肾综合征出血热Hemorrhagic fever with renal syndrome

浙医一院 裘云庆（ qiuyq@zju.ed

u.cn)

病毒性出血热 viral hemorrhagic fever

广泛流行于亚欧尤我国 Europe, Far East, China

自然疫源性疾病 ( 鼠传 ) Zoonosis, spread by rodents

包括：我国的流行性出血热、俄罗斯的出血性肾炎，

朝鲜出血热，欧州的流行性肾病和南斯拉夫

的流行性肾炎等。

1982 年 WHO ：统称为肾综合征出血热。

概 述

临床主要表现：发热、充血出血、低血压休克发热、充血出血、低血压休克及急性肾功能衰竭及急性肾功能衰竭。典型病例呈五期经过，

基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损害，肾的病变最显著。

一、病 原 学

病原体：汉坦病毒病原体：汉坦病毒

属于布尼亚病毒科（属于布尼亚病毒科（ BunyaviridaeBunyaviridae ）汉坦病毒属（）汉坦病毒属（ HHantavirus genus,antavirus genus, HV HV 负性单链负性单链 RNARNA 病毒。病毒。

≥≥1010 个血清型，我国主要为汉坦病毒（Ⅰ型）、汉城个血清型，我国主要为汉坦病毒（Ⅰ型）、汉城病毒（Ⅱ型）。病毒（Ⅱ型）。

对热、酸、消毒剂、紫外线敏感。对热、酸、消毒剂、紫外线敏感。

病毒一般生物学特性

形态学•呈圆形或椭圆形•有双层包膜，外膜有纤突•直径 78～ 210nm，平均 122nm

毒粒由三部分构成•核壳体•囊膜•短丛状纤突。

二、流行病学

１．宿主动物和传染源 有 66 种脊椎动物，我国 53 种，鼠猫狗免。黑线姬鼠——农村野鼠型出血热；褐家鼠——家鼠型出血热；大林姬鼠——林区。人不是主要传染源。

Reservdirs

流行性出血热的主要宿主动物

黑线姬鼠

褐家鼠

２、传播途径 transmission

动物源性 rodent→person

呼吸道 airborne transmission by dust particles

infected with rodent secretions

(Lab.Biosafety)

消化道 fecal-oral route

接触 rodent-human contact

虫媒传播 blood-sucking arthropods

垂直传播 vertical transmission

３、易感性 crowd susceptibility

人群普遍易感

both sexes and all age groups are involved

隐性感染率： 2.5%-4.3%

covert infection rates: 2.5%-4.3%

流行特征 epidemic features

地区性 regional distribution China, Russia, Korea and Finland rural, associated with forestry or agricultural pursuits

季节性 seasonality fall peak with Apodemus (Nov. to Jan., late fall) spring peak with Rattus (Mar. to May, early summer)

周期性 periodicity several years in serologic groupⅠ人群分布 occupational exposure young male farmers and workers depend only on rodent-human contact opportunities

野鼠型 家鼠型 传染源 黑线姬鼠，大林姬鼠 褐家鼠 发病地区 农村，林区，垦区 城镇及郊区 流行类型 散发为主，局部点状 可爆发，亦有点状

发病季节 秋末冬初，初夏 3 ～ 5月 （ 11 ～ 1， 5～ 7） 为小高峰 病情 典型，较重 轻，不典型 病死率 高（ 3～ 10% ） 低（ 0.3 ～ 3.5

% ） 隐性感染 低，抗体滴度低 高，滴度高

HFRS 的世界分布图

中国的 HFRS 疫情分布

人群分布：我省以 30 ～ 50 岁青壮年为主， 64.8% ，农民 81.69% ，男女 1 ： 0.4 ，巨，绍，台，宁，丽占全省总数的 75.74% ， 开化，龙泉，新昌，诸几，嵊州，缙云发病率 >10/10 万

浙江省： 86 年 13200 例 27.04/10 万 死亡 99 年 2230 例 4.99/10 万 16 例（ 0.72% ）

00 年 1507 例 3.36/10 万 9 例（ 0.60% ）

三、发病机制 pathogenesis

病毒血症期与相应的中毒症状

不同的血清型所引起临床症状轻重不同

几乎所有脏器均能检出 EHFV 抗原

人骨髓细胞和血管内皮细胞体外感染出现病变

１、病毒直接作用 virus direct invasion

病毒主要在血管内皮细胞内复制

发病机制 pathogenesis

免疫复合物引起损伤： Ⅲ 型变态反应 其它免疫反应：Ⅰ、Ⅱ 、Ⅳ 型变态反应

２、免疫作用 immune-mediated origin

３、各种细胞因子和介质作用IL-1 、 TNF 、 TXB2 、 AT-II

呼吸道、消化道、接触、虫媒、母婴

人（青壮年）

全身性、广泛性、小血管病变

脆性增加、麻痹性扩张、通透性增加

血浆外渗

血液浓缩、有效血容量减少

血压下降

病毒血症

充血

出血

肾血流量减少

肾小球滤过率下降

原发性休克 急性肾衰

病毒

发热 病毒直接作用，免疫损伤，细胞因子

水肿

HFRS

病理变化与临床表现关系

休克机制 shock pathogenesis

原发性休克 primary shock (3-7d)

