YAYIN KURULU

Editör

Aliye Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,İstanbul, Türkiye

Ömer Faruk BEŞERSağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye

Editör Yardımcıları ve Yayın Kurulu

Mine ÖZDİLİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,İstanbul, Türkiye

Ertuğrul KIYKIMİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,İstanbul, Türkiye

Serhat GÜLERBezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul, Türkiye

Adem KARBUZSağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye

Bilimsel Kurul

Mehmet VURALİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,İstanbul, Türkiye

Haluk ÇOKUĞRAŞİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,İstanbul, Türkiye

Özgür KASAPÇOPURİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,İstanbul, Türkiye

Nur CANPOLATİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,İstanbul, Türkiye

Gül Nihal ÖZDEMİRİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,İstanbul, Türkiye

Emin ÜNÜVARİstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi,İstanbul, Türkiye

Burak TATLIİstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi,İstanbul, Türkiye

Demet DEMİRKOLKoç Üniversitesi Tıp Fakültesi,İstanbul, Türkiye

Erhan BAYRAMŞifa Üniversitesi Tıp Fakültesi,İzmir, Türkiye

Kaan BOZTUĞViyana Üniversitesi Tıp Fakültesi, Viyana,Avusturya

Sevgili meslektaşlarımız,

‘’Genç Pediatristler’’, Türkiye’nin en köklü pediatri kurumu olan TürkPediatri Kurumu’nun öncülüğünde 2011 yılında genç çocuk hekimleri ta-rafından kurulmuştur. Günümüze kadar; ‘‘eğitim’’, ‘‘sosyal faaliyetler’’,‘‘özlük hakları’’, ‘‘şiddet‘’ konularında çalışmalar yürütüp, tüm bu çalış-malarıyla ülkemizdeki genç çocuk hekimlerinin sorunlarının çözümündeöncülük etmişlerdir. Bu bağlamda; olgu sunumları, sempozyumlar, ista-tistik ve klinik çalışma kursları düzenleyerek bu alandaki büyük boşluğukapatmışlardır. Organize ettikleri sosyal faaliyetlerde bir araya gelenmeslektaşlarımız iş hayatlarındaki motivasyonunu artırmış, birbirlerineher alanda destek olmuşlardır.

Bilimsel dergi çıkartmayı karar verdiklerinde alışılagelmişin dışına çı-karak olgu sunumu ve derlemeyi aynı yazıda buluşturmayı amaçladılar.Bu dergiyle ayrıca, genç çocuk hekimlerinin hocalarının danışmanlığındaderleme yazabilmeleri de hedeflenmiştir. Yayın hayatına yeni başlayanve sizlerin çabalarıyla daha da güçleneceğini ümit ettiğimiz dergimizeher türlü bilimsel katkınızı beklemekteyiz.

Genç çocuk hekimlerimize bugüne kadar bilimsel konularda maddi,manevi desteğini esirgemeyen Türk Pediatri Kurumu’nun bu desteğinindevam edeceğini bilmenizi isterim.

Aliye Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞİstanbul Üniversitesi

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Ömer Faruk BEŞERTC Sağlık Bakanlığı Okmeydanı

Eğitim ve Araştırma Hastanesi

EditördenEditorial

Dergi AdıGenç Pediatristler Dergisi

İmtiyaz Sahibi ve Genel Yayın YönetmeniCengiz TEPE

cengiz@kliniktipdergisi.com

Proje ve Reklam KoordinatörüSeyhan KORKMAZTEPE

seyhan@kliniktipdergisi.com

Grafik TasarımM. Hakan TALUN

hakan@kliniktipdergisi.cominfo@kliniktipdergisi.com

Reklam ve Halkla İlişkilerCeyhan KORKMAZ

ceyhan@kliniktipdergisi.com

Yayın TürüYerel-Süreli 3 Ayda Bir

Yılda 4 Sayı

Yönetim Yeri Yunus Emre Mah. 565/2 Sk. No:2/3

Sultangazi - İstanbul Tel: 0212 419 02 29 - 0212 419 11 28

Fax: 0212 476 51 95e-posta: info@kliniktipdergisi.com

www.kliniktipdergisi.com

Yayına HazırlıkSelen Medya Yayıncılık, Tanıtım

ve Organizasyon Hizmetleri

BaskıB.B. Basım

Davutpaşa Cad. Emintaş Matbaacılar Sitesi No: 101/334 Topkapı / İstanbul

Tel: 0212 430 45 57

Dergimizde yayınlanan yazı, fotoğraf ve çizimlerin sorumluluğu yazarlarına aittir.

Kaynak gösterilerek kullanılabilir.

Dergimiz Basın Meslek İlkelerine uymaktadır.

ISSN: 2148-6093Mart - 2015

Cilt: 1 Sayı: 1

GENÇ PEDİATRİSTLER DERGİSİ YAZIM KURALLARI• Genç Pediatristler Dergisi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları kapsamına giren her konuda yapılan araştırma, olgu sunumu, derleme, olgu ve editöre mektupları yayınlayarak ülkemizde tıp eğitimi, me-

zuniyet sonrası eğitim, hasta bakım ve yaşam kalitesini arttırmayı amaçlamaktadır. • Yazının şekli Olgu eşliğinde derleme ise; yazının girişinde öncelikle kelime sayısı 1200’ü aşmayan bir olgu sunumu kısmı (giriş+olgu sunumu+tartışma dahil) bulunacak. Ardından olgunun konusu ile

2500 kelimeyi aşmayan derleme kısmı yazılacaktır. Yazının özet kısmı olgu sunumu+derleme kısımlarının tamamını içerip 250 kelimeyi aşmamalıdır. Yazının ayrıca İngilizce özet kısmı da olacaktır.• Genç Pediatrisler Dergisi, üç ayda bir olmak üzere yılda 4 sayı olarak yayınlanmaktadır.• Yazılar daha önce başka bir dergide yayınlanmamış veya yayınlanmak üzere gönderilmemiş olmalıdır. Herhangi bir kongrede tebliğ edilmiş ise kongrenin tarihi ve yeri belirtilmelidir. Dergide yayınlanan

yazıların, tüm bilimsel ve hukuki sorumluluğu yazarlara aittir.• Derginin yazı dili Türkçe olup, Türk Dil Kurumu'nun Türkçe sözlüğü veya http://tdk.org.tr/sozluk.html adresi ayrıca Türk Tıbbi Derneklerinin kendi branşlarına ait terimler sözlüğü esas alınmalıdır.• Dergiye yayınlanmak üzere gönderilen yazıların, dergide yayınlanabilmesi için Editör ve Danışma Kurulu tarafından uygun görülmesi gerekir. Yazılarda biçim, anlam ve yazım bakımından gerekli

görülen düzeltmeler Editör veya Danışma Kurulu tarafından yapılabilir.• Yazılar. PC uyumlu bilgisayarda, standart A4 kağıdının bir yüzüne Microsoft Word programında, iki satır aralıklı olarak, "Times New Roman" karakteri ile 12 punto olarak yazılmalı ve her sayfanın

sağ ve sol tarafından 3’er cm boşluk bırakılarak yazılmalıdır. Satırlar her iki yana yaslanmalı, paragraf başı satır başından başlamalıdır. Tablolar aynı programın tablo formatı ile hazırlanmalı, hersayfanın sağ üst köşesi numaralandırılmalıdır. Metin içinde geçen kısaltmalar, kelimenin ilk geçtiği yerde parantez içinde verilmeli ve tüm metin boyunca o kısaltma kullanılmalıdır.

• Şekil, resim, tablo ve grafikler makalenin yazıldığı Word dosyasının içine, makalede işleniş sırasına uygun olarak numara verilerek, ilgili yerlere yerleştirilmelidir. Şekil, resim, tablo ve grafikler metiniçinde geçtiği yerler ilgili cümlenin sonunda belirtilmelidir. Kullanılan kısaltmalar şekil, tablo ve grafik altında açıklanmalıdır ve şekil altı açıklamaları eklenmelidir. Resim/fotoğraflar ayrıca, ayrı birer.jpg veya .gif dosyası olarak (pixel boyutu yaklaşık 500x400, 8 cm. eninde ve 300 çözünürlükte taranarak), sisteme eklenmelidir.

• Yazılar. Başvuru mektubu, Başlık ve yazarlar sayfası, Türkçe başlık, özet ve anahtar kelimeler, İngilizce başlık, özet ve anahtar kelimeler, Metin bölümleri, Kaynaklar, Şekil- resim ve tablolar şeklindedüzenlenmelidir.

• Başvuru Mektubu. Yazının tüm yazarlar tarafından okunduğu, onaylandığı ve doğru bir çalışma ürünü olduğu ifade edilmeli ve bu amaçla yazarlar isimlerinin karşılarını imzalamalıdırlar. Ayrıcametinle ilgili tüm yazışmaların yapılacağı kişinin isim, adres, telefon, fax, GSM numaralarını ve e-posta adresini içermelidir.

• Başlık Sayfası. Yazının başlığı, yazarların ünvan kullanmaksızın açık ad-soyadı ile yazarların ünvanları ve görev yerleri yazılmalıdır. Ayrıca çalışmayı destekleyen fon ve kuruluşlar bu sayfada yeralmalıdır. Daha sonraki sayfalar sırası ile diğer bölümleri içermelidir.

• Özet. Bölümlü, 250 kelimeyi aşmamalı, Türkçe ve İngilizce olmalıdır.Anahtar Kelimeler. 2-5 arası, Türkçe ve İngilizce, olmalıdır. Türkçe anahtar kelimeler Türkiye Bilim Terimleri’ne (Kaynak için www.bilimterimleri.com adresine başvurulmalıdır) ve İngilizce anahtar ke-limeler "Medical Subject Headings"e (Kaynak için www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html adresine başvurulmalıdır.) uygun olarak verilmelidir.

• Metin Bölümleri. Derleme, başyazı, editöre mektup ve tercümelerde yazının gerektirdiği düzen kullanılmalıdır.• Kaynaklar. 50'den fazla olmaması önerilmektedir. Kaynaklar, metin içinde geçiş sırasına göre numaralandırılmalı, numaralar parantez içinde olacak şekilde cümle sonunda belirtilmelidir. Kaynak

olarak gösterilen makalede bulunan yazar sayısı 6 veya daha az ise tüm yazarlar belirtilmeli, 7 veya daha fazla ise ilk 3 isim yazılıp "ve ark", İngilizce makalelerde "et al" eklenmelidir. Kaynak yazımıiçin kullanılan format Index Medicus'ta belirtilen şekilde olmalıdır (Bkz: www.icmje.org). Kişisel deneyimler, basılmamış yayınlar ve tezler kaynak olarak gösterilemez. Kaynakların yazımı için örneklerde(Lütfen noktalama işaretlerine dikkat ediniz)

Kaynak örneği;Arvola T, Ruuska T, Keranen J, et al. Rectal bleeding in infancy: clinical, allergological, and microbiological examination. Pediatrics 2006;117:760–8.

• Makale için; Yazarların soyadları ve isimlerinin başharfleri makale ismi, dergi ismi, cilt,yıl,sayı, sayfa no'su belirtilmelidir.• Kitap için; Yazarın soyadları ve isimlerinin başharfleri bölüm başlığı, editörünlerin ismi, kitap ismi, kaçıncı baskı olduğu, yayınevi, yıl ve sayfalar belirtilmelidir.• Editör ve yazarların aynı olduğu kitaplar için; Yazarların-editörün soyadları ve isimlerinin başharfleri, kitap ismi, bölüm başlığı, kaçıncı baskı olduğu, şehir, yayınevi, yıl ve sayfalar belirtilmelidir.

