종양학 nccn 임상 진료 지침(nccn 가이드라인...

종양학 NCCN 임상 진료 지침(NCCN 가이드라인®)

다발성 골수종버전 3.2017 - 2016년 11월 28일

계속

NCCN.org

환자용 NCCN 가이드라인® 제공 웹페이지: www.nccn.org/patients

버전 3.2017, 11/28/16 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2016, All rights reserved. NCCN Guidelines® 및수록된 내용은 NCCN®의 명시적 서면 허가 없이 어떤 형태로든 복제될 수 없다.

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NCCN 가이드라인 버전 3.2017 다발성 골수종 전문위원단

NCCN 가이드라인 색인목차 고찰

계속

NCCN 가이드라인 전문위원단 공개

ξ 골수 이식

‡ 혈액학

Þ 내과학

† 종양 내과

^ 환자권리 보호

§ 방사선 치료/방사선 종양학

¶ 외과/종양 외과

* 토론 섹션 집필 위원회

*

NCCN 직원Rashmi Kumar, PhDDorothy A. Shead, MS

Noopur Raje, MD † ‡다나-파버/브리검 및 여성 암 센터 | 매사추세츠 종합l 병원 암 센터(Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center | Massachusetts General Hospital Cancer Center)

Frederic J. Reu, MD † ‡사례 종합 암 센터(Case Comprehensive Cancer Center/대학 병원 세이드만 암 센터(University Hospitals Seidman Cancer Center) 및클리브랜드 클리닉 타우시그 암 센터(Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)

Seema Singhal, MD ‡로버트 H. 루리 종합 암 센터(Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center)(Northwestern 대학 소재)

George Somlo, MD † ‡ Þ희망시 종합 암센터 (City of Hope Comprehensive Cancer Center)

Keith Stockerl-Goldstein, MD † ξ반스 쥬이시 병원 사이트맨 암 센터 (Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital) 및 워싱턴 의과대학교 (Washington University School of Medicine)

Steven P. Treon, MD, PhD †다나-파버/브리검 및 여성 암 센터 | 메사추세츠 종합 병원 암 센터(Cancer Center | Massachusetts General Hospital Cancer Center)

Donna Weber, MD † ‡ ÞTexas 대학 MD 엔더슨 암 센터(MD Anderson Cancer Center)

Joachim Yahalom, MD §메모리얼 슬로안 케터링 암 센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)

Shaji K. Kumar, MD/Chair ‡ ξ메이요 클리닉 암 센터(Mayo Clinic Cancer Center)

Natalie S. Callander, MD/Vice Chair ‡Wisconsin 대학 간암 센터(University of Wisconsin Carbone Cancer Center)

Melissa Alsina, MD ‡ †모피트 암 센터(Moffitt Cancer Center)

Djordje Atanackovic, MD ‡유타 대학교 헌츠먼 암 연구소 (Utah 대학 소재)

J. Sybil Biermann, MD ¶미시간 대학교 종합 암 센터(University of Michigan Comprehensive Cancer Center)

Jason C. Chandler, MD †세인트 주드 아동 연구 병원(St. Jude Children’s Research Hospital)/텍사스 대학(The University of Tennessee) 보건 과학 센터(Health Science Center)

Caitlin Costello, MD † ‡ ξUC 샌디에고 무어스 암 센터(UC San Diego Moores Cancer Center)

Matthew Faiman, MD Þ사례 종합 암 센터/(Case Comprehensive Cancer Center/대학 병원 시드만 암 센터(University Hospitals Seidman Cancer Center) 및클리브랜드 클리닉 타우시그 암 센터(Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)

Henry C. Fung, MD ξ ‡폭스 체이스 암 센터(Fox Chase Cancer Center)

Cristina Gasparetto, MD ‡듀크 암 연구소(Duke Cancer Institute)

Kelly Godby, MD †알라바마 대학교 버밍엄 종합 암 센터(University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center)

Craig Hofmeister, MD, MPH ‡오하이오 주립대 종합 암 센터 - 제임스 암 병원 및 솔로브 연구소(The Ohio State University Comprehensive Cancer Center - James Cancer Hospital and Solove Research Institute)

Leona Holmberg, MD, PhD ξ ‡프레드 허친슨 암 연구센터 (Fred Hutchinson Cancer Research Center)/ 시애틀 암치료 연합 (Seattle Cancer Care Alliance)

Sarah Holstein, MD, PhD † ‡프레드 앤 파멜라 버핏 암 센터(Fred & Pamela Buffett Cancer Center)

Carol Ann Huff, MD † ‡존스 홉킨스 시드니 킴멜 종합 암 센터(The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins)

Adetola Kassim, MD, MS ‡ ξ 밴더빌트-잉그램 암센터(Vanderbilt-Ingram Cancer Center)

Michaela Liedtke, MD ‡스탠포드 암센터(Stanford Cancer Institute)

Thomas Martin, MD ‡UCSF 헬렌 딜러 가족 종합 암 센터(UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center)

James Omel, MD ^환자 권리보호위원

버전 3.2017, 11/28/16 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2016, All rights reserved. NCCN Guidelines® 및 수록된 내용은 NCCN®의 명시적 서면 허가 없이 어떤 형태로든 복제될 수 없다.

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NCCN 가이드라인 버전 3.2017다발성 골수종

비고: 모든 권장사항은 달리 언급되지 않는 한 카테고리 2A에 해당된다.임상 시험: NCCN은 암 환자에 대한 최선의 관리는 임상 시험을 통해 이루어진다고 믿는다. 임상 시험에 참여를 특별히 권장한다.



NCCN 가이드라인 버전다발성 골수종 목차

임상 시험: NCCN은 암 환자에 대한 최선의 관리는 임상 시험을 통해 이루어진다고 믿는다. 임상 시험 참여를 특별히 권장한다. 온라인으로 NCCN 회원 기관의 임상 시험을 확인하려면 여기를 누르십시오: nccn.org/clinical_trials/physician.html.증거 및 합의에 대한 NCCN 카테고리: 모든 권고사항은 별도의 표시가 없는 한 카테고리 2A에 해당한다. 증거 및 합의에 대한 NCCN 카테고리를 참조한다.

NCCN 다발성 골수종 전문위원단

가이드라인 업데이트 요약

초기 진단 정밀 검사 및 임상적 양상(MYEL-1)

고립성 형질세포종(골 또는 골외) 1차 치료(MYEL-2)

다발성 골수종: 일차 치료 및 추적조사/감시(MYEL-3)

활동성(증후성) 골수종 추적조사/감시(MYEL-4)

줄기세포 이식 후 추가 치료(MYEL-5)

활동성 질환: 재발성 또는 진행성 질환에 대한 추가 치료(MYEL-6)

다발성 골수종(무증상 및 활동성)의 정의(MYEL-A)

다발성 골수종 병기결정 체계(MYEL- B)

다발성 골수종 반응 기준(MYEL-C)

골수종 요법(MYEL-D)

보조 치료(MYEL-E)

NCCN 가이드라인® 은 현재 수용되고 있는 치료 접근법에 대해 각 저자의 증거와 합의에 대한 진술이다. NCCN 가이드라인을 적용하거나 참고하려는 임상의는 개별 임상 상황을 고려해 독자적인 의학적 판단에 따라 환자의 간호 또는 치료를 결정할 것을 권장한다. NCCN®(전국 종합 암 네트워크(National Comprehensive Cancer Network)®)는 임상의의 콘텐츠 사용 또는 적용과 관련하여 어떠한 종류의 진술이나 보증도 하지 않으며 임상의의 콘텐츠 적용 또는 사용에 대한 모든 책임을 부인한다. NCCN 가이드라인의 저작권은 전국 종합 암 네트워크(National Comprehensive Cancer Network)®이 가지고 있다. All rights reserved. NCCN 가이드라인 및 이에 수록된 설명은 NCCN의 명시적 서면 허가 없이 어떤 형태로도 복제할 수 없다. ©2016.




http://www.nccn.org/clinical_trials/clinicians.aspx

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NCCN 가이드라인 색인 목차 고찰

NCCN 가이드라인 버전 3.2017다발성 골수종 업데이트

업데이트-1

다발성 골수종에 대한 NCCN 가이드라인의 버전 1.2017에서 버전 2.2017으로의 업데이트 내용:

MYEL-1• 초기 진단 정밀검사�BUN/크레아티닌, 전해질로 알부민 및 칼슘 시험을 위한 결합 글머리�LDH 포함 베타 2 마이크로글로불린에 대한 결합 글머리�“뼈 조사”를 “골격 조사”로 변경 �“세포유전학”을 “골수 내 중기 세포유전학”으로 변경�“FISH”를 “Plasma cell FISH”로 변경�전신 저선량 CT 스캔 글머리 추가�명확한 “전신 MRI 또는 전신 PET/CT 스캔”�“형질 세포 라벨링 지수”를 “형질 세포 증식”으로 변경�각주 a: “전신”을 “PET/CT 스캔” 및 “MRI에 대한 권장 사항이 대조적이다”에 추가


MYEL-D(2/2)• 치료 이력이 있는 다발성 골수종에 사용하는 선호 치료법:�카테고리 1 치료 옵션으로 다라투무맙/레날리도마이드/덱사메타손 병용을 추가했다.�다음의 각주를 삭제했다. “ENDEAVOR 시험에서 사용된 카르필조밉의 선량은 FDA

가 승인한 선량보다 높다.”

고찰• 알고리즘 변경 사항을 반영하여 논의 섹션이 업데이트되었다.

MYEL-2• 1차 치료�“단독 뼈”와 “단독 골외”에 “± 수술” 추가�단독 뼈, 방사선량 “30Gy”에서 “40-50Gy” 변경 수술에 각주 추가, “구조적으로

불안정하거나 신경학적 압박이 있는 경우 수술을 고려한다.”�단독 골외, 방사선량 “30Gy”에서 “40-50Gy” 변경

• 추적조사/감시�임상적 필요에 따라 LDH 포함 베타 2 마이크로글로불린에 대한 결합 글머리�“뼈 조사”를 “골격 조사”로 변경

MYEL-3• 추적조사/감시 �“뼈 조사”를 “골격 조사”로 변경 �전신 저선량 CT 스캔 글머리 추가�새로운 글머리: 이식 후보자의 경우:

◊ 줄기세포 이식센터의 평가 참조 ◊ 줄기 세포 수확(2건의 이식에 적합)

다발성 골수종에 대한 NCCN 가이드라인의 버전 2.2017에서 버전 3.2017으로의 업데이트 내용:MYEL-D(2/2)• 치료 이력이 있는 다발성 골수종 환자의 치료법에서 다음 요법을 “선호”에서 “기타”로 옮겼다. �덱사메타손/시클로포스파마이드/에토포시드/시스플라틴(DCEP)�덱사메타손/탈리도마이드/시스플라틴/독소루비신/시클로포스파마이드/에토포시드(DT-PACE)

± 보르테조밉(VTD-PACE)고찰• 알고리즘 변경 사항을 반영하여 논의 섹션이 업데이트되었다.

MYEL-D(1/2)• 이식 후보자를 위한 1차 치료에 “다른 요법”에 나열된 치료 옵션으로

보르테조밉/탈리도마이드/덱사메타손을 추가했다.







NCCN 가이드라인 색인목차고찰

업데이트-2

다발성 골수종에 대한 NCCN 가이드라인의 버전 3.2016에서 버전 1.2017으로의 업데이트 내용:MYEL-D(1/2)• 새로운 각주 추가, “다발성 골수종 환자를 위한 표준 요법으로 삼중항 요법을 사용해야

한다. 하지만, 노인 또는 허약한 환자는 이중 처방으로 치료할 수 있다.”• 이식 대상자에 대한 1차 요법:�다음 요법 삭제:

◊ 보르테조밉/탈리도마이드/덱사메타손 ◊ 덱사메타손(카테고리 2B) ◊ 리포좀독소루비신/빈크리스틴/덱사메타손(카테고리 2B) ◊ 탈리도마이드/덱사메타손

�다음 요법을 “선호”에서 “기타”로 옮겼다. ◊ 보르테조밉/덱사메타손(카테고리 1) ◊ 레날리도마이드/덱사메타손(카테고리 1)

• 비이식 대상자의 1차 치료:�“카르필조밉/레날리도마이드/덱사메타손(카테고리 2B)”에는 “잠재적으로 노인 환자의

심장 및 폐에 독성을 일으킬 수 있다.”고 치료 옵션 각주 추가

• 각주 3 수정: “피하 보르테조밉은 기존 또는 위험이 높은 말초 신경병증 환자에게 선호되는 투여 방법이다.”�각주 4 수정, “면역 조절제 기반 요법으로 권장된 정상용량 아스피린. 치료용 항응고제는

혈전증 위험이 높은 사람에게 권장된다.”�다음 요법 삭제:

◊ 멜팔란/프리드리손/보르테조밉(카테고리 1) ◊ 멜팔란/프리드니손/레날리도마이드(카테고리 1) ◊ 멜팔란/프리드니손/탈리도마이드(카테고리 1) ◊ 덱사메타손(카테고리 2B) ◊ 리포좀독소루비신/빈크리스틴/덱사메타손(카테고리 2B) ◊ 멜팔란/프리드니손 ◊ 탈리도마이드/덱사메타손(카테고리 2B) ◊ 빈크리스틴/독소루비신/덱사메타손(카테고리 2B)

�보르테조밉/덱사메타손을 “선호”에서 “기타”로 이동

업데이트

MYEL-4• 활동성(증후성) 골수종�“최상의 반응이 나타날 때까지 골수종 치료를 계속한다“에서 ”지속적인 골수종 치료

및/또는 유지 치료”로 변경• 추적조사/감시�“뼈 조사”를 “골격 조사”로 변경�새로운 글머리: “표시된 바와 같이 최소한의 잔류 질환(MRD)을 평가한다.”�지속적인 골수종 치료 및/또는 유지 요법 후 “위와 같이 감시” 추가

MYEL-5• 진행성 질환�각주 추가: “치료에 대한 반응은 MYEL-4에 나열된 후속 검사에 의해 결정된다.”

• 사후 자가 줄기세포 이식:• 2회 연속 이식에서 “2차” 제거 MYEL-6• 활동성 골수종

�이식 후보자, “또는 임상 시험” 추가

�진행성 질병, 각주 추가: “치료에 대한 반응은 MYEL-4에 나열된 후속 검사에 의해 결정된다.”

MYEL-A�“뼈 조사”를 “골격 조사”로 변경

MYEL-C• 다발성 골수종 반응 기준, International Myeloma Working Group의 새로운 기준에

근거한 개정표.�Kumar S, Paiva B, Anderson K, 등 다발성 골수종의 반응 및 최소 잔여 질병

평가에 대한 국제골수종연구그룹 합의 기준. Lancet Oncol 2016; 17: e328–46.








MYEL-D(2/2) 계속�다음 요법 삭제:

◊ 보르테조밉(카테고리 1) ◊ 보르테조밉/보리노스타트 ◊ 보르테조밉/탈리도마이드/덱사메타손 ◊ 카르필조밉 ◊ 익사조밉 ◊ 탈리도마이드/덱사메타손

�다음 요법을 “선호”에서 “기타”로 옮겼다. ◊ 시클로포스파마이드/레날리도마이드/덱사메타손 ◊ 고선량 시클로포스파미드 ◊ 익사조밉/덱사메타손 ◊ 파노비노스타트/보르테조밉/덱사메타손(카테고리 1)

• 치료 이력이 있는 다발성 골수종에 대한 기타 요법�다음의 새로운 병용 요법 추가:

◊ 벤다무스틴/보르테조밉/덱사메타손 ◊ 엘로투주맙/보르테조밉/덱사메타손 ◊ 포말리도마이드/시클로포스파미드/덱사메타손

MYEL-E• 응고/혈전증�새로운 글 머리 기호 추가, “면역 조절제 기반 요법으로 권장된 정상용량 아스피린.

치료용 항응고제는 혈전증 위험이 높은 사람에게 권장된다.”�“면역 조절제 기반 치료를 받은 환자의 경우 예방적 항응고 요법 권장” 이동

업데이트-3


업데이트

MYEL-D(1/2) 계속• 유지 요법�다음 요법 삭제:

◊ 탈리도마이드 ◊ 보르테조밉/프리드니손(카테고리 2B) ◊ 보르테조밉/탈리도마이드(카테고리 2B) ◊ 인터페론(카테고리 2B) ◊ 덱사메타손(카테고리 2B) ◊ 프리드리손(카테고리 2B) ◊ 탈리도마이드/프리드니손(카테고리 2B)

MYEL-D(2/2)• 치료 이력이 있는 다발성 골수종에 대한 요법�새로운 각주 추가, “다발성 골수종 환자를 위한 표준 요법으로 삼중항 요법을 사용해야

한다. 하지만, 노인 또는 허약한 환자는 이중 처방으로 치료할 수 있다.”�(DCEP) 및 (DT-PACE) ± (VTD-PACE)에 각주 추가, “일반적으로 공격적인 다발성

골수종 치료를 위해 보존된다.”�카르필조밉/덱사메타손에 새 각주인 “ENDEAVOR 시험에서 사용된 카르필조밉의

선량은 FDA가 승인한 선량보다 높다.“를 통해 ”카테고리 1” 추가�새로운 각주 추가-카르필조밉/레날리도마이드/덱사메타손, 엘로투주맙/레날리도마이드/

덱사메타손 및 “이 요법을 통한 임상 시험에는 주로 레날리도마이드를 처음 사용하는 또는 레날리도마이드에 민감한 다발성 골수종 환자가 포함되었다.”고 언급한 익사조밉/레날리도마이드/덱사메타손 병용 요법

�다음의 각주에서 탈리도마이드 제거: “스테로이드에 내약성이 없는 개인에게는 단일 제제 레날리도마이드 또는 포말리도마이드를 고려한다.”

�다라투무맙에 새로운 각주 추가, “혈청 검사를 방해하고 가양성 간접 Coombs 검사 결과를 야기할 수 있다.”

�다음의 병용 요법 추가: ◊ 다라투무맙/보르테조밉/덱사메타손(카테고리 1) ◊ 포말리도마이드/보르테조밉/덱사메타손 ◊ 포말리도마이드/카르필조밉/덱사메타손








MYEL-1

a골격 조사가 음성인 경우, 활동성 골수종을 무증상 골수종과 구별하기 위해 추가 검사(전신 MRI 또는 PET/CT 스캔)가 권장된다. MRI에 대한 권장 사항은 대조를 사용하는 것이다.

b무증상 골수종(증상이 없는) (MYEL-A) 참조.

c다발성 골수종 병기결정 체계(MYEL- B) 참조dDurie-Salmon 1 기 골수종을 포함한다.e활동성(증후성) 골수종 (MYEL-A) 참조.

초기 진단 정밀검사 임상양상

고립성 골 참조: 1차 치료(MYEL-2)

고립성 골외 참조:1차 치료(MYEL-2)

1차 치료참조(MYEL-3)

일부 상황에서 유용• 전신 저선량 CT 스캔• 전신 MRI 또는 전신 PET/CT 스캔a • 고립성 골 또는 골외 형질세포종 진단을 위한

조직생검• 골밀도 검사• 혈장 세포 증식• 골수 및 아밀로이드 지방체 염색• 혈청 점도• 인체백혈구항원(HLA) 유형 검사

고립성형질세포종c

무증상 (증상이 없는)b,c,d

활동성 (증후성)b,e

• 병력 및 신체 검사• CBC, 감별, 혈소판 수• 혈청 BUN/크레아티닌, 전해질, 알부민 및 칼슘• 혈청 LDH 및 베타-2 마이크로글로불린• 혈청 정량적 면역글로불린, 혈청단백질전기영동

(SPEP), 혈청면역고정전기영동(SIFE)• 24시간 소변에 포함된 총 단백질, 요단백전기영동

(UPEP), 요면역고정전기영동(UIFE)• 혈청 유리경쇄(FLC) 분석• 골격 검사 • 골수 면역조직화학법 및/또는 골수

유동세포계수법을 포함한 편측 골수천자 및 생검• 골수 내 전이성 세포 유전학• 혈장 세포 FISH[del 13, del 17p13, t(4;14),

t(11;14), t(14;16), 1q21 증폭]








MYEL-2

f구조적으로 불안정하거나 신경학적 압박이 있는 경우 수술을 고려한다. g다발성 골수종 반응 기준(MYEL-C) 참조.

활동성(증후성)(MYEL-3) 참조

임상양상

1차치료

추적조사/감시

고립성골

침범 영역에 대한 RT(40-50 Gy) 및/또는 수술f

고립성골외

침범 영역에 대한 RT(40-50 Gy) 및/또는 수술f

1차 진행성g

또는반응 이후 진행g

골수종정밀검사를통한병기 재결정

추적조사 간격, 3-6개월:• CBC, 감별, 혈소판 수 • 크레타아닌, 알부민, 보정 칼슘에 대한 혈청

화학 검사 • 혈청 정량적 면역글로불린, SPEP, 필요에

따른 SIFE 포함• 24시간 소변에 포함된 총 단백질 및 필요에

다른 UIFE 포함 UPEP• 혈청 FLC 분석• 임상적 필요에 따른 혈청 LDH와 베타 2

마이크로 글로불린• 임상적 필요에 따른 골수천자 및 생검• 임상적 필요에 따른 또는 연간 골격 검사• 임상적 필요에 따른 전신 MRI 또는 저선량

CT 또는 PET/CT 스캔








MYEL-3

h비교적 소규모의 무작위 전향적 연구에서 초기 임상 진행을 예측할 수 있는 고위험 무증상 골수종 환자 아집단을 대상으로 레날리도마이드와 덱사메타손을 사용한 초기 치료에 효과를 보여 주었다(Mateos MV, Hernandez M, Giraldo P et al. 레날리도마이드와 덱사메타손은 고위험성 무증상 다발성 골수종에 효과적이다. N Engl J Med 2013;369:438-447). 하지만, 연구에서 명시된 고위험 기준은 사용되지 않는 것이 보통이다. 대체 기준에 대한 조사가 진행되고 있다(Dispienzeri A, Kyle R, Katzmann J, 등). 면역글로블린이 유리경쇄 비율은 무증상(증상이 없는) 다발성 골수종 진행에 독립적인 위험 인자이다. Blood 2008;111:785-789). NCCN 전문위원단은 임상 시험에서 고위험 기준에 맞는 무증상 골수종 환자 등록을 강하게 권고한다.

i골수종 요법(MYEL-D) 참조.j보조 치료(MYEL-E) 참조.

1차 치료 추적조사/감시

아래 활동성 (증후성) 골수종 참조

임상양상

1차 치료 후 반응(MYEL-4) 참조

추가치료 참조(MYEL-6)

무증상(증상이 없는)b,c,d,h

3–6개월 간격의 관찰(카테고리 1)또는 임상 시험

증추성 골수종으로 진행e

활동성(증후성)c,e 골수종,i 비스포스포네이트j + 보조 치료j

지시에 따름

관해g

무반응g

• CBC, 감별, 혈소판 수 • 혈청 BUN, 크레아티닌, 보정 칼슘• 혈청 정량적 면역글로불린, SPEP, SIFE• 24시간 소변에 포함된 총 단백질, UPEP, UIFE• 임상적 필요에 따른 혈청 FLC 분석• 매년 또는 증상에 따른 골격 검사• 임상적 필요에 따른 골수천자 및 생검• 임상적 필요에 따른 전신 저선량 CT• 임상적 필요에 다른 전신 MRI• 임상적 필요에 따른 PET/CT 스캔• 임상적 필요에 따른 다항목 유동세포계수법

• CBC, 감별, 혈소판 수 • 혈청 BUN, 크레아티닌, 보정 칼슘• 임상적 필요에 따른 혈청 정량적 면역글로불린, SPEP, SIFE• 24시간 소변에 포함된 총 단백질, UPEP, UIFE • 임상적 필요에 따른 혈청 FLC 분석• 매년 또는 증상에 따른 골격 검사• 임상적 필요에 따른 골수천자 및 생검• 임상적 필요에 따른 전신 저선량 CT• 임상적 필요에 다른 전신 MRI• 임상적 필요에 따른 PET/CT 스캔및• 이식 후보자의 경우:�줄기세포 이식센터의 평가 참조�줄기 세포 수확(2건의 이식에 적합)

b무증상 골수종(증상이 없는) (MYEL-A) 참조.c다발성 골수종 병기 체계(MYEL-A) 참조dDurie-Salmon 1 기 골수종을 포함한다.e활동성(증후성) 골수종 (MYEL-A) 참조.g다발성 골수종 반응 기준(MYEL-C) 참조.








MYEL-4

g다발성 골수종 반응 기준(MYEL-C) 참조.골수종 요법(MYEL-D) 참조.K자가 이식: 카테고리 1의 증거는 구제 요법을 통한 줄기세포 이식을 수행하기 보다는 유도 요법 직후 고선량 요법과 줄기세포 이식의 진행을 지지한다. 연구 증거는 조기 이식으로 무진행 생존율이 연장될 수는 있지만 전체 생존 기간은 동일하다는 것을 시사한다. (논의 섹션 참조).

l고령 및 신장기능장애가 이식의 금기사항은 아니다.m임상 시험에서 동종 줄기세포 이식에는 자가 줄기세포 이식 후 비골수파괴(미니) 또는 선호적으로 전골수파괴를 포함할 수 있다. 현재 자료는 미니 동종이식을 단독으로 뒷받침하지 않는다.

nBruno 등에 의해 진행된 전향적 시험에서, 2회 이상 자가이식을 받은 환자에 비해 자가 골수 이식을 받은 후 골수 비파괴 동종이식 환자의 생존율이 높아진 것으로 나타났다.

이와 대조적으로, IFM 시험(99-03) 및 BMT-CTN 0102 시험의 보고에 따르면, 자가 골수 이식을 받은 후 미니 동종 이식을 받은 고위험 골수종 환자 중 생존했거나 무진행 생존한 환자는 없었다. Bruno B, Rotta M, Patriarca F, 등 새로 진단된 골수종에 대한 자가 이식과 동종 이식의 비교. N Engl J Med 2007;356:1110-1120. Garban F, Attal M, Michallet M, et al. 자가 줄기 세포 이식 후 선량을 줄인 동종 이식(IFM99-03 시험)과 고위험 신생 다발성 골수종 대상의 2회 연속 자가 줄기 세포 이식(IFM99-04 시험)에 대한 전향적 비교. Blood 2006;107:3474-3480. Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, 등 다발성 골수종 환자(BMT CTN 0102)의 자가 조혈 줄기 세포 이식 이후 동종 또는 자가 조혈 줄기 세포 이식: 3상 생물학적 배정 시험. Lancet Oncol 2011, 12:1195-1203. Hegenbart U, 등 골수종에서 자기 이식에 비교한 2회 연속 자가/저강도 전저치 동종 줄기 세포 이식: 장기 추적조사. J Clin Oncol 2011:29:3016-3022.

활동성(증후성) 골수종 추적조사/감시

추가 치료(MYEL-5) 참조

추가 치료(MYEL-6) 참조

1차 치료 후 반응g

자가k,l 줄기 세포 이식 (카테고리 1)

또는

지속적인 골수종 치료 및/또는 유지 치료i

동종m,n 줄기세포 이식

또는

상기와 같이 모니터링 한다.