1. 血管通透性增加，血浆外渗，血容量下降 substantial capillary leakage leads to extravasation of

plasma and hypovolemic shock characterizes

2. 血液浓缩 - 血粘度升高 -DIC ，有效血容量不足 an elevated hematocrit characterizes and hemoconcentration

leads to disseminated intravascular coagution

休克机制 shock pathogenesis

继发性休克 seconary shock (after oliguric phase)

1. 大出血 uncontrolled hemorrhage

2. 水盐失衡 disturbances of hydro-dielectric

3. 继发感染 secondary infection

出血机制 bleeding pathogenesis

1. 血管受损 vascular damage

2. 血小板质与量异常 thrombocytopenia

3. 凝血机制异常 consumption coagulopathy (DI

C)

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出血的机制

发热期皮肤出血点：发热期皮肤出血点：

毛细血管受损、毛细血管受损、

血小板减少、血小板功能异常血小板减少、血小板功能异常 低血压休克至多尿早期：低血压休克至多尿早期：

DICDIC

血小板减少、血小板功能异常血小板减少、血小板功能异常

肝素类物质增多肝素类物质增多

尿毒症尿毒症

急性肾功能衰竭机制acute renal failure pathogenesis

肾血流不足 insufficient blood supply

肾免疫损伤 immune damage

肾间质水肿和出血 interstitial edema & hemorrhage

肾缺血性坏死 necrosis

R-A-A-S 激活 disorder of R-A-A-S

肾小管管腔阻塞 renal tubules block

2 ． 病理解剖 pathology（ 1 ）血管 基本病变是小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死。

（ 2 ）肾 病变最显著，充血，水肿，出血，变性。（ 3）心 右心房内膜下广泛出血。（ 4 ）脑垂体及其他脏器 脑垂体肿大，充血、出血、坏死。后腹膜、肝、胰、脑实质、肺、肠亦有病变。

肾组织病理图像

LM×448

（ A ）肾小球普通呈凝固性坏死，上皮细胞与管壁基底膜分离；（ B ）坏死的上皮细胞核破碎，溶解消失，细胞结构和细胞境界模糊不清。

同上图，示肾小球坏死残留少量血管襻支架，呈空网样结构，鲍曼氏囊破坏。

脑组织病理

流行性出血热患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血（如图所示）

EHF患者死亡后尸检脑图像

肺组织病理

EHF患者死亡后的肺组织病理图像

流行性出血热患者，女，27岁，发病一周后死于肾衰竭。死后尸检肺组织以 10％福尔马林固定，石蜡切片，HE 染色。

（ A ）肺水肿，肺泡扩大；（ B ）细支气管壁粘膜上皮细胞坏死脱落掉入管腔；（ C ）肺泡壁上皮细胞部分坏死。

LM × 175

肺组织病理EHF患者死亡后的肺组织病理图像

流行性出血热患者，女，35岁，发病一周后死亡。尸检肺组织以10％福尔马林固定，石蜡切片， HE 染色

（ A ）肺水肿，肺泡扩大，充满水肿液；（ B ）肺出血，肺泡内充满红细胞；（ C ）肺泡壁呈凝固性坏死；（ D ）肺泡壁及肺泡腔内有嗜中性白细胞浸润

LM × 175

肺组织病理

肺泡壁毛细血管扩张充血（ a) ；肺泡及细支气管出血充满细细胞（ bc) ；邻近肺泡呈代偿性肺气肿，肺泡腔扩大，泡壁变薄或断裂 (d) ；细支气管悻周围有少数淋巴细胞浸润。

流行性出血热病毒感染黑线姬鼠 14天后的肺组织石蜡切片， HE 染色

LM × 175

四、临床表现

潜伏期 4 ～ 46天，一般 1 ～ 2周，典型临床表现分为 5期，轻型可有越期，重型可有叠期。

四、临床表现 clinical course

典型病例五期经过——发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期

非典型和轻型病例：越期现象

重症病例：重叠现象

１、发热期 febtile phase

3-7d, 一般小于 10 天，发热头痛象感冒，颈红脸红蛋白尿，腋下粘膜出血点，热退病重尿量少。

全身中毒症状：体温、热程与病情成正比，重症热退病重 poor prognosis

with temperature falls 。中毒症状表现为：“三痛”与全身痛，消化道症状亦可有腹痛，神经系统嗜睡，烦躁，谵妄，抽搐等表现。 headache, ocular and back

pain, generalized myalgia ， 消化道症状、呼吸道症状、精神神经症状 symptoms in alimentary and respiratory tract, mental disorder