29

1

20

Bir Olgu İle Çocuklarda Akciğer Absesine BakışAdem KARBUZ, Ergin ÇİFTCİ

Tanıtım ve Organizasyon Hizmetleri

Hipotonik Sütçocuğunda Klinik ve Etiyolojik DeğerlendirmeSerhat GÜLER, Burak TATLI

12 Besin Alerjilerinde Nadir Bir Klinik Prezentasyon; Şok Benzeri Sendromlu Bir Olgu Üzerinden non-IgE Besin Alerjilerine YaklaşımÖmer Faruk BEŞER, Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ

Nöroblastom, Evre IVS; Her Zaman İyi Prognozlu Mu?Süheyla OCAK, Hasan Serdar KIHTIR

34

Prematüre Yenidoğanlarda Patent Duktus Arteriyozus:Her Zaman Kapatılmalı Mı? Nasıl Tedavi Edilmeli?Mine ÖZDİL, Mehmet VURAL

40

Kronik Granülomatöz HastalıkAyça KIYKIM, Işıl Berat BARLAN

7

Çocukluk Çağında Hiperamonyemiye YaklaşımErtuğrul KIYKIM, Ahmet AYDIN

İçindekilerContents

Genç Pediatristler Dergisi Cilt: 1 Sayı: 1 Mart - 2015

Derleme - Review

Adem KARBUZ 1, Ergin ÇİFTCİ 2

1 S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları2 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Enfeksiyon Bilim Dalı

Tel/phone: +90 0212 221 77 77E-mail: karbuzadem@hotmail.comYazışma Adresleri /Address for Correspondence: S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları

Anahtar Sözcükler:Akciğer absesi, çocuk, tüberkülin cilt testi

Keywords:Lung abscess, child, tuberculin skin test

An Overview of Lung Abscess in Children

ÖzetAkciğer absesi çocuk hastalarda nadir görülen bir enfek-

siyon hastalığıdır. Akciğer parankiminin belli bir bölümün-de, nekrotik dokudan oluşan kalın duvarlı kaviter bir lezyon-dur. Akciğer absesinin gelişiminde aspirasyonun önemli birrol oynadığı düşünülür. Çoğu akciğer absesinden normaldeağız florasında yer alan anaerob bakterilerin sebep olduğupolimikrobiyal enfeksiyonlar sorumludur. Akciğer absesinintanısı genellikle akciğerin görüntülenmesi ile konur. Çoğuhastada, akciğer grafisi ile hastalığın tanısı için yeterli olanhava sıvı seviyesi içeren bir kavite gösterilir. Ayırıcı tanıdatüberküloz, kist hidatik hastalığı ve kaviter lezyona neden olanenfeksiyöz olmayan sebepler mutlaka düşünülmelidir. Ço-cuklarda akciğer absesinin tedavisi tek başına uygun antibi-yotiklerin kullanılması ile başarılı bir şekilde gerçekleştiri-lir. Burada akciğer grafisinde kaviter lezyon saptanan bir olgusunuldu. Ayırıcı tanı için yapılan incelemelerde tüberkülincilt testi pozitifliği ilk planda tüberküloz hastalığını akla ge-tirmiş, ancak hastanın takiplerinde, başlanmış olan tedavi-ye alınan iyi cevap ve diğer araştırmalarla tüberküloz has-talığı dışlanmıştır. Sunulan olgu temelinde çocukluk çağın-da seyrek görülen akciğer absesi irdelendi.

SummaryLung abscess is an infrequent infectious disease in the

pediatric population. It is a thick-walled cavity that consistof necrotic tissue in a localized area of lung parenchyma.Aspiration is thought to play a significant role in the deve-lopment of lung abscesses. Polymicrobial infections causedby anaerobic bacteria that are normally present in the oralflora are responsible in the most lung abscess. The diagno-sis of lung abscess usually is made by pulmonary imaging.

In most cases chest radiography that demonstrates a lung ca-vity with an air-fluid level is adequate to define a lung abs-cess. Differential diagnosis of lung abscess should includetuberculosis, hydatid cyst and noninfectious causes of an ap-parent cavitary lesion. Treatment of lung abscesses in child-ren is often successful when appropriate antibiotics are used.We reported a case with cavitary lesions in lung parencyh-ma. Tuberculin skin test positivity has been detected duringinvestigations suggesting mycobacterial infection. Thepossibility of tuberculosis was considered. But good respon-se was taken with ampiric therapy in the patient's follow-up and other studies which have led to divergence from tu-berculosis disease. The lung abscesses, arely detected in child-hood period, were renewed on the basis of presented case.

GirişAkciğer absesi, akciğer parankiminde nekroza yol

açan süpüratif enfeksiyon sonucunda meydana gelir. Bü-yük çapta, genellikle bir tane, kalın duvarlı kavite oluşu-mu ile karakterizedir (1). Akciğer absesi, çocukluk çağın-da nadir görülen bir hastalıktır. Günümüzde daha kolay an-tibiyotiğe ulaşılmasına, ileri tanısal tekniklerde gerçekle-şen gelişmelere rağmen halen çocuklarda önemli morbidi-te nedenidir. Hastalığın erken tanınması ve tedavisi ile komp-likasyonların önüne geçilirken, tanıdaki gecikme artmış mor-talite yanında ciddi sekellere yol açabilecek cerrahi girişim-lere sebep olabilir (2).

Hastalığın gelişiminde çeşitli risk faktörleri tanımlanmış-tır. Ancak, öncesinde tıbbi hastalığı olmayan ve tamamensağlıklı olan çocuklarda da akciğer absesi meydana gelebi-lir. Hastalığa neden olan etken patojenler çoğu zaman tanım-lanamasa da, hastalıktan genellikle aerob ve anaerob bak-

Bir Olgu İle Çocuklarda Akciğer Absesine Bakış

www.kliniktipdergisi.com 1

terilerin birlikte bulunduğu polimikrobiyal patojenlerinsorumlu olduğu düşünülür. Akciğer absesinin ayırıcı tanı-sında; tüberküloz, nekrotizan pnömoni, mantar enfeksiyon-ları, septik pulmoner emboliler gibi kaviteye neden olabi-lecek enfeksiyöz, vaskülit ve havayolu hastalığı gibi enfek-siyöz olmayan hastalıklar yer alır.

Burada akciğer parankiminde kaviter lezyon saptanan birhasta sunuldu. Ayırıcı tanıda, hastaya uygulanan tüberkü-lin cilt testi (TCT) pozitif bulundu. Tüberküloz tanısı içinmevcut radyolojik bulguya rağmen TCT pozitifliği, tek ba-şına yeterli bir kriter olarak kabul edilmedi. Başlanan am-pirik antibiyotik tedavisine, klinik ve radyolojik olarak çokkısa sürede iyi yanıt alındı. Bu olgu ile çocuk hastalıklarıklinik pratiğinde çok sık karşılaşmadığımız akciğer absesitüm özellikleri ile derlendi.

OlguAltı yaşında kız hasta, öksürük ve ateş yakınması ile has-

tanemize başvurdu. Öksürük şikayetinin bir hafta öncebaşladığı, üç gün önce sağlık ocağında üst solunum yolu en-feksiyonu olarak değerlendirilip oral bir antibiyotik verildi-ği, ancak birkaç gün içinde öksürük yakınmasında artış ol-duğu ve ateşin eklendiği öğrenildi. Hastanın özgeçmişindeözellik yoktu, soy geçmişinde kardeşi astım tanısı ile takip-liydi. Ağırlık ve boy yaşına göre normal sınırlarda idi. Has-tanın vital bulgularından vücut sıcaklığı 38 °C, solunum sa-yısı 32/dakika, kalp tepe atımı 130 atım/dakika ve kan ba-sıncı 110/70 mmHg idi. Akciğerlerde dinlemekle sağ taraf-ta solunum seslerinde azalma ve krepitan raller mevcuttu. La-boratuvar incelemesinde beyaz küresi 13900/mm3, hemog-lobin düzeyi 9,8 gr/dL, trombosit sayısı 487000/mm3 olup,periferik yaymasında %80 parçalı hakimiyeti saptandı.Eritrosit çökme hızı (EÇH) 66 mm/saat, ve C-reaktif prote-in (CRP) 124 mg/L olarak tespit edildi. Karaciğer fonksiyontestleri, böbrek fonskiyon testleri ve elektrolitleri normal ola-rak bulundu. Hastanın posterior anterior akciğer grafisinde;sağ üst kadranda, perihiler bölgeye yakın komşulukta sınır-ları net olarak seçilebilen, etrafında infiltrasyonun olduğu ka-viter alan izlendi (Resim 1). Pnömoni olarak değerlendiri-len hastaya seftriakson tedavisi başlandı. Maske ile oksijenve intravenöz sıvı desteğinde bulunuldu. Hastada yerleşimlokalizasyon ve ayırıcı tanı açısından çekilen bilgisayarlı gö-ğüs tomografisinde sağ akciğer alt lob superior segmentte,paravertebral yerleşimli düzensiz kalın duvarlı kaviter lez-yon, kavitenin içerisinde silik hava bronkogramları ve ho-mojen olmayan buzlu cam alanları ve bir santimetreye ula-şan 3-4 adet lenfadenopati görüldü (Resim 2). Göğüs tomo-grafisi sonucunda akciğer absesi düşünülen hastada antibi-yotik tedavisi sulbaktam-ampisilin (200 mg/kg/gün 4 doz-da) ile değiştirildi. Üç gün içinde ateşi kontrol altına alındı.Akciğer dinleme bulguları geriledi. Hastada kaviter lezyo-na yönelik yapılan diğer tetkiklerinde; tüberkülin cilt testi(TCT) 16 mm olarak saptandı. Quantiferon testi negatif tes-pit edildi. Akciğer tuberküloz hastalığına yönelik yapılan ailetaramasında anormal bir bulgu elde edilmedi. Üç gün üst üstegönderilen açlık mide sularında (AMS) aside dirençli basil

(ADB) ve tüberküloz polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ne-gatif saptandı. Karın ultrasonografik incelemede özellik tes-pit edilmedi. Echinococcus granulosus için gönderilen indi-rekt hemaglutinasyon testi negatif bulundu. Antibiyotik te-davisine başlandıktan sekiz gün sonra alınan kontrol tetkik-lerinde; beyaz küre sayısı 8790/mm3, hemoglobin düzeyi 10,9g/dL, trombosit sayısı 312000 /mm3 olup, EÇH: 18 mm/saatve CRP 3,04 mg/L olarak tespit edildi. On iki gün sonrakiakciğer grafisinde kaviter lezyon kayboldu (Resim 3). Has-tanın antibiyotik tedavisi dört haftaya tamamlandı. Tedavibitiminde çekilen kontrol akciğer grafisinde kaviter lezyonve infiltrasyon izlenmedi (Resim 4).

TartışmaAkciğer absesi, enfekte ve enflamatuvar dokudan olu-

şan kalın bir duvar ile çevrelenmiş, ortası nekroze ve süpü-

www.kliniktipdergisi.com2

Resim 1. Tanı anında çekilen akciğer grafisi

Resim 2. Tanı anında çekilen bilgisayarlı göğüs tomografisin-den bir kesit

ratif olan, akciğer parankiminde bir bölgeye sınırlı, kaviteoluşumu ile karakterize bir lezyondur (3). Bazı serilerde, enaz 2 cm büyüklüğünde kavitenin bulunması tanı kriteri ola-rak kabul edilir (4). Benzer bir patolojik süreci tarif eden,ancak yaklaşımın farklı olduğu “nekrotizan pnömoni” teri-minde, akciğerin bitişik alanlarında çok sayıda <2 cm ka-vite oluşumlarının gözlenmesi bu kriterin önemli olduğu-nu gösterir (1).

Akciğer absesi, antibiyotiklerin klinik kullanıma girme-sinden önceki dönemlerde daha fazla görülmüştür. Smith (6),1934 yılında pediatrik başvuruların yüzde 0,33’ünün akciğerabsesi olduğunu bildirirken, Emanuel ve Shulman (7) 1985-1990 yıllarında bu oranın yüzde 0,012‘ye düştüğünü gözlem-lemiştir. Antibiyotik alanında gelişmeler ve bunların klinikpratikte yaygın olarak kullanılmaları, aslında akciğer absesisıklığını yılda 100 000 başvuruda yaklaşık 0,7‘ye kadar azalt-mıştır (8). Çocuk akciğer absesi serilerinde, hastalığın erkekçocuklarda daha sık saptandığı, sıklıkla on yaşın altında tes-pit edildiği ve çocuklardaki yaş ortalamasının 7-9,5 yaş ola-

rak bulunduğu bildirilmektedir (2, 5, 9).Akciğer absesi çeşitli durumlar göz önüne alınarak sı-

nıflandırılabilir. Ancak en çok kullanılan sınıflandırma, bi-rincil ve ikincil akciğer absesidir. Birincil akciğer absesi, alt-ta yatan tıbbi bir hastalığı olmayan, öncesinde sağlıklı olansıklıkla da aspirasyona bağlı olarak gelişen abse varlığın-da kullanılan terminolojidir. İkincil akciğer absesi ise bir-takım risk faktörlerine sahip, konjenital veya kazanılmış bel-li bir tıbbi hastalığı olan kişilerde meydana gelen absedir (10).İkincil akciğer absesinde, aspirasyon riskini artıran yutmabozuklukları, nöbet veya muskuler distrofi gibi nörogelişim-sel anormallikler veya akalazya, özofagiyal yapışıklıklar gibiözofagus hareket bozuklukları, nadiren trakeaözofagiyal fis-tül gözlenebilir. İmmun yetmezlikler (konjenital veya ke-moterapi, kortikosteroid gibi sonradan immunsupresyona yolaçan durumlar), viral enfeksiyonların sebep olduğu immunsistemin baskılandığı durumlar, kistik fibro, alfa-1 antitrip-sin eksikliği, anestezi ve diş cerrahisi akciğer absesi geli-şimine katkı sağlayan durumlardır (4, 11).

