石富强 shifuqiang@mailut
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药物合成反应. 石富强 [email protected]. 第一章 卤化反应 Halogenation Reaction. 定义: 有机化合物分子中引入卤素原子 (X) , 建立 C-X 键 的反应称卤化反应。. 作为特定活性化合物. 甲苯磺丁脲 t 1/2 5.7hr. 氯苯磺丙脲 t 1/2 33hr. 作为特定活性化合物. 5-氟尿嘧啶. 诺氟沙星. 作为特定活性化合物. 溴苯那敏. 胺碘酮. 作为官能团转化的中间体. 阿比朵尔 , 用 于 防治甲、 乙型病毒感染. 作为官能团转化的中间体. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
第一章 卤化反
应Halogenation Reaction
定义:有机化合物分子中引入卤素原子 (X) ,建立 C-X 键的反应称卤化反应。
甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr
氯苯磺丙脲 t1/2 33hr
Cl SO2NHCONH(CH2)2CH3
H3C SO2NHCONH(CH2)3CH3
作为特定活性化合物
5- 氟尿嘧啶
诺氟沙星
HN
NH
O
O
F
N
Et
COOH
O
NHN
F
作为特定活性化合物
溴苯那敏
胺碘酮
N
CHCH2CH2NMe2
Br
O
CO
C4H9
I
I
OCH2CH2NC2H5
C2H5
作为特定活性化合物
作为官能团转化的中间体
N
HO
Br
COOEtBr
O
O
NH
COOEt
N
HOCOOEt
2Br2
SH
N
HOCOOEt
S
BrN
HOCOOEt
S
Br
N
Arbidol
阿比朵尔,用于防治甲、乙型病毒感染
氯霉素
作为官能团转化的中间体NO2
OBr
NO2
ONH2
NO2
O
HN
HO
AcOH
CH2O
H2
NO2
HO
HN
HO
Cl
O
O
NO2
HO
HN
HOO
N
O
O
O
O
Cl-
HOOCO
O
ClOOCO
O
O
O
NH2
NH
O
O
O
O
O
N
O
O
O
O
NH
O
O
O
O
NH
O
O
O
OBr
N
O
O
O
OBr
SOCl2
POCl3NaBH4 Br2
AcOH
HCHO N
O
O
O
O
Zn
NaOH
[O]
提高反应选择性,作为保护基
小檗碱(黄连素, berberine )
反应机理• 亲电加成• 亲电取代• 亲核取代• 自由基反应
反应类型• 不饱和烃的卤加成反应• 卤取代反应• 卤置换反应• 卤化反应中的重排
反应类型• 不饱和烃的卤加成反应• 卤取代反应• 卤置换反应• 卤化反应中的重排
第一节 不饱和烃的
卤加
成反应
• 1.1.1 和卤素的加成反应
• 1.1.2 和卤内酯反应
• 1.1.3 和次卤酸(酯)的加成反应
• 1.1.4 和N-卤代酰胺的加成反应
• 1.1.5 和卤化氢的加成反应
• 1.1.6 和硼烷的加成反应及卤解
1.1.1 与卤素的加成• F2:最活泼、 易取代、聚合
自由基历程不宜作中间体
F3C
FC
CF
CF3F2/N2 (1:11)
-77oC/7.5hF3C
F2C
CF2
CF3F3C
F2C
CFCF3
CFCF3C
F2
F3C
53% 20%
I2:光引发自由基反应,可逆
室温下消除
H3C
C C
CH3
H H
H
C C
CH3
H3C H
I
I
H3C
C C
CH3
H H
I2/hv
C3H8/-42oChv
25oC(- I2)
~100% >90%
X
Cl 65% 35%
Br 88% 12%
C CH
CH3
Ph
H
+
0~5
X2/CCl4
X
CPh H
CH CH3
X
X
CH Ph
CH CH3
X
Cl2/Br2:
1.1.1.1 卤素对烯烃亲电加成机理
C C
R2R4
R1 R3
X X
C C
R2R4
R1 R3
X
X
C C
R2R4
R1 R3X
X
C C
R2R4
R1 R3
X
X
C C
R1R4
R2 R3X
X
4
5
6
7
8
X C C H
Br CH3
H Br
+X C C CH3
Br H
H Br2~5
Br2/CCl4X
H
H CH3
X=H 88% 12%
X=OCH3 63% 37%
Me
HO
C16H30
Br2/AcOH
AcONa/Et2O
HO
H Br
Me Br
20-25
HO
H
Me
Br
BrC16H30
(84~85%)1.1.1.2 加成方向
1.1.1.3 季碳的重排和消除
C C
H CMe3
Me3C H
Cl Cl
CCl4
0 oC CC
Cl
Me3C
H
HCMe2
CH3
Cl
(a)(b)
CC
Me3C
H
CMe3
ClH
Cl
60%
(a)
C C
H
CMe3C
Cl
CH3
H CH2
Me
H
C C
H
CMe3C
Cl
CH3
H CH2
Me
40%
(b)
Ph Ph
Ph Br2
CCl4 Ph Ph
Ph
Br
Br
Ph
Ph
Ph
Br
20% 23%
OHtBuOClCHCl3
50oC
O
H
Cl
O
Cl
38%
