C peptideProinsulinInsulinMW

A lanac

B lanac

PC2(PC3)

PC3

Banting i Best 1921 Izolovali su insulin iz pankreasa

Insulin i glukagonsekretuju ćelije Langerhansovihostrvaca pankreasa.

Insulin - beta ćelije Glukagon - alfa ćelije.

Somatostatin- delta ć.

DEJSTVA INSULINAMetabolizam ugljenih hidrata

• Povećava ulazak glikoze u ćelije ( miš. tk.,masno tk., jetra)• Povećava sintezu glikogena• Smanuje razgradnju glikogena• Smanuje glikoneogenezu

Metabolizam masti• Smanuje lipolizu• Povećava sintezu masnih kiselina• Povećava sintezu holesterola i LDL

Metabolizam proteina• Povećava transport aminokiselina• Povećava sintezu proteina• Smanuje razgradnju proteina

Metabolizam insulina

• Sekretuje se u portalnu cirkulaciju

• 50% se razgrađuje u jetri

• 50% se razgrađuje u drugim ciljnim tkivima i bubregu

• Poluživot u plazmi: 3 - 5 min.

Glukagon

• Primarni kontraregulatorni hormon• Jetra je glavni ciljni organ• Efekti su suprotni insulinu

– Stimuliše glikogenolizu, – Povećava glikoneogenezu – Stimuliše ketogenezu i – Inhibira sintezu glikogena i lipogenezu

– Povećan izlazak glikoze iz jetre– Povećan nivo glikoze u krvi

+

-

Muscle and fat

+

-

LIVER

Muscle and fat

Niska koncentracija glukoze stimuliše sekreciju glukagona, a inhibira sekreciju insulina

DIJABETES MELITUSdefinicija-WHO

DM je metabolički poremećaj multiple etiologije koji se

karakteriše hroničnom hiperglikemijom sa poremećajem

metabolizma ugljenih hidrata, masti i proteina, a nastaje zbog

apsolutnog ili relativnog nedostatka insulina.

Diabetes: 'dia' = through - 'betes' = to go

1500 pre nove ere - Drevni Egipćani pronašli su brojna sredstva za izazivanje poliurije. Hindusi su zapazili da se insekti i muve nakupljaju na urin nekih osoba koji je bio sladak i to su povezali sa izvesnim poremećajima.

1000 pre nove ere - Otac medicine u Indiji, Susruta Hindus, postavlja dijagnozu DM.

Grci (Aretaeus, Celsus i Galen opisuju DM.

Diabetes: 'dia' = through - 'betes' = to go

1798. god. John Rollo dokazuje povišen šećer u krvi.

1889. god. Mehring i Minkowski izazivaju pankreatektomiju u pasa –

eksper. DM.1921. god. Banting i Best pronalaze

insulin u endokrinim ćelijama pankreasa.

•Prvi pacijent (14 god. sa skoro fatalnom hiperglikemijom) lečen insulinom-1922. u Torontu

U 2003. god.-189 miliona diabetičara u svetu. 2000-2025.g. - 324 miliona ljidi u svetu sa DM TIP II !!!!!!!!!!!

"Top 10" zemalja u pogledu broja ljudi obolelih od DM: Indija, Kina, Ruska federacija, Brazil, Indonezija, Pakistan, Meksiko, Ukrajina, Egipat

Indija danas - 25 miliona pacijenata sa DMIndija – 2010.- 35 milionaIndija – 2025 – 57 miliona!!!!!!

KLASIFIKACIJA DM

• TIP 1 DM—5-10% • Apsolutni nedostatak sekrecije insulina

• Autoimuna destrukcija beta-ćelija– Markeri imune destrukcije: GAD (glutaminska kiselina,

karboksilaza), IA-2 i IA-2B pozitivna antitela.– Izražena HLA udruženost (DQ i DR)– Genetska osnova + neki faktori sredine – Može biti udružena sa drugim autoimunim bolestima

» Graves-ova bolest, Hašimoto tireoiditis, Adisonova bolest, vitiligo, celijakija, mijastenija gravis, perniciozna anemija...

