山西大医院风湿科疑难病例讨论2012-10-25

病例特点• 老年男性，急性起病• 全身黄豆大小皮疹，渐融合成片，部分皮疹表面有脱屑，伴瘙痒• 发热，体温最高 40℃ ，伴畏寒，无寒战• 咳嗽、咳多量黄痰• 既往有“冠状动脉性心脏病”、“脑梗死”

病例特点• 查体：全身弥漫红色皮疹，部分皮疹表面脱屑。唇红、肿胀，口腔黏膜多发溃疡，右上肢肿胀，双小腿及双踝部肿胀，右侧为著，右上肢、右下肢肌力Ⅳ + 级，左上肢、左下肢肌力Ⅱ级

病例特点• 辅助检查：血常规：白细胞计数 15×109/L 、中兴粒细胞百分率 71.3% 、嗜酸性粒细胞百分率 12.9% 、嗜酸性粒细胞计数 1.94×109/L肝功能：白蛋白 28g/L心肌酶谱：肌酸激酶 116IU/L 、肌酸激酶同工酶 97.07IU/L 、乳酸脱氢酶 348IU/L 、 α-羟丁酸脱氢酶 307.42IU/LCRP 73.3mg/L

病例特点• 辅助检查： 自身抗体系列ANA （ -）pANCA （ -）cANCA （ -）抗 PR3 抗体 581.73RU/ml抗 MPO 抗体 365.04RU/ml抗 β2 糖蛋白 1抗体 64.26RU/ml抗组蛋白抗体 36.97RU/ml抗核小体抗体 213.58RU/ml

病例特点• 辅助检查：胸部 CT ：两肺间质改变合并感染，支气管扩张合并感染，纵隔及两侧腋窝多发肿大淋巴结肌肉活检：肌纤维间隔内可见少数慢性炎症细胞浸润皮肤活检：表面角化过度，棘层不规则增生，可见角化不良细胞，基底细胞增生伴多灶性液化变性，表皮内及真皮浅层均见较多中兴粒细胞、淋巴细胞、浆细胞及组织细胞等炎细胞浸润

发热、全身皮疹

发热、皮疹原因1.感染性疾病2.药物性皮炎3.自身免疫性疾病4.某些特殊类型皮肤病5.恶性肿瘤

感染性疾病• 病毒： 水痘、风疹、麻疹、传染性单核细胞增多症、病毒性出血热• 细菌： 猩红热、丹毒

水痘• 水痘 - 带状疱疹病毒感染所致• 多见于 6 月 -6岁小儿，急性起病• 发热与皮疹常同时出现• 初发为红色小斑疹，很快变成小水疱，部分水疱可继发脓疱，较大水疱可见脐窝，继而点状结痂• 最典型表现：丘疹、疱疹、结痂共存• 主要分布于头、面部及躯干，鬓角和耳后较早出现

风疹• 风疹病毒感染所致• 发热 1-2天后出现皮疹，呈淡红色斑丘疹• 先发自头脸部迅速波及躯干和四肢，一日内出齐• 手足心无皮疹• 一般 3天内皮疹消失，疹退后皮肤无色素沉着• 出疹时有发热、厌食及呼吸道症状，伴有耳后、枕后淋巴结肿大

麻疹• 麻疹病毒感染所致• 自然病史发热 2-3天后颊粘膜出现白色小斑点• 皮疹自耳下、发际、颜面开始，迅速蔓延全身• 玫瑰红色斑丘疹，压之褪色，分布较密，可相互融合• 特点：体温高（ 41℃）、卡他症状重、皮疹密集可融合、 Koplik 班

猩红热• 乙型溶血性链球菌感染所致• 起病 1-2天内出皮疹，颈部、躯干、四肢依次出疹，瘙痒显著• 弥漫性细小密集的红斑，可见口周苍白圈、杨梅舌，皮疹 48h达高峰，呈弥漫性猩红色• 病程 7-8天后皮疹依出疹顺序开始消退，伴糠皮样脱屑• 特点：高热、扁桃腺红肿、全身弥漫猩红色皮疹

白细胞计数、嗜酸性粒细胞计数升高淋巴细胞计数、单核细胞计数正常范围ASO＜ 25IU/mlCMV 、 HSV 、 EBV 抗体 阴性结合皮疹特点不考虑感染性疾病致发热皮疹

