Николаева Валентина Валентиновна Директор...

Николаева Валентина Валентиновна

Директор департамента доклинических и клинических исследований

Государственного экспертного центра МЗ Украины

Современные подходы к разработке клинических

испытаний

Фармацевтическая разработка производство

Доклинические испытания

Клинические испытания (I-III фазы), биоэквивалентность

РЕГИСТРАЦИЯНовое показание/

способ применения

Медицинское применение

GMP

GLP

GCP

ЛС: качественное, эффективное, безопасное, доступное

GDP

GPP

ФармаконадзорПостмаркетинговые

исследования

Досье

Разработка новых препаратов

Пути открытия новых препаратов

• ЛП из растительных источников

• ЛП химического происхождения

• ЛП из эндогенных веществ животного происхождения

• Метаболиты существующих препаратов

• «Случайные» открытия

• Эмпирическая химия, объединенная с прикладной фармакологией

• Рациональное построение молекулы

Разработка новых препаратов

Синтез

Разработка,доклиническиеисследования

1 - 3 года

Фаза I

Фаза IIФаза IV

Фаза III

Краткосрочные

Исследованияна животных

Клинические исследования

2 - 10 лет

Проверка данных

2 мес. - 7 лет

Продажапрепарата

Заявление нарегистрацию

Регистрация

Долговременные

20

200

2000

Фазы клинического испытания

I:Первые КИ на здоровых добровольцах

II а:Первые на пациентах

II b: Базовые

III: Оценка эффективности и безопасности

IV:•Стратегия применения ЛС•Безопасность

200 200020

Доказывающие КИ Подтверждающие КИ

Доклинические исследования

До изучения нового средства на людях, необходимо провести химические, фармацевтические исследования,

испытания на животных

•Экспериментальная фармакология•Фармакокинетика •Фармакодинамика (характер, выраженность и

продолжительность)

•Токсичность ЛС (острая и хроническая, специфическая -

репродуктивная, мутагенная, тератогенная, канцерогенная,

влияние на иммунитет, эмбриотоксичность, аллергическая)

•Специфическая активность•Побочные эффекты (частота и степень тяжести)

Информация о результатах доклинических исследований нового ЛС

Клинические исследования разрешаются

Фармакокинетика

Фармакодинамика (характер, выраженность и продолжительность)

Токсичность ЛС (острая и хроническая)

Побочные эффекты (частота и степень тяжести)

Цель: впервые изучить новое ЛС на людях 20-80 здоровых добровольцев, 6 месяцев - 1 год

Изучение однократной дозы:

переносимость,

фармакокинетические параметры,

фармакодинамические эффекты

Изучение многократного введения дозы:

курсовое введение фиксированной дозы,

эскалация доз

Определяют:

максимально переносимую дозу,

дозозависимый эффект

дозу для последующего изучения

Возможность дальнейшей разработки препарата

I ФАЗА КИ

Факторы риска, которые необходимо учитывать Факторы риска, которые необходимо учитывать при изучении новых ЛС:при изучении новых ЛС:

тип лекарственного средстватип лекарственного средства (новизна активной субстанции, (новизна активной субстанции, структура, биологическая активность, механизм действия);структура, биологическая активность, механизм действия);

способ и скорость введения лекарственного средства;способ и скорость введения лекарственного средства;

исследуемая популяция исследуемая популяция (здоровые добровольцы или пациенты);(здоровые добровольцы или пациенты);

выбор первой дозы выбор первой дозы (использование подхода минимального уровня (использование подхода минимального уровня предполагаемого биологического эффекта (предполагаемого биологического эффекта (MABELMABEL));));

определение последующих уровней дозопределение последующих уровней доз (включает оценку (включает оценку возможных фармакодинамических и побочных эффектов);возможных фармакодинамических и побочных эффектов);

четкие критерии исключения из исследования;четкие критерии исключения из исследования;

место проведения клинических испытанийместо проведения клинических испытаний (соответствующее оборудование, квалифицированный персонал, (соответствующее оборудование, квалифицированный персонал, оказание неотложной медицинской помощи, контроль за безопасностью оказание неотложной медицинской помощи, контроль за безопасностью испытуемых)испытуемых)

Руководство по требованиям к КИ, которые проводятся впервые с участием человека для лекарственных средств с потенциально высоким риском (ЕМЕА/СНМР/28367/2007)

ЛС, содержащие моноклональные ЛС, содержащие моноклональные антителаантитела

биотехнологическое происхождение;биотехнологическое происхождение;

иммуногенность;иммуногенность;

побочные реакции.побочные реакции.

