第十九章 杂环化合物第十九章 杂环化合物第十九章 杂环化合物第十九章 杂环化合物

exit

第一节 杂环化合物的简解和命名第二节 含一个杂原子的五元杂环体系第三节 含两个杂原子的五元杂环体系第四节 含一个杂原子的六元杂环体系第五节 含两个和三个氮原子的六元杂环体系第六节 含一个杂原子的五元杂环苯并体系第七节 含一个杂原子的六元杂环苯并环系第八节 嘧啶和咪唑的并环体系--嘌呤环系

本章提纲本章提纲

第一节 杂环化合物的简解和命名

一 杂环化合物简解二 五元杂环化合物的命名三 唑的命名四 六元杂环化合物的命名

一 杂环化合物的简介

1 脂杂环 没有芳香特征的杂环化合物称为脂杂环。

三元杂环

四元杂环

五元杂环

七元杂环

( 氮杂环丙烷 )

(β- 丙内酯 ) (β- 丙内酰胺 )

( 顺丁烯二酸酐 )

( 氧杂　 ) (1H- 氮杂　 )

O HN( 环氧乙烷 )

O

O

NH

O

O

O

O

O NH

在环上含有杂原子（非碳原子）的有机物称为杂环化合物。

2 芳杂环 具有芳香特征的杂环化合物称为芳杂环

苯并杂环

杂环并杂环

五元杂环

六元杂环

呋喃 噻吩 吡咯

噁唑 噻唑 咪唑 吡唑

吡啶 嘧啶 吡喃 ( 无芳香性 )

吲哚 喹啉 异喹啉

嘌呤

O S NH

N

O

N

S

N

NH

NNH

N N

N

O

NH

NN

N

N NH

N

二 五元杂环化合物的命名五元杂环

五元杂环苯并体系

O1

2

34

5

6

7O

1

2

34

5

6

7S

1

2

34

5

6

7S

1

2

34

5

6

7NH 1

2

34

5

6

7NH 1

2

34

5

6

7

呋喃 (furan) 噻吩 (thiophene) 吡咯 (pyrrole)

苯并呋喃(benzofuran)

苯并噻吩(benzothiophene)

苯并吡咯吲哚 (indole)

O1

2

34

¦Á

¦Â

5O1

2

34

¦Á

¦Â

5S1

2

34

¦Á

¦Â

5S1

2

34

¦Á

¦Â

5 5NH1

2

34

¦Á

¦Â5

NH1

2

34

¦Á

¦Â

三 唑的命名

含有两个杂原子的五元杂环，若至少有一个杂原子是氮，则该杂环化合物称为唑。

命名时的编号原则是： 1 ） 让杂原子的位号尽可能小； 2 ）当两个杂原子不相同时，编号的次序是：价数小的在前， 大的在后； 3 ）价数相等时，原子序数小的在前，大的在后。

O 　　 S 　　 N 2 价 3 价

原子序数小 原子序数大

O 、 S 、 N的次序如左：

12

34

5 NO 1

2

34

5 NS

NNH 1

2

34

5

异噻唑 (isothiazole) 吡唑 (pyrazole)异噁唑 (isoxazole)

1,2- 唑

N

O 12

34

5

N

S 12

34

5

N

NH 1

2

34

5

噁唑 (oxazole) 噻唑 (thiazole) 咪唑 (inidazole)

1,3- 唑

四 六元杂环化合物的命名

N ¦Á

¦Â

1

2

34

5

6

¦Ã

N ¦Á

¦Â

1

2

34

5

6

¦Ã

O ¦Á

¦Â

1

2

34

5

6

¦Ã

O ¦Á

¦Â

1

2

34

5

6

¦Ã

1

2

34

5

6O

O

1

2

34

5

6O

O

1

23

4

5

6O O1

23

4

5

6O O

N

N

1

2

34

5

6N

N

1

2

34

5

6

1

2

34

5

6N

N

1

2

34

5

6N

N

1

2

34

5

6N

N

1

2

34

5

6N

N

六元杂环

吡啶 (pyridine) 吡喃 (pyran) γ- 吡喃酮(γ-pyrone)

α- 吡喃酮(α-pyrone)

哒嗪 (pyridazine) 嘧啶 (pyrimidine) 吡嗪 (pyrazine)

N1

2

345

6

7

8N1

2

345

6

7

8N

1

2

345

6

7

8N

1

2

345

6

7

8 1

2

345

6

7

8O1

2

345

6

7

8O

O

O

O

O

N

N NH

N1

2

34

56 7

8

9

N

N NH

N1

2

34

56 7

8

9

杂环并杂环

喹啉(quinoline)

异喹啉(isoquinoline)

苯并吡喃 (benzopyran)

苯并 -- 吡喃酮(benzo--pyrone)

嘌呤 (purine)