药物性皮炎形态多种多样 荨麻疹样型、多形红斑型、剥脱性皮炎型、大疱表皮松解型、泛发性脓包型特点：• 有明确用药史• 有一定潜伏期，初次用药 7-10天后发病，再次用药数小时或 1-2天发病• 皮疹骤然发生，除固定性药疹外多呈全身对称分布，颜色鲜红，剧烈瘙痒• 白细胞总数及嗜酸性粒细胞增多

自身免疫性疾病• 系统性红斑狼疮• 皮肌炎• 血管炎性疾病

1. 系统性红斑狼疮面部蝶形水肿性红斑，严重者可发展至整个颜面部、颈前区、四肢及躯干，日晒加重指（趾）屈侧、大小鱼际、加重紫红色斑片状毛细血管扩张及点状出血四肢可见皮下结节、多形红斑、紫癜、雷诺综合征

2. 皮肌炎上眼睑水肿性紫红色斑是本病特征性表现慢性皮损表面有干燥鳞屑，伴色素沉着

3. 血管炎性疾病结节性红斑变应性血管炎：皮疹为多形性，四肢多见，有风团、红斑、紫癜，有时可形成血疱，病理上可见白细胞破碎性血管炎改变

ANCA

• 一种以中性粒细胞和单核细胞包浆成分为靶抗原的自身抗体• ANCA靶抗原：蛋白酶 3 （ PR3 ）、髓过氧化物酶（ MPO ）、人白细胞弹性蛋白酶（ HEL ）、乳铁蛋白（ LF ）、组织蛋白酶 G （ Cath G ）、杀菌 /通透性增强蛋白（ BPI ）、人溶酶体相关膜蛋白 2 （ H-LAMP2 ）、溶菌素（ LYS ）、天青杀素、防御素、烯醇化酶、葡萄糖醛酸酶

应用乙醇固定的白细胞制备的抗原底物片IIF 主要表现两种荧光模型C-ANCA P-ANCA

c-ANCA

胞浆弥漫性分布均匀的颗粒样染色，并在核叶之间有重染者称之为胞浆型，其靶抗原主要是PR3(85-90%)

注：箭头处为淋巴细胞

c-ANCA靶抗原• 蛋白水解酶 3 （ PR3）• 杀菌 / 通透性增高蛋白（ BPI）• 弹性蛋白酶（ HLE）• 组织蛋白酶 G （ CG）• 天青杀素（ Azu）

p-ANCA

中性粒细胞呈环绕细胞核周围的胞质亮染，表现为粒细胞核周的阳性荧光染色者称为 p-ANCA ，其靶抗原主要是 MPO 。

p-ANCA靶抗原• 髓过氧化物酶（ MPO） • 溶酶体 (Lys)• 组织蛋白酶 G (CG)• 乳铁蛋白（ LF）• 天青杀素（ Azu）

不同抗体在乙醇和甲醛固定的中性粒细胞片中，其荧光模型表现有所不同• 抗MPO抗体产生的 p-ANCA 因耐甲醛，其荧光模型与在乙醇固定的中性粒细胞中出现的 c-ANCA 类似故叫甲醛抗性的 p-ANCA• 其他非 MPO 抗体不与甲醛固定的中性粒细胞反应，无荧光表现，这种类型又称为甲醛敏感的 p-ANCA• 根据乙醇和甲醛固定的中性粒细胞片表现，可初步判定 ANCA的靶抗原PR3、 MPO、非 MPO三类。

ANCA的检测 间接荧光免疫方法检测 ANCA的参考方法或者标准方法，至今也是最常用的经典方法区分 c-ANCA和 p-ANCA的基础，有较高敏感性，可半定量但 IIF 测定的是总 ANCA ，不能准确区分靶抗原，需特异性的检测方法作为补充

ANCA的检测仅用 IIF法检测 ANCA而无抗原检测，降低了ANCA对疾病诊断的特异性仅检测 PR3和 MPO，降低了 ANCA的应用范围用 IIF法检测 ANCA时，未能严格排除 ANA的干扰，出现假阳性结果需 IIF（筛选）和 ELISA（确定）联合检测

ANCA相关性疾病（一）原发性小血管炎抗 PR3 抗体为 WG 的标志性抗体，抗 PR3 抗体荧光模型以 c-ANCA 为主，但以 c-ANCA诊断 WG特异性为 90％，而以抗 PR3 抗体的特异性可超过 95％，抗 PR3 抗体在其他的原发性血管炎中也可以检测出，但阳性率较低抗 MPO 抗体荧光模型以 p-ANCA 为主，主要与 MPA、 NCGN 、 CSS相关，还可见于其他疾病，如节结性多动脉炎，抗肾小球基底膜肾病， WG， SLE，RA，药物诱导的狼疮， Felty综合症等