Akciğer absesinin gelişiminde en çok üzerinde durulanmekanizma aspirasyondur. Akciğer abselerinin çoğu, aspi-rasyon pnömonisinin bir komplikasyonu olarak meydana ge-len, ağız florasında yer alan anaerobik bakterilerin neden ol-duğu polimikrobiyal enfeksiyonlardır. Aspirasyon pnömo-nisine neden olan bakteri ile aspirasyona yatkın olan birey-lerde gelişen akciğer absesine yol açan bakteri hemen dai-ma benzerdir (1). Bu durum, hastalığın gelişiminden önce,aspirasyonun varlığını destekler.

Yapılan bir çalışmada, sağlıklı bireylerin uyku sırasın-da %45’inde, hastalığa ikincil gelişen bilinç durum bozuk-luğu olan hastaların ise %70’inde aspirasyonun gerçekleş-tiği gösterilmiştir (12). Tükürüğün 1 mL’sinin 109 veya dahaüstü canlı bakteri içerdiği düşünülünce, aspirasyon pnömo-nisinin bu kadar sık gözlenmemesi, normalde var olan ak-ciğer mukosiliyer temizleme ve savunma mekanizmaları-nın çok güçlü etkinliğe sahip olması ile açıklanır. Bu me-kanizmaların bozulduğu ve aspire edilen miktarların büyükve sık olduğu durumlarda, özellikle de virülan mikroorga-nizmalar varlığında, pnömoninin ardından absenin gelişme-si kaçınılmaz olacaktır (1, 4).

Bilinen bir hastalığı olmayan hastamızda, akciğer abse-si gelişiminden önceki süreçte üst solunum yolu enfeksiyonbelirti ve bulguları mevcuttu. Bu durumun abse gelişimine,zemin hazırladığı düşünülebilir. Çünkü viral enfeksiyonlarkonağın fagositik savunma mekanizmasını etkileyerek ak-ciğer abse gelişimine katkı sağlayabilir (5).

Akciğer absesi, akciğerin tüm loblarında gelişebilir. Eğeraspirasyona ikincil gelişmiş ise, anatomik bölge aspirasyonsırasında hastanın yatar pozisyonda veya ayakta olmasınabağlı olarak değişir. Yatar pozisyonda gerçekleşen akciğerabseleri, üst arka ve alt lobların apikal kısımlarında, ayak-taki hastalarda orta ve tabandaki alt loblarda gelişir. Genel-likle aspirasyona bağlı gelişen abseler, sağ ana bronşun tra-keadan daha vertikal ayrılması, daha kısa ve daha büyük çap-ta olması nedeniyle sağ akciğerde olma eğilimindedir (5).Hastamızda sağ alt lob üst kısımda akciğer absesinin göz-

www.kliniktipdergisi.com 3

Resim 4. Tedavi tamamlandıktan sonra çekilen akciğer grafisi

Resim 3. Tedavinin 12. gününde çekilen akciğer grafisi

lenmesi, uyku sırasında gerçekleşen aspirasyon ile ilişkiliolabileceğini düşündürmektedir.

Aerobik, anaerobik, mantar ve hatta parazit dahil olmaküzere birçok mikroorganizma akciğer absesine sebep olur.Girişimsel müdahalelerin artması, örneklerin anaerobik kül-türlere ekilmesi akciğer absesinden sorumlu etkenlerinsaptanma olasılığını %30’lardan %60’lara yükseltmiştir (4,5). Akciğer absesinin etyolojisinde, hastalığın patogenezin-de önemli rol alan aspirasyona paralel olarak, ağız florasın-da yer alan anareob bakteriler ön planda yer alır. Periodon-tal hastalık varlığında ağız içinde yer alan anaerobik gramnegatif bakterilerin sayısının astronomik rakamlara ulaşma-sı, bu durumun önemli bir risk faktörü olduğunu destekler.Fusobacterium nucleatum, Prevotella melaninogenica ve Fi-negoldia magna (önceden Peptostreptococcus magnus)sıklıkla izole edilen anaerob patojenlerdir (1). 1976-2006 yıl-ları arasında çocuklarda akciğer absesine yol açan patojen-ler Tablo 1’de (5), birincil ve ikincil akciğer absesi dikka-te alınarak yapılan değerlendirmede elde edilen patojenlerTablo 2’de gösterilmiştir (4).

Akciğer absesinde klinik bulgular, neden olan etken pa-tojene bağlı olarak değişebilir. Öykü ve klinik bulgular ilepnömoniden ayrılması nadiren mümkün olur. Çoğu hastada,hastaneye yatırılmadan önceki 1-3 hafta boyunca belirtile-rin bulunduğu tespit edilir. Birincil akciğer absesinde ateş dai-

ma saptanırken, ikincil akciğer absesi saptanan olguların%20’ye yakın bir kısmında ateş bulunmayabilir. Ateş dışın-da öksürük, pürülan balgamlı öksürük, halsizlik, gece terle-mesi, kilo kaybı genellikle bulunan belirtilerdir. Plöretik tip-te göğüs ağrısı yaygın olarak gözlenir. Fizik muayenede; ta-kipne, dispne, bölgesel solunum seslerinde azalma ve kre-pitan raller duyulabilir. Yine ikincil akciğer absesinde, alt-ta yatan hastalık ile ilgili veya abse gelişimine zemin hazır-layan risk faktörlerine ilişkin bulgular da tespit edilebilir (1,4, 5, 13). Laboratuvar tetkiklerinde sola kaymanın eşlik et-tiği lökositoz, EÇH yüksekliği, anemi sıklıkla bildirilen anor-malliklerdir. Olguların %10’nundan azında kan kültür pozi-tifliği saptanır (2, 5). Bronkoskopi sırasında alınan materya-lin, ampiyem sıvısının veya girişimsel müdahale sonucun-da alınan abse örneğinin hem aerob hem de anaerop kültü-rü, etkeni saptamada yardımcı olabilir (1).

Akciğer absesinin kesin tanısında görüntülemenin çokönemli bir yeri vardır. Tanı genellikle içerisinde hava sıvıseviyesi olan bir kavitenin gözlendiği akciğer grafisi ile ko-nur. Tipik olarak kavitenin duvarı kalın ve düzensiz olup,

etrafında sıklıkla pulmoner infiltrasyon izlenir. Çoğu akci-ğer absesinde tek bir lob veya segment etkilenir. Hiler böl-gede belirgin bir lenfadenopati gözlenmeyebilir veya suba-kut durumlarda meydana gelir (1, 5). Akciğer absesi olanolguların yaklaşık %20’sinde, erken evrelerde çekilen ak-ciğer grafisi tanı koyduramayabilir (13). Bilgisayarlı tomo-grafi (BT) ile daha küçük veya birden çok abse tanımlana-bilir, absenin anatomik yerleşim ve boyutu belirlenir, abse-nin bitişiğindeki dokuya etkileri değerlendirilebilir, abseyebenzer kistik durumlar tespit edilebilir, akciğer grafisindehava sıvı seviyesinin gözlenmediği organize bir pnömoni-deki abse tanımlanabilir (5). Ancak BT, tanı için rutinde ya-pılması gerekli olan bir görüntüleme yöntemi değildir(10). BT ile akciğer absesi nekrotizan pnömoniden ayırt edi-lir. Nekrotizan pnömonide kontrast tutulumu ve ayrı bir havasıvı seviyesi bulunmaz (5). Ayrıca BT’de görülen genellik-le kalın duvar ile çevrili tek bir büyük kaviter lezyon ve be-raberinde düzensiz luminal yüzeyler nekrotizan pnömoni-den ziyade akciğer absesine özgüdür (10).

Akciğer absesinin tanısında kullanılan bir başka yöntemde ultrasonografidir. Ultrasonografik incelemede, süt çocuk-ları ve okul öncesi çocuklarda tomografi için gerekli olabi-len sedasyona ihtiyaç yoktur, radyasyona maruziyet yoktur,çoğu pediatrik merkezde kolayca ulaşılabilen ucuz bir yön-

www.kliniktipdergisi.com4

Tablo 2. Akciğer absesinde izole edilen patojenler (4)Sınıflandırma Patojenler Birincil İkincil

Akciğer Akciğer Absesi Absesi

Aerobik Streptococcus pneumoniae ++++ ++Staphylococcus aureus +++ ++

Gram pozitif Streptococcus pyogenes ++koklar Streptococcus milleri +

Streptococcus viridansAerobik Pseudomonas aeruginosa ++ +++

Klebsiella pneumoniae + +Gram negatif Moraxella catarrhalis +basiller Acinetobacter türleri

Escherichia coli +Salmonella türleri +

Anaeroblar Bacteroides +Prevotella species ++Actinomyces species +

Mantarlar Candida albicans +Aspergillus species +

Tablo 1. 1976-2006 yılları arasında akciğer absesine yol açan patojenler (5)Etkenler Olgu sayısı Etkenler Olgu sayısı Etkenler Olgu sayısıDiğer anaeroblar 26 Escherichiacoli 10 Moraxella catarrhalis 3Staphylococcus aureus 22 Klebsiella 8 Mucor 3Bacteroides 19 Haemophilus 7 Diğer gram-negatif bakteriler 2α-Hemolytic streptococcus 17 Diğer aerobic streptococci 7 Enterokoklar 2Streptococcus pneumoniae 15 Streptococcus pyogenes 5 Koagulaz negatif staphylococci 2Pseudomonas 13 Aspergillus 5 Serratia 1Peptostreptococcus 12 Candida 4 Eikenella 1

www.kliniktipdergisi.com 5

temdir, durumu kritik olan hastaların yatağı başında kullanı-ma imkan verir, hemidiyafram üzerine veya plevraya daya-nan abseleri ayırma yeteneğine sahiptir. Doppler ultrasono-grafik inceleme özellikle pulmoner sekestrasyon olasılığın-da dolaşımın köken aldığı büyük damarların açıklanmasın-da yardımcı olabilir. Ayrıca ultrasonografi eşliğinde perifer-de yerleşen akciğer abselerine müdahale de yapılabilir (4, 14).

Akciğer grafisinde görülen kaviter lezyona neden ola-bilecek enfeksiyöz ve enfeksiyöz olmayan durumlar Tab-lo 3’de gösterilmiştir. Ülkemiz için tüberküloz ve kist hida-tik bunlar arasında önemli yer tutar. Her ikisinde de ince du-varlı bir kavite izlenir. Kavite içerisinde hava sıvı seviye-sinin gözlenmesi, üzerine bakteriyel bir enfeksiyonun ek-lendiğini gösterir. TCT, tüberküloz enfeksiyonunda taramatesti olarak sıklıkla kullanılır. Belli risk faktörleri olan ki-şilerde TCT pozitifliği, Mycobacterium tuberculosis kom-pleks ile olası bir enfeksiyonu gösterir. Hastalığa özgü kli-nik ve radyografik bulguların çocuklarda özgün olmaması,destekleyici olarak TCT pozitifliğini önemli kılar. Ancak TCTtestinin önemli oranda yalancı pozitif ve negatif sonuçlarıolduğu da unutulmamalıdır (15). Kist hidatik hastalığında,kavite içerisinde yüzen membranlar ve kız veziküller nilü-fer belirtisi denilen tipik görüntüyü oluşturur. Kist hidati-ğin tanısında tipik görünüm ve indirekt hemaglutinasyon tes-ti yardımcı olacaktır (16).

Akciğer tüberküloz hastalığının, hastamızın yaş grubun-da kaviter lezyon ile ortaya çıkması beklenen bir bulgu de-ğildir. Bu yaş grubunda kavitenin eşlik etmediği birincil ak-ciğer tüberkülozu daha sıklıkla görülmektedir. Ancak yinede TCT pozitifliği dikkate alınıp ileri incelemelerde bulu-nuldu. Tüberküloz hastalığının dışlanmasında, daha özgünolan quantiferon testinin negatif olması önemli bulundu, bi-linen bir tüberküloz temas öyküsünün olmaması ve başlan-mış olan ampirik antibakteriyel tedaviye kısa zamanda hemklinik hem de radyolojik iyi yanıt alınması bu hastalıktanuzaklaşılmasına yol açtı.