• CBC, 감별, 혈소판 수 • 혈청 정량적 면역글로불린, SPEP, SIFE• 24시간 소변에 포함된 총 단백질, UPEP, UIFE• 혈청 BUN, 크레아티닌, 칼슘 • 임상적 필요에 따른 혈청 FLC 분석• 매년 또는 증상에 따른 골격 검사• 임상적 필요에 따른 골수천자 및 생검• 임상적 필요에 따른 전신 저선량 CT• 임상적 필요에 다른 전신 MRI• 임상적 필요에 따른 PET/CT 스캔• 표시된 바와 같이 최소한의 잔류 질환(MRD) 평가g








MYEL-5

g다발성 골수종 반응 기준(MYEL-C) 참조. 골수종 요법(MYEL-D) 참조.m임상 시험에서 동종 줄기세포 이식에는 자가 줄기세포 이식 후 비골수파괴(미니) 또는 선호적으로 전골수파괴를 포함할 수 있다. 현재 자료는 미니 동종이식을 단독으로 뒷받침하지 않는다.

o치료에 대한 반응은 MYEL-4에 나열된 후속 검사에서 확인된다.p무작위 배정 3상 시험에서 2회 연속 이식 이후의 유지 요법이 질병 진행의 위험을

유의하게 감소시킨 증거가 있다(위험률(HR)=0.47). Palumbo A, Cavallo F, Gay F, 등 다발성 골수종에서 자가 이식 및 유지 요법. N Engl J Med 2014;371:895-905.

q임상 시험 내외를 막론하고 추가적인 자가 이식은 이전 줄기 세포 이식과 문서화된 진행 간격에 따라 선택할 수 있는 사항이다.

r여러 후향적 연구에 따르면, 2차 자가 이식을 고려하여 구제 요법으로 2~3년의 최소 관해 기간이 바람직하다(카테고리 2B).”

활동성(증후성) 골수종 추가 치료

사후 동종 줄기세포 이식:

진행성 질환g,o

응답 또는 안정 질환g,o

임상 시험 중 유지 요법또는관찰

진행성 질환g,o

치료 이력이 있는 다발성 골수종에 대한 요법i 또는임상 시험 또는 공여자 림프구 주입

사후 자가 줄기세포 이식:

진행성 질환g,o

치료 이력이 있는 다발성 골수종에 대한 요법i 또는임상 시험또는 동종 줄기세포 이식m

응답 또는 안정 질환g,o

유지 요법i 또는2회 연속 이식 및/또는 유지 요법i,p 또는관찰

진행성 질환g,o치료 이력이 있는 다발성 골수종에 대한 요법i

또는 임상 시험 및/또는 추가 자가 줄기 세포 이식q,r

또는 동종 줄기세포 이식m








MYEL-6

g다발성 골수종 반응 기준(MYEL-C) 참조. 골수종 요법(MYEL-D) 참조.k자가 이식: 카테고리 1의 증거는 구제 요법을 통한 줄기세포 이식을 수행하기 보다는 유도 요법 직후 고선량 요법과 줄기세포 이식의 진행을 지지한다. 연구 증거는 조기 이식으로 무진행 생존율이 연장될 수는 있지만 전체 생존 기간은 동일하다는 것을 시사한다. (논의 섹션 참조).

m임상 시험에서 동종 줄기세포 이식에는 자가 줄기세포 이식 후 비골수파괴(미니) 또는 선호적으로 전골수파괴를 포함할 수 있다. 현재 자료는 미니 동종이식을 단독으로 뒷받침하지 않는다.

o치료에 대한 반응은 MYEL-4에 나열된 후속 검사에서 확인된다.

완화 치료 (고통 완화 치료에 관한 NCCN 가이드라인 참조)

활동성(증후성) 골수종 추가 치료(이전에 이식 치료를 받았거나 받지 않았던 환자 대상)

재발g,o

또는 진행성 질환g,o

이식 대상자

자가 조혈모세포 이식k (카테고리 1)또는치료 이력이 있는 다발성 골수종에 대한 요법i

또는임상 시험

진행성질환g,o

치료 이력이 있는 다발성 골수종에 대한 요법i 또는 임상 시험또는 동종 줄기세포 이식m

비이식 대상자

치료 이력이 있는 다발성 골수종에 대한 요법i 또는 임상 시험

진행성질환g,o




http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/palliative.pdf







MYEL-A

다발성 골수종(무증상 및 활동성)의 정의

무증상(증상이 없는) 골수종1,2

• 혈청 단클론 단백질�IgG or IgA ≥3g/dL;

또는• Bence-Jones 단백질 ≥500mg/24시간및/또는• 클론성 골수 형질 세포 10%–60%및• 골수종을 정의하는 반응이나 아밀로이드증의 부재�골격 조사가 음성인 경우, 전신 MRI 또는 PET/CT로 골질환을 평가한다.

활동성(증후성) 골수종2,3

클론성 골수 형질 세포≥10% 또는 생검으로 입증된 뼈 또는 골수외 형질세포종및 다음 골수종 정의 건수 중 하나 이상:• 정상치 상한 이상 높은 칼슘 >0.25mmol/L (>1mg/dL) 또는 >2.75mmol/L

(>11mg/dL)• 신기능부전(크레아티닌>2mg/dL)[>177 μmol/L 이상] 또는 크레아티닌

청소율 <40mL/min• 빈혈(헤모글로빈 <10g/dL 또는 헤모글로빈 >2g/dL 정상치 하한 미만)• 골격 방사선 검사, CT 또는 PET/CT에서 골 용해성 골 병변이 하나 이상

있다.• 클론성 골수 형질 세포≥60%• 비정상적인 혈청 FLC 비율≥100(관련 카파) 또는 ≤0.01(관련 람다)• MRI 검사에서 ≥5mm 이상 1을 초과하는 국소 병변

1무증상(증상이 없) 골수종의 이해가 빠르게 진화하고 있다. 일부 연구에 따르면, 특정한 특성을 지닌 환자는 IgG 수준이 3g/dL 초과, IgA 2g/dL 미만 또는 비뇨기의 Bence Jones 단백질이 1g/24h 초과인 것으로 나타났다(Mateos MV, Hernandez M, Giraldo P, 등). 레날리도마이드와 덱사메타손은 고위험성 무증상 다발성 골수종에 효과적이다. N Engl J Med 2013;369:438-447) 또는 비정상적인 유리 경쇄 비율(Dispienzeri A, Kyle R, Katzmann J, 등) 면역글로블린이 유리경쇄 비율은 무증상(증상이 없는) 다발성 골수종 진행에 독립적인 위험 인자이다. Blood 2008, 111:785-789)은 활동성(증상이 있는) 골수종으로의 진행 위험이 높다. 또한 평범한 x-선 등의 특정 검사를 이용해서

전통적으로 무증상 골수종을 정의하는 방식은 시대에 뒤떨어진다는 인식이 점점 커지고 있다. 이런 기준을 수정하고 이전에 “무증상”으로 분류된 일부 환자를 “활동성 질환” 환자로 재분류하려는 노력이 진행되고 있다.

2Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, 등. 국제골수종연구그룹(International Myeloma Working Group)은 다발성 골수종 진단 기준을 업데이트했다. Lancet Oncol 2014;Vol 15,e538-e548.

3다른 활동성 질환에는 반복 감염, 아밀로이드증, 또는 과다점도가 있다.








MYEL-B

다발성 골수종 병기 체계1

임상적 양상(MYEL-1)으로 돌아가기

1Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, 등 다발성 골수종에 대한 수정된 국제 병기결정 체계: 국제골수종연구그룹 보고서. J Clin Oncol 2015:33:2863-2869.

2표준 위험: 고위험 염색체 이상 없음. 고위험: 델(17p) 및/또는 전이 t(4, 14) 및/또는 전이 t(14, 16) 제시

병기 국제 병기 체계(ISS) 수정된 ISS(R-ISS)

I

II

III

혈청 베타-2 마이크로글로불린 < 3.5mg/L 혈청 알부민 ≥3.5g/dL

Not ISS 병기 I 또는 III

혈청 베타-2 마이크로글로불린 ≥5.5mg/L

ISS 1기 및 iFISH2에 의한 표준 위험 염색체 이상및 혈청 LDH ≤ 정상치 상한

R-ISS 1기 또는 2기 아님

ISS 3기 및 FISH2에 의한 고위험 염색체 이상또는혈청 LDH > 정상치 상한








MYEL-C (1/3)

(표는 다음 페이지에 계속)

다발성 골수종 반응 기준 ((국제골수종연구그룹[IMWG])의 새로운 기준에 따라 개정)

반응 카테고리 반응 기준

영상진찰 및MRD 음성

IMWG MRD 기준(아래 정의 된대로 완전한 반응이 필요하다.)

대응 평가를 위한 IMWG 기준(최소잔류질환(MRD)에 대한 기준 호함)

지속된 MRD 음성골수에서 MRD 음성(차세대 흐름[NGF], 차세대 시퀀싱[NGS] 또는 둘 다)과 아래에 정의된 영상진찰로 최소 1년 간격을 확인했다. 후속 평가를 통해 음성 기간을 더 구체적으로 지정할 수 있다(예: 5년간 MRD-음성)†.

MRD 음성 흐름최소 105개 유핵 세포에서 1이상의 민감도로 다발성 골수종(또는 유효한 동등 방법)을 통한 MRD 검출을 위해 EuroFlow 표준 작동 절차를 이용한 골수 흡인 대상의 NGF‡ 표현형 비정상 클론 혈장 세포의 부재.

시퀀싱MRD 음성

105개 이상의 유핵 세포§를 지닌, 최소 감도가 1인 검증된 등가 방법을 사용하여 클론의 존재를 골수 흡인물의 DNA 염기 서열 분석 후 2개 미만의 동일한 시퀀싱 판독 값으로 정의하는 골수천자에서 NGS에 의한 클론 혈장 세포의 결핍

NGF 또는 NGS가 정의한 MRD 음성 및 기저선 또는 선행 PET/CT에서 발견된 증가된 모든 추적자 흡수 영역의 소멸 또는 종격동 혈액 풀 표준화 흡수 값(SUV) 이하로 감소 또는 주변의 정상 조직보다 감소¶

표준 IMWG 반응 기준||

엄중완전반응 아래 정의된 완전 반응 및 정상 FLC 비율 ** 및 면역조직화학법을 사용한 골수 생검에서 클론 세포의 부재(계수 후 ≥100 형질 세포가 κ 및 λ 환자를 대상으로 각각 κ/λ 비율 ≤4:1 또는 ≥1:2)††

완전 반응

아주 좋은 부분 반응 면역고정 검사로 감지되지만 전기영동 검사로는 발견할 수 없는 혈청/소변 M단백질 또는 혈청 M단백질 90% 이상 감소 + 소변 M단백질 수치가 24시간당 100mg 이하

부분 반응

혈청과 소변의 음성 면역고정 및 골수천자에서 연조직 형질세포종 및 5% 미만의 형질 세포 소실

혈청 M단백질 50% 이하 감소 및 24시간 소변 M단백질 90% 이상 또는 24시간당 200mg 초과 감소혈청 및 소변의 M단백질을 측정할 수 없는 경우, M 단백질 기준을 대신하여 포함된 FLC 수치와 미포함된 FLC 수치 사이의 격차 ≥50% 감소가 필요하다.혈청 및 소변 M단백질 및 혈청 유리형 경쇄 검사 또한 측정이 불가능한 경우는 기준치가 되는 골수 형질 세포 비율이 30% 이상인 조건에서 M단백질 기준을 대신하여 형질 세포가 50% 이상 감소하면 이 영역에 해당한다. 이러한 기준 이외에, 기준선에 존재할 경우, 연조직 형질세포종의 크기를 50% 감소(측정된 병변의 최대 직각 직경[SPD] 곱의 합)시켜야 한다.

최소 반응 혈청 M 단백질의 ≥25%, ≤49%감소 및 24시간 소변 M 단백질이 50%~89% 감소 위에 나열된 기준 이외, 기준선에 존재하는 경우, 연조직 형질세포종의 SPD§§ 가 50% 이상으로 감소하면 이 영역에 해당한다.








MYEL-C (2/3)

(표와 각주는 다음 페이지에 계속)


안정 질환반응 지표로 사용하는 것은 권장되지 않지만 진행까지의 시간 추정치를 제공함으로써 질환의 안정성을 가장 잘 설명한다. 완전 반응, 매우 양호한 부분 반응, 부분 반응, 최소 반응 또는 진행성 질환에 대한 기준을 충족시키지 못함

진행성 질환¶¶,||||

다음 기준 중 하나 이상:다음 기준 중 하나 이상에서 확인된 가장 낮은 반응 값에서 25% 증가:혈청 M-단백질(절대 증가는 0.5g/dL 이상이어야 한다)최소 M 성분이 5g/dL 이상인 경우, 혈청 M 단백질은 1g/dL 이상 증가한다.소변 M-단백질(절대 증가량은 200mg/24시간 이상이어야 한다)측정 가능한 혈청 및 소변의 M-단백질 수준이 없는 환자의 경우, 침범 및 비침범 FLC 수준의 차이(절대 증가는 >10mg/dL 이상이어야 한다)측정 가능한 혈청 및 소변 M-단백질 수준이 없고 측정 가능한 FLC 수준이 없는 환자의 경우, 기준 상태와 상관없는 골수 혈장 세포 백분율(절대 증가는 10% 이상이어야 한다)새로운 병변의 출현, SPD§§ >1 병변의 50% 이상, 또는 단축에서 1cm를 초과하는 이전 병변의 가장 긴 직경이 50% 이상 증가이것이 유일한 질병 측정인 경우, 순환 형질 세포(50μL 당 최소 200 세포)가 50% 이상 증가한다.

임상 재발

임상 재발에는 다음 기준 중 하나 이상이 필요하다.근본적인 클론 혈장 세포 증식 장애와 관련하여 증가하는 질병 및/또는 말단 기관 기능장애(칼슘 상승, 신부전, 빈혈, 용질성 골 병변(CRAB 특징))의 직접 지표. 이는 진행 또는 무진행생존율 시간 계산에는 사용되지 않지만 옵션으로 또는 임상 실습에 사용할 수 있는 대상으로 나열되어 있다.새로운 연조직 형질세포종 또는 골 병변(골다공증성 골절은 질병 진행을 구성하지 않음)의 발병기존 형질세포종 또는 골병변의 명백한 크기 증가 명확한 증가는 측정 가능한 병변의 SPD§§로 연속 측정했을 때 50%(및 1cm 이상) 증가로 정의된다.고칼슘 혈증(>11mg/dL)치료 또는 다른 비-골수종 관련 상태와 관련 없는 2g/dL 이상의 헤모글로빈 감소치료 시작부터 혈청 크레아티닌이 2mg/dL 이상 증가하고 골수종에 기인혈청 파라단백질과 관련된 과다도점









MYEL-C (3/3)

*모든 반응 카테고리는 새로운 치료를 시작하기 전에 항상 두 번 연속적인 평가가 필요하다. MRD의 경우, 두 번 연속 평가가 필요가 없지만, 각 치료 단계 후 MRD의 정보가 권장된다(예: 유도, 고용량 치료/ASCT, 통합, 유지 관리). MRD 검사는 의심스러운 완전 반응이 있을 때만 시작해야 한다. 방사선학적 연구를 진행한 경우, 모든 범주의 반응 및 MRD에 진행성 또는 새로운 골 병변의 알려진 증거가 필요한 것은 아니다. 하지만, MRD 음성 상태에 대한 영상진찰을 보고하는 경우 FDG PET의 요구 사항을 제외하고는 방사선 반응 연구에 이런 요구 사항을 포함시킬 필요가 없다.

†보고 시 지속된 MRD 음성에도 주석을 달아야 한다(예: 지속적인 흐름 MRD 음성, 지속적인 MRD 음성 순서 지정).

‡골수 MFC는 NGF 가이드라인을 준수해야 한다. 기준 NGF 방법은 8색 2튜브 접근법으로, 이는 광범위하게 검증된 바 있다. 2튜브 접근법은 더 많은 수의 세포를 확보하기 때문에 안정성, 일관성 및 감도를 향상시킨다. 8색 기술은 전 세계적으로 널리 사용 가능하며 NGF 방법은 이미 많은 유량 실험실에서 채택하고 있다. 완전 8색 방법에는 동결 건조된 항체 혼합물을 사용하는 것이 가장 효율적이며, 이를 사용하면 오류, 시간 및 비용이 줄어든다. 5백만 세포를 평가해야 한다. 사용된 FCM 방법은 105개의 혈장 세포에서 적어도 검출 감도가 1이 되어야 한다. GEM(Grupo Españolde MM)/PETHEMA (Programa para el Estudio de la Terapéutica en Hemopatías Malignas)에 대한 Paiva B, Gutierrez NC, Rosinol L, 등의 협동 연구반. 다중 매개 혈류 측정법을 사용한 고위험 세포 유전학 및 잔류 질환의 최소화는 다발성 골수종을 대상으로 자가 줄기 세포 이식 이후 지속되지 않은 완전한 반응을 예측한다. Blood 2012, 119: 687-91.

§골수 흡인에 대한 DNA 시퀀싱 분석에는 검증된 분석법을 사용해야 한다.

¶Zamagni와 동료 및 전문가 패널(IMPetUs, Italian Myeloma Criteria for PET Use)이 사용한 기준. 기저 양성 병변은 뼈 내의 흡수가 증가한 국소 영역의 존재를 통해 확인되었다. 이는 CT로 확인하고 적어도 2개의 연속된 조각 상에 존재하는 임의의 근원적인 병변이 포함 또는 비포함된다. 대안으로, 1cm를 초과하는 용질 용해성 CT 부위 내 SUVmax = 2.5 또는 1cm 이하의 용질 용해성 CT 부위 내 SUVmax = 1.5를 양성으로 간주했다. MRD 음성 MFC 또는 NGS에 의해 결정되면 영상진찰을 수행해야 한다. Zamagni E, Nanni C, Mancuso K, 등 PET/CT는 완전 반응의 정의를 향상시키고 다발성 골수종에서 다르게 식별 할 수 없는 골격 진행을 탐지한다. Clin Cancer Res 2015; 21 : 4384-90.

||다발성 골수종에 대한 국제적인 균일 반응에서 파생. Rajkumar 등이 제시한 경미한 반응의 정의와 설명. 혈청 FLC 수준이

질병을 측정하는 유일한 방법일 경우: 완전 반응은 이전에 열거한 완전 반응 기준에 추가한 0.26에서 1.65의 정상 FLC 비율로 정의할 수 있다. 해당 환자의 매우 좋은 부분 반응은 침범 및 비침범 FLC 수준의 차이가 90% 이상 감소하는 것이다. 모든 반응 카테고리에서 새로운 요법을 시작하기 전 두 번의 연속 평가를 진행해야 한다. 또한, 방사선 연구가 수행된 경우, 모든 카테고리에서의 진행에 대한 확인된 증거 또는 새로운 골병변은 필요하지 않다. 해당 반응 요구 사항을 충족하기 위한 방사선 연구 또한 필요하지 않다. 골수 검사를 확증할 필요가 없다. 안정된 질병을 제외한 각 항목은 확증 검사가 실시될 때까지 미확인으로 간주된다. 초기 시험 날짜는 반응 지속 시간 등의 시간 의존 결과 평가를 위한 반응일로 간주된다. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, 등 국제골수종연구그룹. 다발성 골수종에 대한 국제적인 균일 반응 기준 Leukemia 2006; 20: 1467-73.

**혈청 FLC 수준 또는 FLC 비율과 관련된 모든 임상적 사용 권장 사항은 검증된 혈청 FLC 분석에서 얻은 결과를 기반으로 한다.

††면역조직화학법에서는 클론 세포의 유무를 κ/λ/L 비율에 근거한다. 면역조직화학법에 의한 비정상 κ/λ 비율에는 최소한 100개의 혈장 세포 분석이 필요하다. 비정상적인 클론이 있는 경우 비정상 비율은 4:1 초과 또는 1:2 미만의 κ/λ이다.

‡‡특히 면역 체계의 희소클론성 재구성과 관련된 기존의 완전 반응을 달성한 환자의 설정에서, 치료 후 다른 단클론 단백질의 출현에 특별한 주의를 기울여야 한다. 이런 밴드는 시간이 지남에 따라 사라지는 것이 보통이며, 일부 연구에서는 더 나은 결과를 얻었다. 또한, 단클론 항체를 투여받는 환자에게서 단일 클론 IgG κ의 출현은 치료 항체와 다르게 감별해야 한다.

§§형질세포종 측정은 PET/CT 또는 MRI 스캔의 CT 부분 또는 해당 시 전용 CT 스캔에서 수행해야 한다. 피부 침범만 있는 환자의 경우, 자로 피부 병변을 측정해야 한다. 종양 크기의 측정은 SPD를 통해 확인한다.

¶¶이전에 완전 반응을 달성한 것으로 분류된 환자에서 양성 면역고정만 질병 진행으로 간주되지 않는다. 진행 시간과 무진행 생존 기간을 계산할 목적으로 완전 반응을 얻고 MSD 음성인 환자는 진행성 질환에 대해 열거된 기준으로 평가해야 한다. 완전 반응 또는 MRD 재발로 인한 재발 기준은 무병 생존율을 계산할 때만 사용한다.

||||의사의 재량에 따라 해당 값이 가짜 결과로 느껴지는 경우(예: 실험실 오류 가능성), 가장 낮은 값을 결정할 때 그 값은 고려되지 않는다.


다음 기준 중 하나 이상:면역고정 검사 또는 전기영동 검사 결과 혈청 또는 소변 M 단백질 재검출골수에서 ≥5% 형질 세포 발병진행과 관련한 그 밖의 다른 징후 출현(즉, 새 형질세포종, 골용해성 병변 또는 고칼슘혈증)(아래 참조)

완전 반응에서 재발(평가변수가 무병 생존인 경우에만 사용됨)

MRD에의 재발음성(평가변수가 무병 생존인 경우에만 사용됨)

다음 기준 중 하나 이상:MRD 음성 상태 상실(NGF 또는 NGS에 클론 혈장 세포 존재 또는 골수종의 재발에 대한 양성 영상진찰 연구)면역고정 검사 또는 전기영동 검사 결과 혈청 또는 소변 M 단백질 재검출골수에서 ≥5% 클론성 형질 세포 발병진행과 관련한 그 밖의 다른 징후 출현(예: 새 형질세포종, 골 용해 병변 또는 고칼슘혈증)


The Lancet Oncology, 17에서 재인쇄: Kumar S, Paiva B, Anderson K, 등 다발성 골수종의 반응 및 최소 잔여 질병 평가에 대한 국제골수종연구그룹 합의 기준, e328–46, Copyright (2016), Elsevier 허락 포함.”








MYEL-D (1/2)

골수종 요법1-4

줄기세포를 채취하기 전 이식 가능성이 있는 환자의 줄기세포 보존에 따른 문제를 방지하려면 골수독성 약물(알킬화제 및 니트로소우레아 포함)에 대한 노출을 제한해야 한다.

1모든 요법을 선정했지만 이에 포함되지 않음. 2프로테아좀 저해제로 치료받은 환자에게 대상포진 예방 권장. 3피하 보르테조밉은 기존 또는 위험이 높은 말초 신경병증 환자에게 선호되는 투여 방법이다 .4면역 조절제 기반 요법으로 권장된 정상용량 아스피린. 치료용 항응고제는 혈전증 위험이 높은 사람에게 권장된다.

5레날리도마이드에 장시간 노출되기 전에 말초 혈액 줄기세포 수집을 고려한다.6다발성 골수종 환자를 위한 표준 요법으로 삼중항 요법을 사용해야 한다. 하지만, 노인 또는 허약한 환자는 이중 요법으로 치료할 수 있다.

7계속 진행될 때까지 지속. Facon T, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, 등 지속적인 레날리도마이드와 저선량 덱사메타손 투여는 이식이 어려운 NDMM 환자에게 유의한 PFS 및 OS 장점을 보여준다. The FIRST: MM-020/IFM0701 [oral]. 구두 발표: 제55차 미국혈액학회(ASH) 연례 회의, 12월 7~10일.

8특히, 이식 후 레날리도마이드를 유지하는 경우 2차 암 발생 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 2차 암 대비 유지 요법의 효과와 위험을 환자와 함께 논의해야 한다.

9이 요법의 최적 투여량은 정해지지 않았다.10특히 노인 환자는 심장 및 폐 독성을 유발할 수 있다.

이식 대상자에 대한 1차 치료 (2주기 후 반응 평가)

우선 요법: 기타 요법:• 보르테조밉/시클로포스파마이드/덱사메타손

• 보르테조밉/독소루비신/덱사메타손(카테고리 1)• 보르테조밉/레날리도마이드5/덱사메타손(카테고리 1)

• 보르테조밉/덱사메타손(카테고리 1)6

• 보르테조밉/탈리도마이드/덱사메타손(카테고리 1)• 카르필조밉9,10/레날리도마이드5/덱사메타손

• 익사조밉/레날리도마이드5/덱사메타손

• 레날리도마이드5/덱사메타손(카테고리 1)6

비이식 대상자에 대한 1차 요법 (2주기 후 반응 평가)

• 보르테조밉/시클로포스파마이드/덱사메타손

• 보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손(카테고리 1)• 레날리도마이드/저용량 덱사메타손(카테고리 1)6,7

• 보르테조밉/덱사메타손6 • 카르필조밉10/레날리도마이드/덱사메타손(카테고리 2B)• 익사조밉/레날리도마이드/덱사메타손

우선 요법 기타 요법

• 보르테조밉

• 레날리도마이드8(카테고리 1)

유지 요법








MYEL-D (2/2)

• 일차 유도 요법 반복(6개월차를 초과한 시점에서 재발한 경우)• 보르테조밉/덱사메타손(카테고리 1)6

• 보르테조밉/시클로포스파마이드/덱사메타손

• 보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손

• 카르필조밉10/덱사메타손(카테고리 1)6,

• 카르필조밉10/레날리도마이드/덱사메타손(카테고리 1)12

• 다라투무맙13,14

• 다라투무맙14/보르테조밉/덱사메타손(카테고리 1)• 다라투무맙14/레날리도마이드/덱사메타손(카테고리 1)• 엘로투주맙15/레날리도마이드/덱사메타손(카테고리 1)12

• 익사조밉16/레날리도마이드/덱사메타손(카테고리 1)12

• 레날리도마이드/덱사메타손17(카테고리 1)6

• 포말리도마이드18/덱사메타손17 (카테고리 1)6

• 포말리도마이드18/보르테조밉/덱사메타손

• 포말리도마이드18/카르필조밉10/덱사메타손

• 벤다무스틴

• 벤다무스틴/보르테조밉/덱사메타손

• 벤다무스틴/레날리도마이드/덱사메타손

• 보르테조밉/리포좀독소루비신(카테고리 1)6

• 시클로포스파마이드/레날리도마이드/덱사메타손

• 덱사메타손/시클로포스파미드/에토포시드/시스플라틴(DCEP)19

• 덱사메타손/탈리도마이드/시스플라틴/독소루비신/시클로포스파마이드/에토포사이드(DT-PACE) ± 보르테조밉(VTD-PACE)19

• 엘로투주맙/보르테조밉/덱사메타손

• 고선량 시클로포스파미드

• 익사조밉16/덱사메타손6

• 파노비노스타트20/보르테조밉/덱사메타손(카테고리 1)

• 파노비노스타트20/카르필조밉6,10

• 포말리도마이드18/시클로포스파미드/덱사메타손

치료 이력이 있는 골수종에 대한 치료

1모든 요법을 선정했지만 이에 포함되지 않음. 2프로테아좀 저해제로 치료받은 환자에게 대상포진 예방 권장. 3피하 보르테조밉은 기존 또는 위험이 높은 말초 신경병증 환자에게 선호되는 투여 방법이다 .4면역 조절제 기반 요법으로 권장된 정상용량 아스피린. 치료용 항응고제는 혈전증 위험이 높은 사람에게 권장된다.