ANCA相关性疾病（二）药物诱导性血管炎　丙基硫氧嘧啶，肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺，青酶胺，柳氮磺吡啶， INF-α ，他巴唑 /甲巯咪唑等 长期使用丙基硫氧嘧啶引起的 ANCA ，其特点是滴度高，抗体谱广（抗原主要是 MPO ，也可同时伴有或单独出现其他靶抗原，如 PR3 ， LF， Cath G， BPI ， LYS等）

ANCA相关性疾病（三）其他疾病 其他一些疾病中也可出现 ANCA ，主要为 p-ANCA，其靶抗原并非 PR 、 MPO ，而是 LF， Cath G，BPI ， LYS等慢性炎症性肠病 (CIBD)结缔组织病（多见于 SLE和 RA ）自身免疫性肝病（ PSC患者 p-ANCA阳性率达 70-80％）HIV、阿米巴、细菌感染以及不明原因的肺部慢性炎症及纤维化患者中有 p-ANCA阳性

某些特殊性皮肤病1.银屑病（ 1）脓疱型银屑病 急性起病，在银屑病基本损害红斑鳞屑上及皮损周围出现密集的无菌性小脓疱及小脓疱融合成的脓湖，伴高热、关节肿痛，有白细胞增高、血沉增快（ 2）红皮病型银屑病 原银屑病皮损迅速扩大至全身皮肤潮红、浸润明显、大量脱皮、掌跖角化，伴发热、畏寒、头痛等全身症状

• 红皮病型银屑病的病理表现：有显著的角化不全，颗粒层变薄或消失，棘层肥厚，表皮突延长，细胞内和细胞间水肿，真皮上部水肿，血管扩张充血，血管周围早期有中性粒细胞和淋巴细胞浸润，晚期浸润多为淋巴细胞、组织细胞及浆细胞等

2. 红皮病（剥脱性皮炎）特点：全身皮疹弥漫性潮红、肿胀、大量脱屑 发热、寒战 水电解质紊乱、低蛋白血症、内分泌紊乱 淋巴结肿大、肝脾肿大 甲损害变形病因：银屑病、湿疹、脂溢性皮炎、扁平苔癣恶化 药物过敏 淋巴瘤及其他恶性肿瘤（如蕈样肉芽肿、霍奇金淋巴瘤、白血病）

红皮病病理表现：• 非特异性表现：角化过度，角化不全，棘层肥厚，真皮上中部血管扩张、水肿，血管周围炎细胞浸润• 原发皮肤病特征性病理表现开始可被红皮病非特异性改变所掩盖，随红皮病皮损好转，渐显露原发皮肤病特征

恶性肿瘤1. 淋巴瘤• 三大表现：淋巴结肿大、间歇性发热、皮肤剧痒• 特异性皮损为结节、斑块、溃疡，常见于晚期患者• 非特异性皮损较多见，有红斑、苔藓样变、麻疹样、结节性红斑、荨麻疹样及鱼鳞病样损害等• 行淋巴结或皮损病理活检有助于明确诊断 红皮病性皮肤 T细胞淋巴瘤（ Sezary综合征）往往有发热表现，全身皮肤发红、脱屑，血中可有 Sezary细胞

2. 恶性组织细胞增生症• 多见于成年人，急性起病，表现为发热、进行性衰竭、贫血、白细胞及血小板减少，肝脾及淋巴结肿大• 特异性皮损有红斑、丘疹、水疱、结节、肿块、溃疡和红皮病等，皮损局限于某一部位或全身分布，性骨髓及组织活检有助于明确诊断

总结病史老年男性，急性起病，否认用药史发热、全身弥漫性皮疹白细胞、嗜酸性粒细胞增多低蛋白血症血沉、 CRP升高抗 PR3抗体、抗MPO抗体高滴度阳性抗 β2-GP1抗体、抗组蛋白抗体、抗核小体抗体阳性影像学检查未发现明确实体肿瘤

诊断发热皮疹原因待查 血管炎 淋巴瘤？肺部感染冠状动脉性心脏病心房颤动陈旧性脑梗死

治疗• 地塞米松 5mg/日• 甲泼尼龙片 36mg/日• 来氟米特片 10mg/日 抗感染、改善微循环治疗

查房目的• 明确诊断• 指导进一步治疗