Akciğer absesinde asıl tedavi ampirik parenteral tedavi-nin hemen başlanmasıdır. Tüm yaş gruplarında, hastalarınbüyük bir kısmı (%85-90) erkenden başlanan uygun antibi-yotik tedavisine iyi yanıt verir. Çok az bir kısmında cerrahi

müdahale gerekir (17). Cerrahi müdahale ampiyem, bron-koalveolar hava kaçağı gibi önemli morbidite ve %5-10 ora-nında mortaliteye neden olmasından dolayı özellikle antibi-yotik tedavisine yanıt alınmayan, klinik ve radyolojik kötü-leşmesi olan hastalarda uygulanmalıdır (4, 5).

Risk faktörü olmayan birincil akciğer absesinde seçile-cek ampirik antibiyotikler S. aureus, S. pneumoniae ve üstsolunum yollarında normalde bulunan anaerobik bakterile-ri kapsamalıdır. Bu bağlamda klindamisin, ampisilin-sulbak-tam ve tikarsilin-klavulonat kullanılan antibiyotiklerdir. Özel-likle altta yatan risk faktörü olan, immunsuprese hastalar-da ampirik tedavide gram negatif bakterileri de kapsayacakantibiyotikler tercih edilmelidir. Bu gibi durumlarda sefo-taksim klindamisin; piperasilin-tazobaktam; sefazolin, gen-tamisin ve metronidazol kombinasyonları verilebilecekantibiyotikler arasında yer alabilir (5). Burada tek başına met-ronidazolun klindamisine karşı bir üstünlüğü olmamakla bir-likte, etken patojenler dikkate alındığında antibakteriyel spekt-rumunun düşük olduğu bile söylenebilir (1). Metronidazo-lun, çoğu anaerob patojene karşı yüksek oranda etkinliği ol-masına karşın, mikroaerofilik streptokoklara ve anaerobikakciğer enfeksiyonlardan sorumlu bazı anaerobik koklarakarşı etkinliği yoktur. Bu bakteriler penisiline duyarlı oldu-ğundan penisilin ile kombine tedavileri önerilir (1).

Akciğer absesinin tedavisinde kabul görmüş bir teda-vi süresi yoktur. Ancak hastaların en az 4-8 hafta tedaviedilmesi önerilir. 1-3 hafta parenteral olarak uygulanma-lı, ardından geri kalan süre oral tedavi ile tamamlanmalı-dır (1, 4, 13).

Başlangıçta seftriakson tedavisi verilen hastamızda ak-ciğer absesi tanısı konulur konulmaz, olası etkenler göz önün-de bulundurularak hem anaerob bakterilere hem de strep-tokok ve metisilin direnci bulunmayan stafilokoklara etkin-liği çok iyi olan sulbaktam-ampisilin tedavisine geçildi. On-dört gün parenteral antibiyotik tedavisi alan hastada, iki haf-ta da oral tedavi verilerek toplamda 4 hafta antibiyotik te-davisi uygulandı. Bu tedavi ile girişimsel bir müdahale ge-rekmeden başarılı bir sonuç alındı.

Girişimsel radyoloji alanındaki gelişmeler, son 20 yıl içe-risinde çoğu pediatrik eğitim hastanelerinde akciğer abse-sine yaklaşımın da değişmesine yol açmıştır. Monaldi (18)tarafından ilk kez 1950’li yıllarda, akciğer absesine yöne-lik floroskopi altında perkütan tüp yerleştirilmesi bildiril-miş, ancak yüksek mortalite oranı ve standart antibiyotik te-davisindeki sınırlamalar bu girişimin uzun yıllar geri plan-da kalmasına yol açmıştır. 1980’li yıllardan itibaren pedi-atrik hasta grubunda, perifer yerleşimli, büyük boyutlardaakciğer abselerine yönelik BT rehberliğinde uygulanan as-pirasyon ile başarılı sonuçlar elde edilmiş, morbidite ve mor-talitede azalmalar saptanmıştır (19, 20). Son yıllarda görün-tüleme yöntemlerinin rehberliğinde uygulanan aspirasyonveya tüp yerleştirilmesi, hem etkeni tespit etmede yardım-cı olmuş hem de daha kısa hastanede yatış süreleri ve dahakısa süreli antibiyotik kullanımına yol açmıştır (4).

Çocuk hasta grubunda, komplike olmayan akciğer ab-selerinde prognoz çok iyidir. Uygun antibiyotik tedavisine

Tablo 3. Kaviter lezyona yol açan hastalıklarEnfeksiyöz Nedenler Enfeksiyöz Olmayan

NedenlerBakteriler KanserlerGenellikle oral anaeroblar Primer/metastatik akciğer

kanserleriSeptik pulmoner emboliler Pulmoner infarktlar Lemierre sendromu EmbolilerMikobakteriler VaskulitlerTüberküloz Wegener granulomatozuMantarlar Havayolu hastalıklarıAspergillus Pulmoner sekestrasyonParazitler Diğer nedenlerKist hidatik Sarkoidoz

başlandıktan sonraki birkaç gün içerisinde, klinik olarak ken-dini iyi hissetme ve ateşte düşme görülür (1). Çoğu hasta-da belirtilerin tamamen kaybolması ve radyolojik düzelme3-6 hafta içerisinde gerçekleşir. Mortalite oranı altta yatanhastalığı olan hastalarda daha yüksektir (5). Primer akciğerabsesi veya toplum kökenli akciğer absesinde ölüm yakla-şık %2-5 oranında görülür.

Sonuç olarak akciğer parankiminde kaviter lezyon sap-tanan hastaların ayırıcı tanısında, tüberküloz ülkemiz şart-ları için mutlaka düşünülmelidir. Altta yatan hastalığı olma-yan, öncesinde sağlıklı olan hastaların ampirik tedavisinde,hem anaerob hem de gram pozitif bakterilere etkili bir an-tibiyotik tercih edilmelidir. Son yıllarda girişimsel tedavi-lerde ortaya çıkan gelişmeler, antibiyotik tedavisine bekle-nen düzeyde yanıt alınmayan hastalarda başarılı sonuçlarınalmasına yol açmaktadır.

Kaynaklar1. Lorber B. Bacterial Lung Abscess. In:Bennett JE, Dolin R, Blaser

MJ. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of In-fectious Diseases 8th edition, Elsevier Saunders,2015:855-9.

2. Boloorsaz MR, Khalilzadeh S, Sadeghi SMM. Pediatric Lung Abs-cess: a Retrospective Review of 22 Cases. Iranian Journal of Pedi-atric Society.2007;1:19-23

3. Ruffini E, De Petris L, Candelotti P, et al.. Lung abscess in a childsecondary to Mycoplasma pneumoniae infection. Pediatr MedChir. 2014;36:87-9.

4. Patradoon-Ho P, Fitzgerald DA. Lung abscess in children. Paedi-atr Respir Rev. 2007;8:77-84.

5. Wheeler JG, Jacobs RF. Complications of Pneumonia. In: CherryJD, Harrison GJ, Kaplan SL, Steinbach WJ, Hotez PJ. Feigin andCherry’s Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 7th edition, Els-evier Saunders, 2014:315-323.

6. Smith DT. The diagnosis and treatment of pulmonary abscess in child-ren. JAMA. 1934;103:971-4.

7. Emanuel B, Shulman ST. Lung abscess in infants and children. ClinPediatr. 1995;34:2-6.

8. Tan TQ, Seilheimer DK, Kaplan SL. Pediatric lung abscess: clini-cal management and outcome. Pediatr Infect Dis J. 1995;14:51-5.

9. Boloorsaz MR, Khalilzadeh S, Arezoo Niknejad A, et al. Lung Abs-cess in Children: A 12-Year Study in National Research Institute ofTuberculosis and Lung Disease. Tanaffos. 2004;3:27-31.

10. Crum RP, Restrepo R, Altman N. Cavitary lung mass in a febrile child.J Am Osteopath Coll Radiol. 2014; 3:21-4.

11. Mishra R, Mishra T, Ratan K, et al. Right upper lobe lung abscessin an infant: A diagnostic dilemma. The Internet Journal of Surgery.2008;Volume 20 Number 1.

12. Huxley EJ, Viroslav J, Gray WR, et al. Pharyngeal aspiration in nor-mal adults and patients with depressed consciousness. Am J Med.1978;64:564-8.

13. Bekdas M, Goksugur SB, Demircioğlu F, et al. Lung abscess in a child:case report. Global Journal of Medicine and Public Health.2013;2:1-4.

14. Lin FC, Chou CW, Chang SC. Differentiating pyopneumothorax andperipheral lung abscess: chest ultrasonography. Am J Med Sci2004;327:330–5.

15. Starke JR. Tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis). In: KliegmanRM, Stanton BF, Schor NF, St. Geme III JW. Behrman RE, NelsonText book of pediatrics. 19 th ed. Elsevier Saunders. 2011: 996-1011.

16. Işıl B, Gülgün D, Recep S, ve ark. Benignkistik ve kaviterakciğer lez-yonlari. Toraks Dergisi 2003;4:95-9.

17. Uzuner N, Babayiğit A, Cemeroğlu AP, et al. Lung abscess in a childunresponsive to antibiotic therapy. Turkısh Respiratory Journal.2003;4:88-90.

18. Monaldi V. Endocavitary aspiration in the treatment of lung abscess.Chest 1956;29: 193-201.

19. Ball BS, Bisset GS, Towbin RB. Percutaneous drainage of chest abs-cesses in children. Radiology 1989;171: 431-4.

20. Weissberg D. Percutaneous drainage of lung abscess. J Thorac Car-diovasc Surg 1984; 87:308–12.

www.kliniktipdergisi.com6

Genç Pediatristler Dergisi Cilt: 1 Sayı: 1 Mart - 2015

Derleme - Review

Ayça KIYKIM, Işıl Berat BARLANMarmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Allerji ve İmmünoloji Bilim Dalı, İstanbul

Tel/phone: +90 542 343 22 45E-mail:dr_gora@yahoo.comYazışma Adresleri /Address for Correspondence: Salacak Mahallesi Paşakapısı Sokak No:3 Daire:2 Üsküdar-İst

Anahtar Sözcükler:İmmün yetersizlik, kronik granülomatöz hastalık, NADPH oksidaz

Keywords:Chronic granulomatous disease, immune deficiency,NADPH oxidase

Chronic Granulomatous Disease

ÖzetKronik granülomatöz hastalık (KGH), birincil olarak fa-

gositer sistemi etkileyen, nikotinamid adenin dinükleotid fos-fat oksidaz (NADPH) sistemindeki kalıtsal bozukluklara bağ-lı gelişen bir hastalıktır. Tekrarlayan enfeksiyonlar, artmışenflamasyon ve granülom oluşumu temel özellikleridir. Has-taların üçte ikisinde X’e bağlı, diğerlerinde otozomal çeki-nik kalıtım görülür. Erken çocukluk çağından erişkin döne-me dek tanı alabilir. Hastalığın ağırlığı NADPH oksidaz ak-tivitesine bağlıdır. En çok akciğer, karaciğer, deri ve lenf bez-leri tutulur. Katalaz pozitif bakteriler ve mantarlar en sık gö-rülen patojenlerdir. Tanı öykü, fizik bakı ve nötrofil fonk-siyon testleriyle konur. Antimikrobiyal profilaksi tedavinintemelini oluştururken hematopoetik kök hücre nakli tek kü-ratif seçenektir.

SummaryChronic granulomatous disease (CGD) is caused by an

inherited defect in the nicotinamid adenine dinucleotidephosphate (NADPH) oxidase enzyme primarily affectingthe phagocytes. The characteristic features of the disea-se include recurrent infections, increased inflammatory res-ponse and granuloma formation. The heredity of the disea-se is X-linked in two third of the patients and autosomalrecessive in the remainder. CGD can be diagnosed fromearly childhood to adulthood. The severity of the diseasedepends on the residual NADPH oxidase activity. The mostaffected sites are lungs, liver, skin and lymph nodes. Ca-talase positive bacteria and fungi are the most frequent pat-hogens. The diagnosis is based on medical history, physi-cal exam and neutrophil function tests. Whilst the basis ofthe treatment comprise antimicrobial prophylaxis, hema-

topoietic stem cell transplantation is the only curative onefor present.

OlguKronik granülomatöz hastalığın farklı klinik yelpazesi-

ni gösteren aynı aileden üç olgu sunulmuştur.Birinci olgu 22 yaşında erkek hasta, 1 yaşından itibaren

yineleyen ateş yakınmasıyla başvurdu. Üç yaşından itiba-ren deri abseleri ve pnömoni nedeniyle en az 10 kez hasta-nede yatış öyküsü vardı. Bunlardan bir tanesinde ampiyemnedeniyle toraks dreni takılmıştı. Onaltı yaşında NitroblueTetrazolium (NBT) testi sıfır saptanarak KGH tanısı almış,profilaktik Trimetoprim Sulfometoksazol TMP-SMX ve İn-terferon Gamma (IFN-γ) tedavileri başlanmıştı. Fizik bakı-da büyüme gelişme geriliği, toraks bilgisayarlı tomografi-de (BT) bronşektazileri olan, dihidrorodamin (DHR) testin-de stimülasyon indeksi (Sİ) 1 saptanan hasta son 1 yıldır ya-kınmasız izleniyor.