6다발성 골수종 환자를 위한 표준 요법으로 삼중항 요법을 사용해야 한다. 하지만, 노인 또는 허약한 환자는 이중 요법으로 치료할 수 있다.

11적절한 요법의 고려는 임상 재발의 배경에 근거한다.10특히 노인 환자는 심장 및 폐 독성을 유발할 수 있다.12이 요법에 대한 임상 시험은 주로 레날리도마이드 네이티브 환자 또는 레날리도마이드에 민감한 다발성 골수종 환자를 대상으로 하였다.

13프로테아좀 억제제(PI) 및 면역조절제를 포함하여, 적어도 3회 이전 치료를 받은 환자 또는 PI 및 면역 조절제에 이중 내성이 있는 환자의 치료에 지시된다.

14혈청 검사를 방해하고 가양성 간접 Coombs 검사를 유발할 수 있다.15 1~3회 이전 치료를 받은 환자의 치료를 위해 레날리도마이드 및 덱사메타손과 병용 투여한다.16최소 1회의 사전 요법 치료를 받은 환자를 치료할 목적으로 적용한다.17단일 레날리도마이드제 또는 탈리도마이드제를 스테로이드 과민증 환자에게 투여할 것을 고려한다. 18면역조절제와 프로테아좀 억제제를 포함한 적어도 두 가지 이전 치료를 받았고, 마지막 치료가 완료된 후 60일 이내에 또는 이 기간내에 질병 진행을 입증 한 환자의 치료를 위해 제시되었다.

19일반적으로 적극적인 다발성 골수종 치료에 사용한다.20보르테조밉과 면역조절제를 포함하여, 적어도 두 가지 이전 치료를 받은 환자를 대상으로 제시되었다.

우선 요법: 기타 요법:

줄기세포를 채취하기 전 이식 가능성이 있는 환자의 줄기세포 보존에 따른 문제를 방지하려면 골수독성 약물(알킬화제 및 니트로소우레아 포함)에 대한 노출을 제한해야 한다.

골수종 요법1-4, 11








MYEL-E

1무작위 시험을 통해 파미드로네이트와 졸레드론산은 대등하게 골 관련 증상의 위험을 줄이는 것으로 나타났다. 최근 MRC IX 시험에서 졸레드론산은 골 건강에 효과적일 뿐만 아니라 클로드론산에 비해 사망률을 16% 줄이고 평균 전체 생존 기간을 5.5개월 연장시켰다. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, 등 다발성 골수종(MRC 골수종 IX)에서 클로드론산과 비교한 졸레드론산을 통한 1차 치료: 무작위 대조 시험. Lancet 2010;376:1989-1999.

보조 치료골질환• 비스포스포네이트(파미드로네이트 및 졸레드론산)1�1차 골수종 요법으로 치료받은 모든 환자에게 비스포스포네이트(카테고리 1)

를 투여해야 한다. ◊ 비스포스포네이트 요법을 시작하기 전에 치과 검사를 권장한다.

�임상 시험의 상황에 따라 무증상 또는 I기 질환에 비스포스포네이트를 우선적으로 사용한다. 해당 환자는 매년 또는 증상이 있는 경우 골격 검사를 받아야 한다.�비스포스포네이트를 사용하는 경우 신장기능장애를 모니터링한다.�턱에 골괴사가 없는지 모니터링한다.

• 방사선 치료 �저선량 RT(10~30 Gy)는 조절되지 않는 통증, 병적 임박 골절 또는 임박

척수 압박에 대한 완화 치료에 사용될 수 있다.�방사선조사가 줄기세포 채취에 미치는 영향이나 잠재적 향후 치료에 미치는

영향을 줄이려면 침범 영역을 제한해야 한다.• 임박/실제 장골 골절, 척수골 압박 또는 척추 불안정의 경우 정형외과적 자문을

구해야 한다.• 증후성 척추 압박 골절의 경우 척추성형술 또는 풍선척추성형술

(kyphoplasty)을 고려해야 한다.

고칼슘혈증• 수분공급/푸로세미드, 비스포스포네이트(졸레드론산이 선호), 스테로이드 및/

또는 칼시토닌.

과다점도• 혈장분리교환술은 증후성 과다점도에 보조 치료로 사용되어야 한다.

빈혈• 암 및 화학 요법 유도 빈혈에 대한 NCCN 가이드라인 참조• 빈혈 환자의 경우 에리트로포이에틴 사용을 고려한다. 감염• 암 관련 감염 예방 및 치료를 위한 NCCN 가이드라인 참조• 생명에 위협적인 재발성 감염 상황에서는 정맥 면역글로불린 요법을 고려한다.• 폐렴 구균 다당류 백신과 인플루엔자 백신을 고려한다.• 고용량 덱사메타손 요법인 경우 Pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP),

herpes 및 항진균성 예방을 고려한다.• 프로테아좀 억제제를 투여한 환자의 경우 대상 포진 예방 신기능 장애• 신부전을 피하기 위한 수분 공급 유지 • NSAID 사용 삼가• IV 조영제 사용 삼가• 혈장분리교환술(카테고리 2B)• 이식에 대한 금기 사항은 없다.• 비스포스포네이트의 만성적 사용과 관련된 신기능 장애 모니터링응고/혈전증 • 면역조절제 기반 요법으로 권장된 정상용량 아스피린. 치료용 항응고제는 혈전증

위험이 높은 사람에게 권장된다.• 정맥 혈전색전성 질환 NCCN 가이드 라인 참조

보조 치료




http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/anemia.pdf

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/infections.pdf

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf

버전 3.2017, 11/28/16 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2016, All rights reserved. NCCN Guidelines® 및 수록된 내용은 NCCN®의 명시적 서면 허가 없이 어떤 형태로든 복제될 수 없다. MS-1

NCCN 가이드라인 색인 목차 논의

NCCN 가이드 라인 버전 3.2017

다발성 골수종

논의

증거 및 의견 일치에 대한 NCCN 카테고리

카테고리 1: 높은 수준의 증거를 근거로, 치료 개입이 적절하다는

NCCN의 일관된 의견 일치가 있다.

카테고리 2A: 낮은 수준의 증거를 근거로, 치료 개입이 적절하다는

NCCN의 일관된 의견 일치가 있다.

카테고리 2B: 낮은 수준의 증거를 근거로, 치료 개입이 적절하다는

NCCN의 의견 일치가 있다.

카테고리 3: 모든 수준의 증거를 근거로, 치료 개입이 적절하다는

점에 대해 NCCN의 중대한 의견 불일치가 있다.

모든 권장사항은 달리 언급되지 않는 한 카테고리 2A에 해당된다.

목차

개요 ..................................................................... 2

문헌 검색 기준 및 가이드라인 업데이트 방법 ................................ 2

추가 진단 검사 ............................................ 4

반응 기준 ................................................................ 5

고립성 형질세포종 ........................................................ 6

고립성 형질세포종에 대한 1차 치료 .......................... 6

고립성 형질세포종에 대한 감시/추적검사 ..................... 6

무증상(증상이 없는) 골수종 ............................................... 6

무증상(증상이 없는) MM의 1차 치료 ......................... 7

무증상(증상이 없는) 골수종의 관찰/추적검사 ................ 7

활동성(증상성) 다발성 골수종 .............................................. 8

활동성(증상성) 다발성 골수종의 1차 치료 ................... 8

이식 및 비이식 대상자의 1차 골수종 치료 후 모니터링 ...... 18

줄기세포 이식 ........................................................... 18

자가 줄기세포 이식 ....................................... 19

2회 연속 줄기세포 이식 ................................... 21

동종 줄기세포 이식 ....................................... 22

줄기세포 이식 후 추적검사 ................................ 24

유지 요법 ............................................................... 24

진행성 또는 재발성 골수종 치료 ........................................... 26

익사조밉/덱사메타손 ...................................... 33

다발성 골수종의 보조 치료 ................................................ 36

참고 .................................................................... 39





다발성 골수종

개요

다발성 골수종(MM)은 골수에서 증가하는 형질 세포의 악성

종양으로, 골파괴와 골수부전으로 이어진다. MM은 모든 암의 약

1.8%를 차지하며 미국의 혈액학 악성 종양의 15%를 약간 넘는다.1

골수종은 65세에서 74세 사이에서 가장 빈번하게 진단되며, 중위

연령은 69세이다.2 미국 암협회(American Cancer Society)는 2016년

미국에서 30,330건의 새로운 암 사례를 추정했고 이 중 약

12,650명이 사망할 것으로 추정했다.1 지난 10년간 통계에 따르면,

새로운 골수종 환자의 비율이 매년 평균 0.8% 증가했다.2 하지만

통계에 따르면, 새롭고 효과적인 치료 옵션의 효능으로 인해

2004년부터 2013년까지 사망률이 매년 평균 0.8%로 감소하고 있다.2

MM은 일반적으로 최초 치료제 및 재발된 질병의 치료제로서 다양한

세포독성 약물에 민감하다. 안타깝게도 반응은 일시적이며, 현재의

접근법으로는 MM의 완치가 어렵다고 간주된다. 하지만, 면역

조절제(IMiD), 프로테아좀 억제제(PI), 단일 클론 항체 및

히스톤탈아세틸효소(HDAC) 억제제 등의 새로운 약물 도입으로 MM의

치료가 빠르게 진화하고 있다.3-5 또한, 종양생물학에 대한 이해도가

높아지면서, 치료법의 새로운 조합과 신약 개발에 대한 이론적

근거가 만들어지고 있다.6,7 관련된 세포 유전학적 이상에 대한

연구는 MM이 이질적인 질환이라는 것을 나타내며, 위험적응식

접근법과 개별화된 치료가 환자 관리 개선에 추가적인 도움이

된다고 제안한다.

NCCN 다발성 골수종 전문위원단이 집대성한 이 가이드라인에서는 MM

환자의 진단, 치료 및 추적검사에 대해 다룬다.

문헌 검색 기준 및 가이드라인 업데이트 방법

다발성 골수종에 대한 NCCN 가이드라인®을 업데이트하기 전에,

PubMed 데이터베이스를 전자 검색하여 04/14/2015 ~ 04/14/2016에

발행된 다발성 골수종 분야의 주요 문헌을 확보하였다. 검색 수행

시 다음 검색 용어를 사용하였다. 무증상 골수종 또는 다발성

골수종. PubMed 데이터베이스는 의학 문헌으로 가장 광범위하게

사용되는 자료이며 동료가 평가한 생물의학 문헌만을 색인으로

표지하고 있기 때문에 이를 선택하였다.8

영어로 발행된 인간 대상 연구를 선택하여 검색 결과를 좁혔다.

해당 결과는 다음 논문 유형으로 한정되었다. 임상 시험, 2상 임상

시험, 3상 임상 시험, 4상 가이드라인, 무작위배정 대조 시험, 메타

분석, 체계적인 검토, 및 검증 연구.

PubMed 검색의 결과에 대해 잠재적인 관련성을 조사하였다. 주요

PubMed 논문과 이 가이드라인에 관련되고 전문위원단이 논의한 추가

자료 논문이 이번 버전의 논의 부분(예: 인쇄 전의 전자 출판, 회의

초록)에 포함되었다. 높은 수준의 증거가 결여된 권고사항은 낮은

수준의 증거와 전문가 의견을 근거로 한다.

NCCN 가이드라인의 개발과 업데이트 전체 세부 사항은 NCCN

웹페이지에서 찾아볼 수 있다.

모든 환자에게 실시하는 초기 진단 정밀 검사에는 증상 및 무증상

MM을 구별하기 위해 해당 내역 및 신체 검사와 다음 기본 혈액 연구

및 생물학적 평가를 포함해야 합니다. 즉, 감별 및 혈소판수를

포함하는 전혈구(CBC), 혈액요소질소(BUN), 혈청 크레아티닌 및

혈청 전해질, 혈청 칼슘, 알부민, 젖산탈수소효소(LDH), 베타-2

마이크로글로불린을 포함해야 한다. BUN과 크레아티닌의 증가는


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed#facet_date_range_divds1

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/guidelines-development.asp




다발성 골수종

신장 기능의 저하를 나타내는 반면 LDH와 베타-2 마이크로글로불린

수준은 종양 세포 부하를 반영한다.

혈청과 소변의 단클론 단백질(M-단백질) 성분은 다음의 소변 및

혈청 분석을 통해 평가한다. 초기 진단 정밀 검사의 일환인 소변

분석에는 24시간된 소변에 함유된 총 단백질 평가,

요단백전기영동(UPEP) 및 요면역고정 전기영동(UIFE) 검사가

포함된다.

혈청 분석에는 정량적 면역글로불린 수준(IgG, IgA 및 IgM),

혈청단백전기영동(SPEP) 및 혈청면역고정전기영동(SIFE) 검사가

포함되어 현재 존재하는 M-단백질의 유형에 대한 구체적인 정보를

얻을 수 있다. 다양한 단백질, 특히 M-단백질의 변화와 비율을

평가하면 질병의 진행 및 치료에 대한 반응을 추적하는데 도움이

된다. 혈청 유리경쇄(FLC) 분석을 SPEP 및 SIFE과 함께 사용하면 MM

및 관련 형질 세포 질환에 대한 선별검사를 하는 동안 높은

민감도를 보인다.9 따라서 이 분석은 현재 다발성 골수종에 대한

NCCN 가이드라인에서 초기의 진단적 정밀 검사 중 일부로서

포함된다. 혈청 FLC분석도 의미불명 단세포군

감마글로불린병증(MGUS), 무증상 골수종, 활동성 골수종,

면역글로불린 경쇄 아밀로이드증 및 고립성 형질세포종을 포함한

형질 세포 질환에서 예후적 가치를 지닌다.9,10 혈청 FLC분석을

통해서도 경쇄 아밀로이드증 및 소량분비성(oligosecretory) 골수종

환자의 정량적 모니터링이 가능하다. 위에 설명된 모든 사항 이외에

FLC 비율은 국제골수종연구그룹(IMWG)의 통일된 반응 기준에 따른

엄중완전반응(sCR) 확인 시 필요하다.11 측정 가능한 소변 M-

단백질이 있는 환자를 모니터링하기 위해 24시간 UPEP을

유리경쇄(FLC) 분석으로 대체할 수 없다.

환자 대부분은 관련된 요단백 유무와 상관없이 혈청 M-단백질을

보유하고 있다. 새로 진단받은 1,027명의 MM 환자를 대상으로 한

Mayo Clinic의 평가에서 환자의 20%가 분비성 소변 M-단백질을

지니고 있었지만, 환자의 3%는 혈청도 소변 M-단백질도 없었으므로

비분비성 골수종으로 판명되었다.12 혈청 FLC 분석은 비분비성

골수종을 지닌 일정 비율의 환자에서 질병 반응과 진행을

모니터링할 때 유용하다. 골수종 또는 M-단백질을 정량화한 후에는,

후속 연구에 동일한 검사를 사용하여 정확한 상대 정량을 얻는 것이

중요하다.

골수 형질 세포 침윤을 평가하기 위해서는 골수 형질 세포의 양적

및/또는 질적 이상을 검출할 수 있는 골수천자 및 생검이

바람직하다. 골용해성 병변 평가에는 전신 골격방사선검사 또는

전신 저선량CT가 권장된다.

MM이 형태상 유사하더라도, 해당 질환의 여러 아형들이 유전자 수준

및 분자 수준에서 확인되었다. 초기 진단 시 골수 연구에는 중기

세포유전학 및 골수천자에서 획득된 형질 세포로 실시한

형광동소혼성화(FISH) 염색체 분석을 포함해야 한다. 전위, 결손

또는 증폭과 연관된 MM 환자의 경우 특정 염색체 이상이 발견된다.

17p13의 결손(종양 억제 유전자좌, p53)은 TP53의 이형접합 손실로

이어지며 이는 MM이 지닌 고위험 인자로 여겨진다.13-15 MM이 지닌

기타 고위험 염색체 이상은 14q32에 위치한 IGH유전자(면역글로불린

중쇄 부호화) 관련 배열이 특정하게 다시 이루어지는 구조적 변화를

특징으로 한다. 여러 환자 하위군이 14q32 전좌에 근거하여

확인된다. 3개의 주요 전좌는 t(11;14)(q13;q32), t(4;14)(p16;q32)

및 t(14;16)(q32;q23)이다. 여러 연구에 의하면 t(4;14)와

t(14;16)를 지닌 환자의 예후는 좋지 않지만, t(11;14)는 위험





다발성 골수종

증가에 영향을 미치지 않은 것으로 여겨진다.16-18 Del13q는 FISH

연구에서 관찰되는 일반적인 이상이지만, 중기 세포유전학에서

관찰된 경우에만 음성 예후 인자가 되었다.

1번 염색체의 이상도 MM에서의 빈번한 염색체 변화에 속한다.19

단완은 결손과 가장 빈번한 관련이 있고, 장완은 증폭과 관련이

있다.20 1q21의 증가/증폭은 MM의 진행 위험을 증가시키고 증폭

발생률은 새로 진단된 환자보다 재발된 환자에서 더 높다.19,21

요법 접근 방식에 대한 예후 상담, 선택 및 치료 접근법 시퀀싱

결정을 위해 일부 기관에서는 환자를 염색체 표지자에 근거한

다양한 위험군으로 계층화하는 방법을 사용하고 있다.22,23 NCCN

다발성 골수종 전문위원단에 따르면, 혈장 세포의 예후 추정을 위한

FISH 전문위원단에는 최소한 t(4;14) 및 t(14;16), 17p13 결손

프로브 및 1번 염색체 증폭이 포함되어야 한다. 이 정보를

효율적으로 활용하면 생물학적 아형을 결정하고 예후를 권고할 수

있다.

예후 세포유전학적 표지자 외에도, 생물학적 인자 또는 유전자 발현

특징은 예후 파악과 합리적 치료의 결정에 도움이 될 수 있다.24,25

유전자 발현 프로파일링(GEP)과 같은 대량신속처리 유전체 도구를

사용함으로써 MM의 분자 아형이 추가적으로 이해되고 있다.26 현재

이용할 수 있는 최신 치료 접근법으로, MM 환자 대다수는 장기적인

질병 관리를 기대할 수 있게 되었다. 하지만 세포유전학적,

분자적으로 정의된 고위험 질환의 환자는 저위험 환자와 동일한

특정 치료법의 혜택을 얻지 못하며, 대안적 요법을 필요로 한다.

GEP는 잠재력을 가진 강력하고 신속한 도구로서, 위험 층화를 더욱

개선하고, 치료 결정에 도움을 주며, 신약 설계 및 개발에 정보를

제공하는 예후적 가치를 제공한다. 몇몇 그룹이 MM 세포의 GEP

특징에 근거하여 15-유전자, 70-유전자 및 92-유전자 모델을

확인하고 개발했다.27-29 연구에 따르면 15-유전자, 2770-유전자 28또는

92-유전자 29모델을 기반으로 하는 고위험군 환자는 저위험군 환자에

비해 생존 기간이 짧다. NCCN 전문위원단이 만장일치로 동의한

바로는, 현재 진단 정밀 검사 시, 임상 실행방식에 GEP를 주로

사용하지는 않지만, 선정한 환자를 대상으로 GEP가 질병의 공격성을

추정하고 치료의 개별화에 유용한 도구이며 도움이 될 수 있다고

했다.

골수 면역조직화학법은 단클론 형질 세포의 존재를 확인하고 형질

세포의 관여를 더욱 정확하게 정량화하기 위한 일부 사례에서

유용하며, 골수 유동세포계수법은 특정 상황에서 도움이 될 수

있다.

추가 진단 검사

NCCN 다발성 골수종 전문위원단은 일부 상황에서 유용할 수 있는

추가 검사를 권장한다. 이에는 전신 MRI30 또는 전신 PET/CT 스캔이

포함된다.31 활동성 골수종은 PET 스캔에서 양성으로 나타난다.32,33

PET/CT 및 MRI 스캔은 단순 방사선 사진보다 더 민감하며, 증상

영역이 일반적인 방사선 사진에서 이상을 나타나지 않을 때에만

사용 지시가 내려진다. 유도 요법 및 줄기세포 이식 후 FDG PET/CT

결과는 MM 증상이 있는 환자의 예후 예측에 도움이 된다.34,35

형질세포종의 존재를 확인하기 위해 조직생검도 필요할 수 있다.

형질 세포 증식법은 증식 중인 골수종 세포 개체군을 식별하는데

도움이 될 수 있다.36 이 외에도, 특히 M-단백질이 높은 환자에게서

아밀로이드증이 의심되고 혈청 점도를 평가해야 할 경우, 골수 및

지방체 염색을 고려하여 아밀로이드 존재를 파악해야 한다.





다발성 골수종

선정된 MM 환자에서 동종 이식을 고려해 볼 수 있다. 이러한 접근

방식의 경우, 골수이형성 또는 비골수이형성/저강도 치료가 가급적

사람백혈구항원(HLA) 동위형 자매 세포를 통해 얻은 줄기세포를

주입(즉, 말초혈액 또는 골수)하여 시작된다. 해당 사례에서 환자는

HLA 유형일 필요가 있다.

MM 환자에게는 비스포스포네이트 요법이 고려되므로 기준치 골밀도

검사가 권장될 수 있다.

이전 섹션에서 논의한 임상 평가 및 실험실 평가의 결과를 근거로,

환자는 무증상(증상이 없는) 질환 또는 활동성(증상성) 질환 환자로

초기에 분류된다. 각 정의에 관해서는 NCCN 다발성 골수종 지침의

“다발성 골수종(무증상 및 활동성)” 섹션을 참조한다.

국제골수종연구그룹(IMWG)은 MM 질환 정의를 최근에 업데이트하여,

기존의 CRAB 기능 요건에 생체표지자를 포함시켰다.37 MM을 정의하는

CRAB 기준은 다음과 같다. 즉, 고칼슘혈증[>11.5mg/dL],

신부전[크레아티닌 >2mg/dL 또는 크레아티닌 청소율 < 40mL/min],

빈혈[헤모글로빈 <10g/dL 또는 2 g/dL < 정상] 및 골병변의 존재

유무이다. IMWG도 골격 방사선촬영술, 전신 MRI 또는 전신 PET-

CT에서 발견되는 하나 이상의 골용해성 병변의 존재가 골질환의

기준을 충족한다는 것을 확인했다.37 IMWG이 확인한 MM 정의

생체표지자는 다음 사항 중 하나 이상을 포함한다. 즉, 골수에서의

≥ 60%인 클론성 형질 세포, 유리경쇄 ≥100㎎/L인, 침범된/침범되지

않은 유리경쇄(FLC) 비율 100 이상 또는 하나 이상의 국소 병변(뼈

또는 골수와 관련)을 나타내는 MRI 결과를 포함한다.37

IMWG의 무증상(증상이 없는) 환자에 대한 기준에는 혈청 M-

단백질(IgG 또는 IgA) ≥30g/L 및/또는 클론 골수 형질 세포 10~60%

및 골수종을 정의하는 반응이나 아밀로이드증의 부재가 포함된다.37

IMWG이 업데이트한 MM의 진단 기준을 사용하면 특정 생체표지자에

기초하여 최종 장기 손상 전에 요법을 시작할 수 있으며, PET-CT 및

MRI를 포함하여, MM을 진단하는 민감한 영상 진찰 기준도 사용할 수

있다.37

활동성 골수종 환자는 Durie-Salmon 병기결정체계 또는

국제병기체계(ISS)에 근거하여 분류가 가능하다.38 ISS는 쉽게 얻을

수 있는 실험실 측정치(혈청 베타-2 마이크로글로불린 및 혈청

알부민)에 근거하며, 치료 이력이 없는 MM 환자의 경우

Durie-Salmon 병기결정 체계보다 사용하기가 더 쉽다. ISS는 최근에

개정되어 혈청 LDH와 고위험 FISH 이상[t(4;14), t(14;16), 17p13

결손]을 포함하였다.39

반응 기준

치료에 대한 반응 평가는 골수종 치료의 핵심 결정요소이다.

IMWG 반응 기준은 유럽혈액골수이식학회/국제골수이식등록

협회/미국골수이식등록 협회(EBMT/IBMTR/ABMTR) 반응 기준을 근거로

개발되었으며, 일관된 보고에 도움이 되도록 교정 및 개선을

거쳤다.40

완전반응(CR), sCR, 면역표현형 CR, 분자 CR, 아주 좋은 부분

반응(VGPR), 부분 반응(PR), 재발성/불응성 골수종에 대한 최소

반응(MR), 안전병변(SD) 및 진행성 질환(PD)에 관해11,41,42 업데이트된

IMMWG 반응 기준은 NCCN 다발성 골수종 지침의 다발성 골수종 반응

기준 섹션에 정의되어 있다. 이는 최근 업데이트되어 최소 잔여

질병(MRD)에 대한 평가 측정을 포함시켰다. 향후 임상 시험 시

IMWG의 통일된 반응 기준을 사용하는 것이 바람직하다.43





다발성 골수종

고립성 형질세포종

고립성 형질세포종으로 추정되는 수많은 환자가 잠재 질환 환자로

확인되기 때문에, 전신병의 존재를 배제할 수 있도록 고립

형질세포종 진단 시 철저한 평가가 요구된다. 고립성 형질세포종은

골성 또는 골외성으로 다시 분류된다. 골성 형질세포종은 다른

질환의 증거 없이 뼈에서 유래하는 형질세포종으로 정의된다.

연조직에서 발현하는 고립성 형질세포종은 골외로 지칭한다.44

1992~2004년 사이에 SEER 데이터베이스를 분석한 결과에 따르면,

골성 형질세포종의 발생률이 골외성 형질세포종의 경우보다 40%가

높았던 것으로 나타났다.(P< .0001)45

고립성 형질세포종에 대한 1차 치료

골성 형질세포종과 골외성 형질세포종에 대한 치료 및 추적검사

옵션은 유사하다. 방사선 치료가 고립성 형질세포종을 국소적으로

탁월하게 억제하는 것으로 나타났다.46-52 가장 큰 규모의 후향적

연구(N = 258)에는 고립성 형질세포증(n = 206) 또는 골수외

형질세포종(n = 52)를 지닌 환자를 포함했다.53 치료는 RT 단독(n =

214), RT + 화학 요법(n = 34) 및 수술 단독(n = 8) 요법을

포함했다. 5년 생존율(OS)은 74%, 무병 생존율은 50% 및 국소 통제

OS는 85%였다. 국소 RT를 받은 환자는 그렇지 않은 환자(60%)보다

국소 재발률이 낮았다(12%).52

고립성 형질세포종의 치료를 위한 최적의 방사선량은 알려져 있지

않다. 대부분의 논문에서 사용된 선량은 30~60Gy이다.51,52,54

골성 형질세포종이 있는 환자의 경우, NCCN 전문위원단은

구조적으로 불안정하거나 신경학적 압박과 관련된 문제가 있으면,

수술 후 관련 영역에 1차 방사선 치료(40-50Gy)를 권장한다. 골외성

형질세포종의 경우, 55필요 시 1차 치료는 수술 후 관련 영역의

방사선 치료(40-50Gy)49가 된다.

