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第十二讲 细胞信号转导

signal transduction

细胞外信号通过与细胞表面的受体相互作用转变为胞内信号并在细胞内传递的过程称为信号转导

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学习目的

1 、了解激素在生命活动调控中的作用2 、了解人体的内分泌器官及其分泌的激素，以及它们的生理作用3 、掌握跨膜信号传导的第二信使学说，了解其它信号传导的途径

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生物体的生命活动受遗传信息及环境变化信息的调节控制 。

细胞的基因表达及增殖、分化、生长、衰老、死亡、代谢、神经传导、免疫等

生存依赖于精巧调控的细胞间、细胞内分子通讯网络：内环境恒稳态

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什么是生命活动？

贝时璋教授 ：根据生物物理学的观点，无非是自然界三个量综合运动的表现，即物质、能量和信息在生命系统中无时无刻地在变化，这三个量有组织、有秩序的活动是生命的基础。信息流起着调节控制物质和能量代谢的作用。

薛定谔：“生命的基本问题是信息问题”

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第一部分 激素和人体内分泌系统(pp277-308)

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一、激素（ hormones ）

又称化学信使，是生物体的特定细胞内合成的能使生物体发生一定反应的有机分子。

调节有机体各种生理活动，维持内环境相对稳定。

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激素作用的一般特征

1 、相对特异性2 、激素的高效能作用3 、激素间相互作用（ 1 ）竞争作用（ 2 ）协同作用（ 3 ）拮抗作用（ 4 ）激素的“允许作用”

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激素的种类

植物激素：生长素、赤酶素、细胞分裂素、多胺、乙烯、脱落酸等

动物激素无脊椎动物脊椎动物

种类较多；特异性远比植物激素的特异性高；有专门产生激素的器官，即内分泌腺、内分泌细胞

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激素的分类

1 、含氮的激素（ 1 ）氨基酸衍生物： Trp— 褪黑激素和 5-HT

Tyr— 甲状腺激素、肾上腺素等（ 2 ）肽类和蛋白质激素：胰岛素、神经激素2 、类固醇类激素（甾体激素）：皮质醇、性激素3 、脂肪酸衍生物：前列腺素

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激素的作用

1 、调节物质代谢和水盐平衡，维持内环境稳态2 、促进细胞分裂与分化，保证组织、器官发育、成熟和生长，并影响衰老过程3 、影响中枢神经系统及植物性神经系统的发育及其活动，与学习、记忆以及行为有关4 、促进生殖器官的发育与成熟，调节包括受精、受精卵运行、着床、怀孕以及泌乳等生殖过程5 、与神经系统密切配合使机体能更好的适应环境变化，增强应激能力和适应能力。

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二、人体免疫器官

甲状腺、甲状旁腺胰岛肾上腺性腺脑垂体下丘脑松果体胸腺

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1 、甲状腺（ thyroid gland ）与甲状腺素甲状腺素（ T4 ）和三碘甲腺原氨酸（ T3 ），滤泡细胞，是酪氨酸的碘化衍生物。作用是提高糖类代谢和氧化磷酸化中多种酶的活性。

甲状腺机能亢进（ hyperthyroidism ）甲状腺机能减退（ hypothyroidism ）甲状腺肿（ goiter ）

降钙素（ calcitonin ）：滤泡旁细胞， 32aa ，使血液和体液中钙的浓度降低，防止骨骼中 Ca2+ 过多逸入血液。

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2 、甲状旁腺（ parathyroid glands ）甲状旁腺素（ parathormone ） :84aa ，与降钙素互相拮抗。提高血钙含量、减少磷酸含量的作用。一方面能抑制肾及肠的排钙能力，另一方面又能使骨骼中的钙释放到血液中。

3 、胰岛（ islets of Langerhans ） 细胞：胰高血糖素（ glycagon ） :肝脏 细胞：胰岛素（ insulin) 细胞：生长激素抑制素（ somatostatin ）

