Οστική νόσος Καρκίνος του...
TRANSCRIPT
Με την ευγενική υποστήριξη της AMGEN
Οστική νόσοςΚαρκίνος του Προστάτη
Γεώργιος ΜουτζούρηςΣυντονιστής Δ/ντης Ουρολογικής
Κλινικής Γενικού Νοσοκομείου ΄Αργους
Overall survival
Coleman RE. Cancer Treat Rev 2001;27:165–76.
Επίπτωση οστικών μεταστάσεωνσε συμπαγείς όγκους
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Renal Melanoma Bladder Thyroid Lung Breast Prostate
Επίπ
τωση
οστ
ικώ
ν με
ταστ
άσεω
ν(%
,εύρ
ος)
20–25%
14–45%40%
60%
30–40%
65–75% 65–75%
• Οι οστικές μεταστάσεις μπορούν να χαρακτηριστούν ωςοστεοβλαστικές ή ως οστεολυτικές1−3
− Οι οστικές μεταστάσεις του καρκίνου του προστάτη είναι κατάκύριο λόγο οστεοβλαστικές2
• Παρατηρούνται περιοχές αυξημένης οστικής απορρόφησης1,2,4
• Χαρακτηριστικά των οστεοβλαστικών μεταστάσεωνπεριλαμβάνουν:− οστική ανακατασκευή3
− σχηματισμός «υφαντού» οστού (κακή μηχανική αντοχή)2,4
− επιμετάλλωση5
1. Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655−64;2. Rucci N and Angelucci A. Biomed Res Int 2014;2014:167035;3. Kanis JA and McCloskey EV. Cancer 1997;80:1538−45;4. Clarke NW, et al. Br J Urol 1991;68:74−80;5. Sone T, et al. Bone 2004;35:432−8.
Οι οστικές μεταστάσεις τους καρκίνου τουπροστάτη είναι κυρίως οστεοβλαστικές
Προσαρμογή από Abrahamsson PA. Eur Urol Suppl 2009;8:821–38.ADT: θεραπεία αποστέρησης ανδρογόνων,
PSA: ειδικό προστατικό αντιγόνο, SRE: σκελετικό συμβάν
Ο σκελετός προσβάλλεται καθ' όλη τηδιάρκεια της φυσικής ιστορίας του καρκίνουτου προστάτη
Χρόνος
Αρχική διάγνωσηκαι θεραπεία
Έναρξη ADT
Θάνατος
Οστικές μεταστάσεις
Ανθεκτικός στον ευνουχισμόΕπίπ
εδα
PSA
/ φορ
τίο ό
γκου
Οστική απώλεια &κατάγματα που
προκαλούνται από ADT
Προχωρημέναοστικά
συμβάντα
Ορμονοευαίσθητος
ADT
Ασθενείς με CRPC και οστικές μεταστάσεις έχουνυψηλό κίνδυνο εμφάνισης σκελετικών συμβαμάτων
1. Incidence of bone metastases in TAX327 trial, adapted from: Tannock I, et al. N Eng J Med2004;351:1502–12;
2. Incidence of SRE in placebo, adapted from: Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82.
Bonemetastases1
SRE2
Patie
nts
(%)
Patients (%)
100
80
60
40
20
0
Spinal cordcompression
Surgery
Radiationtherapy
Pathologicfracture
Any
20 40 600
Oster G, et al. Support Care Cancer 2013;21:327986.Use of intravenous (IV) bisphosphonates: and prostate cancer, 20.2%;
breast cancer, 55.8%; lung cancer, 14.8%.
Τα SREs είναι μια συνήθης επιπλοκή σε ασθενείς μεοστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους
Αθροιστική επίπτωση SREs (κατά τη διάρκεια της μελέτης)σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντες οστικές μεταστάσεις
0.70.6
0.5
0.40.3
0.20.1
0.00 6 12 18 24 30 36
Month
Αθρο
ιστικ
ή επ
ίπτω
ση
Καρκίνος Μαστού (n = 621)Καρκίνος Πνεύμονα (n = 477)Καρκίνος Προστάτη (n = 721)
Στο καρκίνο προστάτη, η αθροιστική επίπτωση των SREs ήταν 21.5% σε διάρκεια 6μηνών, 30.4% στους 12 μήνες, 41.9% στους 24 μήνες, και 48.9% στους 36 μήνες
0.00.10.20.30.40.50.6
0.91.0
0 90 180 270 360
Επιβίωση τη 360 ημέρα (n = 471)Χωρίς SRE 49.7%≥ 1 SRE 28.2%P = 0.02
De Puy V, et al. Support Care Cancer 2007;15:869–76.
Οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, οστικέςμεταστάσεις και SREs έχουν χειρότερη πρόγνωση σεσχέση με αυτούς που δεν έχουν SREs
0.70.8
Πιθ
ανότ
ητα
Επιβίωση (ημέρες)
0 5 10 15 20 25 30
Breast
Lung
Bladder
Kidney
Prostate
Months
Το πρώτο SRE εμφανίζεται συνήθως νωρίς στηνεξελικτική διαδρομή του ασθενούς με οστικέςμεταστάσεις
1. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:145868; 2. Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363;41122;3. Saad, Lipton. BJU Int 2005;96:964–9; 4. Lipton, et al. Poster presented at Seventh Workshop on Bisphosphonates. From theLaboratory to the Patient. Davos, Switzerland. Poster 28, 24–26 March 2004; 5. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009;27:358490;6. Zaghoul, et al. Int J Clin Oncol 2010;15:382–9; 7. von der Maase H, et al. J Clin Oncol 2000 Sep;18:306877;8. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:261321; 9. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:254250;10. Lipton A, et al. Cancer 2000;88:108290; 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007;357:266676; Without bone-targeted therapy.
1,2
35
6,7
8,9
10,11
Median overall survivalMedian time to first SRE
Το πρώτο SRE ακολουθείται από άλλα SREs
Data are from the placebo arms of 3 major trials of placebo vs IV bisphosphonate in different tumour types
1. Lipton, et al. Cancer 2000;88:1082–90;2. Saad, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82;3. Rosen, et al. Cancer 2004;100:2613–21
3.70
1.47
2.71
0
1
2
3
4M
ean
num
ber o
f SR
Es/p
atie
nt/y
ear
Breast1 Lung and othersolid tumours3
Prostate2
SREs μπορεί να έχουν σοβαρές συνέπειες!
SREs
Αύξηση της θνητότητας
Αύξηση του πόνου
Μειωμένη ποιότητα ζωής
Μειωμένη κινητικότητα
Οστικήμετάσταση
Αυξημένο ποσοστό καιδιάρκεια νοσηλείας
Τό κόστος των SREs
1. Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82;2.www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071590.pdf
Φάρμακα που στοχεύουν το μικροπεριβάλλον τουοστού και στη διακοπή του φαύλου κύκλου τωνοστικών μεταστάσεων
Osteoblasts
Activatedosteoclast
Tumour cellsET1 …
RANK LigandRANKOPG
Growthfactors
Calcium
BisphosphonatesBisphosphonates
DenosumabDenosumab
ETaRinhibitors
ETaRinhibitors
RA223
Adapted from Clines GA & Guise TA. Expert Rev Mol Med 2008;10:e7.
Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer.Parker C et al. N Engl J Med. 2013 369(3):213-23.
Surv
ival
(%)
0
10
50
80
100
06 153 2112 2418 27
203040
7060
90
9 30 33 36 39Months since randomization
Radium-223 (median overall survival, 14.9 mo)Placebo (median overall survival, 11.3 mo)
Overall Survival
614307
504228
17867
578288
6024
274103
4114
10539
187
369157
74
12
01
00
No. at RiskRadium-223Placebo
1. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:81322;2. Smith MR, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print];3. Parker C, et al. N Engl J Med 2013;369:21323.
Ορισμός των SREs και SSEs
SRE1,2
Ακτινοβολία στα οστά
Παθολογικά κατάγματα(συμπτωματικά ή εντοπισμένα
από απεικονιστικό έλεγχο)
Χειρουργική επέμβαση σταοστά
Συμπίεση νωτιαίου μυελού
SSE2,3
Ακτινοβολία στα οστά
Συμπτωματικά παθολογικάκατάγματα
Χειρουργική επέμβαση σταοστά
Συμπίεση νωτιαίου μυελού
Parker C, et al. N Engl J Med 2013;369:213–23.