52%*69%*
33%*21%*
13%*8%*
LiCl添加
+ CH3CH CH C2H5
Cl
OCOCH3
CH3CH CH C2H5
OCOCH3
Cl
CH3CH CH C2H5
Cl
ClCl2/CH3CO2H
25¡£C CH3C
H
C2H5
H
+
1.1.1.4 在亲核性溶剂中发生的卤加成反应
I2/AcOAg/Et2O
80%
OAcI
H
H
ClCl
Cl
Cl2/hv
60~70oCCl Cl
Cl
ClCl -HCl
ClCl
Cl
Cl
1.1.1.5 卤素与烯烃的自由基加成机理(略)
驱钩虫药:四氯乙烯
六六六
Cl2/hvH
H
Cl
HCl
HCl
HCl
ClH
Cl
1.1.1.6 卤素对炔烃的加成
Ph C C CH3Br2/LiBr
HOAc/25oC
Ph
Br
Br
CH3
Ph
Br
CH3
Br
98% 0.2%
Br2: 亲电加成
Cl2/hv
0oC Cl
H
Cl
Cl
Cl
H
85~90% 2~3%
I2/hv
CCl4/rt10~14h
HC C CH2OH IHC C CH2OH
I75%
Cl2/I2: 自由基历程
R C C R'2Cl2
R C C R'
Cl
Cl Cl
Cl
HC CH2C C
HCH2
Br2HC C
H2C
HC CH2
Br
Br
Ph C CHBr2
NaOHH2O
rt
Ph C C Br
思考题:
88%
CH2CO2H
I2/KI/NaHCO3
H2O/r.t.4h
H2C
C
H
O
O
I
O
IH
O
H
H
1.1.2 不饱和羧酸的卤内酯化反应
69% 少量
CH
CO2H
CH Ph
Br
Br
+O
O
Br HH
Ph
r.t.20min¡£
0
Br2/CHCl3C C
H H
Ph
CO2H
H2O
X OHR1
R2
R3
R4
X OH
R1
R2
R3
R4X
OH
R1
R2
R3
R4
OH
X
1.1.3 和次卤酸 ( 酯 ) 的加成
符合马氏规则
70~73%
OH
Cl15~20HgCl2/
Cl2/NaOH/H2O
次卤酸不稳定,需新鲜配制
70%
CHCH2ClHO
,15min25¡£<
t BuOCl/HOAc/H2O
CH CH2
OEtO
tBuOCl/EtOH
-55 to 0 oCOEtO
Cl
OEt
76%cis/trans = 50/50
次卤酸酯作卤化剂
C CX
Nu
C C
Nu
X
Nu=H2O, ROH, DMSO, DMF
C
CR COH
NH X
1.1.4 与 N- 卤代酰胺的加成
符合马氏规则
N- 卤代酰胺常用试剂:
O
NH
BrO
NH
Cl
NCA: N-chloroacetamideNBA: N-bromoacetamide
O
O
N Br
NBS: N-Bromo-succinimide
O
O
N Cl
NCS: N-chloro-succinimide
O
ON
Br
NBP: N-bromo-phthalimide
82%
Ph CH CH225 , 35min
NBS/H2O
Ph CH CH2Br
OH
难溶于水,不易用次
卤酸水溶液
O
CH3
HO
CH3
OH
O
H H
12
3
45
6
7
8
9
10
11
12
13
1415
16
17
18
19
20
21
OH
氢化可的松( Hydrocortisone)
CCR1
H
R2 H
O SMe2
Br
O SMe
Me
C CR1
H
R2
H
Br
NBS/DMSOC C
R1
H
R2
H
Dalton 反应
CC
R1
H
R2Br
O
CC
R1
H
R2Br
H
OHH2O
(ÔÚ¸ÉÔïDMSOÖÐ)-Ïû³ý
NBS/DMSOO
AcOCH2
OAc
OgluAc4
r.t
OAcOCH2
OgluAc4
Br
O
OAc
(90%)
R CH
CH2 R CH
CH3
XHX
R CH
CH2
R CH
CH2
X
HXR
HC CH2
X
XH
H
RHC CH2
HCl
Ar CH
CH2 Ar CH
CH3
ClHCl
HClCl
H
1.1.5 与卤化氢的加成
HI > HBr > HCl
对向
同向
马氏加成
71%
90%
I
, 3h80¡£KI/H3PO4
PhCH2 CH CH3
Br
0¡£
, 12hAcOH/
gas,HBrPhCH2 CH CH2
H3C C
CH3
CH
H
CH2HBr
H3C C
CH3HC
H
CH3
H3C C
CH3H2C CH3
Br-
H3C C
CH3H2C CH3
Br
H3C C
CH3
CH
CH3
CH2
H3C C
CH3HC
Cl
CH3
HCl
AcOH25oC
H3C C
CH3HC
CH3
CH3
Cl37%
CH344%
H3C C
CH3HC
CH3
CH3
OAc19%
反马氏加成,仅适于 HBr
HBr
过氧化物
Br
C2H5 CH
CH
CH3
HBrC2H5 C
H
H2C CH3
BrC2H5
H2C C
HCH3
Br
多数 少数
Ar CH
CH2 Ar CH
CH3
BrHBrHBr
hvAr
H2C CH2
Br
Ar CH
CH2 Ar CH
CH3
ClHCl
hv
94%
CH3(CH2)5CH CH2
1.
