2011

NEJM

ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРАНО ПРОУЧВАНЕ НА ЦИТИЗИН ЗА

ПРЕКРАТЯВАНЕ НА ТЮТЮНОПУШЕНЕТО

Robert West, Ph.D., Witold Zatonski, M.D., Magdalena Cedzynska, M.A.,

Dorota Lewandowska, Ph.D., M.D., Joanna Pazik, Ph.D., M.D.,

Paul Aveyard, Ph.D., M.D., and John Stapleton, M.Sc.

Резюме

Основание

Цитизин, който представлява частичен агонист с висок афинитет към α4β2-

никотиновите ацетилхолинови рецептори, е достъпно средство, което може да е

ефективно за подпомагане за отказване от тютюнопушене. Настоящото проучване

изследва ефикасността и безопасността на цитизин в сравнение с плацебо.

Методи

Проведохме едноцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано

проучване. Участниците бяха разпределени на случаен принцип в групи, приемащи

цитизин или съответно плацебо, за период от 25 дни; в хода на проучването

участниците и в двете групи получаваха минимум консултации от специалист.

Първичната крайна цел на проучването беше трайното, биохимично потвърдено

въздържание от тютюнопушене за срок от 12 месеца след края на лечението. От

прегледаните 1542 възрастни пушачи, в проучването бяха включени общо 740, по

370 във всяка от групите.

Резултати

Честотата на трайно 12-месечно въздържане беше 8.4% (31 участници) в групата на

цитизин, в сравнение с 2.4% (9 участници) в групата на плацебо (разлика от 6.0

процентни пункта; 95% доверителен интервал /СІ/ 2.7 до 9.2; р=0.001). 7-дневният

моментен относителен дял на въздържание след 12-месечно проследяване беше

13.2% в групата на цитизин, в сравнение със 7.3% в групата на плацебо (р=0.01).

Нежелани стомашно-чревни реакции бяха докладвани по-често в групата на

цитизин (разлика 5.7 процентни пункта; 95% СІ 1.2 до 10.2).

Изводи

В хода на настоящото едноцентрово проучване цитизин се оказа по-ефективен от

плацебо за прекратяване на тютюнопушенето. По-ниската цена на цитизин в

сравнение с тази на други фармакологични препарати за прекратяване на пушенето

би могла да го направи достъпно средство за подпомагане на преустановяване на

тютюнопушенето в глобален мащаб. (Финансирано от Националната Инициатива

за Профилактични Изследвания, и други; TASC Controlled-Trials.com number,

ISRCTN37568749.)

В световен мащаб тютюнопушенето ежегодно допринася за около 5 милиона

случая на преждевременна смърт.1 То води до силно пристрастяване, като над 95%

от неподпомогнатите опити за прекратяване се провалят в рамките на 6 месеца.2 За

всяка година закъснение, с която пушачът отлага отказването след 35 годишна

възраст, той губи 3 месеца от очакваната продължителност на живота си.3

Рамковата конвенция на Световната Здравна Организация за контрол на

тютюневите изделия определя подходи базирани на доказателствата за промоция

на прекратяване на тютюнопушенето, включващи кампании чрез средствата за

масова информация, увеличаване на данъците върху тютюневите изделия, както и

помощ за пушачите, които желаят да спрат.4 Успехът в отказването нараства чрез

прилагане на поведенческа подкрепа и редица фармакологични средства.5-8 Някои

от тях са с доказана икономическа ефективност в опазването на човешкия живот.5,9

Независимо от това, две трети от над 1 милиард пушачи в света живеят в страни

със среден доход на домакинство под 200 долара седмично, където подобно

лечение не се заплаща от застрахователните планове или националните здравни

системи. В тези страни медикаментите за спиране на тютюнопушенето са много по-

скъпи от самото пушене. В Китай например, стойността на един обичаен курс на

лечение за прекратяване на тютюнопушенето се равнява на 230 долара за 8-

седмичен курс с никотин-заместителна терапия, 123 долара за 8-седмичен курс на

лечение с бупропион или 327 долара за 12-седмичен курс с варениклин, докато 20

цигари обичайно струват около 73 цента, като може да се намерят дори за 15 цента

(Ксиао Д., Институт по Белодробни Болести, Пекин; лично съобщение). В Индия

никотин-заместителното лечение струва приблизително 150 долара за курс, това с

бупропион – 100 долара, а терапията с варениклин – 200 долара; 20 цигари

обичайно струват 1,10 долара, но цигарите местно производство могат да струват и

по 5 цента пакета (Саркар Б., Индийска Фондация за Обществено Здраве: лично

съобщение).