六元杂环苯并环系

一 呋喃、噻吩、吡咯的结构二 呋喃、噻吩、吡咯的制备三 呋喃、噻吩、吡咯的反应

第二节 含有一个杂原子的五元杂环体系

吡咯的结

构吡咯的结

构孤电子对在 p 轨道上。

吡 咯结构：吡咯 N 是 sp2 杂化，孤电子对参与共轭。反应：碱性较弱，环易发生亲电取代反应，环上相当 有一个邻对位定位基。

吡 咯结构：吡咯 N 是 sp2 杂化，孤电子对参与共轭。反应：碱性较弱，环易发生亲电取代反应，环上相当 有一个邻对位定位基。

NNNHNH

共轭效应是给电子的。诱导效应是吸电子的。共轭效应是给电子的。诱导效应是吸电子的。

一 呋喃、噻吩、吡咯的结构

呋喃、噻吩的结构请同学自己分析。

二 呋喃、噻吩、吡咯的制备1. 工业制备（略）2. 实验室制备

(1) 帕尔 - 诺尔 (Paal, C.-Knorr, L.) 合成法

O OBu-tt-Bu

OH OBu-tt-Bu

H2SO4-H2O, HAc

TsOH, ¼×±½, ¡÷

SBu-tt-BuP2S5, 170¡æ

(1)NH2R (2)NH3

(NH4)2CO3, 100¡æ

(~40 %)

Bu-tt-Bu

O

H

OH

OBu-tt-Bu

-H2O

Bu-tt-Bu

NH

OHHOOBu-tt-Bu

HO NH2

NH

Bu-tt-Bu-2H2O

三种化合物的相互转化 ( 有氧化铝存在的情况下 )

（ 2 ）诺尔合成法R O

EtOOC

R O

EtOOC NOH

R O

EtOOC NH2

RO

COOEtR O

EtOOC NH2 NH

COOEt

R

R

EtOOC

HNO2 Zn - HOAc

+

氨基酮酸酯

ONH

S

H2O

NH3

H2S

NH3

H2OH2S

1. 呋喃、噻吩、吡咯的质子化反应2. 呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应 3. 呋喃、噻吩、吡咯的加成反应

三 呋喃、噻吩、吡咯的反应

1. 呋喃、噻吩、吡咯的质子化反应

分子接受一个质子的反应称为质子化反应 .

（ 1 ）呋喃、噻吩、吡咯在酸的作用下可质子化；（ 2 ） 质子化反应主要发生在 C-2 上；

NH

H

H NH

NH

H

H

NH H

H+

H+

H+

α-C 质子化 β-C 质子化

N- 质子化

（ 3 ） 由于 -C 的质子化反应，吡咯在强酸作用 下会因聚合而被破坏；

（ 4 ） 在稀的酸性水溶液中，呋喃的质子化在氧 上发生并导致水解开环。

O

OH HO OHOH2 OHOH

OO

H2SO4 - H2O

HOAc, ¡÷90 %

H2O -H+

2. 呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应

*1 亲电取代反应的活性顺序为：

吸电子诱导： O(3.5) > N(3.0) > S(2.6) 给电子共轭： N > O > S综合： N 贡献电子最多， O 其次， S 最少

ONH

S> > >

NH

E

H NH

E

H NH

E

H

E

H

E

H

E

H

① 电子密度② σ- 络合物

八隅体结构最稳定

无最稳定结构

（ 1 ）概述

*2 取代反应主要发生在 α-C 上；*3 吡咯、呋喃对酸及氧化剂比较敏感，选择试 剂时需要注意；*4 噻吩、吡咯的芳香性较强，所以易取代而不易 加成；呋喃的芳香性较弱，虽然也能与大多数 亲电试剂发生亲电取代，但在强亲核试剂存在 下，能发生亲核加成。

离域能：噻吩： 121.3 kJ·mol-1 　吡咯： 87.8 kJ·mol -1

　　　　呋喃： 66.9 kJ·mol -1

*5 杂原子和取代基的定位效应

A 杂原子的定位效应：

B 取代基的定位效应：

第一取代基进入到杂原子的 α- 位。

3 位上有取代基时，呋喃、吡咯、噻吩的定位效应一致。

Z

G (o, p)

Z

G (m)

2 位上有取代基时，吡咯、噻吩的定位效应一致，情况如下：

2- 取代呋喃在强亲电试剂的作用下易发生 2,5- 加成反应：

ZG (o,p)

(Ö÷)

(´Î )

ZG (m)

(Ö÷)

(´Î )

OG (o, p, m)

（ 2 ） 呋喃、噻吩、吡咯的硝化反应

呋喃 , 噻吩和吡咯易氧化 , 一般不用硝酸直接硝化 ;