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胰岛素： 1886年， G.Mering 、 O.Minkowski将狗的胰脏切除。1926年， J.J.Abel提纯得到胰岛素结晶1954年 F.S.Anger测出了 aa 序列，第一个确定了 aa 序列的蛋白质。降低血糖浓度，促进机体利用血糖或将血糖转化为糖原和脂肪促进蛋白质的合成

糖尿病（ diabetes mellitus ）

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4 、肾上腺（ adrenal glands ）(1)髓质（ medulla ）肾上腺素（ adrenaline,epinephrine ）去甲肾上腺素（ norepinephrine ）氨基酸的衍生物，功能极相似。引起动物或人体兴奋激动。血压上升、心跳加快、代谢率提高、细胞耗氧量增加、血管舒张、脾脏中的红细胞大量进入血液循环、骨骼肌和心脏中的血流量加大，瞳孔放大、毛发直立，同时抑制消化管蠕动，肠壁平滑肌中血管收缩、血流量减少。

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（ 2 ）皮质（ cortex ）激素类固醇类物质，糖皮质激素（ glucocorticoids ） :cortisone,corticosterone使蛋白质和氨基酸转化为葡萄糖，使肝脏将氨基酸转化糖原，并使血糖含量增多。此外还有解除身体紧张状态，加强免疫功能，抵抗感染的作用。盐皮质激素（ mineralocorticoids):aldosterone促进肾小管对 Na+ 的重吸收，抑制对 K+ 的重吸收，性激素：雌激素、雄激素

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5 、垂体（ pituitary body ）腺垂体：内分泌系统的中心，以上是下丘脑。至少能分泌 7 种激素，都是蛋白质分子（ 1 ）催乳素（ prolactin ）（ 2 ）生长激素（ growth hormone,GH ）（ 3 ）黑素细胞激素（ melanocyte-stimulation hormone ）（ 4 ）促激素（ tropic hormones ） :TSH 、 ACTH 、 FSH

垂体后叶：催产素（ oxytocin ）和后叶加压素（ vasopressin ）非后叶分泌，而是下丘脑分泌，由下丘脑与垂体后叶之间的神经传送给后叶的。

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6 、下丘脑（ hypothalamus ）

神经系统、内分泌系统既能传导神经冲动、又有分泌激素的功能在内分泌系统中居于最高的统治地位，总中枢分泌的激素都是蛋白质分子，可以分为两类：一类是促进性质的，称释放因子或释放激素，另一类是抑制性质的，抑制因子或抑制激素

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7 、松果体（ pineal body ）褪黑激素（ melatonin ）。氨基酸的衍生物，是使色素细胞中的色素粒集中，因而使皮肤褪色的激素，是和促黑素细胞激素的作用相反的激素。分泌一般总是和昼夜的周期变化相关，可能正是动物的计时器，即生物钟所在之处。

8 、前列腺素、性激素

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三、动物激素的作用机制

1 、第二信使学说2 、基因表达学说

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第二部分 细胞信号转导

1 、细胞信号的主要种类2 、受体及跨膜信号转导3 、 G 蛋白与跨膜信号转导4 、胞内信使5 、具有酶活性的细胞表面受体与细胞信号转导6 、蛋白质的可逆磷酸化及其对基因表达的调控

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一、细胞信号的主要种类

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信息与信号

信息与“不确定”相联系 信息是认识主体（人、生物、机器）所感受的或所表达的事物运动的状态和运动状态变化的方式。信息的特征为：（ 1 ） 接收者在收到信息之前，对它的内容是不知道的，所以信息是新知识、新内容。（ 2 ） 信息是能使认识某一事物的未知性或不确定性减少的有用知识（ 3 ） 信息可以产生，也可以消失，同时信息可以被携带、贮存及处理（ 4 ） 信息是可以量度的，信息量有多少的差别。 信号是信息的载体，它是物理性的。