고립성 형질세포종에 대한 감시/추적검사

고립성 형질세포종과 골외성 형질세포종에 대한 추적검사 및 감시

검사는 혈액검사 및 소변검사로 이루어진다. 질환의 민감도 확인을

위해 M-단백질에 대한 연속 및 수시 측정이 필요하다.

혈액검사에는 CBC, 크레아티닌, 알부민, 수정 칼슘에 대한 혈청

화학 검사, 혈청 정량적 면역글로불린, SPEP, SIFE 및 혈청 FLC

분석이 포함된다. 일부 상황에서는 LDH 및 베타-2

마이크로글로불린에 대한 검사가 유용할 수 있다.

소변 검사에는 24시간 소변에 함유된 총 단백질 분석, UPEP 및

UIFE가 포함된다.

임상적 필요에 따라 골수천자 및 생검, MRI 및/또는 CT 및/또는

PET/CT를 사용한 영상진찰 연구가 권장된다. PET 영상은 고립성

형질세포종을 지닌 환자의 조기 골수 침범을 발견할 수 있다.33,56,57

골격 조사는 연 1회 또는 임상적 필요에 따라 실시하는 것이

바람직하다.

골수종으로 진행하는 경우, 해당 환자를 Discussion 섹션의 초기

진단 정밀 검사(Initial Diagnostic Workup)에 나온 설명대로

재평가하고, 임상적 필요에 따라 전신요법을 시행해야 한다.

무증상(증상이 없는) 골수종

무증상(증상이 없는) 골수종은 증상이 없고 관련된 기관 또는 조직

장애가 없는 질병 단계를 의미한다.58 유의한 빈혈, 고칼슘혈증 또는





다발성 골수종

골질환 없이 M-단백질 양이 적은 Durie-Salmon 1기 골수종 환자가

이 카테고리에 속한다. 무증상 MM 환자는 치료 없이도 다년간

무통성의 경과를 보일 수 있다.

무증상(증상이 없는) MM의 1차 치료

Durie-Salmon 1기를 포함한 무증상 골수종 환자는 질환이

진행되기까지 수개월에서 수년이 걸리므로 1차 치료는 필요하지

않다. 이러한 환자는 증상성 골수종59 으로 전환될 위험이 평생

존재하므로 환자를 면밀히 추적 관리해야 한다.

PETHEMA 그룹의 비교적 소규모, 무작위배정, 전향적인 3상 연구에서

활동성 MM으로 진행될 위험이 높은 무증상 골수종 환자 (n = 125)

에 대해 레날리도마이드와 덱사메타손을 통한 조기 치료 여부를

조사했다.60 연구에서 고위험군은 다음기준을 사용하여 정의하였다.

즉, 최소한 10%의 혈장 세포 골수 침윤 및/또는 단클론

구성요소(IgG 수준 ≥3g/dL, IgA 수준 ≥2g/dL 또는 비뇨기의 Bence

Jones 단백질 수준 >1g/24 시간) 및 골수 침윤에 최소한 95%의

표현형 비정상 형질 세포를 기준으로 정의하였다. 40개월 동안의

중앙값(범위: 27~57개월) 추적조사에서, 레날리도마이드와

덱사메타손을 통한 치료는 증상 질환으로 진행되기까지의 시간

중앙값이 치료하지 않은 경우에 비해 연장됐다.(치료 군은 관찰

군의 21개월에 비해 진행까지의 시간에 도달되지 않았음. HR, 0.18;

95% CI, 0.09–0.32; P < .001). 시험 3년 차에 보고된 OS는

레날리도마이드 및 덱사메타손으로 치료한 군에서 더 높았다(94% 대

80%; HR, 0.31; 95% CI, 0.10–0.91; P = .03).60

NCCN 전문위원단에 따르면, 연구에서 명시한 고위험 기준은 현재

일반적으로 사용되지 않고 있다. 시험에 사용된 기준에 기초하여,

일부 활동성 골수종 환자는 고위험 무증상 골수종 환자로

분류되었다. NCCN 전문위원단은 고위험 무증상 골수종에 대한

정의를 재평가할 필요있다고 확신한다. 전문위원단은 골수종 예방

요법을 통해 활동성 MM으로 진행 가능성이 위험이 높은(임상

시험에서 정의한대로) 모든 무증상 골수종 환자에게 치료를

시작하는 것은 시기 상조 라고 생각한다. NCCN 다발성 골수종

전문위원단은 무증상 골수종 환자의 경우 초기에 3~6개월

간격(카테고리 1 권장사항)으로 관찰하거나, 임상 시험에 등록할

것을 권장한다.

무증상(증상이 없는) 골수종의 관찰/추적검사

감시/추적검사에는 CBC-크레아티닌, 알부민, LDH, 칼슘 대상의 혈청

화학 검사, 베타-2 마이크로글로불린-혈청 정량적 면역글로불린,

SPEP, SIFE 및 혈청 FLC 분석이 포함된다. 소변 검사에는 24시간

소변에 함유된 총 단백질 분석, UPEP 및 UIFE가 포함된다.

연 1회 또는 임상적 필요에 따라 골격 조사 또는 전신 저선량 CT를

실시하는 것이 바람직하다. 임상적 필요에 따라 골수천자 및 생검,

MRI 및/또는 CT 및/또는 PET/CT를 통한 영상 연구를 권장한다.61 PET

영상진찰은 활동성 골수종을 안정적으로 예측하는 것으로 보인다.

FDG 흡수율를 통해, 낮은 수준의 무증상 골수종이 PET 스캔에서

일관되게 음성으로 나타난다.32 또한 PET 영상진찰은 활동성 질환의

정도를 평가하고, 골수외 침범을 검출하거나, 치료 반응을 평가할

수 있다.33,62-64

다항목 유동세포계수법은 새로운 도구로서, 무증상 골수종 환자에

대한 추적검사/감시 전략을 개별화하는데 도움이 된다. 골수에서

비정상 세포를 측정하고 활동성 골수종의 진행 위험에 관한 정보를

제공한다. M-단백질(비-IgG)의 양, 유형 및 비정상 혈청 FLC 분석이

보여준 바와 같이, 골수 형질 세포 구획 내 비정상 형질 세포의





다발성 골수종

높은 비율(>95%)은 무증상 골수종 환자나 의미불명 단세포군

감마글로불린병증(MGUS) 환자의 진행 위험을 예측하는 것으로

나타났다.65,66 NCCN 다발성 골수종 전문위원단에 따르면, 다항목

유동세포계수법의 정보는 무증상 골수종 환자의 추적조사/감시

계획에서 유용할 수 있다. 이 검사는 표준화되거나 폭넓게 이용될

수 있는 것이 아니므로, 경험 있는 실험실에서만 수행하도록

전문위원단은 권장한다.

질환이 증상성 골수종으로 진행되면, 환자를 증상성 MM에 대한

지침에 따라 치료해야 한다.

활동성(증상성) 다발성 골수종

활동성(증상성) 다발성 골수종의 1차 치료

활동성(증상성) 골수종을 나타내는 환자들은 초기에 1차 요법으로

치료를 받고, 선정된 환자는 1차 요법 후에 자가 줄기세포 지원이

포함된 고선량 화학요법이 이어진다. 다양한 1차 치료법에 대한

연구에서는 이식 대상자와 비이식 대상자의 반응률 및 반응 깊이

향상에 초점을 맞추고 있다. NCCN 전문위원단은 치료 1~2주기 후,

1차 치료에 대한 반응을 평가하는 것이 중요하다고 언급했다.

니트로소우레아 또는 알킬화제와 같은 약물에 줄기세포가 노출되면

줄기세포보존에 문제가 발생할 수 있기 때문에 잠재적으로

줄기세포이식(SCT) 대상이 될 수 있는 환자에게 해당 약물(특히,

멜팔란) 요법을 진행해서는 안 된다. 따라서, 진행된 MM 환자를

평가하는 첫 번째 단계 중 하나는 연령과 공존질환을 근거하여

환자가 고선량 요법 및 이식 대상인지를 판단하는 것이다. 하지만,

고령 및 신장기능장애가 이식의 절대적 금기사항은 아니라는 점을

유념해야 한다. 또한, 진단 시 모든 환자에 대해 지지 요법을

고려하는 것도 중요하다. 예를 들어, 환자 80%가 골질환, 최대

33%가 신장 질환을 앓고 있다. 프로테좀 억제제 기반의 요법은

신부전 환자 및 특정 유해 세포 유전적 특성이 있는 환자에게

유익할 수 있다.67

골질환, 신장기능장애 및 고칼슘혈증, 과다점도, 응고/혈전증 등의

기타 합병증에 대해서는 적절한 보조 조치를 통해 치료를 받아야

한다.(이 Discussion란의 다발성 골수종에 대한 부속 치료 참조).

모든 환자를 대상으로 반드시 지지 요법을 신중하게 접근하여, 치료

결과를 방해할 수 있는 초기 합병증을 예방해야 한다.

가이드라인의 골수종 요법 페이지에서 NCCN 다발성 골수종

전문위원단이 권장하는 이식 대상자 및 비이식 대상자의 1차 치료

요법 목록을 확인할 수 있으며 유지 요법에 권장하는 약물 목록도

확인이 가능하다. 해당 목록은 선별적이며 모든 요법을 포함하지는

않는다. NCCN 골수종 전문위원단은 모든 골수종 요법을 "선호"또는

"기타"로 분류했다. 이와 같이 요법을 분류하는 목적은 요법의

상대적 효능 및 독성을 전문위원단에게 환기시키기 위한 것이다.

전문위원단이 고려하는 요인에는 요법에 대한 효능, 독성 및 치료

일정이 포함된다.

NCCN 전문위원단은 골수종 1차 치료를 위한 표준 요법으로 2가지

약물 요법보다 3가지 약물 요법을 선호한다. 이는 임상 시험에서

개선된 반응률, 반응의 깊이, 무진행 생존율(PFS) 및 전체

생존율(OS)을 3가지 약물 요법으로 파악한 결과이다. 하지만,

전문위원단은 환자가 고령 및/또는 허약하고 3가지 약물 요법을

견딜 수 없는 경우에는 2가지 약물 요법을 사용할 수 있다고

언급했다.





다발성 골수종

독성에 대한 우려 및/또는 더 효과적인 요법의 유용성으로 인해 MM

환자의 현재 표준 치료를 더 이상 고려하지 않는 요법은 NCCN

가이드라인의 치료 옵션 목록에서 삭제되었다. SCT 대상자의 경우,

NCCN 전문위원단이 더 이상 권장하지 않는 요법에는

탈리다마이드/덱사메타손, 단일 약제로서의 덱사메타손 및

리포좀독소루비신/빈크리스틴/덱사메타손(DVD)이 포함된다. 비이식

대상자의 경우, NCCN 전문위원단이 더 이상 권장하지 않는 요법에는

멜팔란함유요법, 탈리도마이드/덱사메타손, DVD,

빈크리스틴/독소루비신/덱사메타손(VAD)이 포함된다. 멜팔란 기반의

요법은 유의한 혈구 감소를 야기할 수 있고 최신 약물의 연속된

사용을 제한할 수 있다.

IMiD 기반 요법을 받는 환자에게는 정상용량의 아스피린 예방법을

권장한다. 항응고제는 IMiD 기반 요법 환자와 혈전증 고위험

환자에게 권장된다.

예방적 항바이러스 요법은 프로테아좀 기반의 치료를 받는 모든

환자에게 권장된다.68,69 이유는 MM 및/또는 치료 관련 골수억제로

인해 손상된 림프구 기능이 단순 포진 감염이나 대상 포진을 다시

활성화시킬 수 있기 때문이다.69-72

카르필조밉(Carfilzomib)은 잠재적으로 심장 및 폐에 독성을 일으킬

수 있다.73 카르필조밉으로 치료를 시작하기 전에 신중하게

평가하고, 치료 중에는 밀접한 모니터링을 권장한다.73

이식 대상자에게 선호되는 1차 치료 요법

보르테조밉(Bortezomib) 기반의 3가지 약물 요법은 SCT 자격

환자에게 선호되는 1차 치료 옵션으로 선정된 바 있다. 이에는

보르테조밉/레날리도미드/덱사메타손,

보르테조밉/독소루비신/덱사메타손 및

보르테조밉/시클로포스파미드(cyclophosphamide)/덱사메타손이

포함된다.

NCCN 전문위원단은 피하 투여가 보르테조밉에 선호하는 경로임에

주목했다. 이는 MMY-3021 시험 결과를 기반으로 한다. 이 시험에서

222명의 환자에게 전통적인 정맥내(IV) 경로 또는 피하 경로를 통해

단일 제제인 보르테조밉을 무작위로 투여했다.74 이 연구의 결과는

1차 평가변수(단일 제제인 보르테조밉 4주기 이후의 전반적인

반응률[ORR])에 대해 피하 대 IV 보르테조밉이 비열등성 효능

관계임을 보여준다. 일관된 결과들이 2차 평가기준에서 나왔다.74

결과에서 진행 시간 또는 그룹 간의 1년 OS는 유의한 차이가 없음을

보여주었다.74,75 하지만, 보르테조밉을 피하 투여한 환자는 말초

신경 병증이 현저하게 감소했다. 전문위원단은 보르테조밉 요법

환자에게 대상포진 예방을 권장한다.

NCCN 다발성 골수종 전문위원단은 1차 치료 과정 초기에 말초 혈액

채취를 권장한다. 이는 가급적이면 초기 치료 후 3~4주기 때가

좋다.

보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손

2상 및 3상 연구 결과에 따르면, 보르테조밉, 레날리도마이드 및

덱사메타손을 이용한 1차 치료는 새로 진단받은 MM 환자, 이식

대상자 및 이식 비대상자 모두에서 능동적이며 잘 받아들여 지는

것으로 나타났다.76-78

새로 진단을 받은 MM 환자의 레날리오마이드/보르테조밉/

덱사메타손에 대한 1/2상 전향적 연구에서, 부분 반응 비율은

100%였고, VGPR는 74% 이상, CR/근접 CR은 52%였다.76





다발성 골수종

보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손의 1차 치료 효과는 2상 IFM

2008 시험78 및 2상 EVOLUTION 시험 결과에서도 나타났다.77 2상 IFM

2008 시험에서, 환자에게 보르테조밉, 레날리도마이드 및

덱사메타손을 유도 요법으로 투여하고 후속적으로 SCT를 실시했다.78

이후 환자에게 공고 요법 주기로서 보르테조밉, 레날리도마이드 및

덱사메타손 2주기를 투여하고 1년 동안 레날리도마이드 유지 요법을

실시했다. 유도 완료 시점에서 VGPR 이상 비율은 58%였다.78 이식 및

공고 요법 후 VGPR 이상 비율은 각각 70%와 87%였다.78 2상

EVOLUTION 시험은 무작위 다기관 환경에서

보르테조밉/사이클로포스파마이드/레날리도마이드/덱사메타손 대

보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손 대

사이클로포스파마이드/보르테조밉/덱사메타손의 병용 시, 내약성과

효능을 조사하기 위해 설계되었다.77

보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손으로 1차 치료 후 보르테조밉

유지 요법을 사용한 ORR은 85%(51% ≥ VGPR 및 24% CR)이었고, 해당

1년 PFS는 보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손 군에서 83%였다.77

이 삼중항은 다기관 3상 SWOG S077 시험에서 레날리도마이드 및

덱사메타손에 비교되었다.79 이전에 치료받지 않은 MM 환자(n =

525)를 무작위로 할당하여 보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손

대

레날리도마이드/덱사메타존로 6개월 유도 치료를 실시하였으며,

이후 진행이나 수용할 수 없는 독성이 될 때까지

레날리도마이드/덱사메타손으로 유지 요법을 실시했다. 55개월의

중간 추적검사에서 보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손 치료가

레날리도마이드/덱사메타존 치료에 비해 ORR(82% 대 72%)과 CR(16%

대 8%), 월등한 중앙값 PFS(중앙값 43개월 대 30개월, 위험

비율[HR], 0.71; 95% CI, 0.56-0.91) 및 개선된 OS(중앙값 75개월

대 64개월; HR 0.71; 95% CI, 0.52-0.97)의 비율이 더 높게

나타났다. 예상대로, ≥3 등급 신경 병증은 보르테조밉을 함유한

군에서 더 자주 나타났다.(24% 대 5%: P < .0001)79

NCCN 전문위원단은 보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손 요법을

이식 적합 MM 환자의 1차 치료를 위한 카테고리 1 옵션으로

포함시켰다.

보르테조밉/시클로포스파마이드/덱사메타손

새로 진단받은 MM 환자가 참여한 3가지 2상 연구 자료는

시클로포스파마이드, 보르테조밉 및 덱사메타손(CyBorD)을 통한 1차

치료로서의 높은 반응률을 입증했다.77,80,81 미국과 캐나다에서 Reeder

등이 시행한 시험은 CyBorD 1차 요법에서의 VGPR 이상 또는 61%와

39%의 CR/근접 CR 중 더 큰 부분을 포함하여 88%의 ORR을

입증했다.80 1차 치료 후 나타난 반응의 깊이는 이식을 받은

환자에게서 이식 후에 유지되었다(CR/근접 CR 70%, 최소 VGPR 이상

비율이 74%였다).80 장기간 추적조사 분석에 따르면, 5년 PFS와 OS

비율은 42%(95% CI, 31-57)와 70%(95% CI, 59-82)였다.82

독일의 DSMM XIa 연구에 대한 분석도 1차 치료로 CyBorD를 투여할

경우 높은 반응을 입증했다.(ORR은 84%, PR은 74%, CR은 10%였다).

불량한 세포유전을 지닌 환자에게서 높은 반응률이 관찰되었다.81

2상 EVOLUTION 연구의 업데이트된 결과에서, CyBorD를 이용한 1차

치료는 75%의 ORR을 입증했으며(22% CR 및 41% ≥VGPR), 1년 PFS는

93%였다.77

이 3건의 2상 연구 자료에 근거하여, NCCN 다발성 골수종

전문위원단은 이제 이식 대상자에게 이용할 수 있는 1차 치료





다발성 골수종

옵션의 목록에 시클로포스파미드/보르테조밉/덱사메타손의 병용을

카테고리 2A 권장사항으로 포함시켰다.

주 2회의 보르테조밉은 치료 지연이나 중단으로 야기된 효능을

제한하는 독성과 관련이 있을 수 있다. 따라서 Reeder 등은 요법을

주 1회 일정의 보르테조밉으로 수정하였다.83 이 연구에서 주 1회

보르테조밉으로 치료한 환자들은 주 2회 일정과 비슷한 반응을

보였다(ORR 93% 대 88%, VGPR 60% 대 61%). 또한, 해당 환자 더

적은 3/4등급는 이상 반응을 경험했다.(37%/3% 대 48%/12%) 수정된

투여 일정에서는 보르테조밉과 덱사메타손의 투여량 감소 횟수가

줄어들었고 두 집단에서 신경병증 비율은 같았다. 하지만 주기 당

총 보르테조밉 투여량은 주 1회 일정이 주 2회 일정보다 더

많았다.(6.0 mg/m2 대 5.2/mg/m2)83

보르테조밉/독소루비신/덱사메타손

2기/3기 MM을 새로 진단 받은 환자를 대상으로 실시한

HOVON-65/GMMG-HD4 그룹의 3상 시험에서 업데이트된 결과에 따르면,

VAD에 비해 보르테조밉, 독소루비신 및 덱사메타손을 사용한 1차

치료 후 반응률이 높게 나타났으며, 이 우수한 반응률(CR + 근접 CR

31% 대 15%; P < .001)은 ORR이 유의하게 높은 SCT 이후에도

유지되었다.84 예상치 못한 독성은 발생하지 않았으며, 13q의 결손은

반응에 유의한 영향을 미치지 않았다. 보르테조밉 유지 요법으로

반응률이 향상되었다.(34% 대 49%, P < .001)84 41개월의 중간

추적조사에서, VAD 후 SCT 및 탈리도마이드 유지 요법으로 치료한

환자의 PFS가 28개월이던 것에 비해 1차 치료로

보르테조밉/덱소루비신/덱사메타손을 사용한 후 SCT 및

탈리도마이드 유지 요법으로 치료한 환자의 PFS는 35개월이었다.

보르테조밉/덱소루비신/덱사메타손 치료를 받은 환자의 PFS가

유의하게 높았다.(HR, 0.75; 95% CI, 0.62–0.90; P = .002)84 OS는

보르테조밉/덱소루비신/덱사메타손 군에서도 더 좋은 결과를

보였다.(HR, 0.77; 95% CI, 0.60–1.00; P = .049) 크레아티닌

농도가 2mg/dL 이상 증가한 고위험 환자의 경우, 보르테조밉은 평균

13개월에서 30개월 기간의 PFS(HR, 0.45; 95% CI, 0.26–0.78; P

= .004) 및 평균 21개월에서 54개월의 OS(HR, 0.33; 95% CI, 0.16–

0.65; P < .001)를 유의하게 향상시켰다. 증가한 PFS가 주는 이익도

17p13 결손 환자에게서 관찰되었다.84 2~4등급 말초 신경병증 비율은

VAD에 비해 보르테조밉을 포함하는 요법으로 치료받은 환자에게서

더 높았다.(40% 대 18%) 또한, 새로 발병한 3~4등급 말초

신경병증이 탈리도마이드 유지 요법으로 치료하는 동안 8%의

환자에서 발생했고 보르테조밉 유지 요법 치료 기간 중에는 5%의

환자에서 발생했다.84

HOVON-65/GMMG-HD4 시험 자료와 NCCN 다발성 골수종 전문위원단의

일치된 의견에 근거하여, 보르테조밉/독소루비신/덱사메타손 요법은

이식 적합 MM 환자의 1차 치료를 위한 카테고리 1 옵션이 된다.

이식 대상자를 위한 기타 1차 요법

3중 약물 요법이 MM 환자에게 선호되는 1차 치료법으로 남아

있지만, 노인이나 허약한 환자는 보르테조밉/덱사메타손 또는

레날리도마이드/덱사메타손과 같은 2가지 약물 요법으로 치료할 수

있다. 이식 적합 환자를 위한 1차 치료 옵션으로 나열된 다른

요법에는 레날리도마이드 및 덱사메타손을 카르필조밉 또는

익사조밉과 병행하는 방법이 포함된다.

보르테조밉/덱사메타손

IFM 협력그룹 시험에서는 이식 적합 환자 482명을 다음의 4개 1차

치료군 중 하나에 무작위 배정하였다. VAD(n = 121) 단독 또는





다발성 골수종

VAD와 덱사메타손/시클로포스파미드, 에토포시드/시스플라틴(DCEP;

n = 121)을 사용하는 공고 요법의 병용, 보르테조밉/덱사메타손

요법(n = 121) 또는 보르테조밉/덱사메타손과 DCEP을 사용하는 공고

요법의 병용(n = 119).85 1차 평가변수는 1차 치료 후의 반응률을

평가하는 것이었다. 연구원들은 EBMT 기준에 따라 반응을

평가했으며40, 이에는 근접 CR(CR이지만 면역고정 양성)86 및

VGPR(혈청 M-단백질 감소율 ≥ 90%, 소변 경쇄 < 100mg/24시간)의

추가 카테고리를 포함했다.11 1차 치료 후, ORR(78.5% 대 62.8%),

CR/근접 CR 비율(14.8% 대 6.4%) 및 VGPR(37.7% 대 15.1%)은

보르테조밉/덱사메타손을 병용한 경우가 VAD의 경우보다 유의하게

더 높았다.85 32.2개월의 중간 추적조사에서 중간 PFS는 VAD와

비교하여 완만했지만 통계적으로 유의하게 연장되지

않았다.(36.0개월 대 29.7개월)85 1차 치료 후 DECP를 공고요법으로

사용한 경우는 반응률에 유의한 영향을 미치지 않았다.85

보르테조밉/덱사메타손 요법은 ISS 3단계 질환 및 저위험 세포

유전학적 이상 환자 및 고위험 MM 환자에게 똑같이 효과적이었다.

보고된 중증 부작용 발생률은 두 치료군이 비슷했다. 혈액학적 독성

및 독성 관련 사망은 VAD의 경우가 보르테조밉/덱사메타손의

경우보다 더 빈번했다. 1차 이식을 통한 유도 기간 동안

2등급(20.5% 대 10.5%)과 3~4등급(9.2% 대 2.5%) 말초신경병증의

비율은 보르테조밉/덱사메타손의 경우가 VAD에 비해 유의하게 더

높았다.85

IFM은 보르테조밉/덱사메타손을 보르테조밉/탈리도마이드의

투여량을 줄여 병용한 것에 덱사메타손을 더한 요법과 비교하는 3상

무작위 시험을 시행했다.87 이 연구에서 관찰된

보르테조밉/덱사메타손 치료군이 달성한 반응률은 이전 시험에서

VAD를 보르테조밉/덱사메타손과 비교하는 반응률과 일치한다.85

t(4;14) 또는 del(17p)을 지닌 환자는 무합병증생존(EFS) 및 OS가

짧은 것으로 알려져 있다. 한 연구에서는 치료 전 이식 적합 MM으로

새로 진단되고, 1차 요법으로 VAD보다 보르테조밉/덱사메타손으로

t(4;14) 또는 del(17p) 치료를 받은 대규모의 연속적인 환자(65세

미만)를 분석했다.67 분석 결과 보르테조밉으로 치료를 받은 t(4;14)

환자의 예후(EFS 및 OS 측면에서, 각각 P < .001 및 P < .001)가

VAD로 1차 치료를 받은 환자에 비해 향상되었음이 입증되었다.67

이 자료와 NCCN 다발성 골수종 전문위원단의 일치된 의견에

근거하여, 보르테조밉/덱사메타손은 이식 적합 MM 환자를 위한

카테고리 1의 1차 요법 옵션에 포함되어 있다.