Цитизин може да се справи с проблема за цената. Той се извлича от семената на

растението Cytisus laburnum L. (жълта акация)10 и в продължение на повече от 40

години е бил достъпен в бившите социалистически страни (БСС) като средство за

прекратяване на тютюнопушенето с търговско име Табекс (Софарма АД).11,12 За

пръв път е пуснат на пазара в България през 1964 г.13 и впоследствие е широко

разпространен в БСС, вкл. Полша.11 Когато редица БСС се присъединяват към

Европейския съюз, Табекс е изтеглен от някои от тях. Той, обаче продължава да се

продава в Полша, страна със силна политика против пушенето и активно

ангажиране на професионалистите в здравеопазването ; там препаратът е достъпен

на цена, равняваща се на 15 долара за лечебен курс,11 а също и в Русия, където е

достъпен като медикамент без лекарско предписание с цена, еквивалентна на 6

долара за курс.

Цитизин има необичайна история на разработване, като предклинични проучвания

за оптималното му дозиране, обикновено предшестващи проучване като

настоящото, не са провеждани. Резултатите от предишни проучвания дават

сериозни предположения, че цитизин може да бъде ефективен за подпомагане

спирането на тютюнопушенето6,11,12,14,15, но до днес не са провеждани големи,

плацебо-контролирани, рандомизирани проучвания, отговарящи на съвременните

регулаторни стандарти.11,12

Цитизин е частичен агонист с висок афинитет към подтип α4β2 на никотиновите

ацетилхолинови рецептори.11,12 Този подтип рецептори участва в развитието и

поддържането на никотиновата зависимост16, и представлява главна мишена на

терапията с медикамента варениклин, който с доказана ефективност подпомага

прекратяването на тютюнопушенето.8 Проучванията върху животни показват, че

цитизин трудно преминава през кръвно-мозъчната бариера; и се спори, че в дози,

използвани за прекратяване на пушенето, цитизин би имал ограничен ефект.17 Не е

ясно обаче, дали резултатите от проучванията с животни могат да бъдат

генерализирани за хора; горепосочените данни доказват необходимостта от

провеждане на мащабно проучване на ефективността, което отговаря на

съвременните стандарти.

Проведохме настоящото проучване, за да оценим ефективността и безопасността на

цитизин в контекст, който би могъл да бъде възпроизведен в глобален мащаб, с

относително кратък период на лечение (25 дни) и минимум контакти с медицински

специалисти. Въпреки че подобен терапевтичен режим би могъл да намали общите

честоти на въздържание, относителната ефективност в сравнение с плацебо би

трябвало да остане демонстративна.

МЕТОДИ

ПРЕГЛЕД НА ПРОУЧВАНЕТО

Проведохме и контролирахме проучването в съответствие с препоръките за Добра

Клинична Практика (законов стандарт за клинични проучвания в Европейския

Съюз) в клиниката за прекратяване на тютюнопушенето към Мемориалния

онкологичен център „Мария Склодовска-Кюри” във Варшава, Полша. То беше

възложено от Лондонския Университетски Колеж и одобрено от Полското Здравно

Министерство. Финансирано от Националната Инициатива за Профилактични

Изследвания на Обединеното кралство, проучването беше одобрено от етичните

комисии на Лондонския Университетски Колеж и Мемориалния онкологичен

център „Мария Склодовска-Кюри”. Всички участници са дали писмено

информирано съгласие. Протоколът на проучването и планът за статистически

анализ, заедно с пълния текст на тази статия, са на разположение в NEJM.org.

Всички автори потвърждават точността и завършеността на настоящия доклад,

както и прецизността му спрямо протокола на проучването.

ДИЗАЙН НА ПРОУЧВАНЕТО

Проучването беше едноцентрово, двойно-сляпо, с паралелни групи и случайно

разпределение на участниците в група на активно лекарствено вещество или

плацебо, в еднакво съотношение. Поведенческата подкрепа и броят на контролните

прегледи бяха сведени до минимум, за да се наподоби колкото може повече

рутинната клинична ситуация.

Графикът на прегледите беше както следва: оценка на подходящите кандидати по

телефона, начален клиничен преглед (по време на който се извършва

разпределението и предоставянето на лекарството), телефонни обаждания от член

на клиничния екип на датата, определена за спиране на пушенето и 1 седмица по-

късно (с незадължителен клиничен преглед), клиничен преглед 4 седмици след

определената дата за спиране на пушенето, след това контролни обаждания по

телефона, последвани от клинични прегледи на участниците, потвърдили, че се

въздържат от пушене, на 6-я и 12-я месец след края на лечението (фиг. 1). Съветите

за спиране на пушенето, давани по време на началния клиничен преглед,

включваха начин на приемане на медикамента, възможни странични ефекти, както

и начини за потискане на желанието за пушене и справяне със симптомите на

отнемане. Последващите телефонни разговори включваха преглед на възникналите

проблеми. Графикът на клиничните прегледи и телефонните обаждания беше

разработен така, че да осигури оптимален баланс между мерките за лекарствена

безопасност и минимизиране на допълнителната подкрепа, която би била твърде

скъпа за глобално приложение.