ALSYMPCA: Radium-223 αύξησε το χρονικό διάστημαεμφάνισης SSE vs placebo σε ασθενείς με CRPC καισυμπτωματικές οστικές μεταστάσεις
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0
0.1
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Prop
ortio
n w
ithou
t SSE
Months
HR = 0.66(95% CI, 0.52–0.83)
P < 0.001
Radium-223 (n = 614) 15.6Placebo (n = 307) 9.8
Median,months
Sartor O, et al. Lancet Oncol. 2014;15:738−46.
ALSYMPCA: χρόνος εμφάνισης SSE σε σχέση μετην χρήση διφωσφoνικών κατά την έναρξη τηςμελέτης
Current bisphosphonate use No current bisphosphonate use
Patie
nts
with
out S
SE (%
)
HR = 0.49(95% CI, 0.33–0.74)
P = 0.00048
Patie
nts
with
out S
SE (%
)
HR = 0.77(95% CI, 0.58–1.02)
P = 0.07
Median,months
Radium-223 (n = 250) 19.6
Placebo (n = 124) 10.2
20
0
40
60
80
100
10
30
50
70
90
0 4 8 12 16 20 24 3228Month
20
40
60
80
100
10
30
50
70
90
0 4 8 12 16 20 24 3228Month
Median,months
Radium-223 (n = 364) 11.8
Placebo (n = 183) 8.4
TreatmentPeriod
TreatmentPeriod
0
Bisphosphonate use was a strong independent predictorfor decreased risk of SSEs
Multivariate analysis, time to first SSE: HR = 0.49; 95% CI, 0.38−0.64; P < 0.001
Bisphosphonates target osteoclasts directly
Adapted from Roodman. N Engl J Med 2004;350:1655–64; Mundy. Nat Rev Cancer 2002;2:584–93
Osteoblasts
RANK Ligand
Tumour
Osteoclast
Διφωσφoνικά στην αντιμετώπιση οστικώνμεταστάσεων στον καρκίνο του προστάτη
Test drug N Results ReferenceEtidronate 57 Transient pain reduction Smith, 1989, J.UrolClodronate 75 Only transient sympt.
benefitElomaa, 1992, Int. Urol.Nephrol.
Placebo-controlled studiesClodronate 311 No significant benefit Dearnaley, 2003, JNCIPamidronate 378 No significant benefit Small, 2003, JCOClodronate 209 No significant benefit Ernst, 2003, JCOZoledronate 643 Significant delay of SRE Saad, 2002/2004, JNCI
10
20
30
40
50
102030405060
708090
100
0
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68.
Το ζολενδρονικό οξύ ελάττωσε τα SREs σεασθενείς με CRPC και οστικές μεταστάσεις
Reduced proportion of patientswith ≥ 1 SRE
Increased time to first SRE
P = 0.021
P = 0.222
Patie
nts
with
≥ 1
SR
E (%
)
33.238.5
44.2
0Zoledronic acid
4 mg(n = 214)
Zoledronic acid8/4 mg
(n = 221)
Placebo(n = 208) Time after start of study drug (days)
Patie
nts
with
out e
vent
(%)
900 180 450270 540360
Zoledronic acid 4 mg (P = 0.011 vs placebo)Zoledronic acid 8/4 mg (P = 0.491 vs placebo)Placebo
Randomized controlled trial of early zoledronic acid in men with castration-sensitive prostate cancer and bone metastases: results of CALGB 90202(alliance).Smith MR, J Clin Oncol. 2014 32(11):1143-50.
645 ασθενείς με ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη, οστικέςμεταστάσεις, τυχαιοποιήθηκαν σε άμεση έναρξη ζολενδρονικού οξέος έναντιζολενδρονικού οξέος επί εμφάνισης ευνουχοαντοχής .
Adapted from Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64;Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2:584–93;McClung MR, et al. N Engl J Med 2006;354:821–31. RANK, receptor activator of NF-κB.
Το denosumab προσδένεται στο συνδέτη του RANKκαι εμποδίζει την διαφοροποίηση και ενεργοποίησητων οστεοκλαστών
Osteoclast
RANKLigand
Denosumab
Tumour
Osteoblasts
Growth factorsGrowth factors
Ca2+
‘Vicious cycle’
Φάσης III μελέτη του denosumab έναντι τουzoledronic acid σε ασθενείς με CRPC καιοστικές μεταστάσεις
• Κριτήρια αποκλεισμού– Από του στόματος διφωσφονικά για
τη θεραπεία των οστικώνμεταστάσεων
– Προηγούμενα IV διφωσφονικάFizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22.