通常用比较温和的非质子硝化试剂，如：硝酸乙酰酯。反应在低温下进行。

CH3COCCH3 + HNO3

O O

CH3CONO2 + CH3COOH

O

S

AcONO2 O oC

Ac2O/AcOH SNO2

S

NO2

+

NH

AcONO2 O oC

Ac2O/AcOH NH

NO2

NH

NO2

+

60 % 10 %

51 % 13 %

呋喃比较特殊 ,先生成稳定的或不稳定的 2,5 加成产物 ,

然后加热或用吡啶除去乙酸 ,得到硝化产物。

O

NH

NO2

O

O

H

NO2

H

NO2

H

AcO

AcONO2

-5 - -30oC+

Pyridine

（ 3 ） 呋喃、噻吩、吡咯的磺化反应

吡咯、呋喃不太稳定，所以须用温和的磺化试剂磺化。常用的温和的非质子的磺化试剂有：吡啶与三氧化硫的加合化合物。

噻吩比较稳定，既可以直接磺化（产率稍低），也可以用温和的磺化试剂磺化。

N

+ SO3CH2Cl2

ÊÒÎÂ N

SO3

(固体，含量 90 %)

O+ N

SO3

ClCH2CH2Cl

r. t. 3 days

O SO3- N

H

O SO3--O3S N

H

N

H

S+ N

SO3

ClCH2CH2Cl

r. t. S SO3-

Ba(OH)2

2Ba2+

NH

+ N

SO3

100 oC

NH

SO3- N

H

HCl

NH

SO3H

（ 4 ） 呋喃、噻吩、吡咯的卤化反应 反应强烈，易得多卤取代物。为了得一卤代 (Cl, Br)产物，要采用低温、溶剂稀释等温和条件。

O O OClCl Cl

Cl2

-40¡æ+

OBr

O O

Br2, 0¡æ

Ï¡ ÊÍ

(86 %)

S

SBr

SI

Br2

AcOH

I2, HgO

C6H6, 0¡æ

(78 %)

碘不活泼，要用催化剂才能发生一元取代

Br2, 0¡æ

NH

NH

ClNH

BrBr

Br Br

EtOH

SOCl2 (1 mol)

Et2O, 0¡æ(80 %)

（ 5 ） 呋喃、噻吩、吡咯的傅氏酰基化反应

(60 %)NH

+ Ac2O150 - 200 ¡æ

NH

CCH3

O

(70 %)NH

Na

»ò NaOH(Ũ)

PhCCl

NNa+

O

N

COPh

S

Ac2O Óë AlCl3 µÄ»ìºÏÌåϵ

SCCH3

O

Eg 1

Eg 4

Eg 3

Eg 2

O

BF3+ Ac2OO

CCH3

O(75%-92 %)

N

H

EN

H Esp2 杂化 sp3 杂化

碳上酰化，正电荷处在离域范围内，较稳定。

氮上酰化，正电荷不处在离域范围内。

NH

O

O

+ H2SO4 +S

Ä«ÂÌÉ«

呋喃、噻吩的酰化反应在 -C 上发生，而吡咯的酰化反应（不用催化剂）既能在 -C 上发生，又能在 N 上发生。在 -C 上发生比在 N 上发生容易。

（ 6 ） 呋喃、噻吩、吡咯的傅氏烷基化反应

0¡æ SCH2Cl

S+ CH2O + HCl

ZnCl2

总体看，在合成上无实用价值。

*1

*2O

H3C (CH2)3BrO

H3CBr(CH2)3BrBuLi

CH2O + HCl

ZnCl2, 25oC SCH2ClClH2C

（ 7 ） 吡咯的特殊反应 吡咯的性质与苯酚类似，都具有酸性，但吡咯的酸性比苯酚小。吡咯与苯胺也有类似性质。

吡咯成盐后，使环上电荷密度增高，亲电取代反应更易进行。

pKa=10

OH-

OOH

NH

NK+

Na »ò K

»òŨNaOH

pKa¡Ö17.5

NH

NK+

Na »ò K

»òŨNaOH

pKa¡Ö17.5

(1) (2)

NH

NK+

Na »ò K

»òŨNaOH

pKa¡Ö17.5

(1) (2)

NH

CHO

NH

COO-NH4+

NH

N=N-C6H5

NH

COOHNH

COOH

NCOOH

N

MgX

N

R

N

R

N

COR

N

COR

HCON(CH3)2

POCl3

CHCl3

25%NaOH(NH4)2CO3

130oC

C6H5N2+X-

C2H5OH-H2O AcONa

RMgX

1 CO2

2 H2O

CO2

加热 加压

RCOCl

RX

　

3. 呋喃、吡咯、噻吩的加成反应（ 1 ） 加氢反应（ 2 ） Diels-Alder 反应

呋喃最易发生 Diels-Alder 反应

90 %O O

O

O

+ O

O

O

O

76 %O + O

+N

CH3H3C

COCH3

COOCH3

COOCH3

NCOCH3

CH3

H3C

COOCH3

COOCH3

AlCl3

A l C l3

N H C C H 3

H3C C O O C H

C O O C H

O

CH3

3

3

60 - 120¡æ

SCH3H3C + NC-C C-CN

-S

SCH3

H3C

CN

CN

CH3

CN

CN

CH3

噻吩基本上不发生双烯加成，即使在个别情况下生成也是一个不稳定的中间体，直接失硫转化为别的产物。

一 唑的结构二 唑的合成三 唑的反应

第三节 含有两个杂原子的五元杂环体系

（ 1 ）互变异构

NNH

NN

N

NH

NH

N

H3C H3C

N-N(单键 ) N=N(双键 )

