硫氰酸红霉素结晶过程优化的研究Optimization of erythromycin thiocyanate during

crystallization process

主要内容

硫氰酸红霉素应用领域 理化性质 现存问题

地红霉素

氟红霉素红霉素肟

阿奇霉素

罗红霉素赛红霉素 泰利霉素

硫氰酸红霉素应用领域 理化性质 现存问题

硫氰酸红霉素的种类 R R1 分子式 分子量

硫氰酸红霉素 A OH CH3 C37H67NO13·HSCN 793.94

硫氰酸红霉素 B H CH3 C37H67NO12·HSCN 777.94

硫氰酸红霉素 C OH H C36H65NO13·HSCN 779.94

硫氰酸红霉素 A 为有效成分 , 含量越高越好

《中华人民共和国兽药典 2005版》

注：效价是以红霉素的含量来计算；纯度是以 EM · HSCN 的含量计算

硫氰酸红霉素应用领域 理化性质 现存问题

厂家产品20.23

厂家产品 20120925 20121009 国内对比品D50( μm) 20.23 100.68 107.44 173.95

20120925

20121009

100.68 107.44

国内对比品 173.95

硫氰酸红霉素应用领域 理化性质 现存问题

如何更好的提高收率？

2.1 文献报道 2.2 球晶技术 2.3 文献思考

2.1 文献报道

作者分别以红霉素、红霉素乳酸盐及红霉素的醋酸丁酯提取液为起始原料来合成硫氰酸红霉素，在红霉素的醋酸丁酯提取液中取得了较好的成果，因而用正交实验对其合成进行了工艺条件探究。

2.1 文献报道

合成路线 结果 分析收率（%） 折干效价 其它

红霉素以水为溶剂 72-76 850

结晶很细，料粘，成品洗涤、过滤、干燥困难 红霉素提炼收率为 80%左右 ,且此路线成本较高以丙酮为溶剂 68-72 850

结晶较细，但较上述方法为好，过滤较快红霉素乳酸盐 75 800 结晶正常，过滤快 反应体积过大，需要冷冻，收率又不高，此法不可取

红霉素乙酸丁酯提取液 77-82 750-800 结晶正常，过滤快 此法操作方便，收率较好，成本最低

硫氰酸红霉素合成路线对照

研究了用红霉素乳酸盐制备红霉素溶析结晶过程中异丙醇、正丙醇、丙酮、乙醇等原溶剂对红霉素结晶晶习及纯度的影响。

发现不同溶剂结晶出来的晶体结构互不相同丙酮和乙醇的混合溶剂（体积比 3： 1 ）作为原溶剂可以较好的改善红霉素晶习并提高其纯度。纯度能够提高的原因，作者从

红霉素 A/B/C 及四种溶剂的极性角度进行了合理的解释

按分子极性从小到大的顺序排列应为 :

红霉素 B< 红霉素 A< 红霉素 C.

上述几种溶剂的介电常数从小到大的顺序为 :

异丙醇 (18.3)< 丙酮 (20.7)< 正丙醇 (22.2)< 乙醇(25.7)

即溶剂的极性从小到大的顺序也为 : 异丙醇 < 丙酮 < 正丙醇 < 乙醇 , 根据相似相溶的原则 , 异丙醇中红霉素 B 的溶解度较大 , 乙醇中红霉素 C 的溶解度较大 , 因而分别用它们来作为原溶剂进行结晶 , 红霉素 B 或红霉素 C 不易结晶出来 , 得到的产品中红霉素B 或红霉素 C 的含量较低。

现有红霉素的盐类物质主要为硫氰酸红霉素和乳酸盐红霉素，专利中报道了一系列红霉素盐类的水合物 C37H67NO13·A·nH2O

其中硫氰酸红霉素有 1.5 、 2 、 2.5 、 3 水合物，并用高效液相色谱、 DSC 、 Karl Fischer 、 TG 元素分析等一系列手段加以证

明物质 HPLC 熔点℃ Karl Fischer TG

EM·HSCN·3H2O 86.61% 161.9-165.1 6.42% 140℃ 之前失水6.39%

EM·HSCN·2H2O 88.46% 165.8-169.8 4.62% 140℃ 之前失水4.51%

EM·HSCN·1.5H2O 89.66% 162.4-165.7 3.47% 125℃ 之前失水3.45%

2.1 工艺报道 2.2 球晶技术 2.3

文献思考

 1982 年日本岐阜药科大学的 Kawashima 通过一步过程完成了水杨酸的结晶析出和聚结成粒，大大简化了传统质粒工艺，开创了在液相中一步完成析出结晶和聚集成球形颗粒的新型造粒技术，首次提出了球形结晶技术。

2.2 球晶技术

2.2 球晶技术

球形结晶技术（ spherical crystallization technique ）：保证产品质量的前提下，通过结晶母液中粒子之间各种作用力如静电作用、范德华力、聚结体键合力，得到粒度可控的球形聚结产品，从而对下游过滤、洗涤和干燥等下游操作带来工艺优化。 