2. Br2/MeONa/MeOH0¡£
BH3.THF/0¡£CH3(CH2)7Br
1.1.6 与硼烷的加成及卤解
卤素和 H 的定位属于反马规则
78%(endo/exo=80/20)
BH3.THF
25¡£
H
)3BI2/MeONa
MeOH/0¡£
I
(
构型反转
第二节
烃类的卤取代反应1.2.1 脂肪烃的卤取代反应1.2.2 芳烃的卤取代反应
1.2.1.1 饱和烃卤取代:自由基历程
反应活性:叔C-H> 仲C-H> 伯C-H(C.稳定性 )
降冰片烷 外向型 (exo)
/¹ýÑõ»¯Îï¸ßÎÂ/hR X
X2R H
hCl2/CH2Cl2
Cl
70~95%
HO CH3
72% H2SO4 /(i-Pr)2NCl
hv /25oC90%
HO CH3
2 1.5 1 3 92 0.5
N- 卤代仲胺作为卤化剂
Et C C EtEt2NCl/H2SO4
AcOH/30oC, 20min
Et CHC Et
O
Cl 59%
解释之
H3C C
CH3
CH3
H2C C N
O
C
CH3
CH3
CH3
Br
hv/PhH
> 90%H2C C
CH3
CH3
H2C C
HN
O
C
CH3
CH3
CH3Br
H3C C
O
N CH2C
CH3
C
CH3
CH3
CH3
hv/PhH
85%
Br CH3
H3C C
O
HN C
H2C
CH3
C
CH3
CH2
CH3
CH3
Br
N- 卤代酰胺脂烃的 1,5- 卤素 - 氢交换
Ph C CHNaOH/Br2/H2O
rt, 60hPh C CBr
C5H11 C CH
1. KNH2/Liq. NH3
2. Cl2/Et2O/-70 oC
1. EtMgBr/Et2O
2. Br2/-32oC
C5H11 C CX
1.2.1.2 不饱和烃卤取代反应
(X=Cl, Br)
X+N
O
O»ò×ÔÓÉ»ù Òý·¢¼Á
hN
O
O
X
X»òÆäËûÒý·¢¼Á
X2h
1.2.1.3 苄位、烯丙位的卤取代
NH
O
O
»òHX+C C C
N
O
O
»òC C CH X+
自由基历程
C C C
X
+ X2 NX
O
O
»òC C C
X »ò N
O
O
+
NBS
CH3
NO2
Br2
CH2Br
NO2
CH3
Br2/hv
heat
CH2Br
2Br2
CHBr2 CaCO3CHO
用 NBS 进行烯丙位溴代的反应称为 Wohl—Ziegler 反应
48~53%
CH3
CH3
2mol Br2/h125
¡£, 2h
CH2Br
CH2Br
CHBr2
CHBr2
¡£140~160 ,6~10h
CH3
CH3
hBr2/4mol
H3C
H2C
CH2
H2C
CH3
NBS / (PhCO)2O2
CCl4 /heat, 2h
H3C
H2C
CH2
CH
CH3
Br
58%~64%
解释原因
重 排
形成更稳定的自由基
NBS / hv
CCl4 /heat, 4hPhC
CH2
PhHC
Ph
CH2Ph
CCH
PhHC
Ph
CH2
Br
94%
N
N
NCS/(PhCO)2O2
CCl4/heat, 6h
N
N
Cl
Ph(CH2)4COPhNBS/CCl4hv/heat, 2h
PhHC (CH2)3COPh
Br
CH3
CH3
OH
NBS
CH3
OH
Br2
Br
NH2
NBS CH3
NH2
Br
1.2.2.1 芳烃卤代机理 X X
»òÆäËû±»¯¼ÁÐÎʽ
H
XH
X
ArH Br22 ArBr
I2 I2Br
+ + H + Br3
ArH Br2 ArBr+ + H ++
(Lewis 酸催化: AlCl3, FeCl3, ZnCl2 等 )
• 卤化剂活性顺序:• Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2