레날리도마이드/덱사메타손

레날리도마이드는 유력한 탈리도마이드 유사체이다. 이는

탈리도마이드처럼 골수종 세포의 미세환경에서 여러 표적을

공격하여, 다른 표적들 사이에서 세포자멸과 혈관형성 및

사이토카인 회로의 억제를 유발한다. 레날리도마이드는

덱사메타손과 병용하여 재발성/불응성 MM의 치료용으로

미국식약청(FDA)의 승인을 받았다. 레날리도마이드와 덱사메타손도

1차 치료제로 연구되었다. Southwest Oncology Group(SWOG)이

실시한 3상 무작위배정 대조 연구(S0232)는 새로 진단받은 MM

환자를 대상으로 덱사메타손 단독 제제와 덱사메타손 및

레날리도마이드의 병용 요법을 비교했다.88 이 시험은 중간 분석에서

중단되었고 덱사메타손만 단독 투여한 환자는

레날리도마이드/덱사메타손 병용 요법의 전환이 허용되었다. SWOG

자료 및 안전모니터링위원회는 ECOG 3상 연구(E4A03)에서 얻은 예비

결과에 근거하여 등록을 영구적으로 마감할 것을 권장했다.89 SWOG

시험이 중단된 시점에서 1년이 지나, 레날리도마이드/덱사메타손





다발성 골수종

병용군은 덱사메타손 단독군에 비해 개선된 CR을 나타냈다.(22.1%

대 3.8%)88

오픈 라벨 시험에서, 새로 진단된 MM 환자 445명이 고선량 요법

또는 저선량 요법에 무작위로 할당되었다. 반응은 고선량

덱사메타손에서 월등했다. 고선량 요법을 받은 214명의 환자 중

169명(79%)과 저선량 요법를 받은 205명의 환자 중 142명(68%)이

4주기 내에 CR 또는 PR을 보였다.90 하지만, 높은 반응률이 저선량

덱사메타손 요법과 비교하여 우수한 진행까지의 시간, PFS 또는

OS로 이어지지는 않았다. 이 임상 시험은 1년 후에 중단되었다.

고선량 요법 환자는 OS 비율이 그 군에서 유의하게 높았기 때문에

저선량군으로 변경이 허용되었다. 1년 중간 분석에서 OS는 고선량

투여군 87% 대비, 저선량 덱사메타손 투여군에서 96%(P = .0002)로

나타났으며, 2년 OS의 경우 75% 대비 87%였다.

고선량 덱사메타손에서 OS가 낮은 원인은 독성으로 인한 사망

증가와 관련이 있는 것으로 보인다. 저선량 요법으로 치료받은

환자의 35%에 비해, 고선량 요법으로 치료받은 환자의 52%가 첫

4개월 동안 3등급 이하의 독성 효과를 보였으며, 이에는 DVT(26% 대

12%), 폐렴(16% 대 9%)을 포함한 감염 및 피로(15% 대 9%)가

포함된다. 각각의 선량으로 4주기 1차 치료 후 자가 SCT를 받은

환자의 3년 OS 92%였으며, 이는 레날리도마이드와 덱사메타손이 SCT

전에 1차 요법을 위한 합리적인 선택이라는 것을 시사한다. 하지만,

SCT로의 진행 선택은 무작위로 배정되지 않았고 의사와 환자 선호에

근거했다는 점에 유념해야 한다.

DVT 발생률은 단일 제제 레날리도마이드 또는 레날리도마이드와

저량 덱사메타손의 병용에서는 낮지만, 고선량 덱사메타손을

병용하는 경우 위험이 증가한다. 최근 보고에 따르면,

레날리도마이드와 고선량 덱사메타손을 병용 투여한 후

정맥혈전색전증(VTE)이 발병한 환자는 OS 및 진행까지의 시간이

단축되지 않은 것으로 나타났다.91 이 치료를 받는 환자에게 예방적

항응고 요법을 권장한다.68,92

장기간에 걸친 레날리도마이드 치료 후 수집된 CD34 양성 세포가

감소했다고 보고되었다.93,94 IMWG의 가이드라인이 시사하는 바로는,

레날리도마이드와 덱사메타손으로 치료한 환자는 치료 첫 4주기

내에 줄기세포를 수집해야 한다.95 줄기세포를 수집하지 못할 때는

화학요법을 동원할 수 있다.96 기존의 동원 방법이 실패할 경우

플레릭사포(plerixafor)를 추가하여 성공적으로 줄기세포를 수확한

자료가 있다.97,98

NCCN 가이드라인에는 레날리도마이드/덱사메타손을 사용한 요법이

카테고리 1의 1차 치료 옵션으로 기재되어 있다. 전문위원단은 이

치료를 받은 환자에게 적절한 혈전예방을 권장한다.

보르테조밉/탈리도마이드/덱사메타손

탈리도마이드는 골수종 세포 미세환경의 여러 표적을 공격하여 다른

표적들 사이에서 세포자멸과 혈관형성 및 사이토카인 회로를

억제한다. GIMEMA Italian Multiple Myeloma Network에서는 1차

치료에 탈리도마이드 및 덱사메타손(n = 239)보다는 보르테조밉,

탈리도마이드 및 덱사메타손(n = 241)을 사용하고 고선량 멜파란을

사용한 2회 자가 SCT를 실시한 후 동일한 1차 요법을 사용한 공고

요법 3상 시험 결과를 보고했다.99 보르테조밉을 탈리도마이드와

덱사메타손에 추가함으로써 1차 치료 후 ORR이 유의하게

개선되었다. 1차 요법 후, 보르테조밉, 탈리도마이드 및

덱사메타손을 투여하는 환자 73명(31%, 95% CI 25.0–36.8)과

탈리도마이드/덱사메타손을 투여하는 환자 27명(11%, CI 7.3–





다발성 골수종

15.4)에서 CR/근접 CR이 달성되었다.99 CR/근접 CR 및 VGPR 이상의

비율은 1차 및 2차 자가 SCT와 후속적인 공고요법 후에

탈리도마이드/덱사메타손을 투여한 환자군보다 보르테조밉,

탈리도마이드 및 덱사메타손을 투여한 환자군에서 유의하게

높았다.99 보르테조밉 포함 요법을 받은 환자는 3/4등급의 말초

신경병증을 경험했다.

단일 기관의 후향적 연구 자료는 GIMEMA 시험의 중간 자료와

유사하다.100 이 분석 결과는 보르테조밉, 탈리도마이드 및

덱사메타손을 통한 1차 요법 후의 ORR이 환자의 94%였음을

입증했다.(VGPR율 ≥ 56%을 포함하여 34명 중 32명의 환자가 일정한

반응을 보였다.)100

Spanish Myeloma Group에서 실시한 무작위 3상 시험(PETHEMA/GEM)

결과에서도 전체 환자(35% 대14%, P=.001)와 고위험 세포유전

환자(35% 대 0%, P = .002) 모두에 대한 1차 치료에 보르테조밉,

탈리도마이드 및 덱사메타손을 사용한 경우 CR율이 유의하게 높은

것으로 나타났다.101 자가 SCT(46% 대 24%) 이후에도 1차 치료에

보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손으로 치료한 환자가

탈리도마이드와 덱사메타손으로 치료한 환자보다 CR율이 여전히

유의하게 높았다.101

3상 IFM 2013-04 시험이 4주기의 CyBorD 대 4주기의 보르테조밉,

탈리도마이드 및 덱사메타손 사용이 새로 진단받은 MM 환자(n =

340)의 자가 SCT 전 유도 요법으로 평가 받고 있다.102 2015년 ASH

회의에 보고된 결과에 따르면, 유도 요법으로 보르테조밉,

탈리도마이드 및 덱사메타손을 투여한 환자는 CyBorD를 투여한

환자(84%)에 비해 높은 ORR(92.3%)을 나타냈다. 보르테조밉,

탈리도마이드 및 덱사메타손을 투여 받은 환자는 VGPR(P = .04) 및

PR(P = .02) 비율이 유의하게 높았다.102 혈액학적 독성은 CyBorD

군에서 더 높았으나 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손

군에서는 더 많은 말초 신경 병증이 보고되었다.102

보르테조밉/탈리도마이드/덱사메타손은 NCCN 가이드라인의 1차 치료

옵션(카테고리 1)으로 기재되어 있다. 전문위원단은 이 치료를 받은

환자에게 적절한 혈전예방을 권장한다.

카르필조밉/레날리도마이드/덱사메타손

카르필조밉은 프로테아좀에 매우 선택적이며 불가역적으로 결합하는

2세대 프로테아좀 억제제(PI)이다. 이것은 정맥주사로 투여된다.

카르필조밉에 대한 전임상 연구에 따르면 체외 시험103에서

신경변성이 없고, 동물 대상 연구에서는 신경독성이 거의 없는

것으로 보인다.104 카르필조밉은 장기 치료 후 제한적인 신경병증을

포함하여 허용 범위의 내약성 프로파일을 가진 재발성 및/또는

불응성 MM 환자에서 항골수종 효과를 보였다.105-107

MM 환자에 대한 1차 치료로 레날리도마이드와 덱사메타손과

병용하는 카르필조밉의 안전성과 유효성에 대한 평가가 2건의 단일

환자군 시험에서 수행되었다.

우선, 새로 진단 받은 MM 환자를 대상으로 다기관 1상/2상 시험을

통해 카르필조밉, 레날리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법을

평가했다.108 이 시험에서, 환자(n = 53)는 레날리도마이드와

저선량의 덱사메타손을 병용한 카르필조밉을 투여 받았다. 4주기

후에 적합 환자로부터 줄기세포를 채취했다.108 줄기세포를 수집한

35명의 환자 중 7명이 이식 수술을 받았고, 나머지 환자는





다발성 골수종

카르필조밉/레날리도마이드/덱사메타손을 계속 투여하였다.108

13개월의 중간 추적조사에서, 24개월 PFS는 환자의 92%인것으로

추정되었다. 환자의 10% 이상에서 발생한 가장 일반적인 3~4등급

독성에는 저인산혈증(25%), 고혈당증(23%), 빈혈(21%),

혈소판감소증(17%) 및 호중구감소증(17%)이 포함되었다. 말초

신경병증은 1/2등급(23%)으로 제한되었다.108

두 번째 2상 시험에도 새로 진단된 MM 환자(n = 45)를 대상으로

동일한 요법(레날리도마이드와 덱사메타손을 병용한 카르필조밉)을

평가했다. 8주기의 치료 후, SD를 보인 환자에게 1–21일 기간에

하루에 최대 24주기의 레날리도마이드 10mg을 투여했다.109 38명의

환자에게서 해당 반응과 독성을 평가할 수 있다. 10개월의 중간

추적조사 후, PFS는 83.3%였다. 25명의 환자가 8주기의 카르필조밉,

레날리도마이드 및 덱사메타손 요법을 완료했고, 그 중 24명은

레날리도마이드 요법을 계속 진행하였으며, 1명의 환자는 초기 치료

후 연구 참가철회를 선택했다. 10%가 넘은 환자에서 가장 일반적인

비혈액학적 및 혈액학적 독성(≥ 3등급)에는 전해질장애(18%),

간기능 검사 상승(13%), 발진/소양증(11%), 피로(11%),

림프구감소증(63%), 빈혈(16%), 백혈구감소증(13%) 및

혈소판감소증(11%)이 포함되었다.110

위의 자료에 근거하여, NCCN 전문위원단은 카르필조밉,

레날리도마이드 및 덱사메타손 요법을 이식 적합 MM 환자의 1차

치료를 위한 카테고리 2A 옵션으로 포함시켰다.

익사조밉/레날리도마이드/덱사메타손

익사조밉은 FDA의 승인을 받은 구강 프로테아좀 억제제이다. 이는

1회 이상의 사전 치료를 받은 MM 환자의 치료를 위해

레날리도마이드 및 덱사메타손과 함께 병용 투여한다.

1상/2상 시험에서, Kumar 등은 새로 진단받은 MM 환자의 모든 구강

내 익사조밉/레날리도마이드/덱사메타손 병용을 연구했다.111 이 시험

결과는 해당 요법이 내약성이 좋고 연구 집단에서 활동적이라는

것을 보여준다. 응답 평가가 가능한 64명의 환자 중 37명(58%; 95%

CI, 45–70) 이 VGPR 이상을 보였다. 3등급 또는 더 심각한 부작용이

41명(63%)의 환자에서 보고되었다. 이에는 피부 및 피하조직

장애(11명, 17%), 호중구 감소증(8명, 12%), 혈소판 감소증(5명,

8%)이 포함되었고, 3등급 이상의 약물 관련 말초 신경병증이

4명(6%)에서 발생했다.

이 2상 결과 및 레날리도마이드/덱사메타손과 병용한 다른

프로테아좀 억제제(보르테조밉 또는 카르필조밉)의 결과가 새로

진단받은 MM환자에게 1차 치료법으로 효과가 있는 것으로

밝혀졌다.79,108-110,112NCCN 전문위원단은 새로 진단 받은 MM 환자의

치료를 위해 익사조밉/레날리도마이드/덱사메타손을 옵션(카테고리

2A)으로 포함시켰다.

비이식 대상자에 선호적으로 처방하는 1차 치료 요법

이식 대상자들에 대해 위에서 설명한 요법 중 많은 부분은 비이식

대상자를 위한 옵션이기도 하다. 이식 적합 환자에서와 마찬가지로,

NCCN 전문위원단은 3가지 약물 요법을 선호하는데, 이는 해당

요법이 임상 시험에서 더 높은 반응률과 반응 깊이를 유도하는

것으로 나타났기 때문이다. 2가지 약물 요법은 노약자 및/또는

허약한 환자용이다. 비이식 대상자의 선호 옵션 목록에는

보르테조밉/시클로포스파미드/덱사메타손,

보르테조밉/레날리도마이드 및 레날리도마이드/저선량 덱사메타손이

포함된다. 미국 내 환자에게는 새로운 제제의 사용과 접근이





다발성 골수종

가능하기 때문에 멜팔란이 함유 요법은 이 환경에서 더 이상 표준

치료로서 간주되지 않는다.

보르테조밉/시클로포스파미드/덱사메타손

소규모 2상 시험(n = 20)에서 SCT 부적합 MM 환자에 대한 초기

치료제로 보르테조밉/시클로포스파미드/덱사메타손의 역할에 대하여

연구되었다.113 이 연구에서 환자의 평균 연령은 76세(범위 66-

90세)였다. 5주기 중간값 이후, ORR은 95%이었으며, 환자의 70%가

VGPR 이상의 반응을 보였다. 독성과 관련하여, 6명의 환자가 근육

약화, 패혈증 및 폐렴을 포함한 비혈액학적 3/4등급의

부작용(20%)을 나타냈다. 환자(10%) 2명에게서 호중구감소증과

혈소판감소증이 관찰되었다.113

위의 사항과 이식 부적합 환자를 포함한 EVOLUTION 시험77 결과(초반

설명) 및 위의 2상 시험 결과에 근거하여113, NCCN 전문위원단은

비이식 대상자를 위한 1차 치료 옵션(카테고리 2A)에

보르테조밉/시클로포스파미드/덱사메타손을 포함시켰다.


2상 연구 결과(이식 환경에서 논의)에서 보르테조밉,

레날리도마이드 및 덱사메타손을 이용한 1차 치료가 SCT 상태와

상관없이 새로 진단받은 MM 환자에게 활동적이며 내약성이 좋은

것으로 나타났다.114

무작위 3상 SWOG S0777 시험(이식 환경에서 논의)에서, 즉각적인

이식을 목적으로 하지 않는 유도 요법으로서

보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손을

레날리도마이드/덱사메타손과 비교하면서, 3가지 약물 요법의

우수한 결과를 보고했다.79 NCCN 전문위원단은

보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손 요법을 SCT 부적합 MM

환자의 1차 치료를 위한 카테고리 1 옵션으로 포함시켰다.

레날리도마이드/저선량 덱사메타손 88이식 부적합 환자가 포함된 SWOG SO232 시험 결과와 노인 MM

환자가 포함된 ECOG E4A03 시험115의 결과에서 레날리도마이드를

저선량 덱사메타손과 병용하는 것이 이들 환자군에게 내약성이 좋고

효과적인 요법임을 입증되었다. ECOG E4A03 시험에서 OS율은

레날리도마이드와 고선량 덱사메타손 병용군에 비해

레날리도마이드와 저선량 덱사메타손 병용군이 유의하게 더

높았다(이식 대상자를 위한 선호 1차 치료 요법에서도 논의됨).90

고선량 덱사메타손 요법에서 관찰된 열등한 생존율 결과는 65세

이상의 환자에서 가장 컸다. 2년차에 이식을 받지 않은 환자는

레날리도마이드와 저선량 덱사메타손에서 91%의 OS율을 나타냈다.90

국제적, 다기관 시험(FIRST 시험)에서, 새롭게 진단된 MM 이식

부적합 노인 환자(n = 1623)를 대상으로

멜팔란/프리드니손/탈리도마이드(MPT)를 연속적으로 또는 72주 동안

투여한 레날리도마이드/덱사메타손의 효능과 안전성을 평가했다.116

이 시험의 1차 평가변수는 PFS이었고, 2차 평가변수는 OS와

부작용(2차 악성종양 발생률 포함)이었다. 37개월의 중간 추적조사

후, 진행 또는 사망의 위험은 MPT에 비해 연속적

레날리도마이드/덱사메타손을 투여 받은 환자에서 28%만큼

감소되었다.(HR, 0.72; 95% CI, 0.61–0.85, P < .001)116 연속적

레날리도마이드/덱사메타손도 18주기의

레날리도마이드/덱사메타손에 비해 진행 또는 사망 위험이 줄어

들었다.(HR, 0.70; 95% CI, 0.89–1.20; P = .70) 중간 분석에서,





다발성 골수종

MPT에 비해 레날리도마이드/덱사메타손군에서 OS의 혜택이

관찰되었다.(HR, 0.78; CI, 0.64–0.96, P = .02)116

이식 후 유지 치료 또는 멜팔란 포함 요법에서 레날리도마이드를

사용 시, 2차 악성종양 발생율이 더 높다는 여러 보고들이 있다.117-

120 FIRST 시험에서, 혈액 악성종양을 포함한 전체 2차 악성종양의

발생률은 지속적인 레날리도마이드/덱사메타손 군에서 더 낮았다.

두 번째 1차 암의 전체 비율은 지속적인 레날리도마이드/덱사메타손

군에서 3.0%, 18주기의 레날리도마이드/덱사메타손을 투여하는

군에서 6.0%, MPT군에서 5.0%였다.116 FIRST 임상 시험에 등록한

환자의 신장 기능에 근거한 분석에서, 지속적인

레날리도마이드/저선량 덱사메타손 부여는 MPT에 비해 정상, 경증

및 보통의 신장 장애를 지닌 환자의 진행 또는 사망 위험률을 각각

33%, 30%와 35% 낮췄다.121

NCCN 다발성 골수종 전문위원단은 레날리도마이드/저선량

덱사메타손을 이식 부적합 MM 환자를 위한 카테고리 1 옵션으로

간주했다. 전문위원단은 이 치료를 받은 환자에게 적절한

혈전예방을 권장한다.

FIRST 시험의 결과를 근거로116, NCCN 전문위원단은 이식 부적합

환자에게 질병이 진행될 때까지 지속적인

레날리도마이드/덱사메타손 치료를 고려하도록 권장한다.

보르테조밉/덱사메타손 미국의 지역사회를 기반으로 한 무작위배정, 오픈 라벨, 다기관 3상

UPFRONT 시험에서 치료 이력이 없는 SCT 부적합 MM 환자를 대상으로

매우 활성적인 3가지 보르테조밉 기반 치료의 안전성과 유용성을

비교했다.122 측정 가능한 증상성 MM 환자를 다음 요법들 중 하나로

무작위 배정했다.(1:1:1) 즉, 보르테조밉/덱사메타손(n = 168),

보르테조밉/탈리도마이드/덱사메타손(n = 167) 또는 후속적으로

보르테조밉을 통한 유지 요법을 시행한

멜팔란/프리드니손/보르테조밉(n = 167) 대상으로 배정했다. 1차

평가변수는 PFS였고, 2차 평가변수에는 ORR, CR/근접 CR 및 VGPR

비율, OS와 안전성이 포함되었다. 세 가지 유도 요법 모두 상당한

활성도를 보였으며, 치료 기간 중 ORR은

73%(보르테조밉/덱사메타손), 80%(보르테조밉/

탈리도마이드/덱사메타손) 및

69%(멜팔란/프리드니손/보르테조밉)였다.12221.8개월의 중간 추적조사

후, 치료군 간의 PFS에 유의한 차이가 관찰되지 않았다.122 CR 및

VGPR 이하를 포함한 반응률은 보르테조밉 유지 요법 후에

개선되었고, 말초 신경병증 발생률의 동시 증가는 없었다.

NCCN 다발성 골수종 전문위원단은 이식 부적합 MM 환자에 대한

카테고리 2A 1차 치료 옵션으로 보르테조밉 및 덱사메타손을

포함시켰다.


1상/2상 연구에서(SCT 적합 대상자에 대해 이전 섹션에서 논의됨),

레날리도마이드와 덱사메타손으로 치료한 새로 진단 받은 MM

환자에게 레날리도마이드 및 덱사메타손을 포함한 익사조밉을 모든

구강에 병용 시, 안정성과 유용성을 평가했다.111 이 요법에 대한

노인 환자(65세 이상)의 내약성과 활동성은 이 연구에서 진행한

젊은 환자의 경우와 유사했다.





다발성 골수종

위의 2상 연구에 근거하여, NCCN 전문위원단은 SCT 부적합 환자를

포함하여 MM으로 새로 진단받은 모든 환자에게 1차 치료 옵션에

레날리도마이드 및 덱사메타손이 포함된 익사조밉을 포함시켰다.

카르필조밉/레날리도마이드/덱사메타손 1상/2상 시험 결과는 카르필조밉/레날리도마이드/덱사메타손의

병용이 내약성에 좋고 새롭게 진단받은 환자에게 효과적이라는 것을

입증했다.108 23명의 노인 환자(65세 이상) 부분 집합의 업데이트된

추적조사에서, 장기간 카르필조밉, 레날리도마이드 및 저선량

덱사메타손 요법의 사용이 깊고 지속적인 반응을 낳은 것으로

나타났다. 모든 환자가 최소한 PR을 달성했고, 30.5개월의 중간

추적조사를 받았다. PFS 비율은 79.6%(95% CI: 53.5–92.0)으로

보고되었고 OS는 100%였다.112

Korde 등110의 2상 시험에서도 카르필조밉/레날리도마이드/덱사메타손

요법으로 치료 시, 높은 비율로 질병이 소멸되고 MRD가 없음을

보여주었다. 결과는 연령 그룹별로 매우 유사했으며, 시험에서 가장

고령 환자는 88세였으며110, 해당 요법은 고위험 질병 환자에게

효과적이었다.123

이식 부적합 환자를 제외하지 않은 위의 2상 연구에 근거하여, NCCN

전문위원단은 SCT 부적합 대상자를 포함하여 새로 진단받은 MM 환자

모두의 치료를 위해 카르필조밉/레날리도마이드/덱사메타손을

옵션(카테고리 2B)으로 포함시켰다.

이식 및 비이식 대상자의 1차 골수종 치료 후 모니터링

치료중인 환자에게서 치료에 대한 반응, 1차 치료에 대한 반응,

질병 및/또는 치료와 관련된 증상을 모니터링해야 한다. 실험실

검사, 골격 조사, 골수천자 및 생검을 통해 재-평가(1~2주기 후)를

실시하여 치료 반응을 확인하거나 1차 질환의 진행 여부를 판단하는

것이 바람직하다. 4~6주기의 치료 후 잠재적 이식 대상자의

줄기세포를 수확해야 하며, 이식 수술과 2차 이식을 예상하여 2회

이식할 수 있는 충분한 줄기세포를 수집해야 한다.(대상 이식 수 및

연령에 따라 다름) 또는 모든 환자가 최적 반응에 도달할 때까지

1차 치료를 지속해야 한다. 최대 반응을 얻은 후 1차 치료의 최적

기간은 알려져 있지 않기 때문에, 최대 반응 이후 유지 요법(유지

요법 참조) 또는 관찰을 고려해야 한다.

1차 골수종 치료 후 추적검사에는 초기 진단에 사용한 검사 즉,

차동 및 혈소판 수를 지닌 CBC, 혈액요소질소(BUN), 혈청

크레아티닌 및 보정된 혈청 칼슘, M-단백질과 면역 글로불린의

정량화가 포함된다. 임상적 필요에 따라 혈청 FLC 평가(특히

소량분비성(oligosecretory) 또는 비분비성 MM 환자 대상)를 진행할

수 있다. NCCN 전문위원단에 따르면, IMWG 기준을 사용하여 반응을

평가해야 한다.11 골격 조사, 골수천자 및 생검, MRI 및 PET/CT 스캔

등의 다른 검사를 증상에 따라 수행하여 질병의 진행을 감지할 수

있다. SCT 적합 환자는 SCT 센터에서 평가를 받고 줄기세포를

수확해야 한다.

줄기세포 이식

줄기세포 지원을 통한 고선량 요법은 새로 진단받은 적합 MM 환자의

치료 계획에서 매우 중요한 부분을 차지한다. SCT의 유형에는

단일자가 SCT, 2회 연속 SCT(계획된 2차 과정의 고선량 요법 및 첫

과정의 6개월 이내 SCT) 또는 동종 SCT가 있다. 사전 골수파괴요법

또는 비골수파괴요법 후에 동종 SCT를 시행할 수 있다. 골수종

효과를 보존하면서 동종 이식편의 독성을 감소시키는 기술로서

"미니 이식"이라고도 부르는 비골수파괴요법이 연구되었다.124,125





다발성 골수종

비골수파괴 동종 이식 자체는 적절한 치료법이 아니며, 적절한 유도

요법 또는 자가 줄기세포 이식을 통해 종양 관리를 최대로 실시한

후 수행하는 것이 중요하다. 또한 동종 SCT를 자가 SCT 이후에

실시할 수도 있다.

다발성 골수종에 대한 NCCN 가이드라인에는 모든 유형의 SCT가

별개의 임상 환경에 적합하다고 명시하고 있다. 해당 지침에 대한

자세한 내용은 아래에서 확인할 수 있다. 하지만 일반적으로 모든

고선량 화학요법 대상자는 간, 신장, 폐 및 심장 기능에 문제가

없어야 한다. 하지만, 신장기능장애는 이식에 절대적인 금기 사항이

아니다. 자가 이식에 대한 초기 연구에는 전처치 요법의 일부로

전신방사선치료(TBI)가 포함되었다. 화학요법을 동반한 요법이

TBI에 비해 독성은 적으면서 효과는 같다는 사실이 최근에

알려졌다. TBI 요법은 현재 사용되고 있지 않지만,126 비-표적 기관에

대한 독을 줄이면서 전신 골수 조사를 수행할 수 있는, 잠재적

독성이 적은 방사선 기술을 현재 임상 시험을 통해 평가하고 있다.127

자가 줄기세포 이식

자가 SCT는 반응률이 높고 적합 환자의 1차 치료 후 표준

치료법으로 여전히 사용되고 있다. 1996년에 첫 번째 무작위 시험의

결과가 보고되었다. 이 시험에 따르면, 기존 요법으로 치료한 유사

환자의 반응과 비교했을 때 자가 SCT가 통계적으로 반응률이

유의하게 높았을 뿐만 아니라 OS 및 EFS도 증가한 것으로

나타났다.128 2003년에 표준 치료법에 비교한 고선량 요법 2차 시험

결과에서는 CR의 증가와 OS의 개선(표준 치료군의 42개월 대비

고선량 요법군의 54개월)이 나타났다.129 특히 고위험 환자에게 치료

효과가 뛰어난 것으로 나타났다. Barlogie 연구팀은 510명의 환자를

무작위로 배정하여 자가 줄기세포 지원하거나 표준 치료를 받는

미국의 임상 시험 결과를 다음과 같이 보고했다.130 76개월의 중간

추적검사 결과 두 그룹 간의 반응률, PFS 또는 OS는 차이가 없었다.