†Per protocol and Zometa® label, IV product dose adjusted for baselinecreatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine.
Ημερήσια χορήγηση συμπληρωμάτωνασβεστίου (≥ 500 mg) και βιταμίνης D (≥ 400 IU)
• Βασικά κριτήρια ένταξης– CRPC– Οστικές μεταστάσεις
Enrolled(N = 1904)
ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ
Denosumab 120 mg SC Q4W+
Placebo IV Q4W†
(n = 950)
Zoledronic acid 4 mg IV Q4W†
+Placebo SC Q4W
(n = 951)
Διαστρωμάτωση ασθενών στην μελέτη
Χαρακτηριστικό Zoledronic acid(n = 951)
Denosumab(n = 950)
Διάμεση (Q1, Q3) ηλικία, έτη 71 (66, 77) 71 (64, 77)Κατάσταση απόδοσης κατά ECOG0 or 1, n (%) 886 (93) 882 (93)
Παράγοντες διαστρωμάτωσης, n (%)
Ασθενείς με PSA ≥ 10 ng/mL
Προηγούμενη χημειοθεραπεία†
Προηγούμενο SREΔιάμεσος (Q1, Q3) χρόνος από τη πρώτηοστική μετάσταση έως τη τυχαιοποίηση,μήνες
5.19 (1.31, 16.10) 3.94 (1.22, 15.67)
Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22.
†Within 6 weeks before randomisation.ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group;
PSA, prostate-specific antigen.
806 (85) 805 (85)
132 (14) 132 (14)
231 (24) 232 (24)
1. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22;2. Smith MR, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print].
NE, not estimable.†Post-hoc analysis.
Το denosumab καθυστέρησε την εμφάνιση του πρώτου(στη διάρκεια της μελέτης) σκελετικού συμβάματος έναντιτου zoledronic acid ανεξάρτητα από τον ορισμό του ωςSRE ή SSEΧρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου
(κατά τη διάρκεια της μελέτης)SRE1
HR = 0.82(95% CI, 0.71–0.95)
P = 0.008 (ανωτερότητα)
HR = 0.78(95% CI, 0.66−0.93)
P = 0.005
Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου(κατά τη διάρκεια της μελέτης) SSE2†
1. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22;2. Smith MR, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print].
RR, rate ratio.†Post-hoc analysis.
Το denosumab μείωσε σημαντικά το συνολικόαριθμό SREs και SSEs έναντι του zoledronic acid
RR = 0.82(95% CI, 0.71–0.94)
P = 0.008 (ανωτερότητα)
RR = 0.78(95% CI, 0.65−0.92)
P = 0.004
Χρόνος έως την εμφάνισητου πρώτου και του επόμενου
(κατά τη διάρκεια της μελέτης) SRE1
Χρόνος έως την εμφάνισητου πρώτου και του επόμενου
(κατά τη διάρκεια της μελέτης) SSE2†
Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22. BSAP, bone-specific alkaline phosphatase; uNTx, N-terminal telopeptides of collagen.
H ελάττωση των δεικτών της οστικής αναδόμησηςείναι μεγαλύτερη στο Denosumab vs Zolendronicacid
P < 0.0001
P < 0.0001Med
ian
chan
ge (Q
1, Q
3) fr
om b
asel
ine
(%)
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
BSAP(osteoblastic marker)
uNTx(osteolytic marker)
Denosumab(n = 738)
Denosumab(n = 755)
Zoledronicacid
(n = 739)
Zoledronicacid
(n = 719)
-69-84
-27-35
Cumulative incidence plots for skeletal-related events (SRE) according to quartilesof serum BAP.
Predictors of Skeletal Complications in Men with Hormone-Refractory MetastaticProstate CancerMR. Smith et al. Urology. 2007 70(2): 315–319.