• 常用溶剂(极性):• 稀醋酸、稀盐酸、卤代烃• 非极性溶剂:可提高选择性
H3C
H3C
Br2/I2(Fe)
0¡£-5~
H3C
H3C
CH3
Br
CH3
94~97%
Br2 / hv Br2 / FeCH3
OCH3
H2C
OCH3
BrCH3
OCH3
BrCH3
OCH3
Br
OH
Br Br
Br
Br2
OH
H2O
OH
1mol Br2 / CS2
0~5 oC
OH
Br
2mol Br2 / Tol
t-BuNH2 / -70 oC
OH
Br Br
80~84%87%
B:-
NH2 NH2
Br
NBS/DMF
r.t.24h
93%
NH23Br2
NH2
Br Br
Br
NaNO2-H2SO4Br Br
Br
89%
OH
CH3
OH
CH3
Br
NBS/DMF
r.t.24h
NH2NH2
BrCF3
CF3
NBS
97%
NO2 NO2
Cl
Cl2O/(CF3SO2)2O
0¡£/POCl3
Br
O CH3
Br2
AlCl3
O CH3OH2C
Br2
Br
56%
NH
CO2CH3
Br2/HOAc
r.t(ºÚ°µ)
NH
CO2CH3Br+
NH
CO2CH3
Br
23%
Br2
N seal tube100oC
N
Br
Br2
N rt NNH2
Br
NH2
N N Cl
NH2HCl
H2O2
NH2
判断下列物质发生卤代(亲电)反应的顺序
NO2 NO2
Cl
Cl
OH
CH3
1 2 3
4 5 6
第三节
羰基化合物的卤取代反应
醛和酮的 α- 卤取代反应烯醇和烯胺的卤取代反应羧酸衍生物的 α- 卤取代反应
1.3.1 酮的 - 卤取代反应• 1.3.1.1 酸催化机理
( -HX )
X X(-BH )
¿ì
C C
X O
X2
C C
OH
B:
B:
C C
H OHÂý
¿ì
HC C
H O
COCH3
Br2/cat.AlCl3/Et2O
0¡£
COCH2Br
88~96%
Br
O CH3
Br2
AlCl3
O CH3OH2C
Br2
Br
70~75%
COCH3
Br
C OAlCl3
CH3
¡£80~85
2.5mol
COCH3
Br2/ AlCl3
53%
CH3COCH2CH2CH3Br2/KClO3/
H2O/6h
40~45¡£h
CH3CO CH CH2CH3
Br
CH2 CO CH2CH2CH3
Br
+
32%
Br2
H3C C CH3
OH3C C CH2Br
O
2Cl2
H3C C CH3
OClH2C C CH2Cl
O
Br2H3C C CH2CH3
O BrH2C C CH2CH3
O
H3C C CHCH3
O
Br
少
多
55~58%
CH3CH2COCH3
CH3CH COCH2Br
Br
<10¡£
2mol Br /HBr2
Br2
Ar C CH3
OAr C CH2Br
O
Br2O2N C CH3
O
O2N C CH2Br
O
Br2H2C
HC CC CH3
O
Br
CH3
O
>90%
• 1.3.1.2 碱催化机理
( -X )
(-H2O)OH
X X
C C
O
C C
O
Âý
OH
¿ìC C
X O
X2
C C
H O
卤仿反应
乙醛或甲基酮 (CH3C
O-) 在碱性条件下与过量卤素作
用, -H 全被 X 取代生成少一
个碳原子的酸和卤仿。
- 甲基酮
溴仿+ HCBr3(CH3)3CCOOH
H2O(CH3)3CCCBr3
O
»òNaOBr
Br2/NaOH(CH3)3CCCH3
O
71%~74%
C CH3
O
C CH3
O 3NaOClC OH
O
C CH3
O
C OH
ONaOBr
C CH3
O
C OH
O
O ONaOBr