불일치 결과의 원인은 불분명하지만, 미국과 프랑스의 연구에서

발생한 특정 고선량 요법과 기존 요법에 대한 차이가 원인일 수

있다. 예를 들면, 미국의 연구에서는 고선량 요법의 일환으로 TBI를

포함하였다. 그 후에 TBI는 고선량 멜팔란에 비해 효과가 크지 않은


또 다른 시험에서는 표준 치료나 고선량 요법에 무작위 배정된 55–

65세 환자 190명을 포함시켰다.131 기존 시험의 참여자 평균 연령이

54~57세인데 반해, 이 시험의 평균 연령은 61세였으므로 이 연구는

고령 환자를 대상으로 특별히 설계되었음을 알 수 있다. 120개월의

추적검사 결과, 고선량 요법군에서 EFS가 향상된 추세이긴 하였지만

OS에는 유의한 차이가 없었다.(P = .7) 또한, 증상, 치료 또는 치료

독성이 없는 기간(TWiSTTs)은 고선량 요법군에서 유의하게 더

길었다. 이 연구를 통해서, 고선량 또는 기존의 선량을 사용한

화학요법은 생존율에 차이가 없으므로 고령 환자의 개인적인 선택에

따라 치료 방법을 결정하는 것이 좋다는 결론을 얻었다. 예를 들어,

환자는 무증상 기간을 더 원할 경우 조기 이식을 선호할 수 있다.

하지만 이 연구에서132 재발 시점에 수행된 이식은 조기 이식과

비교하여 OS가 유사한 것으로 나타났다. 프랑스의 한 무작위

시험에서는 조기 이식 대 만기 이식을 비교한 결과, OS 측면에서

양쪽 치료군이 유사했다.133 하지만 치료로 인한 증상과 부작용이

없는 기간에서는 삶의 질 측면에서 조기 SCT의 치료 효과가

우수했다.133

1차 치료 후의 자가 SCT에 대한 모든 무작위배정 연구는

탈리도마이드, 레날리도마이드 또는 보르테조밉을 이용할 수 있는





다발성 골수종

시기 이전에 설계되고 실시되었다는 점에 유념해야 한다. 따라서,

향후 이식의 역할이 발전될 수 있다. PETHEMA 시험의 결과는 여러

신약이 개발된 현 시점에서도 MM에 대한 자가 SCT의 선행적 사용을

강력하게 뒷받침한다.101 반응률은 유도 요법과 자가 SCT 시행 후에

평가되었다. 실제 자가 SCT를 받은 환자들을 고려해 볼 때, 유도

요법에 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손으로 치료받은

환자군에서 CR은 이식 전 35%에서 이식 후 57%로 증가하였고,

탈리도마이드와 덱사메타손으로 치료받은 환자군에서는 14%에서

40%로 증가했다.101

최근의 3상 연구에서는 뒤이어 MPR(멜팔란, 프리드니손,

레날리도마이드)을 사용한 자가 SCT가 실시되는 고선량 멜팔란을

비교하였다. 각 환자(n = 402)를 레날리도마이드를 이용한 유지

관리가 뒤따르는 고선량 요법 및 SCT 그룹, 고선량 요법 및 SCT

단독 그룹, 레날리도마이드 사용이 뒤따르는 MPR 1차 치료 그룹 및

레날리도마이드 단독 그룹 중 하나에 무작위(1:1:1:1 비율)로

배정했다. 1차 연구 평가변수는 PFS였다. 2차 평가변수에는 OS,

ORR, 응답 시간 및 안전성이 포함되었다.134 MPR로 SCT를 진행하는

고선량 멜팔란 치료군을 비교한 결과, SCT 이후 고선량 멜팔란

치료가 질병 진행이나 사망(HR, 0.44) 위험을 유의하게 감소시키고

OS(사망 HR, 0.55)를 연장시키는 것으로 나타났다.135

VAD에 비해 보르테조밉/덱사메타손으로 1차 치료를 받은 증상성

골수종 환자에 대한 IFM 2005/01 연구 결과에 따르면, VAD보다

보르테조밉/덱사메타손을 투여한 경우 ORR이 뚜렷하게 개선된

것으로 나타났다.(이식 대상자를 위한 선호 1차 치료 요법”

섹션에서 논의됨)85 1차 치료 및 자가 SCT 후 반응을 평가했다. 첫

번째 자가 SCT 후에, CR/근접 CR율은 보르테조밉과 덱사메타손

병용군에서 35.0%였고, VAD 군에서는 18.4%였다.85 VGPR 비율은

54.3% 대 37.2%였다. 32.2개월의 중간 추적검사 기간 후, 평균

PFS는 보르테조밉과 덱사메타손 병용 요법의 경우 36.0개월이었고

VAD 요법은 29.7개월이었다.(P = .064)85 또한, PFS도 1차 치료 후

VGPR보다 낮은 반응을 보인 환자에 비해 VGPR 이상의 반응을 보인

환자가 유의하게 길었다.(평균 36개월 대 29.7개월) 85

또 다른 연구에서는 474명의 환자가 이중 자가 SCT 전 보르테조밉,

덱사메타손 및 탈리도마이드(n = 236) 또는 탈리도마이드와

덱사메타손(n = 238) 1차 치료에 무작위 배정되었다.136 3가지 약물

요법은 2가지 약물 요법에 비해 CR율 19%(대 5%) 및 VGPR 이상

62%(대 31%)와 같이 높은 반응률을 보였다. 또한 SCT 이후

탈리도마이드 및 덱사메타손에 비해

보르테조밉/덱사메타손/탈리도마이드를 투여한 경우 여전히 개선된

증강 반응을 보였다. 연구를 종합한 결과, 1차 요법을 통한 반응

향상은 이식 후의 결과를 향상시키는 것으로 나타났다.

연구를 통해 발견한 바로는, 1차 요법 후 나타나는 PD가 자가 SCT에

대한 양호한 반응을 배제하지 않는다는 점이다.130,137,138 예를 들어,

Kumar 연구팀은 자가 SCT를 받은 1차 진행성 MM 환자 50명의 사례

시리즈를 보고했다.138 결과를 자가 SCT를 시행 받는 반응성 질환

환자 100명과 비교하였다. 그 결과 이식 후 1년 PFS가 화학요법

환자군에서 83%인 것에 비해 1차 진행성 환자군에서는 70%로

나타났다. NCCN 가이드라인에 따르면, 이식 적합 환자의 경우 자가

SCT는 일차 유도 요법 이후 카테고리 1 옵션이 되며, 1차 치료 후

1차 진행성 또는 불응성 질환 치료용이 된다.





다발성 골수종

2회 연속 줄기세포 이식

2회 연속 SCT는 첫 번째 이식 후 6개월 이내에 고선량 요법 및

SCT에 대해 계획된 이차 과정을 의미한다. 계획된 2회 연속 이식은

수차례 무작위 시험을 통해 연구되었다. Attal 등이 보고한 IFM94

시험에서는 새로 진단받은 MM 환자를 무작위로 단일 또는 2회 연속

자가 이식 요법에 배정하였다.139 2회 연속 이식군에 배정된 총 78%의

환자가 1차 이식 후 평균 2.5개월차에 2차 이식을 받았다. 재발

질병의 치료를 위한 다양한 옵션이 제공되었다. 예를 들어, 각

치료군의 재발 환자에게 치료를 하지 않거나 기존 치료를 추가 또는

다른 유형의 SCT를 추가했다. 진단 후 7년 동안 합병증 없이 생존할

확률은 이중 이식군의 20%에 비해 단일 이식군에서는 10%였다.

Stadtmauer는 부수된 사설에서 이러한 결과가 두 과정의 고선량

요법의 효과라기 보다는, 사용된 요법과 관련될 수 있다는 의문을

제기하였다.140 예를 들면, 단일 이식 치료군의 환자에게는

140mg/m2의 멜팔란과 TBI를 병용한 반면, 2회 연속 치료군의

환자에게는 첫 회 이식의 경우 TBI를 사용하지 않고 동일한 용량을,

이차 이식의 경우 TBI를 사용하였다. 위에서 언급한 바와 같이,

TBI는 추가적인 치료 유익도 없으면서 독성이 더 많은 것으로

나타났다. 이 사실에 근거하여, 해당 사설은 IFM94의 2회 연속군의

생존율 증가는 멜팔란의 누적 노출로 인한 결과임을 시사한다.(280

대 140mg/m2) 하위 치료군 분석에서, CR 또는 첫 번째 이식 후 3개월

이내에 VGPR을 달성하지 못한 환자가 2차 이식을 통해 가장 큰

효과를 보인 것으로 나타났다. 이에 대해 IFM94 연구자는 2회 연속

이식과 연관된 예상 생존율의 향상은 향상된 반응률이 아니라 더 긴

반응 기간과 관련이 있을 수 있다고 밝혔다. 다른 4건의 무작위

시험에서 단일 대 2회 연속 이식을 비교했다.131,141-143 이러한 시험 중

어느 것도 OS의 유의한 개선을 보여주지 못했다. 하지만, 이 시험의

중간 추적조사 범위가 42~53개월이었기 때문에 유의한 개선이

이루어지지 않은 것은 놀라운 일이 아니다. Cavo 등141 이 진행한

시험에서는 1차 이식 후 CR 또는 근접 CR에 도달하지 못한 환자가

2차 이식에서 가장 큰 효과를 얻은 것으로 나타났다. 이는 비TBI

기반 고선량 요법을 사용한 IFM94 시험의 관찰 결과가 사실임을

입증한다.

프랑스와 이탈리아 임상 시험에서 첫 번째 시술로 CR 또는 VGPR을

달성하지 못하는 환자(M- 단백질 수준이 90% 이상 감소)가 두 번째

자가 SCT에서 이점을 보였다. 이 두 연구는 1차 이식 후 CR 또는

VGPR을 달성한 환자에게서 1회 이식 대 2회 이식의 등가성을

평가하기에는 검정력이 충분하지 않았다.

Barlogie 등이 몇 차례의 자가 이식 시험에 대한 장기적인 결과를

검토한 결과에서는, 2회 연속 이식이 단일 이식과 표준 요법보다

우수한 것으로 나타났다144. 또한, 2회 연속 이식 후 EFS가 최소

3.5년 동안 유지된 경우 재발 후 생존 기간이 더 길었다.144 NCCN

다발성 골수종 전문위원단은 모든 적합 환자에 대해 2회 이식에

충분한 줄기세포를 수집하도록 권장한다. NCCN 다발성 골수종

전문위원단에 따르면, 유지 요법을 포함하든 포함하지 않든 2회

연속 이식은 모든 SCT 대상 환자에게 고려할 수 있으며, 1차 자가

SCT 이후 최소한 VGPR을 달성하지 못한 환자를 위한 옵션이다. 2회

연속 이식 후 유지 요법의 사용을 뒷받침하는 근거는 Palumbo 등134의

연구(이전 섹션에서 논의됨, 페이지 MS-20)에서 이루어졌으며, 자가

이식 후 레날리도마이드를 이용한 유지 요법의 역할을 다루었다.134

레날리도마이드를 사용한 유지 요법은 3 또는 4등급 호중구감소증

및 감염과 더 자주 관련이 있지만, 유지 요법을 실시하지 않는

경우에 비해 단일 이식과 2회 연속 이식 모두 이후 질병 진행 또는

사망(HR, 0.47)의 위험을 유의하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다.134





다발성 골수종

CR 또는 VGPR 상태인 환자 및 1차 SCT 이후 VGPR 미만의 낮은

반응을 보인 환자의 2차 이식이 주는 이점은 가급적 임상 시험을

통해 답을 얻어야 한다. 실제로, 현재 미국국립보건원(NIH) 및

인터그룹 지원의 무작위의 이러한 전향적인 임상 시험이 진행

중이다. 이러한 환자군을 위한 기타 옵션에는 유지 요법이나 관찰이

포함된다.

2차 자가 줄기세포이식(SCT)을 실시한 환자와 기존 화학요법으로

재발된 MM을 치료한 환자를 비교하는 후향적 사례 일치 대조 분석이

실시되었다.145 이전에 공개된 소규모 연구와 유사하게,146-148 이

후향적 분석은 2차 자가 SCT가 기존 화학요법에 비해 4년차에서

개선된 OS(32% 대 22%)를 포함하여, 월등한 재발 관련 사망률(68%

대 78%)과 관련이 있음을 입증하였다. 이 분석에서, OS 및 PFS의

향상과 관련이 있는 요인에는 어린 연령(55세 미만), 진단 시점에

2.5mg/L 미만의 베타-2 마이크로글로불린, 9개월이 넘는 완화 지속

기간, 1차 자가 SCT에 대해 PR을 초과하는 반응 등이 포함된다. 이

분석에 의하면, 재발성 또는 진행성 MM 환자에 대한 2차 자가

이식은 신중히 선정된 환자를 위한 옵션이 될 수 있다. 이 환자 중

일부는 지속적인 완전 관해 또는 부분 관해를 달성할 수 있다.148,149

다기관 무작위배정 3상 시험에서 1차 치료로 자가 SCT를 실시한

재발성 MM 환자를 대상으로, 고선량 멜팔란과 2차 자가 SCT의 병용

요법을 시클로포스파마이드 요법과 비교했다.150 연구에 포함된 각

환자는 18세 이상이었고 이전의 자가 SCT 후 적어도 18개월차에는

진행성 또는 재발성 질환에 대한 치료가 필요했다. 우선 모든

환자에게 보르테조밉/독소루비신/덱사메타손 유도 요법을 실시했다.

다음으로, 줄기세포를 적절하게 채취한 환자는 고선량 멜팔란과 2차

자가 SCT(n = 89)의 병용 요법군 또는 경구 시클로포스파미드(n =

85) 요법군에 무작위 배정했다. 1차 평가변수는 질병 진행까지의

시간이었다.150 31개월의 중간 추적조사 후에, 유도 요법 후 2차 자가

SCT 환자의 질병 진행까지의 중앙값은 19개월이었으며, 이에 비해

시클로포스파미드로 치료한 환자의 경우는 11개월이었다.(HR, 0.36

[95% CI, 0.25–0.53]; P < .0001) 3~4등급 호중구감소증(76% 대

13%) 및 혈소판감소증(51% 대 5%)은 시클로포스파미드 요법군에

비해 자가 SCT를 실시한 요법군에서 더 높았다.150

최근에 보고된 위상 시험(StaMINA) 결과는 MM 초기 치료에서

레날리도마이드 유지 요법을 후에 실시하는 2회 연속 자가 SCT가

레날리도마이드 유지 요법을 후에 실시하는 단일 자가 SCT와 유사한

결과를 나타냈다.151 그룹간, 다기관, 3상 연구(EMN02/HO95 MM

시험)에 대한 또 다른 최근 보고에 따르면, PFS를 연장하는데 있어

새로 진단받은 MM 환자에 대한 2회 연속 자가 SCT가 보르테조밉

기반 요법으로 유도 치료 후 단일 자가 SCT와 비교하여 우수한


NCCN 다발성 골수종 전문위원단에 따르면, 재발성 질환에 대해

반복적인 자가 SCT 실시는 이전의 SCT와 기록된 진행(카테고리 2A)

사이의 시간 간격에 따라 임상 시험 또는 임상 시험 외의 영역으로

간주할 수 있다. NCCN 전문위원단은 여러 후향적 연구153-156 에서

얻은 자료에 근거하여, 재발성 질환에 대해 2차 자가 SCT를 고려한

최소 관해 기간으로 2~3년을 제안한다.(카테고리 2B)

동종 줄기세포 이식

동종 SCT에는 골수파괴나 비골수파괴(즉, "미니" 이식) 이식이

포함된다. 재주입된 자가 종양 세포의 오염을 방지하고 동종 이식과

관련된 이식편대종양 효과의 이익을 얻기 위해 자가 SCT의 대안인

동종 SCT를 연구한 바 있다. 하지만, 이 접근법은 적절한 공여자가





다발성 골수종

부족하고 특히 전형적인 고령 MM 개체군의 사망률 증가로 시험에

난항을 겪고 있다. 비수피괴 이식은 고선량 화학요법의 사망률을

감소시키고 이식편대종양 효과의 혜택을 보존하기 위해 설계되어

있다. 따라서, 골수파괴와 비골수파괴 이식의 차이는 사용된

화학요법의 종류와 관련이 있다. 특정 예비 요법은 NCCN

가이드라인의 초점이 아니었기 때문에 이 가이드라인에서는 이런

접근법에 구분을 두지 않는다.

소규모 대상자 풀을 감안할 때, 골수파괴 동종를 자가 SCT에 비교한

무작위 임상 시험이 없었던 것은 놀라운 일이 아니다. 하지만 이종

재발성 SCT를 초기 또는 재발성/불응성 MM의 치료제로 설명하는

여러 사례 시리즈가 발표되었다. 1999년 심사에서, Kyle은 100일

이내에 사망률이 25%였고, 이식 관련 전체 사망률은 약 40%로

보고했으며, 치료된 환자는 거의 없었다.157 다른 심사에서도 향상된

생존율을 입증하지 못한 채 사망률 증가를 보고했다.137,158 하지만

SWOG 무작위 연구에서 기존의 화학 요법에 비해 자가 이식에 대한

흥미로운 자료가 있다.130 최초 시험에는 형제/자매 중 HLA가

일치하는 환자로 구성된 동종 이식 치료군이 포함되어 있었다.

36명의 환자가 동종 이식을 받았는데, 환자의 45%가 6개월 이내에

사망했기 때문에 동종 치료군은 종료되었다. 7년간 진행된

추적검사에서 기존 화학요법, 자가 및 동종 이식 치료군의 OS가

39%로 모두 동일했다. 자가 이식 및 기존 화학요법 치료군이

안정기를 보이지 않은 것에 비해, 동종 이식 치료군은 39%로

안정기를 보였다. 이는 환자 중 일정 비율이 장기 생존자라는 것을

시사한다. 따라서, 단일 또는 2회 연속 자가 SCT의 치유율이

유의하게 낮은 점을 감안할 때, 골수파괴 동종 SCT에 대한 지속적인

관심이 요구된다.

NCCN 가이드라인은 골수파괴 동종 SCT를 다음의 임상 시험에서

허용되는 옵션으로 간주한다. 1) 1차 요법에 반응을 보이는 환자,

2) 1차 PD가 있는 환자, 또는 3) 최초 자가 SCT 이후 PD를 보이는

환자.

연구되고있는 또 다른 전략은 초기 자가 SCT 이후 미니 동종 이식을

진행하는 것이다. Bruno 등159의 전향적 시험에 따르면, 이중 자가

이식을 받은 환자(HLA가 일치하는 형제, 자매가 없는 환자)의 CR

비율이 26%인 것에 비해 자가이식-동종 이식 요법을 받은

환자(HLA가 일치하는 형제, 자매가 있는 65세 미만의 환자)의 동종

이식 후 CR 비율은 55%로 나타났다. 평균 OS도 더 높았다.(80개월

대 54개월) 1차 자가 SCT로 최소한의 근접 CR을 달성하지 못한 환자

대상의 전향적 PETHEMA 시험에서, 자가 SCT와 후속적인 미니 동종

이식 요법을 비교했을 때, 자가 SCT 요법 후의 OS에는 유의한

차이가 없었다. 하지만, 자가 SCT와 뒤이어 미니 동종 이식으로

치료한 군에서 PFS가 더 긴 경향이 관찰되었다.160 이와 대조적으로,

Garban 등의161 IFM 시험(99-03) 및 BMT-CTN 0102 시험162에서 고위험

골수종 환자를 대상으로 자가 이식 후 미니 동종 이식을 수행한

경우, OS 또는 PFS의 이점이 아무것도 보고되지 않았다.

치료 이력이 없는 MM 환자에게 실시한 전향적 연구에서,

자가 SCT 이후 저강도 전저치 동종 SCT 또는 HLA가 일치하는

형제/자매의 유용성에 따른 자가 SCT 치료 대상의 환자를

선정하였다.163 이 연구의 유도 화학요법은 당시 VAD 또는 VAD 유사

요법에서 표준이었던 화학요법으로 구성되었다. 60개월 후,

재발/진행의 발생률은 자가 SCT 후 저강도 전처치 동종 SCT로

치료받은 환자군에서 49%였고, 자가 SCT 환자군에서는 78%였다.

60개월차에, 자가 SCT와 후속적인 저강도 전처리 동종 SCT로





다발성 골수종

치료받은 환자의 OS 및 CR은 각각 65%와 51%인데 반해, 자가 SCT로

치료받은 환자의 경우는 각각 58%와 41%였다. 이 연구 결과에

근거하여, HLA 일치 형제/자매가 있는 환자는 저강도 동종 SCT

요법을 1차 치료의 일환으로 고려해 볼 수 있다.

미니 자가 이식도 이식편대골수종 효과 덕분에 재발성/불응성 질환

치료법으로 연구되었다. 이전의 이식에 대한 반응성 질환과 어린

연령은 양호한 반응 및 OS율와 관련이 있다.164-167 사례 시리즈

보고서에 의하면, 치료력이 있는 재발성 또는 PD 환자 54명이 자가

SCT 후 미니동종 이식으로 치료를 받았다.165 미니 동종 이식 후 평균

552일에, OS는 78%, CR은 57%, ORR은 83%였다. 이 접근을 통해

항종양 할동은 유지되면서 골수파괴 동종 SCT에 대한 급성 독성은

줄었다고 이 연구에서 밝혔다. 가장 광범위한 사례군은 EBMT에 의한

보고였다.166 229명의 환자에 대한 이종 개체군 연구 결과, 3년 OS 및

PFS는 각각 41%와 21%였다. 부정적인 OS는 화학내성 질병 및 1회

이상의 이전 이식과 관계가 있는 반면, 개선된168 OS는

이식편대백혈병 효과의 중요성을 확인하면서,

이식편대숙주병(GVHD)과 관련이 있었다. 해당 연구는 미니 동종

이식을 실시할 수는 있으나 과도하게 사전 치료를 받은 환자와 PD

환자의 경우 효과가 없을 수 있다고 결론을 내렸다.

동종 줄기세포 이식 후 반응을 보이지 않거나 재발한 환자는

효과적인 이식편대골수종 효과169-176를 촉진하기 위해 공여자 림프구

주입을 받거나 임상 시험 중 또는 임상 시험 종료 시 다른 골수종

요법을 받을 수 있다.

줄기세포 이식 후 추적검사

SCT 후 추적검사는 1차 골수종 치료 후 수행되는 검사와

유사하다.(MS-17 페이지 참조)

또한, MRD 평가는 점차 치료 후 평가에 통합되고 있다. MRD는

중요한 예후 인자로 확인되었다. 새로 진단받은 MM 환자에 대한

전향적 연구에서, 골수 샘플로 MRD를 평가하고 57개월의 중간

추적조사에서 자가 SCT 후 MRD 음성이 PFS와 OS 속도를 유의하게

개선한 것으로 나타났다.177 이와 유사하게, 다른 연구에서 자가 SCT

후의 MRD 음성이 선호하는 PFS 및 OS를 예측했다.178

동종 SCT 설정 이후 MRD의 존재가 유의하게 부정적인 PFS 및 OS와

관련 있다는 유사한 결과가 보고되었다.168 NCCN 전문위원단은 지시된

바와 같이, 추적조사 중에 MRD에 접근할 것을 권장한다.43

유지 요법

자가 SCT 후 유지 요법으로 사용하는 레날리도마이드

2회의 독립적인 무작위 3상 연구에서 자기 이식 후 유지 요법으로서

레날리도마이드를 평가했다.117,118

CALGB 100104 임상시험에서, 각 환자가 자가 SCT 후 레날리도마이드

유지 요법군(n = 231)과 위약군(n = 229)에 무작위 배정되었다.118

34개월의 평균 추적검사 기간 후에, 레날리도마이드를 투여 받은

환자와 위약을 투여 받은 환자 중 질환이 진행되거나 사망한 환자의

비율은 37% 대 58%였다. 평균 진행 시간은 레날리도마이드 투여군이

46개월이었고 위약 투여군이 27개월이었다 (P< .001). 2차 원발성

암은 레날리도마이드를 투여한 18명의 환자(8%)와 위약을 투여한

6명의 환자(3%)에서 발생했다.118

국제적인 무작위배정, 이중 맹검 3상 IFM 2005-02 시험(n =

614)에서 얻은 자료에 의하면, 자가 SCT 후 공고요법으로서

레날리도마이드로 치료한 이후 유지 요법으로 레날리도마이드를

사용한 환자가 더 좋은 반응을 보였다. 이 시험에 등록한 614명의





다발성 골수종

환자 중에서 307명은 레날리도마이드 유지 요법군에, 307명은

위약군에 무작위 배정되었다. 유지 요법은 환자가 동의를

철회했거나 질환이 진행되었거나 수용할 수 없는 독성 효과가

발생했을 때까지 계속되었다. IFM 2005-02 시험의 최종 분석은

30개월의 중간 추적검사 후에 이루어졌고, 264명의 환자가 질환이

진행되었다.(레날리도마이드 치료군: 104명, 위약군: 160명) 평균

PFS는 레날리도마이드 치료군이 41개월이었으며, 위약군이

23개월이었다.(HR 0.50, P < .001, 중간 추적검사 기간: 30개월).

무작위배정 후 3년 동안 질병 진행 없이 생존할 확률은

레날리도마이드 환자가 59%, 위약 환자가 35%였다. 무작위배정 후

3년차의 PFS율로 입증된 레날리도마이드 유지 요법의 혜택은 위약을

투여한 환자보다 레날리도마이드 유지 요법을 실시한 모든 환자에서

더 높았다. 이런 혜택은 무작위배정에서 VGPR을 보인 환자(64% 대

49%, P = .006)와 그렇지 않았던 환자(51% 대 18%, P < .001)로

관찰되었다.117 두 번째 1차 암의 발생률 증가가 레날리도마이드

치료군에서 관찰되었다.(레날리도마이드 치료군의 두 번째 1차 암:

32명, 위약군: 12명)117

IFM 그룹의 2상 연구에서, 레날리도마이드 유지 요법은

레날리도마이드, 보르테조밉 및 덱사메타손을 이용한 유도 요법 및

후속적인 자가 이식 후 반응을 환자의 27%(31명의 환자들 중 8명)로

향상시켰다.78

Palumbo 등134(자가 줄기세포 이식에서 언급됨)의 연구에 의하면,

레날리도마이드 유지 요법이 3, 4 등급의 호중구감소증 및 감염과

관련이 있지만, 유지 요법을 실시하지 않은 경우와 비교하여 질병

진행 또는 사망 위험(HR, 0.47)을 유의하게 감소시켰다.134

HOVON 76 시험의 보고서에 따르면 레날리도마이드 유지 요법이

미니동종 SCT 이후에는 불가능할 수도 있다.179 하지만, 최근에

보고된 또 하나의 연구에서는 고위험 MM 환자를 대상으 동종 SCT 후

저선량 레날리도마이드를 이용한 유지 요법의 가능성을 보여

주었다.180

비이식 활성 1차 치료 후유지 요법으로 사용하는레날리도마이드

3상 MM-015 연구 자료에 의하면, MPL 1차 요법 후 레날리도마이드

유지 요법이 질병 진행 위험을 유의하게 감소시켰으며 PFS도

증가시켰다.181 이 연구에서 65세 이상의 새로 진단받은 MM 환자(n =

459)를 무작위로 배정하여 질병 진행 시까지 MP 후 위약, MPL 또는

MPL 후 레날리도마이드를 투여받도록 하였다. 레날리도마이드를

통한 유지 요법은 PFS를 유의하게 증가시켰다. MPL 후

레날리도마이드 유지요법으로 치료받은 환자의 PFS(n = 152, 평균

31개월)는 다음과 같은 다른 두 치료군에 비해 유의하게

연장되었다. MPL(n = 153, 평균 14개월, HR, 0.49, P < .001) 또는

MP(n = 154, 평균, 13개월, HR, 0.40, P < .001). 레날리도마이드

유지 요법은 연령과 무관하게 위약에 비해 PFS를 66% 향상시켰다.181

FIRST 시험에서, 질병이 진행까지 레날리도마이드를 무한정으로

사용하는 것은 18개월의 고정 기간에 비해 우월한 PFS와 관련이

있었다.