• Idiopatski– Insulinopenija udružena sa ketoacidozom– Nema dokaza o autoimunitetu.

Patogeneza DM tip I

sredinasredina

Virusna inf.Virusna inf.GenGenski faktoriski faktori

HLA-DR3/DR4HLA-DR3/DR4

Izraženi nedostatak insulinaIzraženi nedostatak insulina

DestruDestrukckciija ja ß ß ćelijaćelija

DM TDM Tiip Ip I

AutoimunAutoimunII IInsulitis nsulitis

• TIP 2 DM—90-95%

– Kombinacija insulinske rezistencije i neadekvatne sekrecije insulina.

• Insulinska rezistencija– Gojaznost – Fizička neaktivnost

• Defekt u sekreciji insulina– Beta-ćelije nisu sposobne da kompenzuju insulinsku

rezistenciju.– Progresivno smanjenje funkcije beta-ćelija.

– Izražena genska predispozicija

Patogeneza DM tip II

sredinasredina

gojaznostgojaznostOšteć. Ošteć. ß ß ćel.ćel.

GenGenski faktoriski faktori

Iscrpljenost Iscrpljenost

ß cell ß cell DMDM Tip II Tip II

InsulinInsulinska rezistencijaska rezistencija

RelativRelativni nedost.insulinani nedost.insulina

DM Tip IDM Tip I

Poremećena sekrecijaPoremećena sekrecija

DRUGI SPECIFIČNI TIPOVI DM Genetski defekt funkcije beta–ćelija Genetski defekt dejstva insulinaBolesti egzokrinog pankreasa Endokrinopatije

Preterana produkcija antiinsulinskih hormona Hormon rasta—akromegalija i gigantizam Kortizol—Cushing-ov sindrom Kateholamini—feohromocitom Glukagon—Glukagonom Drugi Hipertiteoidizam, aldosteronom

Lekovi Infekcije

GESTACIONI DM

Komplikacije dijabeta

• Verovatno posle idu komplikacije dijabeta

• Nov PP

•Komplikacije dijabeta

DIJABETES MELITUS TIP IDIJABETES MELITUS TIP I

ĆELIJSKIĆELIJSKI (T (T ĆELIJEĆELIJE) AUTOIMUNIT) AUTOIMUNITETET

SMANJENJE PRVE SMANJENJE PRVE FAZE INSULINSKOG FAZE INSULINSKOG

ODGOVORAODGOVORA (IVGTT)(IVGTT)

NEPODNOŠLJIVOST GLIKOZENEPODNOŠLJIVOST GLIKOZE(OGTT)(OGTT)

HUMORALHUMORALNANA AUTOANTI AUTOANTITELATELA

(ICA, IAA, Anti-GAD(ICA, IAA, Anti-GAD6565, ,

IAIA22AbAb

UTICAJ UTICAJ FAKTORA SREDINEFAKTORA SREDINE

KLINIČKI ZNACIKLINIČKI ZNACI

VREMEVREME

BE

TA

B

ET

A Ć

EL

IJE

ĆE

LIJ

E

DIJABETES

“PRE”-DIJABETES

GENSKAPREDISPOZ.

INSULITISOŠTEĆENJE ĆELIJA

SIMPTOMI DM TIP I

• Poliurija: Izlučivanje glikoze urinom i povećan volumen urina-osmotska diureza

• Polidipsija: Povećana diureza dovodi do povećanja osećaja žeđi

• Hiperfagija: “Ćelijsko gladovanje” povećan apetit

Šta je pre-dijabetes?

Pre-dijabetes – koncentracija glukoze u krvi je viša odnormalne vrednosti, ali nije dovoljno visoka za dijag. DM.