5-甲基咪唑4-甲基咪唑

4(5)-甲基咪唑 ( 因为 4-甲基咪唑和 5-甲基咪唑不可分离 )

一 唑的结构

（ 2 ）结构

NH

N

N

NH

N

S

N

O<<

吡咯 N( 孤电子对参与共轭，所以碱性较弱 )

吡啶 N( 孤电子对不参与共轭，所以碱性较强 )

吡咯 N 的孤电子对处于 p轨道

R1

NR2

R3

一般胺中的 N 是 sp3 杂化。N 的孤电子对处于 sp3 杂化轨道

sp3 轨道

碱性：

N 的孤电子对处于sp2 杂化轨道

吡啶 N 与吡咯N均为 sp2 杂化。

（ 3 ）碱性

1. 1,2- 唑与 1,3- 唑都有吡啶 N ，所以都有碱性。

2. 1,3- 唑的碱性比 1,2- 唑强。 因为两个杂原子互相影响大。

3. 咪唑的碱性＞噻唑的碱性＞噁唑的碱性

由综合电子效应决定。

1 1,2- 唑的合成 (只介绍吡唑与异噁唑的合成 )(1) 用 1,3- 二羰基化合物合成吡唑和异噁唑(2) 用 1,3-偶极环加成反应制吡唑和异噁唑

实例：用腈类氧化物制异噁唑C6H5

C

CHOOC

C

N

C6H5

O

+

ON

C6H5C6H5

HOOC

C6H5CH

NOH

C6H5CCl

NOHNaOH

C6H5C¡ÔN£ OCl2

氧化苯甲腈

苯甲醛肟 氧化苯甲腈

二 唑的合成

2 1,3- 唑的合成

RCNHCH2CR

O O N

SR R

N

OR R

N

NH

R R

H2SO4 (ÓÃÎÞË®P2O5, TsOH¸üºÃ)

P2S5, 120¡æ,

(NH4)2OAc, HOAc or RNH2

( 噁唑类 )

( 咪唑类 )

( 噻唑类 )

RCCH2Cl

O

RCCH2NH2

O

RCCH2NHCR

O ON-K+

O

O

¢Ù

¢ÚH2O

(RCO)2O

三 唑的反应 主要讨论亲电取代反应1 反应性

　　唑的反应性比呋喃、噻吩、吡咯差，这是因为分子中多了一个吡啶 N ，使共轭体系的电子云密度降低，所以亲电试剂不易进攻。

2 1,2- 、 1,3- 唑的硝化、磺化、卤化（ 1 ） 进入环的位置及活性顺序（ 2 ） 反应试剂：一般的硝化、磺化、卤化试剂即可。

实 例eg 1

NO

H3C

CH3

NO

H3C

CH3O2N

Ũ HNO3

Ũ H2SO4

(56 %)

NNH

NNH

Br

Br2

AcOH - H2O

eg 2

N

NH

N

NH

O2N

NH

NO2N

1

2

3

HNO3

H2SO4 1:400

5- 硝基咪唑 4- 硝基咪唑

(90 %)NS

NS

HO3S

SO3 + Ũ H2SO4

eg 3

(65 %)N

S

N

SHO3S

·¢ÑÌ H2SO4 , HgSO4

250¡æ

eg 4

磺化须强烈条件

(63 %)

N

SCH3

H3CN

SCH3

H3C

BrBr2

CHCl3 ,

eg 5

硝化、卤化须有给电子取代基

3 1,2- 唑、 1,3- 唑的傅氏烷基化反应

常用的烷基化试剂是 RX

烷基化反应的几点说明：

（ 1 ） 唑的吡啶 N 上的电子云密度较大，所以在一般情况 下，烷基化反应总是吡啶 N 上发生；

N

S

CH3IN

S

CH3 N

S

CH3

I-

（ 2 ） 咪唑上有两个 N ，烷基化反应首先在吡啶 N 上发生 一 烷基化产物经互变异构又产生一个吡啶 N ，可进 一步产生二烷基化产物，因此咪唑烷基化时经常得 到一烷基化产物和二烷基化产物；

N

NH

CH3IN

NH

CH3 N

NH

CH3 N

N

CH3-H+

N

N

CH3 N

N

CH3

CH3 CH3

I- I-CH3IN

N

CH3

CH3

I-

（ 3 ） 在强碱作用下，烷基化反应也能在噻唑的 α- 位甲基 上发生。

BuLiN

SCH3

H3C

N

SCH2Li

H3C

N

SCH2CH2Ph

H3C

PhCH2Br

-78¡æ

4 1,2- 唑、 1,3- 唑的傅氏酰基化反应

RCX

O

常用的酰基化试剂是

　　一般情况下，酰基化反应主要在吡啶 N 上发生。酰基是一个吸电子基，所以反应能控制在一元酰基化阶段。

例如：咪唑的酰基化反应

RCCl

ON

NH

H2O

N

NH

CR

O

N

N

CR

O

H

-H+

N

N

CO R

N- 酰基咪唑

N- 酰基咪唑的两种应用N- 酰基咪唑的两种应用

应用一： N- 酰基咪唑是吡咯的酰化试剂

应用二：酰卤经制成 N- 酰基咪唑可转化成醛

135 - 150¡æ

NH

N

N

Ac

+N

NH

N

Ac

+

(90 %)