İkinci olgu 10 yaşında erkek hasta (1. olgunun karde-şi), öncesinde yakınmasızken son 1 yıldır yüzünde iltihap-lı yaralar nedeniyle takibe alındı. Fizik bakıda burun ucun-da deride şişlik ve kızarıklık görüldü, bu lezyonun teda-viye rağmen gerilemediği öğrenildi. Tetkiklerinde kan sa-yımı normal, gammaglobulinlerinde artış saptandı. Kız kar-deşinin de deride tekrarlayan abselerinin olduğu ve solu-num yetersizliğinden 12 yaşında kaybedildiği öğrenildi.Hastamızın aile öyküsünden dolayı KGH düşünülerek DHRtesti çalışıldı, Sİ 8 saptanarak tanı aldı. Burundaki enfek-te yaradan alınan sürüntüde S.aureus üredi. Ampisilin sul-baktam tedavisi ile gerilemediğinden steroid tedaviye ek-lendi, düzelme gözlendi. 3-4 hafta sonra lezyon aynı yer-de tekrarladığından metronidazol ve IFN-γ tedaviye eklen-

Kronik Granülomatöz Hastalık

www.kliniktipdergisi.com 7

di. TMP-SMX ve itrakonazol profilaksileri altında teda-visi halen devam ediyor.

Üçüncü olgu 2 yaşında erkek hasta, 6 aydır devam edenöksürük ve 2 aydır sırttta geçmeyen abse nedeniyle başvur-du. Fizik bakıda dinlemekle akciğer sağ tarafta krepitan ral-leri ve sağ iliak bölgede 3x3 cm büyüklüğünde abse göz-lendi. Ampisilin sulbaktam tedavisi başlandı, abseden alı-nan kültürde Serratia marcescens üredi, antibiyoterapisi me-ropenem olarak değiştirildi. Toraks BT’de sağ akciğerde üstlob ve orta lob medial segmentte hava bronkogramları içe-ren konsolide alanlar görüldü (Resim 1).

BCG (bacille de Calmette-Guérin) aşısı yapılmış olan has-tadan Mycobacterium araştırılmak üzere açlık mide suyun-dan kültürler alındı, üreme saptanmadı. Tedavi altında ate-şi devam eden hastanın tedavisine vankomisin ve sonrasın-da kaspofungin eklendi. Hastanın DHR testinde Sİ 1.9 öl-çüldü. IFN-γ tedaviye eklendi. Yatışının 1. ayında akciğerbulguları tamamen geriledi. TMP-SMX, itrakonazol ve IFN-γ profilaksileri ile izlemi devam ediyor.

İlk iki olgu kuzen evliliğinden doğan kardeşler olup, sonolgu ile de akrabalıkları mevcuttur (Resim 2). Ailede ben-zer bulgularla kaybedilen kız çocuk olması, hastaların an-nelerinin DHR testinde Sİ’nin normal saptanması nedeniy-le otozomal çekinik kalıtım düşünüldü. Her 3 olguda da deriabselerinin görülmesi tanıyı kolaylaştırmakla beraber 1. ve3. olguda akciğer enfeksiyonlarının ağır seyretmesi ancak2. olguda 10 yaşına dek herhangi bir yakınma görülmeme-si çarpıcıdır. Genetik analizleri henüz sonuçlanmamakla be-

raber kalıtım şekli ve Sİ’lerinin düşük olması nedeniylep22phox birimini etkileyen mutasyon olduğu düşünülebi-lir. Burada olguların farklı klinik seyir göstermesi 2. olgu-da diğerlerine göre yüksek olan DHR testiyle açıklanabilir.Bu test dolaylı yoldan NADPH oksidaz aktivitesini göster-mektedir, 1. ve 3. olguda sıfıra yakındır. Rezidüel NADPHoksidaz aktivitesi düşük olanlarda hastalık daha erkenyaşta başlamakta ve daha ağır seyretmektedir (1-4).

İlk iki olguya tanı konduğunda ailedeki diğer bireyler desorgulanmış olmasına rağmen 3. olgunun yakınmalarından

söz edilmedi ve hasta ağır bir pnömoniyle acil birimimizebaşvurdu. KGH aslında ülkemizde pek de nadir olmadığın-dan anamnezle beraber iyi bir aile sorgulaması şarttır ve has-taların erken tanı ve tedavi almasına yardımcı olacaktır.

GirişKronik granülomatöz hastalık; bakteri ve mantarların ne-

den olduğu yaşamı tehdit eden enfeksiyonlar ve granülomoluşumuyla tanımlanan, bağışıklık sisteminin birincil has-talığıdır. Fagositer hücrelerde solunumsal patlamayla süpe-roksit ve diğer reaktif oksijen ürünlerinin oluşumunu sağ-layan NADPH oksidaz enzim kompleksindeki bozukluklarhastalığa neden olur. İlk kez 1950’lerde Bridges ve ark. (1)tarafından “Çocukluk çağının ölümcül granülomatöz has-talığı” adıyla 4 erkek çocukta tanımlanmış olup, günümüz-de erken tanı ve uygun tedavilerle yaşam beklentisi erişkindöneme kaymıştır.

Epidemiyoloji ve GenetikKronik granülomatöz hastalık doğal immün yanıtın bir

elemanı olan fagositer hücrelerin NADPH oksidaz enzimsistemindeki bozukluğa bağlı, dünyada 200.000-250.000’de1 sıklıkta görülen kalıtımsal bir hastalıktır (2-4). Bu enzimsistemi ikisi membrana bağlı gp91phox, p22phox ile sito-zolik p47phox, p67phox ve p40phox birimlerinden oluşur.Bunlardan gp91phox CYBB genindeki mutasyonlarla X’ebağlı, diğerleri sırasıyla CYBA, NCF-1, NCF-2, NCF-4 genmutasyonlarıyla otozomal çekinik kalıtılır. Dünyada %65-70 oranla en sık X’e bağlı gp91phox mutasyonları görülür-ken bunu %30 oranda sıklıkla p47phox izler (5,6). Ülkemiz-deki akraba evliliği oranlarının yüksek olması nedeniyle oto-zomal çekinik kalıtım daha sık (%60-70) görülmektedir (7).

PatogenezFagositer hücrelerdeki oksidaz sistemi; NADPH’tan mo-

leküler oksijene elektron geçişini, böylece süperoksit vediğer reaktif oksijen radikallerinin (ROS: reactive oxygenspecies) oluşumunu sağlar. Hücre içine alınmış mikroor-ganizmaları yok eden temel mekanizmadır. Bu sistemdekatalitik birim gp91phox olup yapısal dengesini yine mem-branda yer alan p22phox birimi sağlar. Sitozolde yer alanp47phox, p67phox, p40phox ile RAC (Ras-ilişkili C3 bo-tulinum toksin substrat) bu enzim sisteminin düzenleyicialt birimleridir (8,9). Fagositozu takiben sitozolik birim-ler fosforillenir ve membranda bulunan gp91phox ilep22phox moleküllerinin intrasitoplazmik parçalarına bağ-lanarak enzimi aktifleştirirler. Bu birleşmeden sonraNADPH’tan elektron transferi başlar; flavin ve hem par-çalarını takiben moleküler oksijene elektron geçişiyle sü-peroksit oluşur. Süperoksit dismutaz ile hidrojen peroksi-te çevrilir, myeloperoksidaz ve klorid varlığında hidrojenperoksitten hipoklorik asit meydana gelir (6). Oksijen tü-ketimiyle süperoksit ve metabolitlerinin oluşumu solunum-sal patlama olarak adlandırılır (10). Bunların sonucundameydana gelen ürünler ile hücre içi bakteri ve mantarla-

www.kliniktipdergisi.com8

Resim 1. Olgu 3 toraks BT örnekleri

Resim 2. Aile ağacı

rın öldürülmesi gerçekleşir (6,11,12). NADPH oksidaz en-zim kompleksinin herhangi bir bileşenindeki eksiklikkronik granülomatöz hastalığa neden olur. Temel olarakfagositik yanıt bozulsa da Cotugna ve ark. (13). 2014’teyayınladıkları makalede B hücre yanıtlarının da etkilen-diğini göstermişlerdir. Kronik granülomatöz hastalık tanı-lı 10 hasta, 13 sağlıklı ve 4 taşıyıcı kontrol ile karşılaştı-rılmış ve hastalarda bellek B hücreleri daha düşük bulun-muştur. B hücrelerinin fonksiyonel yanıtları incelendiğin-de yine hastalarda B hücre proliferasyonu ve kızamık an-tikoru salgılayan bellek B hücrelerinin kontrole göre an-lamlı düşük olduğu saptanmıştır. Taşıyıcı annelerde de kont-role göre kısmi yanıt gösterilmiştir. NADPH oksidazın Bhücrelerini nasıl etkilediği tam olarak çözülememekle be-raber kronik granülomatöz hastalık tanısı alanların bu açı-dan da değerlendirilmesi gerekmektedir.

Klinik GidişKronik granülomatöz hastalık klasik olarak tekrarlayan

ciddi bakteriyel ve mantar enfeksiyonlarıyla kendini göste-rir. X’e bağlı kalıtılan formda hastalık daha erken yaşta baş-lar ve daha ağır seyreder (9). Tersine p47phox mutasyon-ları erişkin yaşa dek tanı almayabilir. En sık görülen mik-roorganizmalar katalaz pozitif bakteriler; Staphylococcusaureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens ve man-tarlardan Aspergillus’tur (9). Diğer etkenler Salmonella, No-cardia ve Chromobacterium olup endemik olduğu bölgeler-de tüberküloz da önemli bir sorun oluşturmaktadır.

Akciğerler, deri, lenf düğümleri ve karaciğer enfeksiyon-ların sık görüldüğü alanlardır. Osteomyelit ve perianal ab-seler de hastalık seyrinde görülebilir (6,9). TMP-SMX te-davisinin bu hastalarda profilaktik olarak kullanılmaya baş-lanmasıyla enfeksiyöz komplikasyonlar azalmıştır. Özellik-le 2 yaş altında S.marcescens’e bağlı osteomyelit ve yumu-şak doku enfeksiyonu görülebilir. Bakteriyel enfeksiyonlar-da sıklıkla ateş, lökositoz ve sedimantasyon hızında artış göz-lenirken fungal enfeksiyonlar daha sessiz seyreder ve bu has-talarda en önemli mortalite nedenidir. İtrakonazol profilak-sisi ve yeni kuşak azollerle fungal enfeksiyonların sıklık vemortalitesi eskiye göre azalmıştır (9). Aspergillus en sık gö-rülen fungal etkendir ve akciğer en sık tutulan organdır(14,15). Hastalar hafif bulgularla seyrettiğinden her zamanşüpheci olunmalıdır. Bir Aspergillus hücre duvarı gösterge-si olan galaktomannanın duyarlılığı ve özgüllüğü hemato-lojik malignitesi olanlarda oldukça yüksek iken KGH’de ta-nıda aynı ölçüde yardımcı değildir. Hastaların antifungal pro-filaksi alıyor olmaları buna neden olabilir (15-17). Asper-gillus nidulans’ın gösterilmesi KGH lehine önemli bir ka-nıttır, özellikle antifungal profilaksi alanlarda görülür. An-tifungal tedaviye oldukça dirençli olduğundan tedavisindecerrahi önemli bir yer alır (18-20).

Kronik granülomatöz hastalıkta lokalize BCG enfeksi-yonları görülebilir. Rutin aşılamanın yapıldığı ülkemizde bubulgunun saptanması hem KGH hem ağır kombine immünyetersizliklerin erken tanısında uyarıcı olmalıdır. Tüberkü-loz ülkemizde önemli bir sağlık sorunu olduğundan ve

KGH’de de görülen granülomlarla karışabileceğinden, ati-pik seyreden tüberküloz olgularında KGH ayırıcı tanıda dü-şünülmelidir. Barış ve ark. (7) yayınladıkları 9 olgudan 4’ün-de, Köker ve ark. (21) ise 89 olgudan 13’ünde tüberkülozbildirmiştir.