ИЗВАДКА НА ПРОУЧВАНЕТО

Участниците в проучването бяха възрастни индивиди (мъже и жени),

употребяващи поне 10 цигари дневно и желаещи да се опитат трайно да

преустановят тютюнопушенето; които не бяха бременни или кърмачки и не

планираха бременност; които заявиха желание за присъствие на всички прегледи в

рамките на проучването, можеха да четат и пишат на полски и дадоха

информирано съгласие, и с които можеше да бъде осъществена телефонна връзка.

Към критериите за изключване от участие бяха диагностицирано настоящо

психично заболяване или медицинско състояние, при което приемът на цитизин е

противопоказан съгласно листовката на продукта (като под „артериална

хипертония” и „напреднала атеросклероза” се подразбира съответно

неконтролирана хипертония и предходна диагноза на тежка атеросклероза).

Пушачите с тежки заболявания, свързани с тютюнопушене, не бяха изключени от

участие.

Участниците се съгласиха да не приемат никакви други лекарства за спиране на

тютюнопушенето, различни от назначените в хода на проучването препарати, и да

положат възможно най-големи усилия да не използват никакви тютюневи изделия.

За рецидив се прие съобщено от участника изпушване на пет и повече цигари през

посочения период на проследяване (6 или 12 месеца).

ИЗПИТВАНИ ПРОДУКТИ

Режимът на прием на изследвания препарат включваше шест таблетки по 1.5 mg

дневно (по една таблетка на всеки 2 часа) в продължение на 3 дни (ден 1 до 3), пет

таблетки дневно за 9 дни (ден 4 до 12), четири таблетки дневно за 4 дни (ден 13 до

16), три таблетки дневно за 4 дни (ден 17 до 20) и две таблетки дневно за

последните пет дни (ден 21 до 25). Предварително избраната дата за спиране на

пушенето беше ден 5. Този режим на приемане на цитизин е регистриран в няколко

страни, които влязоха в Европейския Съюз през 2004 г, като същият е използван и в

обсервационно проучване, където участниците лекувани с цитизин показват

достатъчно висока честота на отказване от тютюнопушене, за да може да се

предполага ефективност.11,15 Таблетките цитизин и плацебо бяха предоставени

безплатно от производителя Софарма АД. Освен че беше предоставил и

рандомизационната схема, производителят нямаше никакво друго участие в

проучването.

ПРОЦЕДУРИ ПО ПРОУЧВАНЕТО

Рандомизационната схема беше изготвена от статистик в Софарма АД със софтуер

nQuery Advisor, която определя назначенията в проучваните групи за 740

участника. Назначенията бяха подредени в блокове с вариращ брой от 20 (по 10

назначения в групите на цитизин и плацебо) или 10 (по 5 назначения във всяка

група), с цел да се намалят отклоненията във времето и да се осигурят еднакви

групи от по 370 участника. Екипът на проучването и участниците нямаха

информация за назначенията в групите, както и за рандомизационната схема.

Клиничната карта на пациента беше оформена съгласно действащите в клиниката

стандарти за лечение, с добавени при нужда допълнителни изследвания. Картата

беше написана на английски, преведена на полски и в последствие обратно

преведена на английски с цел проверка на точността. При първоначалния преглед

бяха събрани данни за възраст, пол, трудов статус и вид работа, семейно

положение, оценка на никотиновата зависимост (чрез използване на теста на

Fagerström за никотинова зависимост - FTND , оценката по който варира от 0 до 10,

като по-високата оценка показва по-голяма зависимост),18 броя изпушени цигари

дневно, продължителността на пушенето и статуса по отношение на предходни

опити за отказване.

На 6 месец и 12 месец от проследяването бяха направени опити за свързване с

всички участници по телефона (с повторни опити при нужда). За участниците,

потвърдили въздържание, бяха ораганизирани клинични прегледи с цел

потвърждаване на въздържанието чрез измерване концентрацията на въглероден

окис в издишания въздух. Участниците получиха заплащане, покриващо разходите

им по присъствие на проследяващите прегледи.

При всеки контакт участниците бяха разпитвани за появата на някакви нежелани

събития или симптоми от момента на последния контакт и при положителен

отговор трябваше да ги опишат. Устните описания бяха обобщени от

изследователите в докладните формуляри и базата данни и бяха кодирани според

стандартните термини в Медицинския Речник за Регулаторни Дейности

(MedDRA).19 Честотата на нежеланите събития беше анализирана съгласно

категоризацията система-орган-клас и предпочитаната терминология на MedDRA.