Et2O, 0¡æ

LiAlH4

N

N

Cn-C15H31 O

N

NH

+ n-C15H31CHO

青霉素

噻唑环

青霉素是噻唑的衍生物。青霉素 G疗效最好。

N

S

O

CH3

CH3

COOH

RCNH

O

一 吡啶环系1. 吡啶的结构2. 吡啶环系的合成3. 吡啶的亲电取代反应

4. 吡啶的亲核取代反应 5. 吡啶的氧化还原反应 6. 吡啶侧链 α-H 的反应

7. 吡啶 N- 氧化物的反应

二 吡喃环系

第四节 含有一个杂原子的六元杂环体系

1. 吡啶的结构1. 吡啶的结构

共轭效应和诱导效应都是吸电子的共轭效应和诱导效应都是吸电子的

NN NHNH

孤电子对在 sp2 杂化轨道上。

吡 啶结构：吡啶 N 是 sp2 杂化，孤电子对不参与共轭。反应：碱性较强。环不易发生亲电取代反应但易发生亲核 取代反应。发生亲电取代反应时，环上 N起间位定 位基的作用。发生亲核取代反应时，环上 N起邻对 位定位基的作用。

吡 啶结构：吡啶 N 是 sp2 杂化，孤电子对不参与共轭。反应：碱性较强。环不易发生亲电取代反应但易发生亲核 取代反应。发生亲电取代反应时，环上 N起间位定 位基的作用。发生亲核取代反应时，环上 N起邻对 位定位基的作用。

=2.20D =1.17D

2. 吡啶环系的合成2. 吡啶环系的合成

（ 1 ） 韩奇 (Hantzsch, A.) 合成法 由二分子 β-羰基酸酯、一分子醛、一分子氨经缩合反应制备吡啶同系物的方法称为韩奇合成法。

RCCH2COOR' + NH3 + R''CHO

OHAc HNO3¼î

N

R''

COOR'R'OOC

R ROH-

H2O H+

N

R''

R R

（ 2 ） β- 二羰基化合物与氰乙酰胺合成法

»¥±äÒì¹¹

N

CH3

CN

CH3

CH3

O

O

CH3

H

H

N

H2 C

CN

O

HH

NH

or RONa - ROHNH

CH3

CN

OCH3

+

N

CH3

CN

ClCH3

H2 / Ni

»¹Ô

N

CH3

CN

OHCH3

POCl3

È¡´ú

（ 3 ） β- 二羰基化合物和 β-氨基 -α,β- 不饱和羰基 化合物合成法

+

EtOOC

O

O

EtOOC

OH

O

H

H2 N

COOC2H5

CH3

N

COOC2H5

COOC2H5

CH3 CH3

(1) 亲电试剂与吡啶 N 的反应

3. 吡啶的亲电取代反应3. 吡啶的亲电取代反应

N

NH

+N+

CORN+

CH3

I -

N+

Br

Br -

N+

SO3-

N+

NO2 BF4-

NO2+BF4

+

乙醚 室温

CH3I RCOClH+

SO3

Br2 CCl4

石油醚

+

N

SO3

+

N

SO3H

吡啶盐的两个十分重要的用途：

*1 可用来做温和的磺化、硝化、卤化、烷基化、酰基化的试剂

*2 利用吡啶 N 的烷基化反应制备醛

(H3C)2N N O

NCH2R

(H3C)2N N

O

CH RH+

H2O

(H3C)2N NHOH + RCHO

(H3C)2N N

O

CH

H

R

(2) 在 C 上发生亲电取代反应

N

ŨHNO3£¬H2SO4

300 oC£¬1dN

NO2

6 %N

Å ̈H2SO4£¬HgSO4

220 oCN

SO3H

70 %

NH3C CH3

Ũ H2SO4£¬KNO3

100 oCN

NO2

CH3H3C

66 %

N

Br2£¬¸¡ ʯ

300 oCN

Br

66 %

反 应 特 点

*1 不能发生傅氏烷基化、酰基化反应。*2 硝化、磺化、卤化必须在强烈条件下才能发生；*3 吡啶环上有给电子基团时，反应活性增高；*4 吡啶 N 可以看作是一个间位定位基。