Kronik granülomatöz hastalıkta artmış enflamasyon veotoimmünite enfeksiyon dışı komplikasyonlardır. Anti-mikrobiyal tedavilerdeki gelişmelerle hastaların sağkalımsüresi uzamış ve enfeksiyon dışı komplikasyonların görül-me sıklığı artmıştır (22). Granülom oluşumu hastalığa adı-nı da veren oldukça özgün bir bulgudur, bununla beraber tü-berküloz, sarkoidoz gibi hastalıklarda da görülebilir. Tamolarak mekanizması aydınlatılamamakla beraber olasılıklauygunsuz enflamasyon sonucu olmaktadır (23,24). Granü-lomlar gastrointestinal ve genitoüriner sistemlerde darlığaneden olabilir ve sıklıkla patojen organizma saptanamaz. Ste-roid tedavisine genelde iyi yanıt verir (25,26). Enfeksiyondışı bulgular en sık gastrointestinal sistemde görülür. Enfla-matuar barsak hastalığıyla karışabilir, karın ağrısı, diyare vekanlı dışkılama saptanabilir. Darlık en çok mide çıkışındagörülür (27,28). Oküler tutulum hem hastalarda hem de ta-şıyıcı annelerde görülebilir. Koryoretinit, üveit göz bulgu-ları arasındadır (27). Akciğerin enfeksiyon dışı tutulumun-da granülomlar, interstisyel akciğer hastalığı ve fibrozis gö-rülür (27). Granülomların yaygınlığı ve hastalığın erken yaş-ta başlaması sarkoidozdan ayırt edici özellikleridir (26).KGH’de otoimmünite antifosfolipit sendrom, artrit, hepa-tit, aftöz stomatit, idiyopatik trombositopeni, perikardiyalefüzyon gibi geniş bir yelpazeyi içerir (7,29,30). Taşıyıcı-larda da lupus benzeri deri lezyonları, fotosensitivite, aftözstomatit, idiyopatik trombositopenik purpura görülebilece-ği unutulmamalıdır (31,32).

TanıKronik granülomatöz hastalık şüphesi olan olgularda tanı

fagositer hücrelerde yetersiz ROS üretiminin gösterilmesiile konur. Günümüzde NBT ve akım sitometride DHR 1,2,3)testleri kolaylıkla uygulanan ve tanısal değeri yüksek test-lerdir. DHR testi ile X’e bağlı veya otozomal kalıtım ayır-tedilebilir, gp91phox taşıyıcıları gösterilebilir (33).

NBT süperoksit ile siyah renkli formazana indirgenen sarıbir boyadır. Hastalarda formazan birikimi görülmez veya çokaz miktardadır. DHR ise hücre içine girer ve uyarılmış hüc-rede rodamine oksitlenerek parlak floresans verir. Bu oksi-dasyon tepkimesi peroksidaz bağımlıdır ve myeloperoksi-daz aktivitesinden etkilenir. Bu nedenle myeloperoksidazeksikliği olanlarda da KGH’ye benzer şekilde negatif sonuçgörülebileceğinden test yanlış yorumlanabilir (33-35).Uyarılmış ve uyarılmamış hücrelerdeki ortalama floresansyoğunluğunun oranları alınarak Sİ hesaplanır. SI hastalar-da kontrole göre düşüktür, taşıyıcı annelerde ise sağlam Xkromozomundaki normal aktivite nedeniyle bimodal görü-nüm oluşur. Tanısal testleri takiben immünoblot veya mo-leküler sekanslama ile genotip saptanabilir (7).

www.kliniktipdergisi.com 9

TedaviKronik granülomatöz hastalıkta erken tanıyı takiben an-

timikrobiyal profilaksi, enfeksiyonların agresif ve hızlı birşekilde tedavisi, interferon gamma ve gerektiğinde cerrahi,tedavinin temel taşlarıdır. Hematopoetik kök hücre nakli tekküratif tedavi olup, gen tedavisi uygun vericisi olmayanlar-da umut vadetmektedir.

Antimikrobiyal profilaksi; antibakteriyel (TMP-SMX),antifungal (itrakonazol) ve IFN-γ tedavilerini içerir. TMP-SMX bu hastalarda en sık görülen bakterileri kapsamakta,enfeksiyonların sayı ve şiddetini azaltmaktadır (36). Itrako-nazol ise gerek Aspergillus etkinliği, gerek yan etkilerinin azolması sebebiyle antifungal profilakside tercih edilmektedir(37). Itrakonazole dirençli antifungal enfeksiyonlarda vori-konazol, posakonazol ve kaspofungin kullanılabilir (38). IFN-γ, makrofajların oksidatif ve antimikrobiyal etkinliğini dü-zenleyen, polimorfonükleer lökositlerde oksidatif patlama-yı arttıran önemli bir sitokindir. Çift kör plasebo kontrollüçalışmalarda KGH’de etkin olduğu gösterilmiştir (39). Pa-halı olması, miyalji, ateş, iritabilite gibi yan etkiler gözlen-mesi, her hastada yanıt alınamaması nedeniyle özellikle Av-rupa ülkelerinde daha az tercih edilmektedir. Filiz ve ark. (40)2013’te yayınladığı çok merkezli çalışmada hastaların%60’ının IFN-γ tedavisi aldığı gözlenmiştir. Tedavi alanlar-da almayanlara göre aspergillozis, organ absesi ve granülomoluşumunun daha az görüldüğü saptanmıştır.

Yaşamı tehdit eden enfeksiyonlar hastalığın seyrinde gö-rülebilir. Erken ve doğru tedavi için uygun görüntüleme yön-temleri ile patojen organizmayı belirlemek için mikrobiyo-lojik örneklemeler alınmalıdır. Özellikle abselerin tedavi-sinde cerrahi yaklaşım gerekebilir (18). Pnömoni için uy-gun mikrobiyolojik örnekler alındıktan sonra intravenözTMP-SMX’a ek olarak meropenem veya florokinolon gru-bu ve antifungal vorikonazol kültürler sonuçlanana dek am-pirik başlanabilir.

Enflamatuar komplikasyonların tedavisinde steroidler ha-len ilk seçenektir (22). Dirençli granülomlarda diğer immün-süpresif ilaçlar da kullanılabilir ancak bununla ilgili kanıtdüzeyi yüksek yeterli çalışma yoktur. Cerrahi girişim de bazıolgularda yardımcı olabilir.

Hematopoetik kök hücre nakli KGH’de tek küratif teda-vidir. Antimikrobiyal profilaksilere rağmen mortalite yılda%2-5 oranda görülür (9). Prognoz NADPH oksidaz aktivi-tesi olmayanlarda daha kötüdür (4). 1985-2000 yılları ara-sında tam doz myeloablatif rejimle HLA (human leukocy-te antigen) uyumlu akraba vericiden yapılan nakillerde sağ-kalım oranı %85’tir. Güngör ve ark. (41) 2014’te yayınla-dıkları çalışmada; yüksek riskli 56 KGH tanılı hastaya uy-gulanan düşük yoğunluklu rejimle HLA uygun vericiden ya-pılan nakillerde sağkalım oranı %93 olarak bildirilmiştir. Kökhücre nakli bu hastalarda halen tartışılmakla beraber günü-müzde endikasyonları şunlardır: bir veya birden fazla ya-şamı tehdit eden enfeksiyon, antimikrobiyal profilaksiyeuyumsuzluk veya steroide bağımlı otoenflamasyon (42).Özellikle adolesan ve genç yetişkinlerde transplantasyon iliş-kili ölüm oranı yüksektir (43).

Gen tedavisi KGH’ye ilk olarak A.B.D’de kemoterapi-siz denenmiş ancak uzun dönem yarar sağlamamıştır (44).Grez ve ark. (45) ise engrafmandan kısa süre sonra dolaşannötrofillerde NADPH oksidaz aktivitesi gösterebilmiş an-cak klinik yarar yine kısa süreli olmuştur. Gammaretrovi-ral vektörle tedavi edilen 2 hastada myelodisplazi gözlen-miştir (46). Son olarak gen tedavisinin etkinlik ve güven-liğini arttırmaya yönelik yeni lentiviral vektör geliştirilmişolup uzun dönem kür için ümit vadetmektedir (47).

Kaynaklar1. Berendes H, Bridges RA, Good RA. A fatal granulomatosus of child-

hood: the clinical study of a new syndrome. Minn Med.1957;40(5):309-12.

2. Roos D, Kuijpers TW, Curnutte JT. Chronic granulomatous disea-se. In: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM, editors. Primary immunode-ficiency diseases. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2007.p. 525-49.

3. Roos D, Kuhns DB, Maddalena A, et al. Hematologically importantmutations: X-linked chronic granulomatous disease (third update).Blood Cells Mol Dis 2010;45:246-65.

4. Kuhns DB, Alvord WG, Heller T, et al. Residual NADPH oxidase andsurvival in chronic granulomatous disease. N Engl J Med2010;363:2600-10.

5. Meischl C, Roos D. The molecular basis of chronic granulomatousdisease. Springer Semin Immunopathol 1998;19(4):417-34.

6. Segal BH, Leto TL, Gallin JI, et al. Genetic, biochemical and clini-cal features of chronic granulomatous disease. Medicine 2000;79:170-200.

7. Köker MY, Camcıoğlu Y, van Leeuwen K, et al. Clinical, functional,and genetic characterization of chronic granulomatous disease in 89Turkish patients. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(5):1156-63.

8. Lambeth JD. NOX enzymes and the biology of reactive oxygen. NatRev Immunol 2004;4:181-9.

9. Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB Jr, et al. Chronic granu-lomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Me-dicine (Baltimore) 2000;79:155-69.

10. Reeves EP, Lu H, Jacobs HL, et al. Killing activity of neutrophils ismediated through activation of proteases by K+ flux. Nature.2002;416(6878):291-7.

11. Stasia MJ, Li XJ. Genetics and immunopathology of chronic granu-lomatous disease. Semin Immunopathol 2008;30:209-35.

12. de Oliveira-Junior EB, Bustamante J, Newburger PE, et al. The hu-man NADPH oxidase: primary and secondary defects impairing therespiratory burst function and the microbicidal ability of phagocy-tes. Scand J Immunol 2011;73:420-7.

13. Cotugno N, Finocchi A, Cagigi A, et al. Defective B-cell prolifera-tion and maintenance of long-term memory in patients with chronicgranulomatous disease. J Allergy Clin Immunol. 2014 Aug 29. pii:S0091-6749(14)00967-1. doi: 10.1016/j.jaci.2014.07.012. [Epub ahe-ad of print]

14. Beaute´ J, Obenga G, Le Mignot L, et al. Epidemiology and outco-me of invasive fungal diseases in patients with chronic granuloma-tous disease: a multicenter study in France. Pediatr Infect Dis J2011;30:57–62.

15. Blumental S, Mouy R, Mahlaoui N, et al. Invasive mold infections inchronic granulomatous disease: a 25-year retrospective survey. ClinInfect Dis 2011;53:e159–e169.

16. Verweij PE, Weemaes CM, Curfs JH, et al. Failure to detect circu-lating Aspergillus markers in a patient with chronic granulomato-us disease and invasive aspergillosis. J Clin Microbiol2000;38:3900–1.

17. Marr KA, Laverdiere M, Gugel A, et al. Antifungal therapy decrea-ses sensitivity of the Aspergillus galactomannan enzyme immunoas-say. Clin Infect Dis 2005;40:1762–69.

www.kliniktipdergisi.com10

18. Segal BH, DeCarlo ES, Kwon-Chung KJ, et al. Aspergillus nidulansinfection in chronic granulomatous disease. Medicine1998;77:345–54.

19. Dotis J, Roilides E. Osteomyelitis due to Aspergillus spp. in patientswith chronic granulomatous disease: comparison of Aspergillus ni-dulans and Aspergillus fumigatus. Int J Infect Dis 2004;8:103–10.

20. Segal BH, Romani LR. Invasive aspergillosis in chronic granuloma-tous disease. Med Mycol 2009;47 (suppl. 1):S282–90.

21. Barış S, Özen A, Kıykım A, et al. Kronik granülomatöz hastalıklı olgu-larımızın değerlendirilmesi. Asthma Allergy Immunol 2014;12:26-34

22. Holland SM. Chronic granulomatous disease. Clin Rev Allergy Im-munol 2010;38:3-10.

23. Rosenzweig SD. Chronic granulomatous disease: complications andmanagement. Expert Rev Clin Immunol 2009;5:45-53.

24. Schappi MG, Jaquet V, Belli DC, et al. Hyperinflammation in chro-nic granulomatous disease and anti-inflammatory role of the pha-gocyte NADPH oxidase. Semin Immunopathol 2008;30:255-71.

25. Chin TW, Stiehm ER, Falloon J, et al. Corticosteroids in treatmentof obstructive lesions of chronic granulomatous disease. J Pediatr.1987;111(3):349-52.

26. Levine S, Smith VV, Malone M, et al. Histopathological features ofchronic granulomatous disease (CGD) in childhood. Histopathology.2005;47(5):508-16.

