中外 GMP 的主要差距及对策

江苏 无锡 邓海根邮编 214062 E-mail: denghg@wst.net.cn

内 容1 、我国制药行业 GMP 近 10 年的回顾 -- 与国际 GMP 的主要差异 -- 滞后 GMP 标准带来的遗憾

2 、我国 GMP 的方向及与接轨的思考 -- 与国际接轨的难点 -- GMP 标准的修订方向

我国 GMP 与国际间的差距

上述表中数据足以说明，我国《规范》在管理的各个方面，GMP 要求阐述不够详细，软件不足，显而易见

中外 GMP 篇幅比较（中文字数）分类 通则 无菌药品 小计

WHO GMP 2.6 ~ 1万 3.6万EU GMP ~ 2 ~ 1万 ~3万

FDA CGMP ~ 2 ~ 7万 ~9万中国 GMP 0.76 0.15万 ~1万

FDA 无菌药品 GMP 指南

行业指南无菌制造工艺生产无菌药品的 CGMP

5 万字

行业指南人用药厂及兽药厂上报

灭菌工艺验证指南2 万字

欧、美无菌药品 GMP

CGMP 无菌药品 7 万字（ 5 万 +2 万）

欧盟无菌药品 ~ 1 万字

中国无菌药品 0.15 万字

我国缺乏配套文件 规范没有明确要求，

肯定会导致药品生产企业管理的不到位

欧盟无菌药品 GMP 附录

洁净区级别分类对照表WHO

（ GMP）

美国（ 209E ）

美国（习惯分类）

ISO/TC（ 209 ）

EEC（ GMP ）

A M3.5 100 ISO 5 A

B M3.5 100 ISO 5 B

C M4.5 10 000 ISO 7 C

D M6.5 100 000 ISO 8 D

WHO GMP 2002 标准

新标准分为动态及静态，差一个级别，指标查 WHO 技术报告 902 ， 2002

A 级没有要求连续微粒测试

级别静态 动态

最大允许粒子数 /m3 最大允许粒子数 /m3

0.5-5.0μm >5.0μm 0.5-5.0μm >5.0μm

A 3 500 0 3500 0

B 3 500 0 350 000 2 000

C 350 000 2 000 3 500 000 20 000

D 3 500 000 20 000 不作规定 不作规定

级别 b 空气样CFU/m3

沉降碟 (90mm)CFU/4小时 c

接触碟(55mm)

CFU/碟

5指手套CFU/手套

A ＜ 3 ＜ 3 ＜ 3 ＜ 3

B 10 5 5 5

C 100 50 25 －D 200 100 50 －

WHO GMP 2002 微生物限度

沉降碟的暴露时间，一般 4 小时，我国为 0.5 小时，偏短

中国 中国 GMPGMP （（ 1998 1998 修订）修订）

洁 净 级 别

尘粒数 / 立方米 微生物最大允许数≥ 0.5μm ≥ 5μm CFU / 立方米 CFU/ 皿 (Ф 90

mm 半 小 时 )

100 级 3 500 0 5 1

10 000 级 350 000 2 000 100 3

100 000 级 3 500 000 20 000 500 10

300 000 级 10 500 000 60 000 1000 15

我国百级标准采用了国际标准中 B 级（乱流百级）的限度标准标准没有阐明对气流组织的要求

《规范》 -98 滞后的说明 98 标准不如 92 年 GMP 要求明确， 1998 年修订

时， 层流、风速及洁净区的换气次数被取消了，使高风险作业的要求变得不很明确

层流标准采用了国际上 B 级的限度：我国 98 版将国际上 B 级的动态指标， 作为静态百级的标准，不考核动态测试结果，与 WHO GMP 相差很大

不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低 对小容量注射剂，不要求层流保护 不要求浮游菌测试，不要求分离鉴别 沉降碟 0.5 小时，远低于国际标准