Months since randomization
Prop
ortio
n w
ith a
ny S
RE
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0.0
3 126 189
BAP: < 150.25 U/L (157 at risk, 52 events)BAP: 150.25 to < 267.50 U/L (156 at risk, 69 events)BAP: 267.50 to < 529.75 U/L (156 at risk, 78 events)BAP: > or = 529.75 U/L (157 at risk, 67 events)
Cox, Stratified, p-value = <0.0001
2115 24 27
Ρύθμιση δόσης χορηγουμένων φαρμάκων κατά τηνδιάρκεια της μελέτης
Συνολική έκθεση Zoledronic acid(n = 946)
Denosumab(n = 942)
Διάμεση (Q1, Q3) διάρκεια έκθεσης, μήνες 10.2 (4.9- 16.6) 11.9 (5.6- 18.2)
Ρυθμίσεις για τη νεφρική λειτουργία
Ασθενείς με δοσολογικές ρυθμίσεις μεβάση την κάθαρση κρεατινίνης κατά τηνέναρξη της μελέτης, n (%)
213 (22.5) Ουδεμία
Ασθενείς με προσωρινή διακοπή τωνδόσεων λόγω αυξήσεων της κρεατινίνηςορού κατά τη διάρκεια της μελέτης, n (%)
143 (15.1) Ουδεμία
Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22.
Hypocalcaemia generally occurred within the first 6months of treatment1– Most events were asymptomatic and none were fatal
In the post marketing setting, severe symptomatichypocalcaemia (including fatal cases) has beenreported, with most cases occurring in the first weeks oftherapy2
1. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22;2. Denosumab (XGEVA®) Summary of Product Characteristics, Amgen.
*Flu-like syndrome including pyrexia, chills, flushing, bone pain, arthralgias and myalgias.†P = 0.09. ‡P < 0.0001; §Pooled data from breast and prostate cancer
patients participating in an open-label extension study
Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Ανεπιθύμητες ενέργειεςt, %1 Zoledronic acid(n = 945)
Denosumab(n = 943)
Λοιμώδεις AE 375 (40) 402 (43)Αντιδράσεις οξείας φάσης (πρώτες 3 ημέρες)* 168 (18) 79 (8)
Αθροιστική ONJ (σύνολο)† έτος 1έτος 2
12 (1)5 (1)8 (1)
22 (2)10 (1)22 (2)
Υποασβεστιαιμία, οποιουδήποτε βαθμούΥποασβεστιαιμία, Βαθμού 3 ή 4
55 (6)13 (1)
121 (13)‡
48 (5)‡
Νέα πρωτοπαθής κακοήθεια 10 (1) 18 (2)
Body JJ, et al. ESMO 2014 abstract 1513P (and poster).
Post-hoc analysis of pooled data from 3 pivotal Phase III trials of denosumab vszoledronic acid for SRE prevention in metastatic bone disease (n = 5723),
including 353 denosumab-treated patients with hypocalcaemia events.BSAP, bone-specific alkaline phosphatase; CrCl, creatinine clearance;
SCLC, small-cell lung cancer; uNTx, urinary N-telopeptide.
Ο καρκίνος του προστάτη σχετίζεται με αυξημένοκίνδυνο εμφάνισης υποασβεστιαιμίας κατά τηδιάρκεια θεραπείας με denosumab
Πολυπαραγοντική ανάλυση του κινδύνου ανάλυσης υποασβεστιαιμίας σεασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με denosumab
P < 0.01
P < 0.01
P = 0.03 P = 0.04P < 0.01
Καρκίνος προστάτη SCLC CrCl(30 to < 60 mL/min)
uNTx> 50 nmol/mmol
BSAP(20.77 g/L)
Haz
ard
ratio
(95%
CI)
123456789
101112
0
Το Denosumab παρέχει σημαντικόεπιπρόσθετο όφελος έναντι της καθιερωμένηςαντιμετώπισης
1. Saad, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–822. Fizazi, et al. Lancet 2011;377:813–22
Placebo Zoledronicacid
Zoledronicacid
Denosumab
10.7
16.317.1
20.7
Med
ian
time
to fi
rstS
RE
(mon
ths)
10
20
0
10
20
0
Time to first SRE1 Time to first SRE2
1. Stopeck AT, et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9; 2. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22;3. Henry DH, et al. J Clin Oncol 2011;29:112532; 4. Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082–92. *Excluding breast and prostate.