В началото и в края на лечението беше измервано артериалното налягане и

оценявана депресията с помощта на скалата за измерване на депресия по Бек (по

която стойностите варират от 0 до 63, като по-високите стойности показват по-

тежка депресия).20

КРАЙНИ ЦЕЛИ

Първичната крайна цел беше въздържание за срок от 12 месеца след спирането на

лечението, като въздържанието е дефинирано според стандартните критерии на

Ръсел (Russell Standard).21 В първоначалния протокол като първична крайна цел

беше посочено въздържание за срок от 6 месеца, а като вторична – въздържание за

12 месеца. Това беше променено преди разкриване на слепотата и анализа на

данните, в отговор на ръководството на Европейската Медицинска Агенция, което

препоръчва 12 месеца като предпочитан период на проследяване. За да бъдат

класифицирани участниците като прекратили пушенето, трябваше да докладват, че

са пушили по-малко от пет цигари за всеки от предходните 6 месеца на 6- и 12-

месечните проследяващи прегледи, че не са пушили никакви цигари през

седмицата преди проследяващия преглед, и трябваше да имат концентрация на

въглероден окис в издишания въздух по-малка от 10 ppm на проследяващия

преглед на 12-я месец. Концентрация на въглероден окси в издишвания въздух, по-

ниска от 10 ррm, се изискваше и на 6-месечния проследяващ преглед. Освен това,

участниците, посетили клиниката 4 седмици след датата на прекратяване на

пушенето, трябваше да докладват, че не са пушили през предходните две седмици,

като въздържанието им беше потвърдено с концентрация на въглеродния окис по-

ниска от 10 ррm.

Вторичните крайни цели включваха трайно въздържание през първите 6 месеца и

моментен относителен дял след 12 месеца, дефиниран като въздържание през

седмицата преди 12-месечния проследяващ преглед, потвърдено от концентрация

на въглероден окис под 10 ррm. Критериите за въздържание на 6 месец бяха

същите като тези на 12 месец, но потвърдени чрез измерване на въглеродния окис в

края на 6-месечния период.21

СТАТИСТИЧЕСКИ АНАЛИЗ

Използвайки като изходна точка данните от предишни проучвания, преценихме, че

ще е необходимо да включим 740 участника (по 370 във всяка група), за да

установим междугрупови разлики от 6% (6% спрямо 12%) за първичната крайна

цел със 80% сила при алфа-ниво 0.05.

Анализите на резултатите се основават на принципа „намерение за лечение”, като

при участниците, загубени за проследяване, лечението се приема за провалено.21

Абсолютната разлика в процентни пунктове между участниците от двете групи,

отговорили на критериите за въздържание, е измерена посредством точния тест на

Фишер (Fisher). Изчислена е и относителната честота на въздържание (процентът

на пациентите в групата на цитизин, отговарящи на критериите за въздържание,

разделен на процента в групата на плацебо). За всички измервания е изчислен 95%

доверителен интервал. Относителната честота и разликата в процентни пунктове са

изчислени за всички нежелани събития, съобщени от 10 и повече участници. За

оценка на ефикасността беше използван логистичен регресионен анализ с корекции

на изходните характеристики.

РЕЗУЛТАТИ

ХАРАКТЕРИСТИКИ НА УЧАСТНИЦИТЕ

В подбраната извадка бяха установени високи стойности на показателите изходен

среден брой на изпушените цигари на ден, концентрация на въглероден окис в

издишвания въздух и сбора по FTND за никотинова зависимост22 (Таблица 1).

Приблизително половината от участниците се занимаваха с ръчен труд. Над 80%

бяха правили предходни опити да преустановят пушенето.

Таблица 1. Демографски данни на участниците в проучването*

Характеристика

Цитизин

(N=370)

Плацебо

(N=370)

Мъжки пол – брой (%) 183 (49.5) 161 (43.5)

Възраст – год. 47.8±12.6 48.5±12.6

Женен/омъжена – брой (%) † 190 (51.4) 207 (56.1)

Работа, свързана с ръчен труд – брой (%) ‡ 196 (54.3) 178 (50.0)

Предходни опити за прекъсване на пушенето - брой (%) 307 (83.0) 301 (81.4)

Брой изпушени цигари дневно 23.0±8.7 22.5±9.6

Въглероден окис в издишвания въздух – ррm 19.2±8.7 18.2±9.0

Продължителност на пушенето – год. 28.1±11.6 28.6±11.7

Оценка по FTND ∫ 6.3±2.1 6.1±2.2

Оценка по въпросника за депресии на Beck¶ 10.5±7.5 10.7±7.9

* Стойностите в плюс-минус са средни ±Стандартно Отклонение. Няма достоверна разлика (P<0.05)

между групите по измерваните показатели. † Данните за семейното положение липсваха в един от участниците в плацебо групата. ‡ Данните за заетостта липсваха за 9 от участниците в групата с цитизин и при 14 от участниците в

плацебо групата.