27. Magnani A, Brosselin P, Beauté J, et al. Inflammatory manifestati-ons in a single-center cohort of patients with chronic granulomato-us disease. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(3):655-62.

28. Johnson FE, Humbert JR, Kuzela DC, et al. Gastric outlet obstruc-tion due to X-linked chronic granulomatous disease. Surgery.1975;78(2):217-23.

29. De Ravin SS, Naumann N, Cowen EW, et al. Chronic granuloma-tous disease as a risk factor for autoimmune disease. J Allergy ClinImmunol. 2008;122(6):1097-103.

30. Barış S, Çağan HH, Kıykım A, ve ark. Kronik granülomatöz hasta-lık: Her zaman infeksiyonla ilişkili midir? Asthma Allergy Immunol2012;10:48-52.

31. Cale CM, Morton L, Goldblatt D. Cutaneous and other lupus-likesymptoms in carriers of X-linked chronic granulomatous disease: in-cidence and autoimmune serology. Clin Exp Immunol.2007;148(1):79-84.

32. Matsuura R, Kagosaki Y, Tanaka Y, et al. A female case of chronicgranulomatous disease (CGD) associated with chronic idiopathicthrombocytopenic purpura. Hiroshima J Med Sci. 1980;29(2):83-6.

33. Vowells SJ, Fleisher TA, Sekhsaria S, et al. Genotype-dependent va-riability in flow cytometric evaluation of reduced nicotinamide ade-nine dinucleotide phosphate oxidase function in patients with chro-nic granulomatous disease. J Pediatr. 1996;128(1):104-7.

34. Roos D, de Boer M. Molecular diagnosis of chronic granulomato-us disease. Clin Exp Immunol. 2014;175(2):139-49.

35. Mauch L, Lun A, O’Gorman MRG et al. Chronic granulomatous di-sease (CGD) and complete myeloperoxidase deficiency both yieldstrongly reduced dihydrorhodamine 123 test signals but can be ea-sily discerned in routine testing for CGD. Clin Chem 2007;53:890–6.

36. Margolis DM, Melnick DA, Alling DW, et al. Trimethoprim-sulfa-methoxazole prophylaxis in the management of chronic granuloma-tous disease. J Infect Dis. 1990;162(3):723-6.

37. Gallin JI, Alling DW, Malech HL, et al. Itraconazole to prevent fun-gal infections in chronic granulomatous disease. N Engl J Med.2003;348(24):2416-22.

38. Segal BH, Barnhart LA, Anderson VL, et al. Posaconazole as salvagetherapy in patients with chronic granulomatous disease and invasivefilamentous fungal infection. Clin Infect Dis. 2005;40(11):1684-8.

39. Marciano BE, Wesley R, De Carlo ES, et al. Long-term interferon-gamma therapy for patients with chronic granulomatous disease. ClinInfect Dis. 2004;39(5):692-9.

40. Filiz S, Kocacık Uygun DF, Sanal Ö, ve ark. Ülkemizde kronik gra-nülomatöz hastalık tanılı olguların demografik verileri ve interferon-gama tedavisi öncesi ve sonrası klinik verilerinin karşılaştırılması.Asthma Allergy Immunol 2013;11:153-61.

41. Güngör T, Teira P, Slatter M, et al. Reduced-intensity conditioningand HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in pati-ents with chronic granulomatous disease: a prospective multicentrestudy. Lancet. 2014;383(9915):436-48.

42. Seger RA. Advances in the diagnosis and treatment of chronic gra-nulomatous disease. Curr Opin Hematol 2011;18:36–41.

43. Seger RA, Gungor T, Belohradsky BH, et al. Treatment of chronicgranulomatous disease with myeloablative conditioning and an un-modified hemopoietic allograft: a survey of the European experien-ce, 1985–2000. Blood 2002;100:4344–50.

44. Malech HL, Maples PB, Whiting-Theobald N, et al. Prolonged pro-duction of NADPH oxidase-corrected granulocytes after gene the-rapy of chronic granulomatous disease. Proc Natl Acad Sci U S A1997;94(22):12133-8.

45. Grez M, Reichenbach J, Schwable J, et al. Gene therapy of chronicgranulomatous disease: the engraftment dilemma. Mol Ther2011;19(1):28-35.

46. Stein S, Ott MG, Schultze-Strasser S, et al. Genomic instability andmyelodysplasia with monosomy 7 consequent to EVI1 activation af-ter gene therapy for chronic granulomatous disease. Nat Med2010;16(2):198-204.

47. Santilli G, Almarza E, Brendel C, et al. Biochemical correction ofX-CGD by a novel chimeric promoter regulating high levels of trans-gene expression in myeloid cells. Mol Ther 2011;19(1):122-32.

www.kliniktipdergisi.com 11

Genç Pediatristler Dergisi Cilt: 1 Sayı: 1 Mart - 2015

Derleme - Review

Ömer Faruk BEŞER 1

Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ 2

1 S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Gastroen-teroloji, Hepatoloji ve Beslenme2 İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Gastroen-teroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı

Tel/phone: +90 0212 221 77 77E-mail: ofbeser@gmail.comYazışma Adresleri /Address for Correspondence: S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme

Anahtar Sözcükler:Besin alerjileri, inek sütü protein alerjisi, non-Ig E

Keywords:Cow's milk protein allergy, food allergies, non-IgE

A rare clinical presentation of food allergies; management of non-IgEfood allergies through a case with shock-like syndrome

ÖzetSolukluk, hızlı nefes alıp-verme, kusma, ishal ve ateş ya-

kınmalarıyla başvuran altı aylık hastanın bu döneme kadarüç kez kusma, ishal, metabolik asidoz, dehidratasyon ata-ğıyla hastaneye yatırıldığı, evde olduğu dönemlerde ise gün-de 10-12 kez mukuslu ancak kansız olarak dışkıladığı öğ-renildi. Standart formulalarla beslendikten sonra semptom-ların ortaya çıkması, perianal ve ingüinal bölgede yaygın der-matitin saptanması, göğüs ön tarafta ve yüzde, ağız kena-rında yer yer maküler döküntülerin gözlenmesi, hem kus-ma hem de mukuslu ishalin birlikte olması, aynı dönemdebüyüme geriliğinin de saptanması (ağırlık: 3600g <3 p, boy:60cm <3 p) nedeniyle hastada ön planda inek sütü protei-ni alerjisi düşünüldü. Serumda inek sütü protein antijeninekarşı spesifik Ig E testi <0.35 Ku/L (negatif) saptandı. An-cak non-IgE inek sütü protein alerjisi (İSPA) olabileceği dü-şünülerek tanısal eliminasyon ve oral provokasyon testle-ri uygulanıp hastaya non-IgE İSPA tanısı koyuldu.

Besin alerjileri, belirli bir gıda maddesiyle tekrarlayan kar-şılaşmalar sonrası vücutta ortaya çıkan bir immün yanıt ola-rak tanımlanmaktadır. Özellikle non-IgE tipte daha sıkrastlanan şok benzeri sendrom, ortaya çıkan enterokolit ne-deniyle oluşmaktadır ve ciddi metabolik asidoz, kusma veishal tabloya eşlik etmektedir. Böyle durumlarda yaş grubu-na göre metabolik asidoza yol açabilecek diğer nedenler deayırıcı tanıda düşünülmelidir. Besin alerjileri sindirim siste-

minde ince barsak tutulumu yaparak enterite neden olur. Yaşgruplarına göre karın ağrısı, bulantı-kusma, dispepsi, ishal,kanama, anemi, malabsorbsiyon, protein kaybettiren ente-ropati, ağırlık kaybı ve büyüme geriliğine neden olabilirler.Özellikle protein kaybıyla giden ve yaygın ince barsak tu-tulumu olan hastalarda endoskopide mukozanın düzleştiğisaptanabilmektedir. İnce barsak mukozasının etkilenip emi-limin bozulduğu bazı durumda olgumuzdaki gibi şok ben-zeri semptomlar ortaya çıkabilmektedir. Böyle durumlardahastalığın şiddeti ağır seyredebilmektedir. Özellikle ilk biryaşta anyon açığı artmış metabolik asidozla seyreden ishal-leri olan çocuklarda beslenme öyküsünün ayrıntılı olarak ir-delenmesi gerekmektedir. Bu olgularda besin alerjisinin ayı-rıcı tanıda akla getirilmesinin gerektiğini düşünmekteyiz.

SummaryA six months old patient presented with pallor, rapid

breathing, vomiting, diarrhea and fever. Patient’s medicalhistory revealed hospitalization for three times with epi-sodes of vomiting, diarrhea, metabolic acidosis, anddehydration until now; it was learned that mucous stool con-taining no blood was discharged, 10-12 times a day peri-ods at home. Since symptoms were emerging following fee-ding with standard formulas (including cow’s milk), dif-fuse dermatitis of perianal and inguinal regions were iden-tified, patchy macular rash was observed on the anterior

Besin Alerjilerinde Nadir Bir Klinik Prezentasyon;Şok Benzeri Sendromlu Bir Olgu Üzerinden non-IgEBesin Alerjilerine Yaklaşım

www.kliniktipdergisi.com12

chest surface, face, and mouth edges, vomiting and mu-cous diarrhea were present, and growth retardation was de-tected in the same period (weight: 3600 gr [<3p], and length:60 cm [<3p], cow’s milk protein allergy (CMPA) was ini-tially considered. Test for specific IgE against cow’s milkprotein antigen in serum revealed negative result(<0.35Ku/L). However, considering that the cause may benon-IgE CMPA, diagnostic elimination and oral provoca-tion tests were performed, and non-IgE CMPA was diag-nosed. Food allergy is described as the immune responsemanifested by the body, following recurrent confrontati-ons with a particular nutritional substance. The shock-likesyndrome, especially manifested more frequently in thenon-IgE type, occurs due to the developing enterocolitisand severe metabolic acidosis, vomiting, and diarrhea ac-company the clinical presentation. In such situations, ot-her causes that may lead to metabolic acidosis in that agegroup should also be considered in differential diagnosis.When food allergies lead to enteritis through involvementof the small bowel, they may cause abdominal pain, nau-sea-vomiting, dyspepsia, diarrhea, bleeding, anemia, ma-labsorption, protein-losing enteropathy, weight loss andgrowth retardation, according to age groups. Especially inpatients with diffuse involvement of small bowel and pro-tein losing entenopathy, flattening of the mucosa is detec-ted during endoscopy. In some situations in which the smallbowel mucosa is affected and absorption is disturbed, shock-like symptoms may be manifested, as in our case. In suchconditions, severity of the course of the disease may be in-creased. Particularly, the nutritional histories of childrenwithin one year of age, who have diarrhea and metabolicacidosis with increased anion gap, should be investigatedin detail. In these cases, we suggest that food allergy sho-uld be kept in mind during differential diagnosis.

OlguAltı aylık kız hasta, solukluk, hızlı nefes alıp-verme, kus-

ma ve ateş yakınmaları ile başvurdu. Son bir haftadır kus-ma ve solukluk yakınmaları olması nedeniyle üç gün öncedoktora başvurduğunda domperidon süspansiyon tedavisi-nin başlandığı öğrenildi. Kusmada azalma olmayıp son birgündür ateş ve hızlı nefes alıp-vermesi fark edilmesi üze-rine hasta tarafımıza getirildi. Özgeçmişte; preeklampsili an-neden 34 haftalık, 2200g p (10-25g) olarak sezaryen ile dün-yaya getirildiği öğrenildi. Doğum sonrası solunum sıkıntı-sı olan hasta yoğun bakım ünitesine yatırılmış, pnömoni ta-nısı ile ampisilin ve sefotaksim tedavileri başlanmış. Yatı-şının ilk yedi gününde total parenteral beslenip ardından na-zogastrik (NG) tüpten formula (8*2 ml) ile beslenmesi en-teral olarak sürdürülmüş. Enteral beslenmenin üçüncü gü-nünde, beslenme miktarı 8*10 ml iken yoğun kusma ve ge-nel durum bozukluğu olması üzerine sepsis, nekrotizan en-terokolit şüpheleriyle ampisilin, sefotaksim tedavileri kesi-lip, meropenem, vankomisin ve metronidazol tedavileri baş-lanmış. Aynı dönemde C-reaktif protein (CRP) negatif, ateş36,8o (ağızdan) olup, kan kültüründe üremesi saptanmayan

hastanın enteral beslenmesi kesilmiş. Meropenem, vanko-misin ve metronidazol tedavilerinin dördüncü gününde kus-ma ve genel durum bozukluğunun düzelmesi üzerine tek-rar (bu sefer ağızdan) beslenmesi başlatılmış (8*5 ml, for-mula ile). Ancak üç gün sonra (beslenmesi 8*15 ml iken)tekrar kusmaları yoğunlaşınca beslenmesi kesilip, NG tüp-le serbest drenaja alınmış. Dört gün izleminde drenajındangeleni saptanmayarak bu defa protein tam hidrolizat bir ma-mayla ağızdan beslenmesi başlatılmış. Takibinde hastanınson on günde 250 gr tartı alımının olduğu ve herhangi biryakınmasının da olmadığı gözlenerek taburcu edilmiş.