Δεδομένα από τρεις μελέτες Φάσης ΙΙΙ του denosumab120 mg έχουν συνδυαστεί σε μία εκ των προτέρων
προγραμματισμένη ολοκληρωμένη ανάλυση
† Σύμφωνα με το πρωτόκολλο και την επισήμανση του Zometa®, η ενδοφλέβια(IV) δόση του προϊόντος έχει διορθωθεί με βάση την κάθαρση κρεατινίνηςκατά την έναρξη της μελέτης και τα επακόλουθα δοσολογικά διαστήματα
έχουν προσδιοριστεί με βάση την κρεατινίνη ορού.
Denosumab 120 mg SC Q4W+
Placebo IV Q4W†
Zoledronic acid 4 mg IV Q4W†
+Placebo SC Q4W
Καρκίνος του Μάστού1
Ν=2.046
Καρκίνος του προστάτη2
Ν=1.901
Συμπαγείς όγκοι*/MM3
Ν=1.776
RANDOMISATION
Προ
σχεδ
ιαασ
μένη
ολοκ
ληρω
μένη
ανάλ
υση
4(N
= 57
23)
Ημερήσια χορήγηση συμπληρωμάτωνασβεστίου (≥ 500 mg) και βιταμίνης D (≥ 400 IU)
HR, hazard ratio.
Ο χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου SRE (κατάτη διάρκεια της μελέτης) σε ασθενείς που λάμβανανdenosumab πλησίασε τους 28 μήνες
Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:308292.
HR = 0.83(95% CI, 0.76–0.90)
P < 0.001 (ανωτερότητα)
Χρόνος (μήνες)
Ασθε
νείς
χω
ρίς
SRE
(%)
0
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30
27.66μήνες
19.45μήνες
90
70
50
302010
Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου SRE
DenosumabZoledronic acid(N = 5723)
Events occurring at least 21 days apart (multiple event analysis).RR, rate ratio.
Το Denosumab ελάττωσε σημαντικά τοσυνολικό αριθμό των SREs vs zoledronic acid
Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου καιτου επόμενου SRE
RR = 0.82(95% CI, 0.75–0.89)
P < 0.001 (superiority)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Αθρο
ιστικ
ός μ
έσος
αρι
θμός
SRE
ανά
ασθε
νή
Χρόνος (μήνες)
0.0
1.0
1.6
1.4
1.2
0.8
0.6
0.4
0.2
Συνολικά SRE
1360
1628
DenosumabZoledronic acid
(N = 5723)
Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:308292.
ONJ, οστεονέκρωση της γνάθου.
Aνεπιθύμητες Ενέργειες
Επίπτωση ασθενών, n (%) Zoledronic acid(n = 2836)
Denosumab(n = 2841)
Λοιμώδεις ανεπιθύμητες ενέργειες (AE) 1218 (42.9) 1233 (43.4)
Λοιμώδεις σοβαρές AE 309 (10.9) 329 (11.6)
Αντιδράσεις οξείας φάσης (πρώτες 3 ημέρες) 572 (20.2) 246 (8.7)
Αθροιστικός δείκτης ONJ 37 (1.3) 52 (1.8)
έτος 1 15 (0.5) 22 (0.8)
έτος 2 28 (1.0) 51 (1.8)
Υποσβεστιαιμία 141 (5.0) 273 (9.6)
Νέα πρωτοπαθής κακοήθεια 18 (0.6) 28 (1.0)
AE που οδηγούν σε απόσυρση από τη μελέτη 280 (9.9) 270 (9.5)
572 (20.2) 246 (8.7)
141 (5.0) 273 (9.6)
37 (1.3) 52 (1.8)
Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:308292.
von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497507. †BPISF worst pain score.
Το Διάστημα ως τον μέσης βαρύτητας ησοβαρό πόνο υπό denosumab ήταν 6.5 μήνες =1.8 μήνες επιπλεόν του ζολεδρονικού
Διάστημα ως τον μέσης βαρύτητας ή σοβαρό πόνο (> 4 μονάδες)σε ασθενείς με ήπιο ή καθόλου πόνο (0–4 μονάδες) στην έναρξη†
HR = 0.83 (95% CI, 0.76–0.92)P < 0.001
Μήνες της μελέτης
Ζολεδρονικό οξύ0
20
40
60
80
100
BL 3 6
(n = 1297)Ασθε
νείς
χω
ρίς
ή με
ήπ
ιο μ
όνο
πόν
ο(%
)
Denosumab (n = 1386)
9
6.5months
4.7months
von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497507.