滞后 GMP 标准带来的遗憾

滞后的标准带来三大遗憾： 无菌（尤其是无菌制造工艺）药品安全的风险 资源的浪费：总体上过大、过复杂的更衣系统 委托加工难出国门

业内大公司的老总甚至抱怨，滞后的标准不可能改善我们大而不强的局面，我们的花了大量投资，却没有得到与国际接轨的水平和 GMP优势的回报。

业内人士认为：低标准在一定程度上为新一轮的低水平重复建设开了绿灯

当然，这些提法并不全面，因为 GMP改造中，诸多社会力量投资制药行业，他们期望的是利润，却忽视了对 GMP要求的关注和研究。

齐二药管理环节的启示 齐二药，辅料鉴别？ 检验环节失控，检验人员违

反 GMP 有关规定 将“二甘醇”判为“丙二醇”投料生产；

涉及品种：亮菌甲素注射液，小儿对乙酰氨基酚灌肠液、葛根素注射液、盐酸萘福泮注射液、倍他米松磷酸钠注射液

二甘醇在病人体内氧化成草酸，导致肾功能急性衰竭

美国 68 年前，发生类似事件齐二药法人代表向东

后果及社会影响 对齐二药影响 -市场丢失、公司跨台 5 个品种、 12批产品被认定为假药 品种包括：

亮菌甲素注射液 小儿对乙酰氨基酚灌肠液 葛根素注射液 盐酸萘福泮注射液 倍他米松磷酸钠注射液（舒其松）。

死亡人数及受伤害的人数很难统计正确 处理情况还没有正式公布

The FDA, BUSINESS, AND ONE HUNDRED YEARS OF REGULATION

1937 年，美国田纳西州出售磺胺醑剂 240 加仑，生产公司为 Massengill

采用二甘醇（ diethylene glycol ）作为溶剂，二甘醇稍有甜味，当时出发点是改善口味，扩大市场

1937-09-04起，发现肾功能衰竭的病例 358名， 11月底死亡人数达 107 人，大部为儿童。

FDA 全国有 239调查员， 4周内召回了市场投放数的 90%

保护公众健康 - 美国食品药品百后监管历程

1938 年 6 月 1日，美国总统罗斯福签署《食品、药品和化妆品法》（ Food, Drug and Cosmetic Act ），增加了“任何药品上市以前，必须证明其安全性”的条款。

欧美要求：鉴别项目必做

安徽华源 - “欣弗事件” 2006.08.05下午 4 点钟，根据国家药品不良反应监测中心报告，目前共收到使用安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件报告数 81例，涉及 10 个省份。其中三例死亡病例报告。

这个品种不耐热，遇热降解很厉害，国外只有冻干粉针剂，没有大输液和水针。国内企业 100 度 ×10 分钟。而且，这个品种本身的毒副作用大，不良反应多，国外只能作为二线用药，国内大城市的大医院也早已不用这个品种。

国家食品药品监督管理局派出专家组赴安徽等地进行指导有关处置工作。

印度 Claris 见闻 有 25 个州，和中国相似，每个州有药品管理部门 2 万多药厂，大多为中小企业，不乏植物药企业 与我国相似，实行中央及地方二级管理 GMP强制执行，没有通过本国 GMP 的药品不得进入市场；WHO 将成为强制执行的目标，还在讨论

GMP同时管理原料药及制剂厂，有本国的 GMP ，洁净区划分为 4 级，和WHO完全一致。

GMP认证采用灵活方法，高档次的按WHO 标准 在药品主管机构中，设WHO GMP办公室，有外国专家，按WHO GMP 要求检查，通过后，发WHO 的GMP 证书

与国际接轨的思路 汲取欧、美及 WHO 的科学管理思想 采用欧洲 GMP 的模式 执行 WHO 的标准（逐步） 学习国际规则，创造条件，加盟 PIC/S 从修订 GMP 标准开始，逐步实现接轨

SFDA通过修订 GMP ，必将更好引导 GMP潮流，为我国制药业的国际化创造条件。

中 文 英 文 备 注等同采用 IDT=Identical 不现实等效采用 EQV=Equivalent 标准还只能在 WHO GMP 上

不等同采用 NEQ= No-equivalent 98参考，现不符合入世的要求

修订草案

GMP 规范 -98 修订 基本要求 7600 字 12章 88条

修订草案 通则约 2.5 万字 ~ 16章 ~ 56节 ~ 250条

附录：先搞原料药、无菌药品、生物制品、中药等