3상 시험의 증거에 근거하여, 117,118,181NCCN 다발성 골수종

전문위원단은 단일 제제 레날리도마이드를 선 유지 요법(카테고리

1) 중 하나로 제시한다. 레날리도마이드는 탈리도마이드에서

나타나는 신경학적 독성이 없다. 하지만, 특히 이식 후 117,118,182또는

멜팔란이 함유된 요법 후에는 2차 암의 위험이 증가하는 것으로

보인다.120 FIRST 시험 결과에 따르면, 연속





다발성 골수종

레날리도마이드/덱사메타손 치료군에서 알킬화 멜팔란의 부재는

PFS을 개선하고 2차 악성종양 발생률을 낮추는 측면에서 더

효과적인 것으로 보인다.116

4건의 무작위배정 대조 시험 메타분석에서, 이식과 비이식 상황

모두에서 레날리도마이드 유지요법으로 치료한 환자와 유지 요법을

사용하지 않은 환자들을 비교 검사했다.183 분석 결과,

레날리도마이드 유지 요법 환자는 유지 요법을 받지 않거나 위약을

처방을 받은 환자에 비해 PFS(HR, 0.49, P < .001)와 OS(HR, 0.77;

P = .071)가 유의하게 향상되었다.183 레날리도마이드를 사용했을 때

3/4 등급의 호중구감소증이 있었고 2차 악성 종양의 위험이 2배

증가했다.

NCCN 전문위원단은 2차 암의 위험성과 비교하여 레날리도마이드를

통한 유지 요법의 혜택과 위험을 환자와 상의해야 한다고 말한다.

자가 SCT 후 유지 요법으로 사용하는 보르테조밉

HOVON 연구 결과에 따르면 자가 SCT 후 단일 제제 보르테조밉 유지

요법은 내약성이 좋고 ORR의 향상과 관련이 있는 것으로 나타났다.84

HOVON 시험 환자는 빈크리스틴/독소루비신/덱사메타손을 통한 1차

치료 후 자가 SCT를 받은 치료군과 탈리도마이드 유지 요법 또는

보르테조밉/독소루비신/덱사메타손 투여 후 자가 SCT를 받는 2가지

치료군 중 하나에 무작위 배정되었다. 두 치료군 모두 유지

요법으로서 보르테조밉을 2년 동안 투여했다. 연구 결과,

보르테조밉 기반 요법으로 1차 치료를 수행한 후 근접 CR/CR율이

높아진 것으로 보고되었다. 유지 요법으로 사용한 보르테조밉은

내약성이 좋았으며 반응 속도의 추가적인 향상과 관련이

있었다.84(이식 대상자를 위한 선호 1차 치료 요법 참조)

MM으로 새로 진단받은 환자 대상의 다기관 3상 시험 결과에 따르면,

자가 SCT 후 보르테조밉을 이용한 공고요법은 자가 SCT 후 최소한의

VGPR을 달성하지 못한 환자의 경우에만 PFS가 개선되었다.184 자가

SCT 후 VGPR 이하 환자의 PFS는 차이가 없었다.

비이식 활성 1차 치료 후 유지 요법으로 사용하는 보르테조밉

3상 UPFRONT 연구의 예비 결과도, 보르테조밉 기반 1차 치료 후

보르테조밉을 투여했을 때 단일 제제 보르테조밉 유지 요법의

내약성이 좋았다.185 새로 MM을 진단받은 고량 요법에 부적합한

환자와 UPFRONT 시험에 등록된 환자를 무작위로 배치(1:1:1)하고

보르테조밉 기반 1차 요법 즉, 보르테조밉 및 덱사메타손,

탈리도마이드 및 덱사메타손을 병용한 보르테조밉 또는 멜팔란과

프리드리손 투여 후 보르테조밉을 사용한 유지 관리 치료 중 하나로

치료하였다. 최신 결과에 따르면 모든 치료군에서 보르테조밉 유지

요법을 사용한 결과, 말초 신경병증 발병률의 증가 없이 CR 및 VGPR

이상의 반응률이 향상되었다.185

NCCN 다발성 골수종 전문위원단은 보르테조밉을 선호 유지

요법(카테고리 2A) 목록에 추가하였다.

진행성 또는 재발성 골수종 치료

치료 이력이 있는 재발성/불응성 MM 환자의 치료를 다음의 임상

상황 즉, 동종 또는 자가 SCT 이후 질환이 재발한 환자, 최초 자가

또는 동종 SCT 이후 1차 PD 환자, 최초 1차 요법 후 질환이

진행되거나 재발한 SCT 부적합 환자에게서 고려된다.

치료 이력이 있는 MM 환자의 옵션으로 다양한 요법이 적용

가능하다. 최초 1차 치료를 마친 다음 6개월 이상이 지난 시점에

질환이 재발한 경우 동일한 1차 요법으로 환자를 재치료할 수 있다.





다발성 골수종

치료 이력이 있는 다발성 골수종에 사용하는 선호 치료법

보르테조밉 단독 요법을 사용하는 동안 PD를 지녔던 재발성/불응성

골수종 환자에게 보르테조밉과 덱사메타손을 병행하여 사용한 결과,

환자의 반응률이 18%~34%로 개선되었다.186-188 NCCN 다발성 골수종

전문위원단은 보르테조밉과 덱사메타손 병용 요법을 재발성/불응성

골수종 환자 옵션에 포함시켰다.(카테고리 1)

레날리도마이드/덱사메타손

레날리도마이드와 덱사메타손의 병용 요법은 최소 1회 사전 치료를

받은 MM 환자에게 사용하는 치료 옵션으로 FDA의 승인을 받았다.

이는 총 692명의 환자를 무작위 배정하여 덱사메타손을 단독으로

투여하거나 덱사메타손 및 레날리도마이드를 병용 투여한 2건의

연구 결과를 근거로 하였다. 두 연구에 대한 1차 유효성 평가변수는

질병 진행까지의 시간이었다. 사전에 예정된 두 연구의 중간

분석에서, 레날리도마이드 투여군의 질병 진행까지 중간 시간이

대조군에 비해 유의하게 길었다.189,190 치료 이력이 있는 다발성

골수종(MM) 환자 353명을 대상으로 북미에서 실시한 중추적 3상

시험(MM-009)의 업데이트된 임상 자료에 의하면, 덱사메타손과

위약을 병용 투여한 환자에 비해 레날리도마이드와 덱사메타손을

병용 투여한 환자의 OS와 질병 진행까지의 평균 시간이 증가했다.190

국제 임상시험 MM-010에서도 유사한 결과를 보였다.189 이 두 임상

시험에서 각 환자는 등록 전에 집중적인 치료를 받았다. 많은

환자와 SCT를 받은 환자의 50% 이상이 다른 약제를 사용한 3가지

이상의 선행 치료법을 받았다.189,190 대부분의 부작용 및 3/4등급의

부작용은 위약과 덱사메타손에 비해 레날리도마이드/덱사메타손의

병용 요법을 받은 MM 환자가 더 빈번했다. 혈소판감소증(61.5%) 및

호중구감소증(58.8%)이 가장 일반적인 부작용으로 관찰되었다. NCCN

다발성 골수종 전문위원단은 현재 이 요법을 재발성/불응성 MM

환자의 치료 옵션인 카테고리 1으로 간주한다. 또한,

레날리도마이드 단독 요법이 재발성/불응성 골수종 환자에게

효과적이라는 사실이 연구 결과 밝혀졌다.191 NCCN 다발성 골수종

전문위원단은 스테로이드 과민증이 있는 환자에게는 레날리도마이드

단독 요법을 고려해 보도록 제안한다.


전임상 연구 자료에 따르면, 레날리도마이드는 골수종 세포를

보르테조밉과 덱사메타손에 민감하게 반응시키는 것으로 나타났다.

1상 및 2상 연구 결과에서,

보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손이 내약성이 뛰어나고

활동성이 있는 것으로 나타났다. 이에는 레날리도마이드,

보르테조밉, 덱사메타손 및 SCT를 사전에 받은 환자를 포함하여,

전임상 처리를 많이 받은 재발성/불응성 MM 환자의 내구성 있는

반응을 포함된다.192,193 2년이 넘는 추적조사 후에 업데이트된

자료에서는 PFS 평균 9.5개월, OS 평균 26개월, 12개월 및 24개월의

OS를 각각 86%와 55%로 보고되었다.194 NCCN 다발성 골수종

전문위원단은 보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손을

재발성/불응성 MM에 대한 카테고리 2A 옵션으로 포함시켰다.

보르테조밉/시클로포스파미드/덱사메타손

재발성/불응성 MM 환자를 대상으로 알칼화제(시클로포스파미드 등)

및 신약(레날리도마이드 또는 보르테조밉 등)을 덱사메타손에

추가한 효과를 조사했다. 보르테조밉, 덱사메타손 및

시클로포스파미드 병용 요법은 허용되는 독성 프로파일을 지닌

재발성/불응성 골수종 환자에게 효과가 있는 것으로 나타났다.195,196

NCCN 다발성 골수종 전문위원단은





다발성 골수종

보르테조밉/시클로포스파미드/덱사메타손을 재발성/불응성 MM을

위한 옵션 목록(카테고리 2A)에 포함시켰다.

카르필조밉/레날리도마이드/덱사메타손

792명의 환자들에 대한 무작위배정, 다기관 3상

시험(ASPIRE)에서는, 이전에 1~3회 사전 치료를 받은,

재발성/불응성 골수종 환자를 대상으로 카르필조밉을 포함 또는

포함하지 않는 레날리도마이드 및 덱사메타손의 병용을 연구했다.

이 시험의 1차 평가편수는 PFS였다. 결과에 따르면,

레날리도마이드와 덱사메타손을 카르필조밉에 추가함으로써 PFS가

8.7개월까지 개선되었다.(카르필조밉군 26.3개월 대 레날리도마이드

및 저선량 덱사메타손 17.6개월, 진행 또는 사망 위험률,0.69; 95%

CI, 0.57–0.83; P = .0001) 치료 기간의 중앙값은 카르필조밉

치료군이 더 길었다.(88.0주 대 57주) 말초 신경병증의 발생률은

양쪽 치군에서 거의 동일했다.(카르필조밉 그룹 17.1% 대 17.0%)

레날리도마이드 및 덱사메타손과 비교하여 카르필조밉 치료군에서

비혈액학적 부작용(≥3등급)이 높은 영역에는 호흡 곤란(2.8% 대

1.8%), 심부전(3.8% 대 1.8%) 및 고혈압(4.3% 1.8%)이 포함되었다.

카르필조밉 치료군에서 부작용으로 인한 중단이 적었다.(15.3% 대

17.7%) 카르필조밉 치료 환자가 레날리도마이드 및 덱사메타손을

투여받은 환자보다 건강과 관련된 삶의 질에서 우월하다고

보고되었다.197

위의 자료에 근거하여, NCCN 골수종 전문위원단은 레날리도마이드

및 덱사메타손과 병용한 카르필조밉을 재발성/불응성 골수종

환자들을 위한 옵션에 포함시켰다.(카테고리 1)

카르필조밉/덱사메타손

여러 사전 치료를 받은 재발성/불응성 다발성 MM 환자에 대한 3상

ENDEAVOR 시험의 결과에 따르면, 보르테조밉과 덱사메타손 요법에

비해 카르필조밉과 덱사메타손 요법에서 PFS 중앙값이 2배

개선되었다.(18.7개월 대 9.4개월, HR = 0.53; P < .0001)198 ORR은

보르테조밉 치료군이 63%인 것에 비해 카르필조밉 치료군이

77%였다. CR 이상 비율은 13%, 6%였고, VGPR은 각각 42%, 22%였다.

응답 기간 중앙값은 카르필조밉 치료군에서 21.3개월, 보르테조밉

치료군에서 10.4개월이었다. 보르테조밉 치료군에 비해 카르필조밉

치료군이 보인 부작용(3등급 이상)에는 고혈압(6% 대 3%), 호흡

곤란(5% 대 2%), 심부전(12% 대 9%), 혈소판감소증(10% 대 14%)급성

신부전(5% 대 2%)이 포함되었다. 2등급 이상의 말초 신경병증

비율은 카르필조밉 치료군에서 6%, 보르테조밉 치료군에서

32%였다.198

위의 3상 시험 자료에 근거하여, NCCN 골수종 전문위원단은

덱사메타손과 병용한 카르필조밉을 재발성/불응성 골수종 환자들을

위한 옵션에 포함시켰다.(카테고리 1)

포말리도마이드/덱사메타손

포말리도마이드는 레날리도마이드처럼 탈리도마이드의 유사체이다.

이 강력한 면역조절 특성과 유의한 항골수종 특성을 지니고 있다.199

덱사메타손(40mg/주)을 사용 또는 사용하지 않는

포말리도마이드(4mg, 각 28일 주기의 1~21일에 경구 복용) 1상 연구

결과에서, 레날리도마이드와 보르테조밉 모두에 불응성인 환자들을

포함하여, 재발성/불응성 MM 환자에게서 관리 가능한 독성과 함께

고무적인 활동이 나타났다.200 후속적인 2상 무작위배정, 오픈 라벨

연구에서 레날리도마이드 및 보르테조밉 치료를 받았던

재발성/불응성 MM 환자를 대상으로 포말리도마이드와 저선량





다발성 골수종

덱사메타손 병용 요법 및 단일 제제 포말리도마이드 요법을 비교

평가했다.201 14.2개월의 중간 추적조사 후에 평가된 221명의 환자

중, 평균 PFS는 포말리도마이드로 치료한 환자의 경우

2.7개월이었으나, 포말리도마이드와 저선량 덱사메타손을 병용하여

치료한 환자의 경우는 4.2개월이었다.(HR, 0.68; P = .003)202

포말리도마이드 단독 투여군의 OS는 13.6개월인데 반해 평균 OS는

16.5개월이었다.202 3~4등급의 호중구감소증은 포말리도마이드 단독

요법으로 치료받은 환자의 48%에 비해, 포말리도마이드와 저선량

덱사메타손으로 치료받은 환자의 41%에서 발생했다. 3~4등급의 말초

신경병증은 보고되지 않았다.

유럽에서 실시한 3상, 다기관, 무작위배정, 오픈 라벨 연구(MM-

003)에서 레날리도마이드와 보르테조밉 모두에 불응성인 재발 MM

환자를 대상으로 포말리도마이드 및 저선량 덱사메타손(n=302)의

유효성과 안전성을 고선량 덱사메타손(n=153)의 경우와 비교했다.203

10개월의 중간 추적조사 후, 연구의 1차 평가변수였던 PFS는

포말리도마이드와 저선량 덱사메타손 환자가 고용량 덱사메타손

환자에 비해 유의하게 길었다.(4.0개월 대 1.9개월, HR, 0.45, P

< .0001)204 포말리도마이드와 저선량 덱사메타손을 투여받은 환자의

평균 OS가 유의하게 길었다.(12.7개월 대 8.1개월, HR = 0.74, P

= .0285)204 저선량 덱사메타손 환자가 고선량 덱사메타손 환자에

비해 가장 흔하게 겪는 혈액학적 3~4등급 부작용은 호중구감소증과

폐렴이었다.204 포말리도마이드과 기타 제제(예: 보르테조밉)를

병용하는 저선량 덱사메타손에 대해 현재 다른 3상 연구가 진행

중이다.(임상 시험 ID: NCT01734928). 유럽에서 실시한 다기관,

단일군, 오픈 라벨, 3상 시험에서는 대규모 환자 집단(n = 604)을

대상으로 포말리도마이드 및 저선량 덱사메타손의 안전성과

유효성을 평가했다.205 보고된 평균 PFS는 4.2개월이었고 OS는

11.9개월이었다. 보고된 PFS, OS 및 ORR은 비슷했으며, 이는 환자가

레날리도마이드나 보르테조밉을 이전에 복용했는지 여부와는 상관이

없었다.205 이 시험의 결과는 중추적인 MM-003 시험에서 관찰된

결과와 일치한다.204

또한, 레날리도마이드 및/또는 보르테조밉 요법에 대해

재발성/불응성 MM 환자를 대상으로 포말리도마이드와 덱사메타손의

사용을 평가하는 일부 보충적인 2상 연구가 발표되었다. MM 환자

84명을 대상으로 2상 연구가 두 개의 포말리도마이드 및

덱사메타손에 대한 다른 선량 요법으로 진행되었다.

포말리도마이드(4mg)는 1~21일 또는 28일 주기로 지속적으로 경구

투여했으며, 덱사메타손(40mg)은 매주 1회 경구 투여했다.206 전체

ORR은 21일 치료군과 28일 치료군에서 각각 35%와 34%였다.

23개월의 평균 추적조사에서 평균 반응 지속기간, PFS 및 OS는 두

치료군 모두 각각 7.3개월, 4.6개월 및 14.9개월이었다. 두

치료군의 환자는 모두 비슷한 부작용을 경험했다. 부작용은 주로

골수억제가 원인이었다.206 또 다른 2상 시험에서는 과도한 치료

이력이 있는 환자(n=35)를 대상으로 포말리도마이드 2mg/d 또는

4mg/d의 두 선량 요법을 덱사메타손 40mg/주의 요법과 함께

평가했다.207 2-mg 환자군의 ORR은 4-mg 환자군의 43%에 비해 49%를

보였다. 6개월 시점의 OS는 2mg 환자군과 4mg 환자군에서 각각

78%와 67%였다. 가장 일반적인 독성은 골수억제였다.207

FDA는 과거에 레날리도마이드와 보르테조밉을 포함하여 최소 2회의

치료를 받았으나 마지막 치료 완료 후 60일 이내에 질병 진행을

나타낸 다발성 골수종 환자를 대상으로 포말리도마이드를

승인하였다. FDA는 포말리도마이드의 선량과 투여일정을 반복 28일

주기의 1~21일에 경구로 4mg 투여할 것을 권장하며, 질병 진행





다발성 골수종

때까지는 주기를 반복하고 혈액학적 부작용, 특히 호중구감소증에

대해 환자를 모니터링하도록 권장한다.

상기 자료에 근거하여, NCCN 전문위원단은 면역조절제와

보르테조밉을 포함하여, 최소 2회의 치료 이력이 있고 마지막 요법

종료 후 60일 이내에 질병 진행을 보인 환자들에 대해,

포말리도마이드와 덱사메타손의 병용 요법을 치료 옵션에

포함시켰다.(카테고리 1) NCCN 다발성 골수종 전문위원단은

스테로이드-과민증 환자의 경우 포말리도마이드 단독요법을 고려해

보도록 제안한다.

포말리도마이드/보르테조밉/덱사메타손

포말리도마이드/보르테조밉/덱사메타손은 초기 1상/2상 연구에서

재발성/불응성 MM 환자를 통해 평가되었다.208,209 이 연구에서 관찰된

고무적인 ORR을 기반으로, 이 삼중항은 현재 진행중인 3상 연구에서

평가 중에 있다.210

포말리도마이드/카르필조밉/덱사메타손

1상 연구의 고무적인 결과를 바탕으로,211 2상 연구를 진행하여

재발성/난치용 MM을 지닌 레날리도마이드 불응성 및 프로테아좀

속성에 민감한 환자의 안정성과 유효성을 평가했다. 7.2주기(범위 =

0.6-27.1주기)의 중앙값 후, PR은 84%, MR은 91%, VGPR은 26%,

CR/근접 CR은 12%였다.212 18개월(범위 = 1-39개월)의 중간 추적조사

후, 55명의 환자 전원에 대한 PFS 중간값은 12.9개월이었으며, 추정

18개월 OS는 86.5%였다.212

NCCN 전문위원단은 현재 면역조절제와 보르테조밉을 포함하여, 최소

2회의 치료 이력이 있고 마지막 요법 완료 후 60일 이내에 질병

진행을 보인 환자에 대해 포말리도마이드와 덱사메타손의 병용

요법을 치료 옵션에 포함시켰다.(카테고리 2A)

엘로투주맙/레날리도마이드/덱사메타손

엘로투주맙은 신호성 림프구 활성화 분자 F7(SLAMF7)를 대상으로

하는 인간화 단일 클론 항체이다. SLAMF7은 CS1(세포 표면 당단백질

CD2 하위 세트 1)이라고도 하며, 골수종 및 자연 살해 세포에는

발현되지만 정상 조직에는 발현되지 않는 당단백질이다.213 FDA는

1~3회 치료 내역이 있는 MM 환자를 위해 엘로투주맙과

레날리도마이드 및 덱사메타손의 병용을 승인했다. 이는 3상 시험인

ELOQUENT-2의 결과를 토대로 한다. 이 시험에서 엘로투주맙과 함께

레날리도마이드와 덱사메타손의 병용 또는 레날리도마이드와

덱사메타손 단독 요법을 받은 646명의 환자(1:1)가 무작위로

선정되었다.214

1년과 2년 종료 시점에서 PFS 비율은 레날리도마이드와 덱사메타손

단독 투여군(1년: 57%, 2년: 27%)에 비해 엘로투주맙 함유 요법

환자가 더 높았다.(1년: 68%, 2년: 41%)214 PFS의 중앙값은

레날리도마이드와 덱사메타손 단독 투여군의 14.9개월에 비해,

엘로투주맙 요법 투여군에서는 19.4개월이었다.(엘로투주맙

투여군에서 진행 또는 사망에 대한 HR, 0.70, 95% CI, 0.57–0.85; P

< .001) 질병 진행이나 사망의 위험이 상대적으로 30% 감소하는

것으로 나타났다.214 앙쪽의 시험 치료군에서 공통적인 3 또는

4등급의 부작용은 림프구 감소, 호중구감소증, 피로 및 폐렴이었다.

주입 반응은 엘로투주맙 투여군의 33명(10%)에서 발생하였고, 환자

29명에게 1등급 또는 2등급으로 발생하였다.214

위의 결과와 일치하여, 3년 연장 추적조사의 하위 집합 분석에서,

3가지 약물 조합으로 보고된 중간 반응 지속 기간은





다발성 골수종

20.3개월이었고, 레날리도마이드와 덱사메타손을 사용한 경우는

16.6 개월이었다. 이를 통해 삼중 요법을 포함한 PFS 효과가 시간

경과에 따라 내약성을 보였음을 알 수 있다.215

위의 자료 및 FDA 승인에 기초하여, NCCN 전문위원단은 치료 이력이

있는 MM 환자 대상의 선호 요법 옵션(카테고리 1)에 레날리도마이드

및 덱사메타손을 병용한 엘로투주맙을 포함시켰다.


이중 맹검, 무작위, 위약 대조 3상 TOURMALINE MM1 시험에서,

재발성 및/또는 불응성 MM 환자 722명을 익사조밉과 레날리도마이드

및 덱사메타손 병용 투여군 또는 레날리도마이드와

덱사메타손(대조군)의 단독 투여군으로 무작위 배정했다. 이 시험은

1상/2상 연구의 유망한 결과에 근거하여 설계되었다.(이식 대상자를

위한 기타 1차 요법에서 논의)111

TOURMALINE MM1 시험 결과는 익사조밉 함유 요법으로 PFS가

유의하게 개선되었음을 보여준다. 거의 15개월의 중간 추적조사 후,

대조군에 비해 익사조밉 투여군에서 PFS가 35% 향상되었다(HR,

0.74, P = .01). 평균 PFS는 레날리도마이드 및 덱사메타손 단독

투여군에서 14.7개월인 것에 비해 익사조밉 투여군에서는

20.6개월이었다. 익사조밉 치료군 대 대조군에서, ORR(78% 대 72%,

P = .035)과 CR(11.7% 대 6.6%, P = .019)도 개선되었다. 참고로,

익사조밉을 투여받는 시험에 등록된 고위험 세포유전학 환자는 전체

연구 집단과 비슷한 PFS의 HR을 가졌다.(HR, 각각 0.596 및 0.543)

3등급 이상 부작용은 익사조밉 투여군과 대조군에서 각각 74%와

69%로 보고되었다. 이에는

빈혈(익사조밉/레날리도마이드/덱사메타손 투여군: 9% 대

레날리도마이드/덱사메타손 투여군: 13%), 혈소판감소증(19% 대

9%), 호중구감소증(23% 대 24%)이 포함되었다.

익사조밉/레날리도마이드/덱사메타손을 첨가한 투여군은

레날리도마이드/덱사메타손(27% 대 22%)에 비해 말초 신경병증의

비율이 약간 더 높았다.

3상 TOURMALINE MM1 시험 결과를 바탕으로, 216NCCN 전문위원단은

치료 이력이 있는 MM의 선호 요법에

익사조밉/레날리도마이드/덱사메타손을 포함시켰다.

다라투무맙

다라투무맙은 골수종 세포에서 CD38 표면 단백질을 대상으로 하는

인간 IgG 카파 단일 클론 항체이다.217 FDA는 PI 및 면역조절제를

포함하여 적어도 세 가지 선치료를 받았거나 프로테아좀 억제제 및

면역조절제에 이중 내성을 앓고 있는 MM 환자를 치료하기 위해

다라투무맙을 승인했다. 이 승인은 1상/2상 연구 결과에 근거한

것이다. 이 연구에서 면역조절제와 프로테아좀 억제제를 포함하는

3회 이상의 치료 이력을 지녔거나 프로테아좀 억제제와

면역조절제에 이중 내성을 지녔던 환자는 2가지 다른 용량의

다라투무맙으로 무작위 추출되었다.(8mg/kg 대 16g/kg) ORR은

29.2%(3 sCR, 10 VGPR 및 18 PR)였다. 평균 반응 지속 기간은

7.4개월이었고, 질환 진행까지의 중간 시간은 3.7개월이었다.

추정된 1년 OS 비율은 65%였다.218 이 시험에서 보고된 부작용은

피로(39.6%), 빈혈(33.0%), 메스꺼움(29.2%) 및

혈소판감소증(25.5%)이었다. I/2등급 주입 관련 반응은 환자의

42.5%가 주로 최초 주입 후에 나타났다. 주입 관련 반응으로 인해

연구를 중단시킨 환자는 없었다.218

위의 2상 결과 및 FDA 승인을 기반으로, 전문위원단은 PI 및

면역조절제를 포함하여, 적어도 세 가지 선치료를 받았거나





다발성 골수종

프로테아좀 억제제 및 면역조절제에 이중 내성을 앓고 있는 MM

환자의 치료를 위해 다라투무맙을 옵션(카테고리 2A)으로 추가했다.