F F
C CH3
O
C OH
ONaOBr
NaOBrC OH
O
1.3.1.3 特殊卤代试剂: 1,2- 环氧基环已烷
83~85%
SO2Cl2/CCl4r.t.,2h
O
CH3
Cl
CH3
O
SO2Cl2对烷基多的 α 位更易取代
硫酰氯对不对称酮的 α- 氯代
CH C CH3
O
H3C C CH2COOEt
O SO2Cl2H3C C CHClCOOEt
O
CH C CH2CH3
OH3C
H3C
SO2Cl2 C C CH2CH3
OH3C
H3CCl
Ar
H3C
SO2Cl2C C CH3
OAr
H3CCl
特殊卤代试剂:四溴环已二烯酮
尽管烯醇的反应活性是双键的 105左右,但用卤素卤化 alpha,beta- 不饱和酮时仍然会发生不可逆的双键
加成的副反应。用四溴环己二烯酮作溴化剂可以解决上述“酮的选择性问题”。
O
O
Br Br
Br Br
O
Br
90%
5,5- 二溴 -2,2- 二甲基 -4,6 二羰基 5,5- 二溴丙二酰脲 三氯氰脲酸 (TCC)
-1,3- 二噁烷
特殊卤代试剂:
特殊卤代试剂:卤化铜
O
O
CuCl2 / HgCl2
HOAc , 60oC
O
O
Cl
98%
1.3.2 醛的 - 卤取代反应HC
Cl
Cl2
140~160oC
C
Cl
O O
Cl
无 -H
有 -H ,先将醛转化为烯醇脂
CH3(CH2)5CHO
Br2/O
O
Et2O
CH3(CH2)4CHBrCHO68%
5,5- 二溴 -2,2- 二甲基 -4,6 二羰基 -1,3- 二噁烷也是某些醛的较好的溴化剂
C
CH2Br
OH
85 ,45min¡£
NBS/diox
AcOH
C
CH2
OAcH
~70%
1.3.3.1 烯醇酯卤化反应
机理
Ar C CH3
O Ac2OAr C CH2
OAc X2/NBS/NCSAr C
H2C
O
X
烯醇酯的制备
烯醇硅烷醚的制备
O Si
CH3
CH3
CH3
Cl Si
CH3
CH3
CH3
O
+Et3N
Cl Si
CH3
CH3 Cl Si Cl Si Ar2
CH33
1.3.3.2 烯醇硅烷醚卤化反应
烷基硅氧基的供电子能力较酰氧基强,故烯醇式的烷基硅氧醚容易卤化
C
OSi
C C
O- Si
C
X
X
C C
X O
XSi+
X-X
CHOClSi C
OSi
H CHO
BrBr2
µÈĦ¶û
反应机理
OSi
I2/AcOAg
OI
84%
CH3CH C Ph
OTms
Br2/Et2O
CH3CH COPh
Br
£ 80¡£
~100%
OHC CO2EtMe3SiCl/Et3N
Br2/CCl4/r.t.
1.
2.
CO2EtBr
OHC
62%
90%* 9%*
主要生成取代较少的 - 卤代酮
1.3.4 烯胺醚的卤取代反应
90%* 9%*
83~85%
O
CH3
O
CH3
ClSO2Cl2/CCl4
r.t.,2h
N
CH3
1.
2.3.
Cl3CCOCCl3/THF/£ 78¡£
HCl/H2ONaHCO3/H2O
O
Cl Me
O
CH3
Cl+
1.3.5 羧酸衍生物的 - 卤取代 亲电取代机理 RCOX, RCN, (RCO)2O,
eg:
COOC2H5
CH2COOC2H5
COOC2H5
CHCOOC2H5Br
Br2, CCl4
COOC2H5
CH2COOC2H5
75%
H3C C OH
O SOCl2H3C C Cl
O Br2 H2C C Cl
O
Br
CH C OH
O 2Br2 / PC C Br
O
Br
t-BuOHC C O
O
Br
CHCl
C C OH
O
Br
2Br2 / PArCH2CH2COOH ArCH2CHCOBr
Br EtOH
NH3
ArCH2CHCOOEt
NH2
???