Εκτός ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα.†OME ≥ 75 mg/day;
†Denosumab vsζολεδρονικού σύμφωνα με την Generalised Estimating Equation.
Λιγότεροι ασθενείς είχαν πρόοδο από τη μη χρήση(ή χρήση ελαφρών αναλγητικών) σε ισχυράαναλγητικά υπό denosumab vs ζολεδρονικού οξέος
0
2
4
6
8
10
12
14
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Ασθενείς με πρόοδο από τη μη χρήση (ή χρήση ελαφρών αναλγητικών) (AQA ≤ 2)σε ισχυρά αναλγητικά (AQA ≥ 3)*†
Μήνας της μελέτης
Denosumab (n = 2174)Ζολεδρονικό οξύ (n = 2144)
Ποσ
οστό
ασθ
ενώ
ν(%
) Μέση σχετική διαφορά, -13.4%P = 0.041 συνολικά‡
von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497507. BL, baseline; KM, Kaplan–Meier.
Το μέσο διάστημα ως την αύξηση του score παρεμβολήςστην καθημερινότητα ήταν σημαντικά μεγαλύτερο υπόdenosumab vs ζολεδρονικού οξέος, και στους 3 τομείς
Score δραστηριότητας Score συναισθήματος Συνολικό score
Χρονικό διάστημα ως την κλινικά σημαντική αύξηση (δηλ. ≥ 2 μονάδες) στηνκλίμακα παρεμβολής του πόνου στην καθημερινότητα μεταξύ ασθενών με
καθόλου η ήπιο πόνο κατά την έναρξη
HR = 0.86 (95% CI, 0.77–0.95)P = 0.003
Ασθε
νείς
χω
ρίς
αύξη
ση >
απ
ό 2
μονά
δες
από
την
έναρ
ξη(%
)
100
60
80
0BL
Μήνας της μελέτης3 6 9
20
40
Μέσο διάστημα(months)
(n = 2524)HR = 0.85 (95% CI, 0.77–0.94)
P = 0.002
Denosumab 7.6Ζολεδρονικό οξύ 6.0
BLΜήνας της μελέτης
3 6 9
Μέσο διάστημα(months)
(n = 2547)
Denosumab 9.2Ζολεδρονικό οξύ 7.4
BLΜήνας της μελέτης
3 6 9
Μέσο διάστημα(months)
(n = 2613)HR = 0.83 (95% CI, 0.75–0.92)
P < 0.001
Denosumab 10.3Ζολεδρονικό οξύ 7.7
• Δραστηριότητα• Βάδιση• Εργασία
• Διάθεση• Σχέσεις• Ευχαρίστηση για τη ζωή
• δραστηριότητα +συναίσθημα +ύπνος
von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497507. †Denosumab vs ζολεδρονικό οξύ με την Generalised Estimating Equation.
Λιγότεροι ασθενείς παρουσίασαν μείωση στοHRQoL υπό denosumab vs ζολεδρονικού οξέος
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Ποσοστό ασθενών σε κίνδυνο με ≥ 5 βαθμούς μείωσηαπό την έναρξη στο FACT-G total score
Denosumab (n = 2603)Ζολεδρονικό οξύ (n = 2579)
Ποσ
οστό
ασθ
ενώ
ν(%
) Μέση σχετική διαφορά, -4.1%P = 0.005 συνολικά†
Μήνας της μελέτης
Συμπεράσματα μελετών φάσης ΙΙΙ πρόληψηςSREs σε συμπαγείς όγκους
1. Mercadante S. Pain 1997;69:1−18; 2. Weinfurt KP, et al. Ann Oncol 2005;16:579–84;3. Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082–92; 4. von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497507;5. Ripamonti CI, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl 7):vii139–54;6. Coleman R, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print]. †Among patients with no or mild pain at baseline.