덱사메타손/보르테조밉/다라투무맙

3상 임상 시험 결과, 다라투무맙을 보르테조밉 및 덱사메타손에

첨가하면 재발성/불응성 MM 환자의 결과가 현저히 개선되었다. 각

환자(n = 498)는 무작위로 다라투무맙/보르테조밉/덱사메타손 또는

보르테조밉/다라투무맙을 투여받았다. 다라투무맙 투여군의 ORR은

82.9%였고 대조군의 경우에는 63.2%였다.(P <.001) VGPR과 CR의

비율은 다라투무맙 투여군이 대조군에 비해 두 배가 높았다.(59.2%

대 29.1%, P <.001 및 19.2% 대 9.0%, P = .001) 다라투무맙

투여군의 12개월 추정 PFS는 대조군에 비해 유의하게 높았다.(60.7%

대 26.9%) 다라투무맙과 대조군에서 보고된 가장 일반적인 3,

4등급의 부작용은 혈소판감소증(각각 45.3%와 32.9%), 빈혈(14.4%와

16.0%), 호중구감소증(각각 12.8%와 4.2%)이었다. 다라투무맙과

관련된 1, 2급 주입 관련 반응은 다라투무맙 투여군 환자의 45.3%,

3등급은 환자의 8.6%에서 보고되었다. 이 주입 관련 반응 속도는

다라투무맙의 이전 시험에서 얻은 결과와 일치한다.217,218

위의 3상 자료를 기반으로, NCCN 전문위원단은 재발성/불응성 MM

환자의 치료를 위한 옵션에 다라투무맙/보르테조밉/덱사메타손을

추가했다.(카테고리 1)

다라투무맙/레날리도마이드/덱사메타손

3상 시험에서 환자를 무작위로 1:1 배정(n = 569)하여

다라투무맙/레날리도마이드/덱사메타손 또는

레날리도마이드/덱사메사손을 투여하였다.219

보고된 결과에 따르면, ORR(평가 가능한 반응을 지닌 환자)은

다라투무맙 투여군(92.9% 대 76.4%, P <.001)과 CR(43.1% 대 19.2%,

P < .001) 투여군에서 모두 높았다. 다라투무맙을 투여받은

치료군의 12개월 후 PFS의 추정치는 레날리도마이드/덱사메타손

치료군의 60.1%(95% CI, 54.0~65.7)와 비교하여 83.2%(95% CI,,

78.3~87.2)이었다. 반응이 깊어질수록 PFS가 길어지므로, 부분군

분석 결과, 12개월 후의 PFS 비율은 다라투무맙의 경우,

레날리도마이드/덱사메타손과 병용한 73.6%(95% CI, 67.0~79.1)에

비해 덱사메타손과 병용했을 때 87.8%(95% CI, 83.1~91.3)이었다.

VGPR 이상의 환자는 다라투무맙에서 91.7%(95% CI, 87.1~94.8)로

레날리도마이드/덱사메타손 치료군에서 85.8%(95% CI,

78.1~90.9)보다 개선된 PFS를 보였다. 다라투무맙 치료군에서 추정

12개월 OS는 92.1%(95% CI, 88.2~94.7)로

레날리도마이드/덱사메타손 치료군의 86.8%(95% CI, 82.2~90.3)보다

유의하게 높았다.

레날리도마이드/덱사메타손에 비해 다라투무맙 요법으로 치료 받은

환자의 가장 일반적인 3, 4등급 부작용은 호중구감소증(51.9% 대

37.0%), 혈소판감소증(12.7% 대 13.5%) 및 빈혈(12.4% 대

19.6%)이었다. 환자의 47.7%에서 다라투무맙과 관련된 주입 관련

반응(대부분 1등급 또는 2등급)이 보고되었다.

위의 3상 자료를 기반으로, NCCN 전문위원단은 재발성/불응성 MM

환자의 치료를 위한 옵션에

다라투무맙/레날리도마이드/덱사메타손을 추가했다.(카테고리 1)





다발성 골수종

치료 이력이 있는 다발성 골수종에 대한 기타 요법

보르테조밉/리포좀독소루비신

FDA는 보르테조밉을 투여받은 적이 없는 MM 환자 및 최소 1회 사전

요법을 시행 받은 환자에 대한 치료 옵션으로

리포좀독소루비신(PLD)과 병용한 보르테조밉을 승인하였다. 해당

승인은 병용 요법이 보르테조밉 단독 투여에 비해 질병 진행까지의

평균 시간을 연장(9.3개월 대 6.5개월)한다는 국제 3상 시험(n =

646) 자료를 우선 검토하여 이루어졌다.220 병용 요법으로 평균 반응

기간이 7.0개월에서 10.2개월로 향상되었다. NCCN 다발성 골수종

전문위원단은 이 결과에 근거하여 PLD와 보르테조밉 병용 요법을

재발성/불응성 MM 환자에 대한 카테고리 1 옵션으로 간주한다.

벤다무스틴

Knop 연구팀이 진행한 시험에서, 자가 이식 후 재발한 환자 31명이

벤다무스틴 용량을 증가하여 투여하는 시험에 등록하였다.221 모든

환자의 평균 PFS는 26주, 고선량 벤다무스틴(90–100 mg/m2)을 투여한

환자의 PFS는 36주로 나타났으며, ORR은 55%였다. 독성은

경미했으며 주로 혈액과 관련된 것이었다. 39명의 환자에 대한

후향적 분석에 따르면 벤다무스틴은 36%의 ORR을 보여 진행성

골수종 환자에게 효과적이고 내약성이 우수한 것으로 보고되었다.222

현재 벤다무스틴은 재발성/불응성 골수종에 대한 NCCN 카테고리 2A

치료 옵션이다.

벤다무스틴/레날리도마이드/덱사메타손

다기관 2상/3상 시험에서 재발성/불응성 MM 환자(n = 29)에 대한

치료법으로 벤다무스틴, 레날리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법을

연구했다.223 환자의 52%(n = 13)에서 PR 비율이 관찰되었으며 VGPR은

24%(n = 6)의 환자에서 나타났다. 시험에서 평균 PFS는 6.1개월(95%

CI, 3.7-9.4개월)이었고, 1년 PFS은 20%(95% CI, 6%-41%)이었다.223

NCCN 전문위원단은 벤다무스틴 및 덱사메타손과 병용하는

레날리도마이드 요법을 재발성/불응성 골수종에 대한 치료

옵션(카테고리 2A)으로 포함시켰다.

벤다무스틴/보르테조밉/덱사메타손

2상 연구에서는 여러번의 치료 이력이 있었고 보르테조밉에

재발성을 보이지 않는 재발성/불응성 MM 환자(n = 75, 평균 연령

68세)에게 벤다무스틴/보르테조밉/덱사메타손을 28일간 6주기 이상

투여한 후에 6주기 이상 56일마다 투여했다. PR 비율은 71.5%(CR

16%, VGPR 18.5%, 부분 관해 37%)였다. 12개월 추적조사에서 질병

진행까지의 평균 시간은 16.5개월이었고 1년 OS는 78%였다.224

레날리도마이드/시클로포스파미드/덱사메타손

시클로포스파마이드와 덱사메타손을 병용하는 레날리도마이드의

유효성을 평가한 후향적 분석에서 과도한 치료 이력이 있지만 관리

가능한 부작용을 보이는 환자에게 이 요법이 효과가 있었다.225

익사조밉/덱사메타손

재발성/불응성 MM 환자에 대한 단일 제제 익사조밉 2상 시험 자료에

따르면, 익사조밉의 최대 내약 용량은 주 2회 2.0 mg/m2으로 주 1회

2.97 mg/m2으로 설정되었다.226,227 이 연구에 참여한 각 환자는 여러

치료 이력을 가지고 있었다.(두 연구에서 평균 치료 이력 4회) 주간

일정을 조사한 연구에서, 평가 가능한 환자 30명226의 PR 이상

비율(≥PR)은 27%였다. 주 2회 일정에서는 평가 가능한 55명의 환자

비율(≥PR)이 15%였다.227 3등급 이상의 부작용은 주 2회 일정227

환자가 78%(약물 관련 62%), 주 1회 일정 환자는 65%(53 %)로

보고되었다.226 이에는 주 2회 일정 환자 대상 혈소판감소증(37%),





다발성 골수종

백혈구감소증(17%), 피부 및 피하 조직 질환(8%)과 주 1회 일정

환자 대상 혈소판감소증(33%), 호중구감소증(18%), 설사(17%)가

포함된다. 말초 신경병증은 주 2회 일정의 3등급 부작용이 없는

환자의 17%(약물 관련 12%)에게서 보고되었다.227 주간 일정에서는

약물 관련 말초 신경병증이 환자의 20%(3등급 2%)에서 보고되었다. 226

익사조밉 평가를 위한 2상 시험을 설계하여 사전에 제한된

익사조밉에 노출된 골수종 환자에게서 덱사메타손 병용 또는

비병용한 익사조밉 요법을 평가했다.228,229 한 임상 시험에서, 재발성

MM 환자(n=33)에게 주간 익사조밉 5.5mg을 투여하고, 준최적 반응

또는 질병 진행(67% 환자)을 위해 덱사메타손을 추가했다. 6명의

추가 환자는 덱사메타손을 추가한 후 PR에 도달했다.228 ORR(≥PR)은

보고된 덱사메타손 첨가 여부에 관계없이, 34%였다.228 3등급 이상

부작용은 78%인 것으로 보고되었다. 가장 일반적인 부작용으로

혈소판감소, 피로, 메스꺼움 및 설사가 관찰되었다.228

또 다른 2상 연구에서는 재발된 MM 환자(n=70)을 대상으로 주간

익사조밉(치료군 A, 4mg 및 치료군 B, 5.5mg)과 주간

덱사메타손(40mg)에 대한 두 가지 선량을 평가했다. 해당 시험에

등록한 환자는 이전에 프로테아좀 억제제(보르테조밉 포함)로

치료를 받지 않았거나 보르테조밉으로 6주기 미만의 치료를

받았으며, 중단 시점에서 PR 이상을 달성했으며, 질병 진행은

없었다.229 ORR은 A 치료군에서 31%(95% CI: 17–49)이었고 B

치료군에서 51%(95% CI: 34-69)였다. 이전에 보르테조밉에 노출되지

없는 환자의 반응률은 A 치료군에서 38%, B 치료군에서 52%였다.229

이 시험에서 보고된 B 치료군의 3등급 이상의 가장 일반적인 독성은

피로감, 혈소판감소증, 설사였다. 말초 신경병증은 익사조밉과

관련되었고, A 치료군에서 55%(1 또는 2등급), B 치료군에서는

43%(3등급 환자 2명)였다.229

위의 1상/2상 시험 자료에 근거하여, NCCN 전문위원단은 적어도 1회

치료 이력이 있는 재발성/불응성 MM 환자의 치료 옵션으로

익사조밉/덱사메타손 요법을 포함시켰다.(카테고리 2A)

엘로투주맙/보르테조밉/덱사메타손

다양한 무작위 시험 결과, MM 치료를 위해 3가지 약물 조합이 2가지

약물 조합보다 지속적인 효과가 있는 것으로 나타났다. 2상

시험에서 재발성/불응성 MM 환자를 대상으로

보르테조밉/덱사메타손에 엘로투주맙을 추가하는 효과를 연구했다.230

중간 분석 결과, 보르테조밉/덱사메타손 치료군(HR, 0.72, 70% CI,

0.59-0.88)과 비교하여 엘로투주맙을 함유한 3가지 약물 치료군의

질병 진행 또는 사망 위험이 28% 감소했다. 평균 PFS는 엘로투주맙

치료군에서 유의하게 높았다.(9.7개월 대 6.9개월) 2년 후,

엘로투주맙의 추가는 보르테조밉/덱사메타손 단독 요법에 비해 효능

효과가 계속 나타났으며, PFS(HR, 0.76, 70% CI, 0.63-0.91)는

24%의 상대적 위험 감소를 보였다.230

위의 2상 시험 자료에 근거하여, NCCN 전문위원단은 적어도 1회

치료 이력이 있는 재발성/불응성 MM 환자의 치료 옵션에

엘로투주맙/보르테조밉/덱사메타손 요법을 포함시켰다.(카테고리

2A)

파노비노스타트(Panobinostat)/카르필조밉

다기관, 1상/2상 연구에서, 적어도 1회 사전 치료 후 재발한

재발성/불응성 MM 환자를 대상으로 파노비노스타트와 카르필조밉





다발성 골수종

병용 요법의 안전성 및 유효성을 평가했다.231 1상 연구 과제는

파노비노스타트와 카르필조밉의 최대 허용 용량을 결정하는

것이었다. 2상 시험의 1차 평가변수는 ORR이었다.

선량이 제한된 독성은 1상 연구에서 계획한 선량 수준에서 관찰되지

않았다. 2상 평가 대상 환자 42명 중 ORR은 67%, 임상적 이점은

79%였다.231 ORR은 이전의 PI치료에 불응한 환자가 67%였고, 이전의

면역조절 약물 치료에 불응한 환자가 75%였다. 17개월의 중간

추적조사에서 평균 PFS는 7.7개월이었다.231 3/4등급 치료와 관련된

부작용에는 혈소판감소(38%), 호중구감소증(21%), 피로감(11%),

빈혈(9%), 고혈압(9%) 및 설사(7%)가 포함되었다.231

카르필조밉과 파노비노스타트의 최대 허용 선량은 1상 연구의 4가지

투약 계획에 도달하지 못했다.231 이에 두 가지 추가 투약 스케쥴이

평가되었다. 첫 번째 연구에서 계획된 최대 용량은 파노비노스타트

30mg과 카르필조밉 20/45 mg/m2였다. 이 연구에서,232 카르필조밉의

용량은 한 환자군에서 20/56 mg/m2로 증가했다. 첫 번째 연구에서

파노비노스타트 선량을 감소시켰기 때문에, 이 연구의 두 번째

환자군에서는 파노비노스타트 20mg과 카르필조밉 20/56 mg/m2에 대해

조사했다. 가장 일반적인 3등급 이상 부작용은 혈소판감소증(31%),

피로감(4%), 설사(4%)였다. ORR은 82%(34% ≥VGPR 및 48% PR)였다.

임상적 혜택 비율은 91%였다.

확실한 1상/2상 자료를 기반으로, NCCN 전문위원단은 치료 이력이

있는 MM 환자의 치료 옵션(카테고리 2A)에 카르필조밉과 함께

파노비노스타트를 추가했다.

파노비노스타트/보르테조밉/덱사메타손

파노비노스타트는 클래스 I 및 II HDAC 효소를 후성적으로 조절하는

팬탈아세틸화 억제제이다.233 최근 들어,FDA는 면역조절제 및

보르테조밉 포함 요법을 최소한 2회 이상 실시했던 재발성/불응성

MM 환자에게 보르테조밉과 덱사메타손을 파노비스타트와 병용하도록

승인했다.

해당 승인은 무작위 위약 대조 3상 연구인 PANORAMA-1의 결과에

근거한 것이었다. 연구에서 면역조절제와 보르테조밉으로 이전에

치료를 받았던 768명의 각 환자를 무작위배정하여 파노비노스타트

또는 위약과 함께 보르테조밉 및 덱사메타손을 투여했다. 결과에서,

늘어난 반응의 깊이와 함께 평균 PFS가 대조군에 비해

파노비노스타트 포함 요법에서 개선되었다.(11.99개월[95% CI,

10.33-12.94개월] 대 8.08개월 [95% CI, 7.56-9.23개월], HR 0.63,

95% CI, 0.52-0.76, P <.0001)234 이 연구의 최종 OS 자료는 아직

제공되지 않고 있다.

파노비노스타트 포함 요법은 유의한 독성과 관련이 있다.

파노비노스타트 치료군 381명 중 228명(60%), 위약군 377명 중

157명(42%)에게서 심각한 부작용이 보고되었다. 일반적인 3-4등급의

실험실 이상과 부작용은 혈소판감소증(67% 대 31%),

림프구감소증(53% 대 40%), 설사(26% 대 8%), 피로(4% 대 2%) 및

말초 신경병증(18% 대 5%)으로, 대조군에 비해

파노비노스타트군에서 더 많았다.234

PANORAMA-2는 2상 단일군, 다기관 시험으로서, 이를 통해

보르테조밉에 불응성인 재발 환자(N= 55)를 대상으로 보르테조밉 및

덱사메타손을 파노비노스타트와 병용하는 요법을 평가했다.235 이

연구에서 각 환자은 파노비노스타트 함유 요법으로 34.5%의 ORR을





다발성 골수종

달성했다.235 평균 PFS는 5.4개월이었고 OS의 평균 추적조사 기간은

8.3개월이었다.235 일반적인 3/4등급의 부작용에는

혈소판감소증(63.6%), 피로감(20.0%) 및 설사(20.0%)가

포함되었다.235

NCCN 다발성 골수종 전문위원단은 이전에 면역조절제와 보르테조밉

함유 요법을 2회 이상 실시했던 환자를 대상으로 카테고리 1 옵션에

보르테조밉 및 덱사메타손과 병용하는 파노비노스타트 요법을

포함시켰다.

포말리도마이드/시클로포스파미드/덱사메타손

2상 연구에서 2회 이상의 사전 치료를 받은 재발성/불응성 MM

환자(n = 70)를 대상으로

포말리도마이드/시클로포스파미드/덱사메타손 병용 요법을

포말리도마이드/덱사메타손과 비교했다.236

3가지 약물 조합은 ORR(≥PR, 64.7% 대 38.9%, P = .0355)을

유의하게 향상시켰다. 보고된 평균 PFS는 4.4개월에 비해

9.5개월이었다. AE 보고에 따르면, 치료군 간에 유의한 차이는

없었다. 포말리도마이드/덱사메타손 치료 환자의 3, 4등급 빈혈,

호중구감소증 및 혈소판감소증은 각각 11%, 31%, 6%로 보고되었고,

삼중 요법을 받은 환자는 24%, 52%, 15%로 나타났다.236 단일 센터의

후향적 연구에서,237 포말리도마이드/시클로포스파미드/덱사메타손

투약한 재발성/불응성 MM 환자(n=20)의 이식 또는 질병 진행이

보고될 때까지 유사한 결과가 보고되었다.236 삼중 약물 요법에 대한

반응은 63%였고, 1주기 후 반응한 환자의 절반(42%)이 3주기 평균

반응 시간으로 1주기 후 반응했다. 1년 평균 PFS는 80.7%였고

환자의 65%는 재발이 없었다.237

위의 2상 시험 자료에 근거하여, NCCN 전문위원단은 적어도 1회

치료 이력이 있는 재발성/불응성 MM 환자의 치료에

포말리도마이드/시클로포스파미드/덱사메타손 요법을

포함시켰다.(카테고리 2A)

고선량 시클로포스파마이드

Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)은 이전 화학 요법으로

치료가 불가능했던 빈약하고 위험스런 골수종 환자를 대상으로

고용량 시클로포스파미드 치료를 연구했다.238 보고된 전반적인

객관적 반응률은 43%(이전 치료에 시클로포스파미드를 사용한

불응성 환자의 반응률 29%)였다.238 고선량 시클로포스파미드는

재발성/불응성 MM 환자에 대한 NCCN 가이드라인의 옵션 (카테고리

2A)에 포함된다.

위의 요법 외에도, NCCN 가이드라인은 DCEP를 포함하는 요법239-241,

VTD-PACE(보르테조밉, 탈리도마이드, 덱사메타손,

시스플라틴,독소루비신, 시클로포스파미드 및 에토포시드)241,242 및

TD-PACE243,244를 이전에 MM 치료 이력이 있는 환자를 위한 다른 치료

옵션으로 포함시킨다.

다발성 골수종의 보조 치료

MM 환자의 보조 치료/지지 요법에 중요한 진전이 이루었다. 이에는

각 약물이 일으킬 수 있는 부작용, 사용 중인 약물 병용 및 필요한

지지 요법 조치에 대한 신중한 환자 교육이 포함된다. 지지 요법은

모든 환자에게 필요한 조치와 특정 약물의 사용 처리로 분류된다.

환자의 85%에서 확산성 골감소증 및/또는 골용해성 병변의 형태로

골수종의 뼈 징후가 발현된다. 관련 합병증은 MM 환자의 삶의 질과

수행도를 제한하는 주요 원인이다. 대규모 이중 맹검 무작위





다발성 골수종

시험에서, IV 파미드로네이트(비스포스포네이트)를 매월 사용하면,

통증과 뼈 관련 합병증을 줄이고 수행도를 개선할 수 있으며,

Durie-Salmon 3상 MM 및 최소한 하나의 용질 병변 환자가 삶의 질을

보존할 수 있는 것으로 나타났다.245,246 졸레드론산도 동일한 혜택을

준다.247 Zervas 등248이 수행한 연구 결과에 따르면,

파미드로네이트에 비해 졸레드론산을 투여하는 경우 턱에 골괴사가

발생할 위험이 9.5배에 이른다. 비스포스포네이트를 투여한 환자의

경우에는 신장 기능을 모니터링해야 한다. 비스포스포네이트 요법을

시작하기 전에 치과 검사를 받아야 하며 턱뼈의 골괴사를 관찰해야

한다.

MRC 골수종 IX 연구에서는 골질환 여부를 막론하고 화학요법을

시작하는 MM 환자를 대상으로 졸레드론산과

클로드론산(비스포스포네이트는 현재 FDA의 승인을 받지 못함)의

효과를 비교하는 연구를 진행하였다. 각 환자를 무작위 배정하여

졸레드론산(n = 981) 또는 클로드론산(n = 979)을 투여했다.

졸레드론산은 사망률을 낮추고 PFS를 유의하게 개선시키는 것으로

보고되었다.249 클로드로네이트와 졸레드론산으로 치료받은 환자의

급성 신부전 및 치료-와 관련된 중증 부작용의 발생률은 비슷했다.

졸레드론산은 확인된 턱의 골괴사 발생률이 클로드론산의 경우보다

더 높은 것으로 나타났다.249-251 이 연구에서 생존 결과를 다시

분석하여 최근에 보고했다. PFS에 추가하여 연장된 추적조사(평균

5.9년) 후에 OS는 클로드론산과 비교하여 유의하게

호전되었다(52개월 대 46개월, HR, 0.86, P = .01).252 턱의 장기간

골괴사율은 클로드론산(3.7% 대 0.5%, P = .0001)에 비해

졸레드론산의 경우가 더 높았다. 252

비스포스포네이트를 비교자로 위약 또는 다른 비스포스포네이트와

비교한 최근의 20개 무작위 대조 시험 메타 분석에서, MM 치료에

비스포스포네이트를 추가하면 척추 골절을 줄이고 통증을

감소시키는 것으로 나타났다. 졸레드로네이트가 파미드로네이트 및

기타 비스포스포네이트보다 더 우수한지 여부는 아직 확인되지

않았다.253

NCCN 다발성 골수종 가이드라인에서는 증빙된 골질환 여부를

막론하고 증후성 질환으로 골수종 치료를 받은 모든 환자에게

비스포스포네이트를 투여할 것을 권장한다.(카테고리 1) NCCN

전문위원단에 따르면, 무증상 또는 I상 MM 환자의 경우,

비스포스포네이트 사용을 고려할 수 있지만 임상 시험에서는 선호에

따라 고려하는 것이 좋다. 이런 환자의 경우, 매년 또는 임상적

필요에 따라 골격 조사를 권장한다. 골밀도 측정 또는 기타 대사

연구는 임상 시험용으로 유보되어야 한다.

저선량 방사선 치료(10~30Gy)를 사용하여 조절되지 않는 통증, 병적

임박 골절 또는 임박 척수 압박에 대한 완화 치료를 진행한다.47

관련 분야를 제한하여 줄기 세포 수확에 방사선 조사가 미치는 효과

또는 미래의 잠재적 처치에 미치는 영향을 제한해야 한다. 또한

투여된 방사선 선량은 고선량 요법 및 조혈 SCT를 위한 잠재적

대상군에서 줄기 세포 수집을 배제해서는 안 된다. 체중을 지지하는

뼈의 임박형 골절 또는 실제 골절, 척수골 압박 또는 척주 불안정의

경우, 정형외과적 자문을 구해야 한다. 증상성 척추 압박 골절의

경우 척추성형술 또는 풍선척추성형술을 고려해야 한다.

골수종 골질환으로 인한 과도한 골흡수는 혈액으로 다량의 칼슘이

방출되는 결과를 유발하기 때문에 고칼슘혈증의 원인이 된다. 해당

증상에는 진행성 탈수증과 사구체 여과율 감소를 동반한 다뇨증 및





다발성 골수종

위장관 장애가 포함된다. 고칼슘혈증에는 수분을 공급하고

푸로세마이드, 비스포스포네이트, 스테로이드 및/또는 칼시토닌으로

치료해야 한다. NCCN 다발성 골수종 전문위원단은 고칼슘혈증

치료에 비스포스포네이트(졸레드론산, 파미드로네이트 및

이반드로네이트) 중 졸레드론산 사용을 선호한다.254-256

혈장분리교환술은 증상성 과다점도에 보조 치료로서 사용해야

한다.257 신장기능장애에 대한 보조 치료용 혈장분리교환술 사용

여부는 기관마다 다르다.

빈혈 환자, 특히 신부전증을 앓고 있는 환자에게는

에리트로포이에틴 요법을 고려해야 한다. 또한 내생

에리트로포이에틴 수치를 측정하는 것도 치료 계획 수립에 유용할

수 있다.258,259(암 및 치료 관련 빈혈에 대한 NCCN 가이드라인참조).

감염을 예방하는 방법: 1) 생명을 위협하는 재발성 감염에는 정맥

면역글로불린 요법을 고려해야 한다. 2) 폐렴구균 및 인플루엔자

백신 사용을 고려해야 한다. 3) 고선량 요법을 사용한 경우

폐포자충 폐렴(PCP), 포진 및 항진균 예방이 권장된다. 보르테조밉

치료는 대상포진의 발병률과 연관이 있었다.71,72 이 요법을 실시하는

환자에게는 예방적 항응고 요법이 권장된다.70 (암 관련 감염의 예방

및 치료에 대한 NCCC 가이드라인 참조)

탈리도마이드나 레날리도마이드를 스테로이드와 병용한 경우

일반적으로 혈전증이 발생할 수 있으며 새로 진단된 환자 치료 시

특히 빈번하게 나타난다. 유도 치료 중 IMiDs를 병용할 경우,

예방적 항응고제(정맥혈전색전증에 대한 NCCN 가이드라인

참조)사용을 권장한다.92,260,261

신장기능장애 가능성을 줄이려면 수분 공급을 유지하고

비스테로이드성 항염증제(NSAID) 사용을 피해야 한다. NCCN 다발성

골수종 전문위원단에 따르면, 신장기능 개선을 위한

혈장분리교환술은 카테고리 2B 권고사항에 속한다. IV 조영제 및

NSAID는 신장장애 환자에게 사용해서는 안 된다.





다발성 골수종

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