第四节 醇、酚、醚
的卤置换反应
1.4.1 醇的卤置换:亲核取代
• 卤化剂: HX, PX3, PX5, SOCl2等
• 醇羟基活性: 烯丙基醇 > 苄醇 > 叔醇 > 仲醇 > 伯醇• HX 活性: HI>HBr>HCl>HF
H2O+RX+ HXROH
亲核取代机理 SN1:
SN2 :
伯 醇 过渡态
形成 R+离子,∴叔醇、苄醇、烯丙醇为 SN1
¿ìX
-+
+Âý
ROH2+
+¿ì
+
RXR+
H2OR+
X-ROH2
+HXROH
X-+ ROH2
+ X R OH2
X R + H2O
烯丙位碳正离子的重排,可以看做是两个极限结构之间的共振(也可理解为π-P 共振体系中的电子离域)。由于碳正离子获得了共振稳定性,所以烯丙醇与 HX的反应,出现 SN1机理的重排产物是必然的。烯丙醇和苄醇与 HX反应活性都很高,即有 SN1机理也有 SN2机理,其原因与烯丙基卤及苄卤的水解是相同的。
二次重排
1.4.1.1 醇与 HX 的反应
CH3OHheat
HICH3I
100~120oC
KI / PPAHO(CH2)6OH I(CH2)6I 83~85%
HBrOH
LiBr
Br
CH3CH2OH
HBrH2SO4
heatH2OCH3CH2Br
ArH2C OH
HBrAr
H2C Br
EtCH
OH
Me
HF / Py / C6H14
20oC, 1h
EtCH
F
Me
ArHC CH3
HBr
OHAr
HC CH3
Br
OH
ArHBr
Ar
• 高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或 HCl反应
• 伯醇常用 Lucas 试剂 ( 浓 HCl+ZnCl2
反应 )
CCH3 Cl
CH3
CH3
HClCCH3 OH
CH3
CH3
CH3(CH2)2CH2ClZnCl2
ŨHClCH3(CH2)2CH2OH
H2C CH
H2C OH
HClH2C C
H
H2C Cl
OH
HCl
Cl
叔胺可催化
1.4.1.2 醇和卤化亚砜反应
NH2C
H2C OH
SOCl2N
H2C
H2C Cl
O CH2
OH SOCl2
O CH2
Cl
pyrt, 3~4h 75%
HCl
O CH2
OHCH2
Cl
Cl Cl
反应机理
SNi:
SN2: 氯代亚硫酸酯
CH3-CH=CH-CH2OH CH3CH-CH=CH3 CH3-CH=CH-CH2Cl+
0.7 molSOCl2/Et2O
5.6 molSOCl2/Et2OCl
76% 24%
99% 1%
亚硫酰卤与醇反应生成卤代烷和二氧化硫与卤化氢,易分离,在醇的卤化中应用
较广,如头孢哌酮钠中间体氧哌嗪甲酰氯的合成。
DMF和 HMPA可催化醇与卤化亚砜的反应。 DMF可与 SOCl2 反应生成氯代烯铵盐
该烯铵盐可作为氯化剂实现醇的氯代
HMPA 与 SOCl2 的反应产物也是很好的氯化剂,其机理亦与 DMF 相同
HMPA 催化的某伯醇的氯代
CHOSOBr2
80oC, 2hCHBr2
82%
SOCl2CHO
DMF
CHCl2
90%
芳香醛与卤化亚砜的反应
注意:二者机理不同
无取代或供电子基取代的芳醛与溴化亚砜共热,可得二溴苄。反应物中存在的微量的溴化氢对醛羰基的加成是
反应的第一步。
在无水 DM
F 中,氯化
亚砜与芳醛
的反应
1.4.1.3 醇和卤化磷反应
三氯化磷与醇的反应制备氯代烃并不是很好的方法,因为三氯化磷与醇的反应可以生成大量的亚磷酸二酯和亚磷酸酯。
机理: SN2---- 构型反转
R-OH PX3R O P X
X
R-X H P XX
O
H X
+ +
与卤化亚砜类似,卤化磷与 DMF 反应也能生成卤代烯铵盐,后者是高
活性的卤化剂,与醇反应可生成构型翻转的卤代烷。
Vilsmeier-Haack 试剂
OH Br
Br
Br
20 oC, 22h(19%)150 oC, 24h(64%)20 oC, 24h(1%)
60%63%54%
40%26%46%
----11%----
OH
BrPBr
PE/r.t. 12h
80%
1.4.1.4 醇和有机磷卤化物反应Ph3P 催化卤化机理
优点:反应条件温和
光学纯度 80% ,得构型反转产物
Ph3P /NBS 对酸不稳定的醇或甾体醇进行卤代 Ph3PX2
(PhO)3PICH3 , Ph3P /NBS 催化,得构型反转产物
Ar C CH3
H
OH Ph3PBr2
Ar C CH3
Br
H
Ph3PBr2
HO Br
Ph3P NBS
HO Br
(PhO)3PICH3 催化碘化机理:
(Ph3O)3PICH3 (Ph3O)3PCH3X + ROH
(PhO)2P-OR + PhOH RI H3C P
OI OPh
OPh+
P 由三价变为五价,此催化剂往往得构型反转产物
1.4.1.5 醇和其它卤化剂反应
Me3SiCl: 条件温和、产率高
以三甲基氯硅烷 / 碘化钠作碘化剂,不生成碘化氢,可高收率地获得碘化物
卤代硫鎓盐:苄 /烯丙位
甲磺酸 / 碘化钠可在温和条件下碘代烯丙位或苄位的羟基,这种选择性可能与碳
正离子的稳定性有关。
四甲基 alpha- 卤代烯胺可在温和条件下将伯、仲羟基以及烯丙位、炔丙位和苄位的羟
基转化为卤代烃。其大位阻的类似物则可高选择性地卤代伯、烯丙位和苄位羟基。
2- 氯 -3- 乙基 - 苯并噁唑四氟硼酸盐也以类似的反应机理成为温和的卤化剂。如
前列腺素中间体的合成。
1.4.2 酚的卤置换酚羟基活性小,必须用 PCl5, POCl3, 而不用 HX,
SOCl2
60~70 , 0.5hr℃
N
CH3
OH
POCl3, 0.5hr
N
CH3
Cl
OHPh3PBr2
CH3CN
Br
(R)-(+)- and (S)-(-)-2,2'-Bis(diphenyl phosphino)-1,1'-Binaphthyl(BINAP),
Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, P.57; Vol. 67, P.20.