Osobe sa pre-dijabetesom imaju povećani rizik za nastanakDM tip II.

Umerenim smanjenjem telesne težine i povećanjem fizičkeaktivnosti osobe sa pre-dijabetesom mogu smanjiti rizik zaDM, pa čak i vratiti glikemiju u okviru normalnih vrednosti.

Patofiziologija TIP 2 DM

• INSULINSKA REZISTENCIJA broja insulinskih receptora aktivnosti kinaze insulinskih receptora– Postreceptorski defekt GLUT4

• OŠTEĆENA FUNKCIJA OSTRVACA– Smanjenje prve faze insulinske sekrecije sekrecija proinsulina– Oštećena pulsatilna sekrecija insulina– Taloženje polipeptida amiloida u ostrvcima

• Oralni test podnošljivosti glikoze (Oral glucose tolerance test (OGTT):

• OGTT je zlatni standard za postavljanje dijagnoze DM tip II

• Za postavljanje dijagnoze oštećene podnošljivosti glikoze.

• Posle prekonoćnog gladovanja testira se prvi uzorak krvi na glukozu. Zatim, osoba popije 75 g glukoze u obliku rastvora.

• Određuje se glikemija nakon 1/2 h, 1, 1 1/2 i 2 h. • Koncentracija glikoze u plazmi• >200mg/dL (11,1 mmol/L) – Dijagnoza

dijabetesa

• Koncentacije glikoze i acetona u urinu: Ovi testovi nisu specifični za DM.

DEJSTVA INSULINA• Povećava preuzimanje glikoze u ćelije• Povećava sintezu glikogena• Smanuje razgradnju glikogena• Smanuje glikoneogenezu

• Smanuje lipolizu• Povećava sintezu masnih kiselina• Povećava sintezu holesterola i LDL

• Povećava transport aminokiselina• Povećava sintezu proteina• Smanuje razgradnju proteina

Glukagon

• Primarni kontraregulatorni hormon• Jetra je glavni ciljni organ• Efekti su suprotni insulinu

– stimuliše glikogenolizu, ketogenezu i glikoneogenezu

– Inhibira sintezu glikogena i lipogenezu

–Povećan izlazak glikoze iz jetre–Povećan nivo glikoze u krvi

Metabolizam insulina

• Sekretuje se u portalnu cirkulaciju

• 50% se razgrađuje u jetri

• 50% se razgrađuje u drugim ciljnim tkivima i bubregu

• Poluživot u plazmi: 3 - 5 min.

Recipročno dejstvo

insulina i glukagona

smanjuje nivo glukoze u

krvi posle obroka i štiti

glikemiju od smanjenja

između obroka.