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细胞信号

1 、生物大分子的结构信号：蛋白质、多糖、核酸的结构信息

2 、物理信号：电、光、磁

3 、化学信号：细胞间通讯的信号分子：激素、神经递质与神经肽、局部化学介导因子、抗体、淋巴因子 细胞内通讯的信号分子 ： cAMP, cGMP, Ca2+, IP3, DG 、NO

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细胞外信号通讯通常包括六个步骤：1 、合成2 、信号细胞释放信号分子3 、信号分子运输到靶细胞4 、通过特定受体蛋白的信号检测5 、细胞内由受体 - 信号复合体触发的代谢、功能和发育的改变6 、信号的消除，终止细胞响应

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二、受体及跨膜信号转换

受体的定义：是细胞表面或亚细胞组分中的一种分子，可以识别并特异地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物效应。

两个功能： 1 、识别特异的配体； 2 、把识别和接受的信号准确无误的放大并传递到细胞内部，产生特定的细胞反应。

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结合特点

1 、同一配体可能有两种或两种以上的不同受体2 、配体与受体结合的饱和性受体数目恒定；但是相对的

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细胞膜受体分类

胞内受体：甾类激素细胞表面受体：水溶性多肽激素 G 蛋白耦联受体家族：肾上腺素受体、多巴受体、视紫红蛋白

酪氨酸激酶受体家族：多数生长因子受体 (如 IGF ， EGF ， PDGF ， NGF ， SCF ， HGF 等生长因子的受体 ) ，除胰岛素受体外，这类受体均由一条肽链组成

细胞因子受体家族 离子通道受体 : 神经突触，如 ACH ， 5-HT 受体

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（一）胞内受体与甾类激素作用机制

甾类激素受体的氨基酸数目 400到 900不等，都具有一个高度保守的富含半胱氨酸的区域，它由 70~80 个氨基酸组成二个“锌指结构”的重复单位。几种甾类受体的共同特点是有三个功能区：富含 Cys 、具有锌指结构的 DNA结合区（ C区）， C端的激素结合区（ E区）及 N端的受体调节区（ A/B区）； A/B区具有一个转录激活结构（另一个在 E区，）而且决定启动子专一性和细胞专一性，即它在选择激活不同靶基因，决定激素多样性上有重要意义。

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（二）细胞表面受体与跨膜信号转换

1 、激动剂控制的离子通道型受体2 、 G 蛋白偶联型受体3 、具有酶活性的受体

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1、离子通道型受体

共同特点是：是有多亚基组成受体 /离子通道复合体，除本身有信号接受部位外，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤，反应快，一般只需几毫秒

（ 1 ）配体（非电压）依赖性复合体； nAchR

（ 2 ）电压依赖性复合体

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2 、 G 蛋白偶联型受体

如 α2 与 β 肾上腺素受体，毒蕈碱型乙酰胆碱受体（ mAch

R ）和视网膜视紫红质 (Rh) 受体等与 G 蛋白偶联后产生胞内信使如 cAMP 、 cGMP 、 DG 、IP3 等，将信号传导胞内。

典型结构：一个单肽链，形成 7 个 α螺旋的跨膜结构，每个疏水跨膜区段由 20~25 个氨基酸组成，但各区段之间由数目不等的氨基酸组成的环状结构连接，其中 1-2 ， 3-4 ，5-6 环在胞内侧， 2-3 ， 4-5 ， 6-7 环在胞外侧。 N端由 30-50 个氨基酸组成，位于胞外侧， C端氨基酸残基相差很大，位于胞内侧。

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跨膜信号转导过程包括：

胞外信号被质膜上的特异性受体蛋白识别，受体被活化；

通过胞内信号转导物 ( 蛋白激酶，第二信使等 ) 的相互作用传递信号；

信号导致效应物蛋白的活化，引发细胞应答（如激活核内转录因子，调节基因表达）。

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G 蛋白

G- 蛋白 (G-protein) 是一种鸟苷酸结合蛋白，是由α 、 β 和 γ 三个亚基组成的异三聚体， β 和 γ亚基总是紧密结合在一起作为一个功能单位 Gβγ