（ 3 ） 取代反应位置的控制

浓度低

浓度高

N

NE

E+

E+

E+

N

H

E

NH

H

E

-H+

-H+

N

E

NE

E

N

E

在温和条件下，亲电试剂主要与 N 反应； 在强烈条件下， C 取代为主。

4. 吡啶的亲核取代反应4. 吡啶的亲核取代反应

（ 1 ） 置换氢的亲核取代反应

一般机制：

N

Nu- (Ç׺ËÈ¡´ú)

N N¦Á

¦Ã

H

Nu Nu

Z (¸º Çâ½ÓÊÜÌå )+ ZH-

*1 负氢不易离去，一般需要一个氧化剂作为负氢的接受体；

*2 亲核取代优先在 α 位上发生，如果 α 位上有取代基，则 反应在 γ 位上发生。

实例：烷基化、芳基化反应

N

Li+¼×±½

0¡æN

Li

+ Ph-

N

Li

H

Ph

¼Ó³É

O2 or HNO3

-H+

N

Li

Ph N

+ Li+

Ph

Ïû³ý

实例：齐齐巴宾 (Chichibabin, A.E.) 反应——氨化

定义：吡啶与氨基钠作用生成 2-氨基吡啶的反应称为 齐齐巴宾反应。

N N NH-Na+

N NH2

H2O

+ NaNH2

100oC

C6H5N(CH3)2

（ 2 ） 置换易离去基团的亲核取代反应

　　如在 ,γ 位有好的离去基团，如 Cl 、 -NO2 、 Br ，可以与氨（或胺）、烷氧化物、水等亲核试剂发生亲核取代反应（在亲核取代反应中，吡啶 N 对邻、对位活化）。

　　如在 ,γ 位有好的离去基团，如 Cl 、 -NO2 、 Br ，可以与氨（或胺）、烷氧化物、水等亲核试剂发生亲核取代反应（在亲核取代反应中，吡啶 N 对邻、对位活化）。

H2O

60¡æ

(95 %)

N

NO2

N

O H

NH

O

5. 吡啶的氧化还原反应5. 吡啶的氧化还原反应

吡啶环本身不易被氧化，但它的侧链很容易被氧化成醛或羧酸。

N CH3

SeO2

N CHO

N

N

CH3

HNO3

N

COOH

N

KMnO4

N

COOH

COOH

N

30% H2O2 - HOAcN

O

( 吡啶氧化物 )

N NH

H2, Pt, 25¡æ, 3atm

or Na + C2H5OH

N

CH3

N

COOHO2, DMF

t-BuOK, ÊÒÎÂ

还原反应

6. 吡啶侧链 α-H 的反应6. 吡啶侧链 α-H 的反应

2,4,6- 位烷基的 -H 与羰基 -H 相似

N CH3

+ C

O(1)NaNH2

(2)H2O醇醛缩合型

CH2 C OH

C6H5

C6H5

N

N

CH2CH3

CH3

NaNH2

N

CH2CH3

CH2

N

CH2CH3

CH2CH3

CH3I

Íé »ù»¯(80 %)

N

CH3

PhCHO

ZnCl2N

CH CHC6H5

NH

CH3

H+ +

NH

CH2

N- 烷基吡啶盐的侧链 -H更活泼

醇醛缩合型

N

CH3

CH3 N

CH3

CH2+ OHC

CH

OHNH

25¡æ

7. 吡啶 N- 氧化物的反应7. 吡啶 N- 氧化物的反应

N

O

N

O

N

O

H2O2, 30%

R CH2 Br

E+

Nu-

N

O

E

N

O

Nu

N

O C

H

H

R

-OH

N

PCl3CH2Cl2

E

N

PCl3CH2Cl2

Nu

N

RCH=O +

N

N

NO2

ŨH2SO4

ŨHNO3

300¡æ, 4h

*1 需要时，氧能提供电子，使整个环上的电荷密度增高；*2 不需要时，氧不提供电子，整个环系相当于吡啶盐；*3 吡啶的 N- 氧化物为亲核试剂，可以将卤代烃变成醛。