羟基取代卤素形成 C - O - P 结构是反应的第一步,继之以卤素对 C 上 O 的取代 ( 加成消除 ) 。
1,4- 二碘丁烷
eg:HX : HI, HBr, KI/H3PO4
+ R'OHRXHX
R O R'
ICH2CH2CH2CH2IKI/H3PO4/P2O5
O , 3hr
1.4.3 醚的卤置换
醚键断开后,哪个片断生成醇,哪个片断生成卤化物,取决于其吸电子能力。
BF3 、 BBr3 等 Lewis 酸也可以类似机理裂解醚键。
US 4595765
三甲基硅卤化物作卤化剂:温和
以三甲基氯硅烷 / 碘化钠作碘化剂,不生成碘化氢,可高收率地获得碘化物。
第五节 羧酸的卤置换
卤化剂: PX3, PX5, POX3,SOX2
活性:脂肪羧酸 > 芳香羧酸 芳香羧酸:推电子取代基 > 无取代 > 吸电子取代基
R C OH
O
R C X
O±»¯¼Á
1.5.1 羧羟基的卤置换
• PCl5活性大,适用于吸电子基芳酸
• PBr3/PCl3活性较小,一般用于脂肪羧酸
O2N COCl, 0.5hr
PCl5O2N COOH
COBr
PBr3
COOH
卤化磷作卤化剂
上述酰卤化反应中,羧酸的活性顺序为脂肪酸 > 芳香酸 ( 供电子基取代的芳酸 > 未取代
的芳酸 > 吸电子基取代的芳酸 ) ,这说明羧羟基对硫 ( 磷 ) 的亲核进攻是控制步骤。
• SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂
对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少
RCOOH SOCl2+
RCOCl SO2 HCl+ +
Ph CH CH CO2HSOCl2
Ph CH CH COCl
, 60min
CH2CO2H
CH2CO2Me
CH2CO2Cl
CH2CO2Me30~40¡£
, 3h(93%)
SOCl2
89 %
可在过量的卤化亚砜中进行,也可以苯或石油醚等作溶剂。
可被有机碱 ( 吡啶或 DMAP 等 ) 和 Lewis 酸 (ZnCl2 等 ) 催化。
草酰氯 (COCl)2 用于结构中有对酸敏感的官能团或结构的羰酸。
O OH
CO2K
(COCl)2PhH r.t
O OH
COCl
OAc
CO2H Cl C C Cl/PhH
O O
r.t, 12hOAc
COCl
~97%
转化羧酸为钠盐可以避免氯化氢的生成,从而减少对敏感基团的影响
OOH
O
Cl
Cl
O
OO
Cl
O
PCl3???
Cl
Cl
O
O
O
O
OH
OO
O
Cl
O
O O
Cl
Cl
O
OSOCl2OH
O
O O
Cl
O
Cl O
Cl
O
Cl
氢尿酰氯:无污染、氯化能力强N
N
N
Cl
Cl Cl
以三甲基氯硅烷 /碘化钠作碘化剂,不生成碘化氢,可高收率地获得碘化物
以三甲基氯硅烷 /碘化钠作碘化剂,不生成碘化氢,可高收率地获得碘化物
条件:三乙胺
N
N
N
Cl
Cl Cl
Et3N
R Cl
O
R OH
O
NO2
OHO
NO2
ClO
Cl
O
NOH
O
N
三氯氧磷可与羧酸盐反应生成酰氯
四甲基 alpha-卤代烯胺也可用于由羧酸制酰卤的
反应
四甲基 alpha- 卤代烯胺也可用于由羧酸制酰卤的反应
1.5.2 脱羧卤置换
Hunsdriecker( 汉斯狄克 ) 反应
羧酸银盐和溴或碘反应,脱去 CO2,
生成比原反应物少一个 C 的卤代烃。自由基历程
( X=Br, I )
++ CO2AgXRX+ X2RCO2Ag
必须严格无水
O2N COOAgBr2/CCl4
, 3hr
, 0.5hr
Br2/HgO/CCl4
O2N Br
Cl COOH Cl Br
Kochi 改良法• 通式:
例:
92
%
此反应过程中不发生重排,尤其适用于仲、叔氯代烃及 beta- 季碳氯代烃的合成
Barton 改良法:• 通式:
例:
此反应过程中不发生重排,尤其适用于仲、叔氯代烃及 beta-季碳氯代烃的合成
将羧酸与碘、四乙酸铅在四氯化碳中进行光照,可发生脱羧碘化反应。称为 Barton 改良
法。伯或仲脂肪酸的反应一般较好,苯甲酸的反应收率一般在 60% 左右
第六节 其它官能团
的卤置换反应
1.6.1 卤化物的卤置换
eg:
X=Cl, Br, X=I, FRX + X' RX' X+
Cl
NO2
NO2
NaI/DMF
, 15min
I
NO2
NO2
芬克尔斯坦反应
• Acetone is employed as solvent in the classical version of the reaction. Acetone is used in order to take advantage of the relatively higher solubility of sodium iodide compared to sodium bromide or chloride. The precipitation of the chloride or bromide salts removes the ions from solution and drives the reaction to completion. In the synthesis of ether compounds, the reaction can be used to prepare a suitable alkyl iodide for use in the Williamson Ether Synthesis.