∫ Резултатите по Теста на Фаргестрьом за Никотинова Зависимост (FTND) варират от 0 до 10, като

по-високите резултати показват по-голяма зависимост. Средният резултат за всички Полски пушачи

е 3.6.22 Един от участниците нямаше резултат по показател 1 на FTND; цялостния резултат за този

участник беше изичслен като бяха класифицирани резултатите по останалите 5 показателя. За 142

допълнителни участници се знаеше, че са оценени с 0 или 1 за показател 1 на FTND, но точната

оценка е неизвестна; на тези участници е даден резултат 0.5 по въпрос 1.

¶ Резултатите по въпросника за депресията на Бек варираха от 0 до 63, като по-високите резултати

показваха по-тежка депресия.

Фигура 2 показва броят на включените и изключени пациенти.23 В повечето случаи

причината за изключване беше нежелание на пациентите да рискуват да бъдат

рандомизирани на прием на плацебо, при положение, че биха могли да получат

достъпно лечение с цитизин. Първият пациент беше включен на 10 декември 2007

г, а последният проследяващ контакт беше на 2 септември 2010 г. Честотата на

проследяване за първичната крайна цел беше 77.3%, без значима разлика в

честотата на проследяване между групите в проучването. От общо 168 участника

(22.7%), които не бяха довършили изследванията, необходими за анализ на

първичната крайна цел, 121 (72.0%) бяха пропушили според резултатите от вече

проведените тестове. По отношение и на тази честота не беше установена значима

разлика между групите на проучването. Само за останалите 47 участника (6.4% от

всички участници) се наложи да се приеме , че са продължили пушенето или че са

имали рецидив.

КРАЙНИ ЦЕЛИ

На Таблица 2 е показана ползата от цитизин за прекратяване на пушенето,

измерена въз основа на първичната крайна цел (Стандартни критерии на Ръсел за

въздържание за 12 месеца) (р<0.001 според точния тест на Фишер). Нетното

повишение на честотата на въздържание при лечение с цитизин беше 6 процентни

пункта, а относителната честота на въздържание беше над 3. Корекциите на всички

изходни характеристики, показани в Таблица 1, имаха пренебрежим ефект. Имаше

и доказателства за ефект върху вторичните крайни цели, Стандартния критерий на

Ръсел за въздържание за 6 месеца (р < 0.001) и моментен относителен дял на 12

месец (р = 0.01).

Таблица 2. Ефект на цитизин върху прекратяване на тютюнопушенето

Крайна цел

Цитизин

(N=370)

Плацебо

(N=370)

Разлика

в процентни

пункта

(95% CI)

Относителна

честота

(95% CI) †

процент (брой)

Първична крайна цел: въздържание

за 12 месеца

8.4 (31) 2.4 (9) 6.0 (2.7-9.2)‡ 3.4 (1.7-7.1)

Въздържание за 6 месеца 10.0 (37) 3.5 (13) 6.5 (2.9-10.1)‡ 2.9 (1.5-5.3)

Моментен отн.дял на 12 мес. 13.2 (49) 7.3 (27) 5.9 (1.6-10.3)∫ 1.8 (1.2-2.8)

* Първичната крайна цел беше въздържание за 12 месеца след края на лечението, според критериите

на стандарта на Ръсел. Вторичните крайни цели бяха абстиненция за 6 месеца според критериите на

стандарта на Ръсел и моментен относителен дял на въздържание в седмицата преди визитата на 12

месец. Критериите на стандарта на Ръсел включват класификацията изгубен за проследяване като

неуспех в лечението, биохимично потвърждение на въздържание от пушенето в последната точка на

проследяване и самостоятелно докладване на продължително въздържание (по-малко от 5 изпушени

цигари за всеки от последващите 6 –месечни периоди). Не бяха наблюдавани значителни връзки

между изходните показатели и първичната крайна цел.

† Относителната честота е процента в групата с цитизин разделен на процент в групата с плацебо.

‡ Р <0.001

∫ Р = 0.01

НЕЖЕЛАНИ СЪБИТИЯ

Наблюдавани бяха общо 7 случая на сериозни нежелани събития (4 в групата на

цитизин и 3 в плацебо-групата): 5 смъртни случая (2 в групата на цитизин, поради

белодробен карцином и сърдечен арест; 3 в плацебо-групата, дължащи се на

белодробен карцином, хеморагичен инсулт и хронична обструктивна белодробна

болест) и 2 хоспитализации (и двете в групата на цитизин, поради инсулт и

карцином на трахеята). Повечето явления бяха наблюдавани след терапевтичната

фаза на проучването, при пациенти с хронични заболявания. Установени са и 203

допълнителни несериозни събития (120 в групата на цитизин и 83 в плацебо-

групата), при общо 135 участника (76 в групата на цитизин и 59 в плацебо-групата).