毛细血管损害：“三红”及酒醉貌、粘膜充血 erythematous spreading to face, neck and upper thorax， 出血倾向、 DIC 及充血、渗出水肿 petechiae (soft palate,

axillary folds, thorax and back) 重者洒醉貌。漪涟波，金鱼眼。抓痕样出血点。

早期肾损：尿检蛋白尿、管型、血尿 ，少尿倾向，肾区扣痛。 renal function deteriorates ，

流行性出血热患者，男34岁，发病后第二天，左眼球结膜明显出血。

眼结膜出血

发热期

流行性出血热患者，女， 31岁，发病后第四天，面部、躯干、四肢及内脏器官均出血。图片显示为胸壁皮肤搔抓出血（↑ 所示）

胸壁皮肤呈搔抓出血

发热期

肾综合征出血热病人酒醉貌

２．低血压休克期 hypotensive phase ：第4 ～ 6病日，迟者第 8 ～ 9日，一般持续 1 ～ 3天，长者 6日以上。发热期末或热退时发生。除休克症状外，其他症状加重，顽固性休克时可出现 DIC， ARDS，脑水肿，广泛出血，急性肾衰。

3. 少尿期 oliguric phase ：发生于第 5 ～ 8病日，短者 1日，一般 2~5日，长者 10日以上。<500ml, <50ml. 可继休克后，与休克重叠，越过休克期。要与休克时少尿及肾前性少尿区别。无少尿型肾衰是肾小球受损而肾小管受损不严重所致。表现为尿毒症，酸中毒，水电解质紊乱，高血容量综合症（体表静脉充盈，脉洪大，脉压差增大，脸部胀满，心率加快）。病情与少尿、肾衰相平衡。

尿膜状物

4 ．多尿期 diuretic phase ：第 9 ～ 14日，短者 1日，常为 7 ～ 14日，长可达数月。为高渗利尿，肾小管吸收功能未复常所致。 >3000ml 为多尿。移行期（ 500 ml ～ 2000ml ） ,多尿早期（ >2000ml, 氮质血症未改善，症状仍重），多尿后期（ >3000ml, 氮质血症，症状好转，一般 4000 ～ 8000ml, 少数 15000ml以上，易继发休克，水电紊乱）。尿量回升突然增多，轻症， 500 ～ 1000ml 后不回升，肾损重，预后差。

5.恢复期 convalescent phase ：尿量恢复至2000 以下，精神、食欲基本复常。

后遗症：高血压、肾功能障碍、心肌劳损、垂体功能减退

入院定度（轻、中、重）

出院分型（轻、中、重、危重与非典型）

分型依据 体温、中毒症状、出血、休克与肾

功能损害程度

T 中毒症状 少尿 无尿 休克 尿蛋白 不典型 <38℃ 不明显 无 无 无 -+ 轻 <39℃ 轻 无 无 无 +～ ++ 中 39~40℃ 较重 有 无 低压 +++ 重 ≥ 40℃ 严重 5d 2d 有 伴严重出血

危重 ≥ 40℃ 危重 >5d >2d 难治性 各种严重

并发症

五、实验室检查

１．血常规检查：与病情相关。第 3日起 WBC15~30×109/L，亦有 50 ～ 100×109/L，类白血病反应。初期Ｐ增多， 4 ～ 5日后， M ＋Ｌ％增多，出现异淋。 PLT 第 2日起下降。

异型淋巴细胞

2 ．尿常规：第 2 日起有蛋白尿，一日内变化大，故逢尿必查。第 4日有 3+~4+，部分有膜状物。可有管型和 RBC。膜状物为大量蛋白和脱落上皮、凝血块的凝聚物。

粪常规：ＯＢ（＋）或黑便。

3 ．生化检查： BUN 、 Cr 增高，代酸呼碱多见，血钾发热休克期低，少尿期高，多尿期又低。血钠氯钙降低。

4 ．凝血功能： PLT少，功能下降。可出现 DIC

5 ．免疫学检查：特异抗体 IgM1 ： 20, IgG1:40 为阳性。 1周后 4倍以上增高有意义。特异性强，敏感性高。

6 ．其他： ALT增高， EKG异常等。

六、并发症

１．腔道出血：常见大呕血，便血，咯血致继发休克。腹腔、鼻腔、阴道出血亦常见。

２．中枢合并症：脑炎、脑膜炎，脑水肿，颅内出血，蛛网膜下腔出血。

３．肺水肿： ARDS和心衰性肺水肿。４．其他：继发支气管炎、肺炎，尿感，自发性肾破裂，心肌及肝脏损害。

七、诊断与鉴别诊断 初步诊断：流行病学：流行季节，野外作业留宿史，与鼠类接触史临床表现： - 发热后症状加重 - 三症状、三痛、三红（酒醉貌） - 出血 - 肾脏损害 - 五期经过实验室检查：血 WBC↑ ，异淋↑，血小板↓，蛋白尿，尿中膜状物等确定诊断：初步诊断 + 免疫学检查阳性结果免疫学检查阳性结果

