urology2001;57:422–427.

子宫内膜异位

• IC 与女性的慢性盆底疼痛综合症 (CPP) 有很大部分重叠 ,认为子宫内膜异位是其共同病因

• 但最近有作者认为膀胱是 CPP的起因

• 而且子宫内膜异位部位活检发现大量肥大细胞浸润

发病机理

尿路上皮异常（通透性增加、神经多肽 / 神经递质释放）

肥大细胞激活 C 纤维传入神经增量上调

脊髓及中枢神经兴奋增强

内脏器官痛觉过敏

泌尿系统 胃肠道

盆底妇科

有毒物质TH 蛋白

HB-EGF

APF

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病理

• 大体

重度中度轻度

病理

• 大体

病理

• 非特异性• IC 的早期，特征性的组织学表现为粘膜水肿和血管扩张，

而肌肉往往正常

Messing EM.Urology1978;12:381–392.

病理

• 粘膜下和逼尿肌中肥大细胞及脱颗粒肥大细胞数量明显增加

• 膀胱粘膜下及逼尿肌中神经纤维密度增加；大量无髓鞘纤维（ Aδ和 C纤维）出现；神经组织周围大量炎症细胞( 尤其 )浸润