从动态的角度看，与氮相连的氧可以看作是一个电子储存库。

二 吡喃环系二 吡喃环系

H+

O

O

O

OH

吡喃及其衍生物无芳香特性

吡喃酮的钅羊盐是芳香体系。

一 嘧啶的合成

二 嘧啶的反应

三 嘧啶的衍生物

第五节 含两个和三个氮原子的六元杂环体系

由 - 二羰基化合物（或类似物）与 1,1- 二胺类化合物合成

常用的 1,1- 二胺类化合物：

H2N

H2NO

H2N

H2NS

H2N

H2NNH

HN

H2NR

HN

H2NH

HN

H2NCH3

尿素 硫脲 胍

脒 甲脒 乙脒

一 嘧啶的合成

实例一

实例二

O

O

H2N

NH2

O+

HCl, C2H5OH

N

NH

OH

O

H

H

HO H

NH

N O

N

N OH

-2H2O

+C

O

N

OEt

H2N

NH HCl

Me NH

N

OEtHO

HN Me

-EtOHMeONa

MeOH,

N

NH

Me

NH

N Me

O

HN

O

H2N

»¥±äÒì¹¹

实例三

O

O

Me

Me

+

H2N

NH2

S

NaOEt

NH

NH

OHMe

MeHO S

-2H2O

NH

N

S

Me

Me N

N

SH

Me

Me N

N

Me

Me

Raney Ni

二 嘧啶的反应

1. 亲电取代反应

NH

N

Cl-+

Br2

160 oC

N

NBr

66 %

N

N

CH3

Cl2£¬ CCl440 oC

N

N

Cl

CH3

67 %

N

N

NH2

Br2

80 oC

41 %

N

N

NH2

Br

N

N

NH2

NH2

N

N

NH2

NNClN2

+Cl

H2O

N

N

OHH3C

OH

HNO3, HOAc

20 oCNH

NH

O

O

H3CNH

NH

O

O

H3C

O2N

85 %

反应最易在 2 位发生，其次是 4,6 位

N

N

CH3

NaNH2

130 - 160¡æ

N

N

CH3

N

N

CH3

NH2 H2N

+

取代卤素要比取代负氢更容易

N

N

Cl

Cl

NH3

100¡æ

N

N

NH2

N

N

Cl

Cl

+

NH2

NH3

160¡æ

N

N

NH2

NH2

2. 亲核取代反应

利用亲核取代反应可制取烃基取代的二嗪。

N

N

KMnO4NLi

N

H C4H9-n

+ CH3CH2CH2CH2Li ÒÒÃÑ

±ûͪ

N

N

C4H9-n

3. 氧化二嗪不易被氧化。若用过酸氧化，得嘧啶单 N- 氧化物

N

N

N

N

O

H2O2

AcOH

4. 侧链 -H 反应

N

N

CH3

H3C CH3

N

N

CH3

H3C CH=CHPh

PhCHO

ZnCl2

N

N

CH=CHPh

PhCH=CH CH=CHPh

2PhCHO

ZnCl2

羟醛缩合型

N

N

CH2CH3

H3C CH3

CH3I

烷基化反应

PhLi N

N

CH2Li

H3C CH3

N

N

CH3

H3C CH3

三 嘧啶的衍生物

名称 结构 用途

巴比妥 (佛罗拿 )

苯巴比妥(鲁米那 )

异戊巴比妥 (阿米妥 )

西可巴比妥钠

硫喷妥钠

长时间作用的镇静催眠药

长时间作用的镇静催眠药，又有抗癫痫作用

中时间作用的催眠药

短时间作用的镇静催眠药

超短时间的静脉麻醉药，可用于麻醉前给药

C2H5 C

C2H5 C

NH

O

O

NHO

C6H5 C

C6H5 C

NH

O

O

NHO

CHCH2CH2 C

C2H5 C

NH

O

O

NHOCH3

CH3

CH3CH2CH2CH C

C2H5 C

NH

O

O

NHO

H3C

CH3CH2CH2CH C

C2H5 C

NH

O

O

NHSNa

H3C

一 吲哚的合成

二 吲哚的反应

第六节 含有一个杂原子的五元杂环苯并体系

一 吲哚的合成

苯肼与醛、酮类化合物在酸性条件下加热生成吲哚及其衍生物的反应称为费歇尔 (Fischer, E.) 合成法。

NHNH2

+CH3 COOH

O

HOAc

NH

COOH

~250¡æ

-CO2 NH

二 吲哚的反应常用的亲电试剂

硝化： (HNO3 + HOAc)

磺化：

卤化： ( 低温、稀释条件下进行，常用　　　， HOAc 稀释， 试剂为 X2)

酰基化： ( 酸酐、酰卤。 AlCl3 , ZnCl2 为催化剂 )

氯甲基化： (CH2O, HCl, ZnCl2)

醛基化： [ 　　　　　　 + POCl3]

N SO3

O O

HCN(CH3)2

O

避免用强酸

定 位 规 律

NH

NH

G(o, p)

NH

G(o, p)

NH(Ç¿o, p)G N

H

G(m)

NH

G(m) NH

G(o, p, m)

G(o, p, m)

下面四种情况，取代基均进入苯环。进入哪个位置，具体分析。

一 喹啉和异喹啉的合成

二 喹啉和异喹啉的反应

第七节 含有一个杂原子的六元杂环苯并环系

一 喹啉和异喹啉的合成

1斯克劳普 (Skraup, Z.H.) 反应：苯胺、甘油、硫酸和硝基苯等氧化剂一起作用，生成喹啉的反应称为斯克劳普反应。

实 例

(73 %)

NH2

+ CH2=CHC CH3

OZnCl2

FeCl3

N

CH3

100¡æ

ŨH2SO4

NH2

+ 2CH3CHO

N CH3

(32 %) CH3CH=CHCHOeg 2

eg 1

eg 4

eg 3H+, Ñõ»¯¼Á

NH2

(Ö÷)H3CO

+ CHOH

CH2OH

CH2OH NH3CO

¸ÊÓÍ

NH2

NO2

H3CO

N

H3CO

NO2

NH

H3CO

NO2

Ñõ»¯¼Á

2 弗里德伦德 (Friedlander) 反应：

180¡æßßà¤

(80%)