Факторы риска:

II II фаза КИфаза КИ

• Главная цель • доказательство наличия терапевтического эффекта• подбор эффективной дозы• подбор кратности приема

• Безопасность и переносимость (оценка безопасности на небольших группах пациентов с конкретным заболеванием)

Первые контролируемые исследования с участием пациентов (200-600 пациентов, длительность до 2 лет)

Фаза А - пилотноеоценка безопасности на небольших группах пациентов с конкретным заболеванием

Фаза Б - базовоеоценка эффективности и безопасности, оптимального уровня дозирования

Характеристика КИ ІІ фазы

Сравнительные КИ

Жесткие критерии включения

Контроль:- плацебо

- препарат аналогичного действия,

- разные дозы изучаемого ЛС

- стандартное лечение

Слепые КИ

Рандомизированные

III фаза КИ

Доказательство эффективности и безопасности

Демонстрация терапевтического преимущества

Определение любых взаимодействий с препаратами

Многоцентровые большие исследования у различных популяций больных

Оценить ЛС в условиях максимально приближенных к практическому применению (тысячи пациентов, более 3 лет)

III ФАЗА КИ

Оценить ЛС в условиях

максимально приближенных к практическому

применению

Главная задача: подтвердить эффективность и безопасность ЛС на большом контингенте пациентов

тысячи пациентов, 3 года

Сравнительные без сравненияСлепые открытые КИ Рандомизация, стратификацияДлительные исследования

Характеристика КИ

ІІІ фазы

Контингент исследуемых

- менее жесткие условия включения в КИ,

- разные группы пациентов

Оцениваются

- редкие побочные реакции,

- безопасность при длительном применении,

- взаимодействие лекарств,

- оценка качества жизни, экономическая оценка методов лечения (фармакоэкономика)

IV фаза КИ

• После регистрации препарата

•Дополнительная информация об эффективности

– различные лекарственные формы

– лекарственные взаимодействия / взаимодействие с пищей

– новые группы пациентов (возраст, раса …)

• Сравнение с другими стандартными курсами лечения

• Обнаружение и определение ранее неизвестных

нежелательных реакций и факторов риска

• Влияние на выживаемость

Получить более подробную информацию о безопасности и эффективности препарата

IV V ФАЗА КИ

Получить более подробную

информацию об эффективности и

безопасности препарата

Усовершенствование применения ЛП

Взаимодействие с пищей и другими ЛП

Сравнение с другими стандартными схемами лечения

Применение ЛС в других возрастных группах или категориях пациентов

Влияние на выживаемость

Технологии проведения КИТехнологии проведения КИ

Проспективные

Открытые, слепые (простое, двойное, тройное)

Рандомизированные, стратифицированные

Сравнительные (лечения эквивалентны, не хуже, лучше), не сравнительные (изучение исходов)

Контроль: плацебо, активный контроль

Технологии проведения КИ Технологии проведения КИ ДизайныДизайны

Исследования в одной группеИсследования в одной группе

Исследования в Исследования в параллельных группахпараллельных группах

Перекрестная модельПерекрестная модель

Другие методы: факторный, Другие методы: факторный, латинских квадратов, «игра на латинских квадратов, «игра на лидера», «связанных пар» и лидера», «связанных пар» и пр.пр.

Исследование в одной группеИсследование в одной группе

ОткрытоеОткрытое

Не сравнительноеНе сравнительное

СкринингСкрининг

Включение в КИ Лечение

Контроль исходного состояния

Вводный период

Исследование в 2 параллельных группахИсследование в 2 параллельных группах

Открытое, слепоеОткрытое, слепое

Сравнительное, не Сравнительное, не сравнительноесравнительное

Плацебо-контроль, Плацебо-контроль, активный контрольактивный контроль

РандомизацияРандомизация – процесс – процесс

отнесения пациентов в отнесения пациентов в

различные группы различные группы

случайным образомслучайным образом


Лечение А

Лечение Б

Скрининг

Рандомизация

Исследование в 3 параллельных группахИсследование в 3 параллельных группах


Лечение А

Лечение В

Скрининг


Лечение Бтриплечевые

Использование Использование плацебоплацебо

скринингскрининг

Включение в КИ

Плацебо



Лечение А

Плацебо

Лечение Б

Плацебо - фармацевтический препарат, не содержащий активных ингредиентов

Использование плацебоИспользование плацебо



Плацебо



Препарат А + Плацебо Б

Препарат Б + Плацебо А

Техника двойной имитации - позволяет соблюсти процедуры слепого исследования, если два ЛС внешне не идентичны