• The reaction can also be performed in other solvents and the reaction can be driven to completion by the addition of a large excess of iodide. The reaction can also be employed using a catalytic amount of iodide. The alkyl iodide product can be generated in situ where it reacts further, regenerating the iodide.
• The relative rates of reactivity of various alkyl halides in the Finkelstein reaction resembles the rates of reactivity observed in other nucleophilic substitution reactions. The reaction rate increases as the number of carbons bonded to the carbon atom bearing the halogen decreases. The reaction rate is significantly higher when the carbon atom that undergoes attack is adjacent to a double bond or aromatic ring. Allyl bromide and benzyl bromide have a much higher rate of reaction than simple primary alkyl halides such as ethyl bromide. Electron donors on such double bonds or aromatic rings tend to increase the rate of reaction. Electron withdrawing groups tend to decrease the rate. This is consistent with a transition state that places a developing positive charge on the carbon atom undergoing attack.
• One variant of the reaction involves converting an alcohol to an excellent leaving group such as a tosylate, and then converting the tosylate to the iodide. This sequence formally has the effect of converting an alcohol to an alkyl halide.
Cl
NO2KF/DMF
F
NO2
CBr3
NO2
SbF3
55~ÈÛ»¯¡£
CF3
NO290%
加入 Lewis 酸往往可以促进卤素交换反应
可使用 DMF 、丙酮或二硫化碳等非质子极性溶剂
R-OH
H3C S Cl
O
OHR O S CH3
O
O
NaI R-IO
±ûͪ
NO ON
F
O
CH2OH N
NO ON
F
O
CH2 S CH3
O
O
O
NO ON
F
O
CH2I
H3C S Cl
O
O
NaI
1.6.2 磺酸酯置换
+ N2ArXArN2+X
- HX/CuX
1.6.3 芳香重氮盐的卤置换•Sandmeyer( 桑德迈尔 )反应用 CuCl 或 CuBr 在相应 HX 存在下,将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。
碘置换反应中可不加铜催化剂,只需将重氮盐与碘素直接加热即可
• 实例
•Gattermann( 盖得门 )反应 :改用铜粉和氢卤酸
+ N2ArXArN2+X
- Cu/HX
操作比较简单,反应可在较低温度下进行。缺点是其产率一般较 Sandmeyer 反应低。反应机理同 Sandmeyer 反应。
实例
•
•
Schiemann 反应
本反应属于单分子芳香亲核取代反应,氟硼酸重氮盐先是分解成苯基正离子,受到氟硼酸根负离子进攻后得到氟代苯。
http://www.organicchem.com/Article/namereaction/200809/897.html
芳香重氮盐和氟硼酸反应,生成溶解度较小的氟硼酸重氮盐,后者加热分解生成氟代芳烃。
出师表《 80 后传》 夫 80 后者,初从文,未及义务教育之免费,不见高等学校之分配,适值扩招,过五关,斩六将,硕博相继, 寒窗数载, 二十四乃成,负债十万。觅生计,背井离乡, 东渡苏浙,披星戴月,秉烛达旦,十年无休, 蓄十万。 楼市暴涨, 无栖处, 购房金不足首付, 遂投股市,翌年缩至万余, 随抑郁成疾, 入院一周, 倾其所有病无果,因欠费被逐院门。寻医保,不合大病之规, 拒付,无奈带病还。友怜之, 赠三鹿奶粉一包, 鸡蛋数枚。翌日,卒
H2C C CH3
OH
H
Ph3PBr2 H2C C CH3
H
Br