图片来源：《头孢噻肟钠结晶技术研究》

20um

200um

2.2 球晶技术 良溶剂

不良溶剂 架桥剂

对药物具有良好溶解性的溶剂

对药物溶解性差的溶剂

对药物具有良好亲和力和溶解性，而与不良溶剂不相混溶的溶剂

3 种溶剂在适当比例时，少量的氯仿游离析出，作为架桥剂，用于聚结药物结晶形成颗粒

在互溶区晶体不能聚结在相分离区虽然有游离的氯仿存在，但是架桥剂过多，无法回收得到晶体

2.2 球晶技术

残留溶剂和纯度的测定 : 通过设置不同的干燥时间和洗涤次数，发现用 S 溶剂洗涤 3 次，干燥时间 6h 以上，纯度既可以达到药典要求

2.3文献思考

1. 可否对现有的结晶工艺进行改进，以提高收率？2. 文献中提及用丙酮结晶制得的产品晶体较细，而用乙酸丁酯提取液得到的产品晶体正常。因而是否可以在保证产率的前提下换用不同的溶剂或者是使用混合溶剂来改变晶体粒度大小？3. 红霉素在不同溶剂中的晶习及晶体结构不同，是否硫红霉素也有类似现象？4. 可否利用球形结晶技术改变硫红霉素粒度？

工艺流程是否可以改进 溶剂化合物的存在性 球形结晶的可行性

粗品硫红霉素+ 丙酮 = 悬浮液

氢氧化钠溶液

红霉素碱 + 丙酮 = 滤液

硫氰酸钠溶液 冰醋酸溶液 去离子水

过 滤 干 燥洗 涤过 滤 硫红霉素产品

工艺流程是否可以改进 溶剂化合物的存在性 球形结晶的可行性

方案 1 ：溶剂的筛选

方案 3 改为反应 - 蒸发结晶？方案 2 使用混合溶剂

工艺流程是否可以改进 溶剂化合物的存在性 球形结晶的可行性

图片来源：《 crystal structure and the solvent-mediated transformation of erythromycin acetone solvate to dehydrate during batch crystallization》

红霉素溶剂化合物

红霉素二水合物

在药物生产制备过程中，许多因素会影响到产品晶型的转变，为确保固体制剂中的药物为有效晶型，避免产生不希望的晶型，需要对溶剂化合物和多晶型进行研究。而采用不同溶剂可以使药物的晶型发生转变。

用 crystalline做蒸发结晶时拍照模式下得到的图片。操作条件： 40摄氏度下，用氮气吹扫硫氰酸红霉素的丙酮溶液。随着丙酮表面的自由扩散蒸发，壁面上有晶体析出。观察晶体晶习呈正方形片状。 

EM·HSCN 的溶剂化合物向水合物的转变是否存在？

将用反应 - 溶析得到的产品 SEM扫描电镜图进行对照，产品为三棱柱状，这和之前的片状物晶习有所不同原因推测：1. 溶剂化合物的存在2. 晶体成长过程中生长机理发生改变

EM·HSCN 的溶剂化合物向水合物的转变是否存在？

EM·HSCN 的溶剂化合物向水合物的转变是否存在？

实验方案 :1. 在反应 - 溶析过程中，加冰醋酸出晶的时候开始，每隔一定时间再取样，直到溶析剂滴加完毕，将样品抽滤得到滤饼，用 SEM 、 DSC 、粉末衍射进行检测。2.用 Karl Fischer 、 TG 等手段检测产品是否为硫红霉素二水合物

EM·HSCN 的溶剂化合物向水合物的转变是否存在？

若证明有硫红霉素溶剂化合物的存在，将展开以下方面的工作：1. 硫红霉素溶剂化合物晶体结构分析2. 硫红霉素水合物的晶体结构分析3. 对两种晶体进行晶习预测4. 考察水分子在硫红霉素水合物中的存在形式5. 晶型转化过程影响因素分析6. 晶型转化动力学和热力学分析 

工艺流程是否可以简化 溶剂化合物的存在性 球形结晶的可行性

2000

2012.11-2012.12 2013.

01-2013.04

2014.02-2014.0720

13.12-2014.01

2013.05-2013.11

•溶剂筛选•溶剂化合物存在性研究

•测定热力学和结晶动力学数据

•球形结晶的可行性研究

•晶体形态学研究

•补充数据，撰写论文

2000

1. 考察不同溶剂对硫红霉素晶习的影响2. 寻找硫氰酸红霉素的溶剂化合物并研究其转晶行为3. 将球形结晶技术应用到硫氰酸红霉素结晶工艺过程中4. 根据硫氰酸红霉素在丙酮、水溶液中的动力学和热力学 数据，进行工艺优化

2000

1. 李平 . 硫氰酸红霉素合成方法的研究 . 中国兽药杂志 . 1992,26(4):25-27

2. 毛培学 陈葵 反应结晶制备硫氰酸红霉素过程研究 . 华东理工大学硕士论文 . 20123. Michael Brunsteiner, Alan G.Jones. Toward a molecular understanding of crystal agglomeration. Crystal growth and desgin. 2005,5(1),3-164. A.G.Jones. Crystallization Process Systems.20025. 张海涛，王静康 . 头孢噻肟钠结晶技术研究 . 天津大学博士论文 . 20086. Hsien-Hsin Tung, Edward L.Paul. Crystallization of Organic Compounds. 20097. Jean Q.Bellard, Indianapolis,Ind. Erythromycin Thiocyanate And Compositions Containing Same. Patented May 7,19578. Zhanzhong Wang, Jingkang Wang. Crystal Structures and the Solvenet-Meidated Transformation of Erythromycin Acetone Solvate to Dihydrate during Batch Crystallization. Ind.Eng.Chem.Res. 2007,46,1851-1858