gli

kem

ija

Sekrecija insulina

sekrecija glukagona

insulin

glukagon

insulin

Sekrecija insulina: normalne vrednosti

• Jedinice: 1 U = 36 µg, 28 U/mg

• Dnevna sekrecija: 40 - 50 U

• Bazalni plazma insulin: 12 µU/ml

• Postprandijalna vrednost insulina: do 90 µU/ml

Basal

Meal

G

luc

os

e, m

g/d

l 120

100

80

80

60

40

20

Insu

lin,

U/m

l

Minutes 0 30 60 90 120

Dejstvo insulina na ćelije Dejstvo insulina na ćelije

Regulacija sekrecije insulina

Na+

Na+

K+

K+

K+

K+

GLUT2

Ca2+

Voltažno-zavisni Ca2+ kanali

ß ćelije

pankreasa

Insulinske granule

Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

Bazalna sekrecija insulina

Na+

Na+

K+

K+

K+

K+

GLUT2

Ca2+

Voltažno-zavisni Ca2+ kanal

ß ćelije pankreasa

SignalSignal

Insulinske granule

Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+

Insulinske granule

Sekrecija insulina stimulisana glukozom

Na+

Na+

K+

K+

K+

K+

ATP

Na+

K+

-K+

Glikoza GLUT2

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Voltažno-zavisni Ca2+ kanal

ß ćelije

pankreasa IP3

cAMP

Glukokinaza

ß ćelije primaju impuls od

raznih metabolita, hormona i

neurotransmitera

Dejstvo glukagona na ćelije Dejstvo glukagona na ćelije

Uloga glukagona u povećanju glikemije

Insulinskarezistencija

Ošteć.funkcija -ćelija

DM TIP 2

ŠTA JE DM TIP 2?ŠTA JE DM TIP 2?• Progresivni metabolički poremećaj

• Karakteriše ga:

VREMENSKA LINIJA RAZVOJA DM TIP II

GENSKA

PREDISPOZICIJA

FAKTORI

SREDINE

INSULINSKA REZISTENCIJA

POVEĆANA LIPOLIZA

EKTOPIČNO TALOŽENJE MASTI

SMANJENA

FUNKCIJA PANKREASA

HIPERGLIKEMIJA

NAŠTE

OŠTEĆENJE BETA ĆELIJA

Višak glukagona

Hiperglikemija

Hiperglikemija Hipovolemija HipomagnezijemijaHipofosfatemijaHipokalcijemijaHipokalijemija

Acidoza

Nedostatak insulina

↑ Kontraregulatornih hormonaadrenalina,

kortizola, hormona rasta

↑ Proteoliza ↑ Lipoliza

Glicerol i SMK Amino kiseline

↑ Glukoneogeneza↑ Glikogenoliza

Osmotska diureza Keto tela

Ketoacidoza Nedostatak insulina

Oštećen metabolizam masti

Oštećen metabolizam glikoze

Lipoliza

SMK

Ketoni

Ketoacidoza

iskorišćavanje glikoze

Hiperglikemija

Glikozurija

Dehidracija

Hemokoncentracija

povraćanje

ŠOK

Dijabetes melitus

Važno !!!!– Kontrola glikemije smanjuje komplikacije

dijabetesa!

DiDijjabetes melitusabetes melitus

Dijagnostički parametri • glikemija: > 250 mg/dL• pH krvi manji od 7.3• Bikarbonati krvi manji od 15 mEq/L• Prisutni ketoni u krvi • Ketoni i glikoza prisutni u urinu• Elektrolitni poremećaji (Na, K, Cl)• Osmolalnost seruma < 350 mosm/kg

(normalna osm. 280-300 mosm/kg )

KRITERIJUMI ZA ISPITIVANJE NA DIJABETES U

ASIMPTOMATSKIH NEDIJAGNOSTIKOVANIH OSOBA • Ispitivanje na dijabetes treba razmotriti u svih osoba uzrasta

od 45 godina i više, i ukoliko su vrednosti normalne treba ga ponavljati u trogodišnjim intervalima

• Ispitivanja treba razmotriti i u mlađem uzrastu ili ga treba sprovoditi češće u osoba koje su:

• - gojazne (>120% poželjne telesne težine ili ITM >27kg/m2)• Imaju prvostepenog rođaka sa dijabetesom• Pripadaju visoko rizičnoj etničkoj populaciji• Rodile dete koje teži preko 4,5 kg ili kojoj je dijagnostikovan

GDM• Hipertenzivne (>140/90 mmHg)• Imaju nivo holesterolskog LVG <35 mg/dL ili nivo triglicerida

> 250 mg/dL• Na prethodnom ispitivanju imale PPG i PNG

KRITERIJUMI ZA DIJAGNOZU DIJABETESA MELITUSA

• - Simptomi dijabetesa plus prigodna koncentracija glikoze plazme > 200 mg/dL (>11,1 mmol/L). Prigodno je definisano kao bilo koje doba dana bez obzira na vreme od poslednjeg obroka. Klasični simptomi dijabetesa uključuju poliuruju, polidipsiju i gubitak telesne težine;

• ili• - NGP > 126 mg/dL (7.0 mmol/L). Našte je definisano

kao neunošenje kalorija u vremenu od najmanje 8 h;• ili• - 2čPG > 200 mg/dL (>11,1 mmol/L) za vreme OGTT.