N H2

C

CH3

O

+

O

Ph

HH

N

CH3

Ph

100~110¡æ(90%)

N H2

C

CH3

O

HCl

O

HH

+

N

CH3

eg 1

eg 2

芳香族邻氨基羰基化合物发生缩合反应，得到喹啉或它的衍生物，这称为弗里德伦德反应。

苯乙胺与羧酸或酰氯形成酰胺，然后在失水剂作用下失水关环，再脱氢得 1- 取代异喹啉化合物。

HCHO

HCl, ZnCl2

CH2ClKCN

CH2CNLiAlH4

or H2 / Ni NH2

CH3CCl

O

NH

CO CH3

P2O5 ,

ËÄÇâºÏÝÁ N

CH3

Pd - C, 190¡æN

CH3

N

CH3

HO»¥±äÒì¹¹ ·Ö×ÓÄÚÍé »ù»¯ *

3 毕歇尔 - 纳皮尔拉斯基 (Bischler, A. – Napieralski, B.) 反应：

*1 当苯环上有吸电子基团时，反应几乎不能进行；

*2 苯环上有给电子基团时，若此基团处于间位，关环可 以在两个不同的位置进行，主要在给电子基团的对位 发生；

*3 母体异喹啉不宜用此法制备，因为　　　不存在。

POCl3

100¡æNH

CO Ph

H3CO

N

Ph

H3CO

(88%)

HCClO

二 喹啉和异喹啉的反应

1. 成盐：

碱性强弱：喹啉＜吡啶＜异喹啉

成盐反应：

H+

N NH

2. 氧化反应*1 喹啉和异喹啉与绝大多数氧化剂不发生反应；

*2 与高锰酸钾能发生反应：

N

CH2 [O]?

100¡æN

KMnO4 Ë®ÈÜÒº

HOOC

HOOC

N

NHKMnO4 Ë®ÈÜÒº

O

O

NHOOC

HOOC

NCOOH

COOH

+KMnO4, OH-

*3 喹啉与异喹啉在过酸的作用下均可形成 N- 氧化物。

N

RCO3H

N

O

RCO3H

N NO

3. 亲电取代反应 :

　反应产物受介质的影响。若反应在酸性介质中进行，取代主要在苯环上发生。

N

HO3S

(54%)

N

ŨH2SO4, 220¡æ

ÑÌ H2SO4, 90¡æ»ò·¢N

SO3H

ŨH2SO4

300¡æ¡¡ ÖØÅÅ

若反应在有机溶剂中进行，取代在杂环上发生。

4. 亲核取代反应

*1 亲核取代反应主要在吡啶环上发生，喹啉的反应位置 在 2 位和 4 位 (2 位为主 ) ，异喹啉在 1 位；

N

N

*2 常用的亲核试剂有 RLi, ArLi, RMgX, NaNH2, RONa

等。

负氢比较难以取代。 Cl, NO2 等基因较易取代。

¼×±½, ÊÒÎÂ

n-BuLi

N NLi

H

Bu-n NH

H

Bu-n

H2O

N Bu-n

Ïõ»ù±½

(83%)N ŨNH3, 25¡æ, ¼Óѹ

H2OKNH2

N

NH2

C2H5OH,

C2H5ONa

N Cl N OC2H5

5. 侧链 -H 的反应 :

N CH3

(COOEt)2

EtONa, EtOHr.t., 12h N CH2COCOOEt

90 %

N

CH3

PhCHO, ZnCl2

100 oC, 12h N

CH CHPh

N

CH3PhCHO, ZnCl2

165 oC, 7d N

CH CHPh

4 %

产率很高

6. 还原 :

H2 / Ni

N NH

or I2

Hg(OAc)2, 130¡æ

N

N

H2, Pt, AcOH, 40¡æ

NH

NH

+

H H

HH

反十氢喹啉 顺十氢喹啉

一 结构

二 两个重要的衍生物

第八节 嘧啶和咪唑的并环体系 -- 嘌呤环系

一 结构

N

N NH

N1

2

34

56 7

8

9

N

N NH

N1

2

34

56 7

8

9

N

N N

HN1

2

34

56

7

8

9

9H- 嘌呤 7H- 嘌呤

嘌呤是一对互变异构体的平衡体系

N

N

OH

OH NH

NH

O

O N

N

NH2

OH NH

N

NH2

O N

N

OH

OH NH

NH

O

O

H3C H3C

尿嘧啶 (U) 胞嘧啶 (C) 胸腺嘧啶(T)

二 嘌呤的两个重要衍生物

N

N NH

N1

2

34

56NH2

N

N NH

N1

23

4

56OH

H2N

腺嘌呤 (A) 鸟嘌呤 (G)

(6-氨基嘌呤 )

(2-氨基 -6-羟基嘌呤 )