Обобщените стомашно-чревни нарушения, включващи най-вече стомашна болка,

сухота в устата, диспепсия и гадене, бяха съобщавани по-често от участниците в

групата на цитизин, отколкото от тези на плацебо (Таблица 3). В групата на

цитизин 54 нефатални нежелани събития бяха оценени като умерено тежки, а 1

като тежко, в сравнение с 32, оценени като умерено тежки и 3 като тежки в групата

на плацебо. Те бяха наблюдавани при 34 участника (9.2%) от групата на цитизин и

26 участника (7.0%) от групата на плацебо. Разликата не беше значима

(относителна честота, 1.3; 95% доверителен интервал (СІ), 0.8 до 2.1).

Таблица 3. Нежелани събития, съобщени от 10 или повече участници в проучването

Събитие

Цитизин

(N=370)

Плацебо

(N=370)

Процентна

точкова

разлика

(95% ДИ)†

Относителна

честота

(95% CI) ‡

процент (брой)

Всяко гастро-ентерологично

събитие

13.8 (51) 8.1 (30) 5.7 (1.2 до 10.2) 1.7 (1.1 до 2.6)

Болка в горната част на корема 3.8 (14) 3.0 (11) 0.8 (-1.8 до 3.4) 1.3 (0.6 до 2.8)

Гадене 3.8 (14) 2.7 (10) 1.1 (-1.5 до 3.6) 1.4 (0.6 до 3.1)

Диспепсия 2.4 (9) 1.1 (4) 1.4 (-0.5 до 3.2) 2.2 (0.7 до 7.2)

Сухота в устата 2.2 (8) 0.5 (2) 1.6 (0 до 3.3) 4.0 (0.9 до 18.7)

Всяко психиатрично събитие 4.6 (17) 3.2 (12) 1.4 (-1.4 до 4.2) 1.4 (0.7 до 2.9)

Замаяност 2.2 (8) 1.1 (4) 1.1 (-0.7 до 2.9) 2.0 (0.6 до 6.6)

Сънливост 1.6 (6) 1.1 (4) 0.5 (-1.1 до 2.2) 1.5 (0.4 до 5.3)

Всяко неврологично събитие 2.7 (10) 2.4 (9) 0.3 (-2.0 до 2.6) 1.1 (0.5 до 2.7)

Главоболие 1.9 (7) 2.2 (8) -0.3 (-2.3 до 1.8) 0.9 (0.3 до 2.4)

Кожа и подкожна тъкан 1.6 (6) 1.4 (5) 0.3 (-1.5 до 2.0) 1.2 (0.4 до 3.9)

* Честота на случаите беше анализирана съобразно Медицинския Речник за Регулаторни Дейности

в порядъка Система, Орган, Клас (СОК) и преференциални условия. Участниците, които докладваха

повече от един случай в дадена системна категория бяха отчетени само веднъж за съответната

категория. СОК категориите за другите случаи (онези, които бяха докладвани от по-малко от 10

участници) бяха, както следва: общи (пет случая с цитизин и пет с плацебо), сърдечни (четири с

цитизин и два с плацебо), скелетно-мускулни и проблеми със съединителната тъкан (три със

цитизин и три с плацебо), инфекции (един с плацебо), имунна система (един с плацебо), и

метаболизъм и хранене (един с плацебо).

† Разликите бяха изчислени според стойностите преди закръгляне

‡ Относителната честота е броят в групата с цитизин разделен на броя в плацебо- групата.

∫ Р = 0.02

Честотата на прекъсване на лечението или намаляване на дозата също така беше

сходна в двете групи (6.2% /23 от 370 участника/ в групата на цитизин спрямо 4.6%

/17 от 370/ в плацебо групата; относителна честота, 1.3; 95% СІ, 0.7 до 2.5). При

общо 445 участника, оценени по въпросника на Бек за депресии в края на

лечението, средната оценка (± SD) беше сходна за двете групи: 7.3 ± 7.7 в групата

на цитизин и 8.0 ± 7.9 в плацебо-групата (Р = 0.40).

Освен другите симптоми, 13 участника съобщиха и за повишено артериално

налягане при самостоятелно измерване (9 в групата на цитизин и 4 в плацебо-

групата, относителна честота при цитизин, 2.2; 95% СІ, 0.7 до 7.2). (Някои

участници с контролирана хипертония проследяваха артериалното си налягане или

бяха редовно изследвани от личния си лекар). Десет от участниците (7 в групата на

цитизин и 3 в плацебо-групата) съобщиха за повишение на артериалното налягане

по време на терапевтичната фаза на проучването (относителна честота, 2.3; 95% СІ,

0.6 до 9.0). От тези участници шестима от групата на цитизин посетиха клиничната

визита скоро след прекъсване на лечението. Стойностите на артериалното

налягане, измерени при всички тях, бяха по-ниски от тези преди лечението.