Включение периода наблюденияВключение периода наблюдения



Плацебо



Период наблюдения

Лечение

Исследования доза - эффектИсследования доза - эффект



Плацебо



Плацебо (доза 0 А)

Доза 2 А

Доза 1 А

Дизайн исследованияДизайн исследования – – факторныйфакторный

ИЛС (А) используется в комбинированной терапии с ЛС (Б)ИЛС (А) используется в комбинированной терапии с ЛС (Б)

Цель КИЦель КИ:: определить наиболее эффективную определить наиболее эффективную комбинацию различных доз 2 ЛСкомбинацию различных доз 2 ЛС

Задача КИЗадача КИ:: оценить эффект различных комбинаций 3 доз оценить эффект различных комбинаций 3 доз препарата А и 3 доз препарата Бпрепарата А и 3 доз препарата Б

Различные комбинации Различные комбинации доз препаратов А и Б – доз препаратов А и Б – факторфактор распределения распределения

на группы на группы (внешний (внешний фактор)фактор)

ПлацебоПлацебо А1А1 А2А2 А3А3

Б1Б1 Б1А1Б1А1 Б1А2Б1А2 Б1А3Б1А3




Доза 1 А

Доза 2 Б

Доза 1 Б

Доза 2 А

рандомизация

стратификация

без ИМ

с ИМ

Если фактор непосредственно связан с пациентами и формирует непересекающиеся группы (пациенты, перенесшие ИМ и без ИМ в анамнезе)

Стратификация – расслоение (разделение) выборки на отдельные группы

Перекрестный дизайнПерекрестный дизайн


Отмывочный Отмывочный периодпериод

Для учета вариабельности ответа Для учета вариабельности ответа на ЛС внутри популяции на ЛС внутри популяции

пациентовпациентов

Б

А А

Б

Референтный препаратРеферентный препарат

Инновационный препарат (на основе полного досье: данные химического, биологического, фармацевтического, фармакологического,

токсикологического и клинического изучения)

Если получить инновационный препарат не представляется возможным, можно использовать препарат, лидирующий на рынке по объемам продаж, при условии его установленной эффективности, безопасности и качества

В случае, когда вышеперечисленное невозможно, национальный регуляторный орган может определить препарат, находящийся на рынке другой страны при условии его установленной эффективности, безопасности и качества, и/или который выбран регуляторным органом другого государства

Дизайн исследования зависит от фазы клинической Дизайн исследования зависит от фазы клинической разработки ЛП и задач, стоящих перед конкретным разработки ЛП и задач, стоящих перед конкретным

испытаниемиспытанием

Включение пациента в исследованиеВключение пациента в исследование

СкринингСкрининг

- - ПодготовительныйПодготовительный ( (вводный) периодвводный) период

- Оценка исходного состояния- Оценка исходного состояния

Отмывочный периодОтмывочный период

Период леченияПериод лечения

Период последующего наблюденияПериод последующего наблюдения

Этапы исследования

- - клиническоеклиническое испытание, испытание, проводимое по единому протоколу проводимое по единому протоколу

более чем в одном более чем в одном исследовательском центре и, исследовательском центре и,

следовательно, более чем одним следовательно, более чем одним исследователемисследователем

GCPGCP

Технологии проведения КИ

Многоцентровые клинические испытания -

Организация МКИ:Организация МКИ:Спонсор – Спонсор – CROCRO – Исследователь – Центральная – Исследователь – Центральная

лабораториялаборатория

Контроль за безопасностью ЛС проводиться в течение всего

“жизненного цикла”

Процесс разработки может быть длительным и не всегда заканчивается после регистрации ЛС

Зарегистрированное ЛС может опять изучаться в КИ и тогда РSUR и периодический отчет по безопасности при КИ могут разрабатываться одновременно

Выявленные проблемы безопасности зарегистрированного ЛС требуют повторной оценки данных КИ, а порой и новых доклинических и клинических испытаний

Дорогу осилит идущий

Николаева Валентина Валентиновна Директор...

Documents