Test se izvodi prema upustvu Svetske zdravstvene organizacije (WHO), opterećenjem pomoću rastvora glikoze koji sadrži ekvivalent 75-g anhidrozne glikoze rastvoren u vodi.

Dijagnoza DM

Lab. testovi koji ukazuju na poremećaj u metabolizmu glikoze:

• Koncentracija glikoze u plazmi našte (Fasting Plasma Glucose, FPG): ( “zlatni standard” lab. test). Bolesnici gladuju najmanje 8 h.

• - normalne vrednosti glikoze = 70-110 mg/dL

(3,9-6,1 mmol/L)• - vrednosti >126mg/dL (7,0 mmol/L) u dva testa = DM

OGTTNormalan OGTT- glikoza u plazmi - nakon 1 sata < 200 mg/dl (< 11,1 mmol/L) - nakon 2 sata < 140 mg/dl (< 7,8 mmol/L)Patološki OGTT- glikoza u plazmi - našte < 110 mg/dl (< 6,1 mmol/L) - nakon 2 sata – između 140 i 200 mg/dl (7,8 i 11,1 mmol/L)Manifestni DM – glikoza u plazmi - našte > 110 mg/dl (> 6,1 mmol/L) - nakon 2 sata > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/L)

OGTT

• Dijabetes:

Konc. glikoze - >7; 2h >11.1 mmol/l

• Poremećena podnošljivost glikoze (impaired glucose tolerance, IGT :

Konc. glikoze - <7; 2h 7.8-11.1 mmol/l

• Poremećena našte glikoza (impaired fasting glucose, IFG):

Konc. glikoze - 6.1- 6.9 mmol/l

Stadijum Koncentracija glikoze u krvi našte

Prigodna koncentr. glikoze u plazmi

Oralni test opterećenja glikozom (OGTT za kapilarnu punu krv)

Dijabetes > 126 mg/dl (7,0 mmol/L)

>200 mg/dl(11,1 mmol/L)i simptomi DM

2-časovna vrednost>200 mg/dl(11,1 mmol/L)

Poremećena našte glikoze ( impaired fasting glucose, IFG)

> 110,< 126 mg/dl (6.1-7,0 mmol/L)(venska plazma)

2-časovna vrednost> 140 < 200 mg/dl (7,8-11,0 mmol/l)

Normalno stanje < 110 mg/dl (6,1 mmol/L)

2-časovna vrednost< 140 mg/dl (7,8 mmol/L)

DIJAGNOSTIČKI KRITERIJUMI ZA DM

Dijagnoza DM

Konc. glikoze u plazmi našte

126 mg/dL

110 mg/dL

7.0 mmol/L

6.1 mmol/LImpaired Fasting

Glucose

Normalna

2-časovna vrednost glikoze - OGTT

200 mg/dL

140 mg/dL

11.1 mmol/L

7.8 mmol/L

Dijabetes melitus

Poremećena našte glik. (Impaired Fast. gluc. (IFG)

Normalna

Dijabetes melitus

100 mg/dL 5.6 mmol/L

Poremećena našte glik. (Impaired Fast. gluc. (IFG)

Dva merenja za post. dijagnoze*

•*Dg DM - simptomi DM i - koncentracija glikoze u plazmi > 200 mg/dl (>11,1 mmol/L)

“Pre-dijabetes”

Dijabetes melitus tip II Dijabetes melitus tip II

Endogeni insulinEndogeni insulin

Našte glikemija

Našte glikemija

Postprandijalna glikemija

Postprandijalna glikemija

Normalna

glikemija

Normalna

glikemija

Normalna Normalna

GodineGodine

IGTIGT DijabetesDijabetes

Insulinska rezistencijaInsulinska rezistencija

INSULIN

1. INFUZIJA INSULINA DA NASTANE HIPERINSULINEMIJA

2. MERENJE KONC. GLIKOZE NA 2 MINUTA

110 mg/dLGLIKOZA

3. PODEŠAVANJE INFUFIJE GLIKOZE DA SE ODRŽAVA EUGLIKEMIJA

EUGLIKEMIJSKA KLAMP METODA

Tumačenje klamp metode

• Količina infuzije glikoze je mera insulinske osetljivosti.