G- 蛋白介导的信号转导的机制： G- 蛋白循环。

Gα亚基可分为 Gs,Go,Gi,Gq 等，其活性可被霍乱毒素（ CT ）或百日咳毒素（ PT ）修饰。G-pr 的效应物：离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶 C 、磷脂酶 A2 等

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LifeScience 细胞内信使

（ intracellular messenger ）cAMPcGMPIP3 和 DAGCa2+

NO

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3 、具有酶活性的受体

特点：受体本身是一种具有跨膜结构的酶蛋白，其胞外域与配体结合而被激活，通过胞内侧激酶反应将胞外信号传至胞内。动物细胞生长因子，如 PDGF,EGF, 胰岛素等的受体，它们本身具有酪氨酸蛋白激酶活性

3 个结构区，即细胞外与配体的结合区，细胞内部具有激酶活性的结构区和连接此两个部分的跨膜结构区

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4、蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶

蛋白质可逆磷酸化的调节在信号转导过程中有重要作用，是细胞生命活动的调控中心。

蛋白激酶 (Protein kinase ， PK)催化蛋白质的含羟基氨基酸 (丝／苏和酪 ) 的侧链羟基形成磷酸酯蛋白质磷酸酯酶 (Protein phosphatase ， PPase)催化磷酸蛋白的磷酸酯键水解而去磷酸化。细胞内任何一种蛋白质的磷酸化状态是由蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶的两种相反酶活性之间的平衡决定的。

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信号转导过程中的蛋白激酶

（一）丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶 (Ser／ Thr PK)

是一大类特异地催化蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化的激酶家族，参与多种信号转导过程。

( 二 )酪氨酸蛋白激酶（ Tyrosine protein kinase ，TPK)

—特异地催化蛋白质的酪氨酸残基磷酸化蛋白质酪氨酸磷酸化在细胞生长，分化和转化的调节中起重要作用

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Ser ／ Thr PK

PKA —— cAMP 依赖性蛋白激酶PKC —— Ca2+ 激活的／磷脂依赖性蛋白激酶CaM-PK ——钙调蛋白依赖性蛋白激酶PKG —— cGMP 依赖的蛋白激酶DNA-PK —— DNA 依赖的蛋白激酶MAPK —— 丝裂原激活的蛋白激酶

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TPK

1 、经典的 src 激酶家族三个基本结构域：从 C-端至 N--端依次为 SH1 、 SH2 ，SH3(SH=src homolog)

Src家族：包括原癌基因 src ， yes ， lyn ， fyn ， lck ， blk ， fgr ， bcd 和 yrk编码蛋白，它们都有 TPK 活性．共同参与细胞转化的信号转导过程

2 、 JAK嫩酶家族JAK(Janus kinase) 激酶家族包括 Jakl ， Jak2 ， Jak3 ，Tyk2 等， Jak 激酶主要参与细胞因子的信号转导

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蛋白磷酸酯酶对磷酸化的调节

1 、丝氨酸／苏氨酸蛋白磷酸酯酶选择性地作用于含磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸残基的肽链，使之脱去磷酸基团并改变生物活性．主要成员： PPl ， PP2A ， PP2B ， PP2C 等．

2 、酪氨酸蛋白磷酸酯酶 (PTPase)

胞质型 ( 非受体型 ) ：受体型 (PTPR)

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思考题：

1 、什么是激素，有那些特性，主要功能是什么？2 、激素可分为哪几类？举例加以说明。3 、理解甾类激素的作用机制。4 、什么是第二信使，目前发现有哪几种分子起着第二信使的作用？5 、膜表面受体分哪几种？6 、理解 G 蛋白介导的信号传导途径。