ΠρόληψηSREs
• Το Denosumab παρουσιάζει υπεροχή έναντι του ζολεδρονικού οξέος στηνπρόληψη των SREs, μειώνοντας σημαντικά τον απόλυτο αριθμό τωνSREs και καθυστερώντας το διάστημα εμφάνισης του πρώτου SRE έωςκαι 28 μήνες
Επιδείνωσητου πόνου
• Το χρονικό διάστημα μέχρι την εμφάνιση μέσης βαρύτητας ή σοβαρούπόνου ήταν 6.5 μήνες σε ασθνείς υπό denosumab† – προκαλώνταςεπιπλέον καθυστέρηση κατά 1.8 μήνες έναντι του ζολεδρονικού οξέος
Χρήσηαναλγητικών
• Λιγότεροι ασθενείς παρουσίασαν πρόοδο από τη μη λήψη (ή τη λήψηηπίων αναλγητικών) σε λήψη ισχυρών οπιοειδών υπό denosumab έναντιτου ζολεδρονικού οξέος4
HRQoL • Λιγότεροι αναλογικά ασθενείς παρουσίασαν μείωση στην HRQoLυπό denosumab συγκριτικά με τη λήψη ζολεδρονικού οξέος4
Οδηγίες σχετικά με τη θεραπεία που στοχεύει στα οστά(denosumab ή ζολεδρονικό οξύ)Έναρξη • Έναρξη κατά τη διάγνωση μεταστατικής οστικής νόσου
− Σε όλους τους ασθενείς με καρκίνο του μαστού ή CRPC, είτεεμφανίζουν συμπτώματα είτε όχι
− Σε επιλεγμένους ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα,καρκίνο του νεφρού και άλλους συμπαγείς όγκους εάν τοπροσδόκιμο επιβίωσης είναι > 3 μήνες και θεωρείται ότι διατρέχουνυψηλό κίνδυνο εμφάνισης SRE
Συνέχιση • Συνέχιση επ’ αόριστον καθ' όλη τη διάρκεια της πορείας της νόσου− Συνεχιζόμενη θεραπεία συνιστάται για ασθενείς με εξέλιξη των
υποκείμενων οστικών μεταστάσεων, πρόσφατο SRE ή/καιαυξημένους δείκτες οστικής απορρόφησης†
Coleman R, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print].
†Αναμένονται αποτελέσματα από κλινικές μελέτες που αξιολογούν τις δυνητικές κλινικές εφαρμογέςτων οστικών δεικτών (π.χ. συμβολή στην ταυτοποίηση ασθενών που διατρέχουν υψηλό
κίνδυνο εμφάνισης οστικής μετάστασης ή εξέλιξης της οστικής βλάβης) για την ταυτοποίηση τηςπραγματικής αξίας των οστικών δεικτών στην κλινική πράξη.
Νέες κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πράξης τηςESMO 2014 για την υγεία των οστών σε ασθενείς μεκαρκίνο
Πρόληψη σκελετικής νοσηρότητας στη μεταστατική οστική νόσο
Συμπερασματικά:
• Τα οστά είναι η πιο συχνή θέση μετάστασης σε άνδρες με καρκίνοτου προστάτη 13
• Η ανάπτυξη των οστικών μεταστάσεων συνδέεται με την εξέλιξη τηςνόσου, αυξημένη θνητότητα, κίνδυνο εμφάνισης SREs, και σημαντικήαύξηση του καρκινικού φορτίου4,5
• ΄Πρόληψη SREs είναι απαραίτητη• Το denosumab επέδειξε ανωτερότητα στην πρόληψη των SRE έναντι
του ζολεδρονικού οξέος6
Σημαντικά μεγαλύτερο χρονικό διάστημα χωρίς SRE Σημαντικά λιγότερα SREs συνολικά Γενικά καλά ανεκτό, ακόμη και κατά τη μακροχρόνια χρήση7
1. Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004;351:1502–12; 2. Petrylak DP, et al. N Engl J Med 2004;351:1513–20; 3. Oudard S, et al. J Clin Oncol2005;23:3343–51; 4. Nørgaard M, et al. J Urol 2010;184:162;5. Hagiwara M, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis 2012 Nov 13. doi: 10.1038/pcan.2012.42 [Epub ahead of print; 6. Fizazi et al. Lancet2011;377:813–822; 7. Fizazi K et al. Ann Oncol 2012;23(suppl 9):Abstract 937P