• Više glikoze = veća osetljivost

• Manje glikoze = manja osetljivost

Tumačenje klamp metode

• Raspoloživost glikoze je smanjena 60% u nekih zdravih mladih osoba sa porodičnom anamnezom DM tip II.

• Hiperglikemija - oštećena funkcija insulina da stimuliše transport glikoze u ćelije.

Test dugotrajne hiperglikemije- hemoglobin A1C (HbA1c) test

• HbA1c - Daje uvid u stanje glikemije u periodu od 3 meseca

• Određivanje glikaciranih proteina (HbA1c)• Za N-terminalnu grupu -lanca globina veže se

glukoza neenzimskom reakcijom glikacije- Pošto je životni vek eritrocita 90-120 dana,

HbA1C će se osloboditi iz eritrocita; vrednosti HbA1C su direktno proporcionalne sa koncentracijom glikoze u krvi.

• Fiziološke vrednosti: 4-6 %Slabo kontrolisan dijabetes: > 8.0% Dobro kontrolisan dijabetes : <7.0%

Glikacirani hemoglobin

Molekule glukoze

Testovi urina

• Testiranje urina na ketone

• Testiranje urina za renalnu funkciju

• Testiranje urina na glikozu

DM TIP 2: Kompleks metaboličkih

poremećaja

DDiislipidemislipidemijjaa

Oštećena Oštećena sekrecija sekrecija insulinainsulina

MaMakrovaskularnekrovaskularne komplikacijekomplikacije

CentralCentralna na gojaznostgojaznost

InsulinInsulinskaskarerezistencijazistencija

MiMikrovaskularnekrovaskularne komplikacijekomplikacije

HHiipertenpertenzijazija

“SINDROM INSULINSKE

REZISTENCIJE”

Zajednički putevi u komplikacijama DM

OksidativniStres

Ćelijska disfunkcija

Poliolski put

Formiranje Gp

Oštećenje ćelije

Heksozaminskiput

ROS

ROS

Glikoza Periferna i autonomna neuropatija

Nefropatija

RetinopatRetinopatijaija

Vaskularno oštećenje

Komplikacije DM• Akutne (metaboličke):

– Hipoglikemija– Dijabetička ketoacidoza– neketogena hiperosmolarna dijabetička koma– Laktatna acidoza

• Hronične komplikacije– Neuropatija– Mikroangiopatija

Retinopatija

Nefropatija

Ishemija stopala

– Makroangiopatija - Ateroskleroza

Hronične komplikacije

• Angiopatija– Ateroskleroza– Hijalina arterioloskleroza– Dijabetička mikroangiopatija

• Nefropatija– Nodularna glomerulosckeroza

• Retinopatija– Neproliferativna i proliferativna

• Neuropatija– Periferna aksonalna neuropatija

Dijabetička gangrena

Dijabetička gangrena – Amputacija

Patogeneza retinopatije

Normalna retina

Dijabetička retinopatija

Cotton wool spots

Proliferativni retinitis

NeovasNeovaskkularizaularizacijacijaHemoragiHemoragijjaaFibroplaFibroplazijazija

Katarakta

TERAPIJA TIP 2 DM

Insulin ± oralni lekovi

Oralna kombinacija

Oralna monoterapija

Dijeta i vežbe

“Age is an issue of mind over matter.

If you don't mind…it doesn't matter…!” - Mark Twain