２．鉴别诊断：发热期与上感及流感，败血症、胃肠炎、菌痢；休克期与流脑，出血时与钩体，PLT减少疾病；少尿与其他原因肾衰，腹痛与急腹症，腹水。

八、治 疗

强调综合治疗。三早一就（发现，休息，治疗，就近）。早期抗病毒及免疫调节，中晚期对症治疗，把好三关（休克，出血，肾衰）。

１．发热期治疗：（１）抗病毒 4 日内可给病毒唑（ ribavirin ）针， 1g+10%GS 500ml ivgtt qd 3~5d 。

（２）改善中毒症 予一般治疗及对症治疗，不能用强而大量的退热药。中毒症状明显时可用 Dxm5~10mg 。

（３）液体治疗 液量为尿量（大汗、吐泻） +1000ml平衡盐和葡萄糖液。补充 Vit C ，发热后期可给 20%甘露醇 125~250 ml ，以提高渗透压，减轻外渗和组织水肿。

（４）抗 DIC 低右，丹参，肝素。

２．低血压休克期治疗：以补充血容量为主。 （１）补血容量 早期、快速、适量为原则，争取 4 小时

内稳定血压。晶胶结合。平衡盐液，低右，血浆，白蛋白，不宜用全血。

（２）纠酸 补充 5%碳酸氢钠溶液。 （３）血管活性药及皮质素应用 补液、纠酸后血红蛋白已复常，强心等后，血压仍不稳，可给多巴胺 10~20mg, 山莨菪碱（ 654-2 ） 10~20mg, ， Dxm 10~20mg ivgtt 。

补扩容、纠酸、血管活性药与激素

液体疗法

早期、快速和适量

累积外渗液量的估算

继续外渗的计算

晶三胶一、胶不过千

１．少尿期治疗 稳、促、导、（放）、透（ 1）稳定内环境：要与肾前性少尿鉴别，尿比重 >1.2 ，尿钠 <40mmol/L, 尿 / 血 BUN>10:1 ，可补电解质液 500~1000ml( 小心 ), 或甘露醇 100~125ml, 看尿量有否增加。 3 小时内尿量少于 100ml , 为真少尿，应严格控制液量。器质性少尿补液量为前日出量 +500~700ml 。除补碱外，主要补高渗葡萄糖。同时要低蛋白饮食，控制氮质血症。

（ 2 ）促进利尿 初期可用甘露醇，不宜长用。速尿静推，亦可用酚妥拉明 10mg ， 654-2 10~20mg 静注， bid 或 tid 。

（ 3）导泻和放血 用于高血容量综合症和高血钾。甘露醇 25g ,tid po ， 硫酸镁或大黄，芒硝，蕃泻叶煎水口服。放血已少用。

（ 4）透析 明显氮质血症，高血容量综合症和高血钾。适应症已放宽。

4 ．多尿期治疗：移行期和多尿早期同少尿期。多尿后期为

（ 1 ）维持水、电解质平衡：平衡液为主，口服为主，不必补足，也不能过少，尿量 >5000ml 可用双克或消炎痛。要防二次肾衰。

（ 2）防继发感染：卫生，消毒，抗菌素应用。

5 ．恢复期治疗：营养，休息，定期复查。休1~3 月。

6 ．并发症的治疗（１）消化道出血：小量出血（如ＯＢ＋），可用一般止血药，并注意饮食，出血较多应禁食，补液，止血，酌情输血。 DIC消耗低凝阶段：补充凝血因子和 PLT；纤溶亢进阶段：六氨基已酸或对羧基苄氨（ PAMBA ）；类肝素物质增加：鱼精蛋白对抗；尿毒症：血透。

（２）中枢并发症：安定或异戊巴比妥静注，脑水肿及颅高压时甘露醇脱水，无尿时血透。

（３）心衰、肺水肿：停止或控制输液，西地兰，安定镇静剂注射，扩血管药或利尿剂，血透。

（４） ARDS：大量激素，高频通气，呼吸机人工终末正压通气。

（ 5）自发性肾破裂：手术。

九、预 防

１．控制传染源 防鼠，灭鼠，疫情监察。２．切断传播途径 食品及个人卫生，个人保护（尤其野外作业时）。

３．提高人群免疫力 95 年起已预防接种， 0、7 、 28天， HFRS-I型鼠脑灭活纯化疫苗，阳转率近 100% 。

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