Анализът на промените спрямо изходните стойности в артериалното налягане при

всички участници, посетили клиниката 4 седмици след края на лечението, не

доказа, че промяната е повлияна от:

- спирането на пушенето (средна промяна от изходните стойности на налягането:

систолно, -0.2 mmHg /95% СІ, -3.0 до 3.2/; диастолно, 0.7 mmHg /95% СІ, -1.4 до

2.8/),

- от проведеното лечение в групата (средна междугрупова разлика в промените

спрямо изходните стойности на артериалното налягане : систолно, 0.8 mmHg /95%

СІ, -3.9 до 2.2/; диастолно, -1.1 mmHg /95% СІ, -3.0 до 0.8/

- или от взаимодействието между тези два фактора (F=0.5 със 1 и 428 df; P = 0,47)).

ОБСЪЖДАНЕ

Проучването доказва ефикасността на цитизин като помощно средство за спиране

на пушенето. Употребата на цитизин е свързана с по-голяма честота на стомашно-

чревните нежелани събития в сравнение с плацебо; честотата на прекъсване на

лечението или промяна на дозата при цитизин и плацебо са сходни.

Относителната разлика в прекратяването на пушенето между групите на цитизин и

плацебо (относителна честота; 3.4) е по-голяма от тази в предходните проучвания с

варениклин (2.3) и никотин-заместителна терапия (1.6).6,7 Независимо от това,

абсолютната разлика в честотата на въздържание между участниците, приемали

цитизин, и тези на плацебо в това проучване (6 процентни пункта) е по-малка от

показаната за варениклин и сходна с тази при никотин-заместителната терапия.

Комбинирането на цитизин с по-интензивна поведенческа подкрепа може да доведе

до по-висока честота на отказване от тютютнопушене.24 Освен това периодът на

лечение е само 4 седмици в сравнение с 8 седмици при никотин-заместителната

терапия и 12 седмици при варениклин, и е възможно ефикасността да се подобри

при по-продължително лечение.

Варениклин действа, като намалява желанието за пушене и едновременно с това

прави пушенето по-малко приятно при повторен опит, като така намалява риска от

пълен рецидив.25 Същото може да се окаже вярно и за цитизин.

Настоящото проучване не е достатъчно мащабно, за да изследва нечестите

нежелани събития при употребата на цитизин. В последният Доклад за периодична

актуализация на данните за безопасност (Periodic Safety Update Report), представен

пред Европейските власти и включващ повече от 7 милиона потребители, не са

посочени проблеми с безопасността. При употреба на варениклин, който е от

сходен клас има съобщения за невропсихиатрични нежелани събития, включително

помисли за самоубийство. Въпреки, че честотата не е по-висока от спонтанно

очакваната 26,27 изглежда подходящо да се наблюдават лицата, приемащи цитизин

за такива редки събития.

В заключение, цитизин е ефективен за прекратяване на пушенето в това

едноцентрово проучване. По-ниската цена на цитизин в сравнение с други

фармакологични средства за прекратяване на тютюнопушенето може да го направи

привлекателна терапевтична възможност за пушачите в страните с ниски и средни

доходи.28

Субсидирано от Националната Инициатива за Профилактични Изследвания на

Обединеното кралство /за д-р Уест/, което включваше допълнителни средства от

Британската Кардиологична Фондация, Фондацията за онкологични изследвания на

Обединеното Кралство, Главен научен кабинет на Здравния директорат на шотладското

правителство, Отдел здравеопазване, Фондация Диабет на Обединеното Кралство,

Икономически и социален изследователски съвет, кабинет за Изследователска и развойна

дейност на Здравната и социална грижа на Северна Ирландия, Медицински

изследователски съвет и Събранието на Уелс; и субсидии от Фондацията за онкологични

изследвания на Обединеното Кралство /за д-р Уест и Стапълтън/ и Националния

институт за здравни изследвания /за д-р Авейард/.

Д-р Уест и Авейард съобщават за участие в Център за проучвания за контрол на

тютюна на Обединеното Кралство и д-р Стапълтън за работа като платен консултант

на Пфайзер. Не са съобщени никакви други конфликти на интереси, имащи значение за

проучването.

Форми за разкриване на интереси от авторите са налични с пълния текст на тази

статия в NEJM.org

Благодарим на членовете на организационния комитет на проучването (Michael Ussher,

Lindsay Stead, Elspeth Lee, Robert Hewings, Martin Edwards и Dorota Olszak); членовете на

комисията за контрол на данни и етичната комисия (Peter Hajek, Ann McNeill и Lesley

Owen); лекарите (Ewelina Bobek-Pstrucha, Joanna Jonska, Elzbieta Karpinska, Marzena

Piasecka, Joanna Surowinska, Ewelina Sliwka, Olga Tronina и Ewa Wazna), сестрите (Teresa

Kankiewicz, Mirosława Kleszcz, Katarzyna Marczyk, Elzbieta Milkowska, Malgorzata Pokorska,

Dorota Sadowska и Magdalena Starosciak); психолозите и терапевтите (Anna Blogosz, Anna

Debska, Justyna Koziorowska, Marta Porebiak, Irena Przepiorka и Agnieszka Smolinska); и

административния състав (Halina Gaj, Joanna Szwechowicz и Ewa Tarnowska), помогнал

при провеждане на проучването; Огнян Донев от Софарма АД за провеждане на

рандомизацията и осигуряване на медикамента по проучването; и проф. Пьотр Турка за

помощта му и съветите преди и по време на проучването.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. WHO report on the global tobacco epidemic: the MPOWER report. Geneva: World

Health Organization, 2008.

2. Hughes JR, Keely J, Naud S. Shape of the relapse curve and long-term abstinence

among untreated smokers. Addiction 2004;99:29-38.

3. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years’

observations on male British doctors. BMJ 2004;328:1519.

4. Framework convention on tobacco control. Geneva: World Health Organization, 2003.

5. Treating tobacco use and dependence: 2008 update. Rockville, MD: Public Health

Service, 2008.

6. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking

cessation. Cochrane Database Syst Rev 2010;12:CD006103.

7. Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Lancaster T. Nicotine replacement therapy

for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD000146.

8. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane

Database Syst Rev 2007;1:CD000031.

9. National Institute for Clinical Excellence technology appraisal guidance. No. 38.

Nicotine replacement therapy (NRT) and bupropion for smoking cessation. London:

National Institute for Clinical Excellence, 2002.

10. Tutka P. Nicotinic receptor partial agonists as novel compounds for the treatment of

smoking cessation. Expert Opin Investig Drugs 2008;17:1473-85.

11. Tutka P, Zatoński W. Cytisine for the treatment of nicotine addiction: from molecule

to therapeuric efficacy. Pharmacol Rep 2006;58:777-98.

12. Etter JF, Lukas RJ, Benowitz NL, West R, Dresler CM. Cytisine for smoking

cessation: a research agenda. Drug Alcohol Depend 2008;92:3-8.

13. Stoyanov S, Yanachkova M. Treatment of nicotinism with the Bulgarian drug Tabex.

Chimpharm Sofia 1965;2:13.

14. Vinnikov D, Brimkulov N, Burjubaeva A. A double-blind randomised

placebocontrolled trial of cytisine for smoking cessation in medium-dependent workers. J

Smoking Cessation 2008;3:57-62.

15. Zatonski W, Cedzynska M, Tutka P, West R. An uncontrolled trial of cytisine

(Tabex) for smoking cessation. Tob Control 2006;15:481-4.

16. Gotti C, Guiducci S, Tedesco V, et al. Nicotinic acetylcholine receptors in the

mesolimbic pathway: primary role of ventral tegmental area alpha6beta2* receptors in

mediating systemic nicotine effects on dopamine release, locomotion, and reinforcement.

J Neurosci 2010;30: 5311-25.

17. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, et al. Pre-clinical properties of the alpha-4beta2

nicotinic acetylcholine receptor partial agonists varenicline, cytisine and dianicline

translate to clinical efficacy for nicotine dependence. Br J Pharmacol 2010;160:334-45.

18. Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, Fagerstrцm KO. The Fagerstrцm Test for

Nicotine Dependence: a revision of the Fagerstrцm Tolerance Questionnaire. Br J Addict

1991;86:1119-27.

19. Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Maintainance and Support

Services Organization (MSSO) home page. (http://www.meddramsso.com.)

20. Beck AT, Beamesderfer A. Assessment of depression: the Depression Inventory. Mod

Probl Pharmacopsychiatry 1974;7: 151-69.

21. West R, Hajek P, Stead L, Stapleton J. Outcome criteria in smoking cessation trials:

proposal for a common standard. Addiction 2005;100:299-303.

22. Fagerstrцm K, Furberg H. A comparison of the Fagerstrцm Test for Nicotine

Dependence and smoking prevalence across countries. Addiction 2008;103:841-5.

23. Moher D, Schulz KF, Altman D. The CONSORT statement: revised

recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials.

JAMA 2001;285:1987-91.

24. Mottillo S, Filion KB, Belisle P, et al. Behavioural interventions for smoking

cessation: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J 2009;30:718- 30.

25. West R, Baker CL, Cappelleri JC, Bushmakin AG. Effect of varenicline and

bupropion SR on craving, nicotine withdrawal symptoms, and rewarding effects of

smoking during a quit attempt. Psychopharmacology (Berl) 2008;197:371-7.

26. Tonstad S, Davies S, Flammer M, Russ C, Hughes J. Psychiatric adverse events in

randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials of varenicline: a pooled

analysis. Drug Saf 2010;33:289-301.

27. Gunnell D, Irvine D, Wise L, Davies C, Martin RM. Varenicline and suicidal

behaviour: a cohort study based on data from the General Practice Research Database.

BMJ 2009;339:b3805.

28. Shafey O, Eriksen M, Ross H, Mackay J. The tobacco atlas. 3rd ed. Atlanta:

American Cancer Society, 2009. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society

2013

1965