Evdeki izleminde standart formula ile beslendiği öğre-nilen hastanın taburculuk sonrasından altı aylık oluncaya ka-darki dönemde üç kez benzer yakınmalarla hastaneye ya-tırıldığı, evde olduğu dönemlerde ise günde 10-12 kez mu-kuslu ancak kansız olarak dışkıladığı saptandı. Ayrıca gün-de 4-6 kez kusma ve uzun süren pişik yakınmalarının oldu-ğu ailesinden öğrenildi. Soy geçmişte iki kardeşten birisin-de tekrarlayan bronşiolit öyküsü hariç ek bir özellik yoktu.

Hastanın geliş fizik muayenesinde cilt solukluğu, ağızmukoza kuruluğu, periferik nabızlarda zayıflama, kan ba-sıncında düşüklük (50/30mmHg), kalp atım hızında (150/dk)ve dakika solunum sayısında (60/dk) artma, burun kanadısolunumu, karın gerginliği, barsak seslerinde artış, perianalve ingüinal bölgede yaygın dermatit, göğüs ön taraf, yüz veağız kenarında yer yer maküler döküntüler saptandı. Baş-vuru vücut ağırlığı 3600g (<3p) ve boyu 60cm (<3p) ola-rak ölçüldü. Acil serviste hastanın damar yolu açılıp ilk sa-atte 20 ml/kg serum fizyolojik uygulandı. Kalp ve solunumfonksiyonlarının monitörizasyonu yapılıp maske ile serbestoksijen uygulanmaya başlandı. İlk laboratuvar testlerindehemoglobin (Hb) 8,2 g/dL, MCV: 82, beyaz küre (BK) 14500(/µL), trombosit (Plt) 185 000 (/µL), sodyum (Na) 123 mEq,potasyum (K) 3,8 mEq, klor (Cl) 87 mEq, fosfor (P) 4,8 mEq,albümin 2,2 mg/dL, glukoz 94 mg/dL, üre 68 mg/dl, krea-tinin (Cre) 0,4 µmol/L, alanin aminotransferaz (ALT) 36IU/L, aspartat aminotransferaz (AST) 42 IU/L, pH: 7,18, bi-karbonat (HCO3) 11,2 mmol/L, parsiyel karbondioksit ba-sıncı (pCO2) 34 mmHg, CRP 0,32 mg/dL (0-0,5), tam id-rar tetkikinde mikroskopi normal, dansite 1025 olaraksaptandı. Genel durumu kötü olan hastanın bundan sonra-ki tedavisi için yoğun bakım ünitesine nakli yapıldı. Yoğunbakım ünitesinde uygun sıvı tedavisi ile üçüncü günde kangazı, elektrolitler ve biyokimyasal parametrelerinin norma-le döndüğü görüldü. Dördüncü günde hasta standart formu-la ile ağızdan beslenmeye başlandıktan iki gün sonra sık vemukuslu dışkılaması ve kusması gözlendi.

Başvuruda hızlı nefes alıp-verme, kusma, ishal olması,fizik muayenede dehidratasyon bulguları, perianal ve ingui-nal bölgede yaygın dermatit, göğüs ön tarafta, yüzde, ağızkenarında yer yer maküler döküntülerin saptanması, labo-ratuvarda Na, Cl, albümin düşüklüğü, üre, idrar dansitesi yük-sekliği ve kan gazında da metabolik asidoz saptanması üze-rine hastanın ayırıcı tanısında enfeksiyonlar (enfektif gas-troenterit, sepsis vb), immün yetersizlikler, metabolik has-talıklar ve kronik ishal yapabilen diğer nedenler (primer lak-

www.kliniktipdergisi.com 13

taz eksikliği, protein kaybıyla giden enteropatiler, pankrea-tik yetersizlikler, besin alerjileri, konjenital Cl-Na diyare-si, mikrovillüs inklüzyon hastalığı vb) düşünüldü.

C-reaktif protein düzeyi 0,32 mg/dL (0-0,5) olan, dışkı,kan, idrar kültüründe patojen üremesi saptanmayan, dışkıdirek bakısında ve amip antijen testinde özellik gözlenme-yen hastada enfektif nedenler ön planda düşünülmedi.

İmmün yetmezlikleri belirlemek için yapılan tetkikler-de immünglobülin (Ig) G 512 mg/dL, Ig A 18 mg/dL, Ig M112 mg/dL, Ig E: <16 mg/dL (yaşa uygun değerler) sapta-nıp hücresel immünite tetkiklerinde patoloji gözlenmedi.

Metabolik hastalıklar açısından yapılan kan şekeri ölçüm-leri, Tandem-MS, kan - idrar aminoasitleri ve idrar organikasitleri tetkikleri normal sınırlarda saptandı.

Pankreatik yetersizlikleri saptamak amacıyla yapılan tet-kiklerinde dışkı yağ oranı %1,1 (normal), dışkı elastazı >500(normal), iki kez yapılan ter testinde ise Cl düzeyi 28 mEqve 32 mEq olarak saptandı.

Standart (inek sütü içeren) formulalarla beslendiktensonra semptomların ortaya çıkması, perianal ve ingüinalbölgede yaygın dermatitin saptanması, göğüs ön tarafta veyüzde, ağız kenarında yer yer maküler döküntülerin göz-lenmesi, hem kusma hem de mukuslu ishalin birlikte ol-ması, aynı dönemde büyüme geriliğinin de saptanması (ağır-lık 3600g <3 p, boy: 60cm <3 p) nedeniyle inek sütü pro-teini alerjisi (İSPA) düşünülerek serumda inek sütü pro-teini antijenine karşı spesifik Ig E testi çalışılıp <0.35 Ku/L(negatif) saptandı. Hastada non-IgE İSPA olabileceği dü-şünülüp aminoasit bazlı bir formula (laktoz içeren) ile ta-nısal eliminasyon testi yapıldı. Yedinci günde 8*30 ml /gün beslendiği aşamada kusma yakınmasının hiç olmadı-ğı gözlendi. Aynı dönemde hem dışkı sayısı (2-3/gün), hemde dışkıda mukus oldukça azalmıştı. Yüzdeki döküntüle-rin ve perianal bölgedeki hipereminin kaybolduğu gözlen-di. Bu yedi günlük süre içerisinde İntravenoz sıvı almama-sına rağmen kan gazı ve biyokimyasal parametrelerde bo-zulma olmadığı ve bir hafta sonraki tartısının 3830g(+150g) olduğu saptandı. Olası primer laktoz eksikliği ileİSPA’yı birbirinden ayırmak için tanısal eliminasyon tes-ti laktoz içeren bir formula ile yapıldı ve tüm bu düzelme-nin laktozlu beslenme altında gözlenmesi primer laktoz ek-sikliğini dışlamamızı sağladı. Servis izleminde sadece ami-noasit bazlı formula ile beslenen hastanın yakınması ol-maması üzerine üçüncü haftada 4280g (+600g/3 hafta) ikentaburculuğu yapıldı. Hastanın evdeki izleminde sadece ami-noasit bazlı mama ile beslenmesine sekizinci aya kadar de-vam edildi. Aynı dönemde hastanın herhangi bir yakınma-sı saptanmadı. Sekizinci aydaki poliklinik kontrolünde nonIgE İSPA tanısını kesinleştirmek için hastaya standart for-mula ile oral provokasyon testi uygulandı. Testin dördün-cü saatinde, 3ml süt + 7ml su verilmesinin ardından has-tanın kusmasının başladığı ve göğüs ön bölgede yaygın ma-küler döküntülerin olduğu saptandı. Bunun üzerine test po-zitif olarak kabul edilerek sonlandırıldı ve hastanın non-IgE İSPA tanısı kesinleştirildi.

TartışmaBesin alerjileri, belirli bir gıda maddesiyle tekrarlayan

karşılaşmalar sonrası vücutta ortaya çıkan bir immün yanıtolarak tanımlanmaktadır. Ortaya çıkan immün yanıt IgE'yebağımlı, IgE'den bağımsız veya karışık tipte olabilmekte-dir. İnek sütü proteini alerjisi özellikle ilk üç yaştaki çocuk-larda önde gelen gıda alerjisi nedeni olmakla beraber sade-ce sindirim sistemi tulumu olan İSPA her yaş grubundaki ço-cuklarda görülebilmektedir (1-3). Çocuklarda besin alerji-lerinin özellikle cilt, sindirim ve solunum sistemleri gibi fark-lı sistemleri etkileyebilen, her olguda değişken şiddette be-lirtilerle ortaya çıkabilen bir klinik yelpazesi vardır (Tablo1). Ölümle sonuçlanabilen anafilaktik şok nadir ancak hiçakıldan çıkartılmaması gereken bir semptomdur (4). Özel-likle non-IgE tipte daha sık rastlanan şok benzeri sendrom,ortaya çıkan enterokolit nedeniyle oluşmaktadır ve ciddi me-tabolik asidoz, kusma ve ishal tabloya eşlik etmektedir (5).Böyle durumlarda yaş grubuna göre metabolik asidoza yolaçabilecek diğer nedenler de ayırıcı tanıda düşünülmelidir.Olgumuzdaki semptomların ikinci aydan itibaren başlama-sı nedeniyle primer laktaz eksikliği ayırıcı tanıda düşünü-lüp, eliminasyon testi özellikle laktozlu bir mamayla ger-çekleştirilmiştir. Buna rağmen klinik düzelmenin saptanma-sı laktaz eksikliğini dışlatmıştır. Diğer yandan altıncı ayı-na kadar birçok kez benzer yakınmaları ve metabolik asi-doz atakları olan hastada metabolik hastalıklar ayırıcı tanı-da düşünülmüştür. Buna yönelik yapılan tetkiklerinde pa-toloji saptanamamıştır. Besin alerjileri sindirim sistemindeince barsak tutulumu yaparak enterite neden olduğunda yaşgruplarına göre karın ağrısı, bulantı-kusma, dispepsi, ishal,kanama, anemi, malabsorbsiyon, protein kaybettiren ente-ropati, ağırlık kaybı ve büyüme geriliğine neden olabilirler(6). Özellikle protein kaybıyla giden ve yaygın ince barsaktutulumu olan hastalarda endoskopide mukozada düzleşti-ği saptanabilmektedir. En sık görülen histolojik bulgular kripthiperplazisi ve lamina propriada eozinofilik infiltrasyondur(7). İnce barsak mukozasının etkilenip emilimin bozuldu-ğu bazı durumda olgumuzdaki gibi şok benzeri semptom-lar ortaya çıkabilmektedir. Böyle durumlarda hastalığın şid-deti ağır seyredebilmektedir. Özellikle ilk bir yaşta anyonaçığı artmış metabolik asidozla seyreden ishallerde beslen-me öyküsünün ayrıntılı olarak irdelenmesi gerekmektedir.Bu olgularda besin alerjisinin ayırıcı tanıda akla getirilme-sinin gerektiğini düşünmekteyiz.

Non-IgE Tip Besin Alerjileri Besin alımını takiben oluşan reaksiyonlar toksik ve tok-

sik olmayanlar diye ikiye ayrılmaktadır. Toksik olmayan re-aksiyonların bir kısmı immün, bir kısmı da immün olmayanmekanizmalarla oluşmaktadır. İmmün olmayan mekanizma-larla oluşan besin reaksiyonları; enzim eksiklikleri (ör: lak-taz eksikliği), farmakolojik ve psikolojik problemlerdir. Be-sin alerjileri ise, gıda reaksiyonları içerisinde toksik olma-yan ve immün mekanizmalarla oluşan durumlardır (1). Be-sin alerjileri, belirli bir gıda maddesiyle tekrarlayan karşı-

www.kliniktipdergisi.com14

laşmalar sonrası vücutta ortaya çıkan spesifik bir immün ya-nıt olarak tanımlanmaktadır ve son yıllarda çocuklarda gi-derek artmaktadır. Ortaya çıkan immün yanıt IgE'ye bağım-lı olabileceği gibi IgE'den bağımsız veya karışık tipte ola-bilmektedir. İnek sütü proteini özellikle ilk 3 yaştaki çocuk-larda önde gelen gıda alerjisi nedeni olmakla beraber sade-ce sindirim sistemi tulumu olan İSPA her yaş grubundaki ço-cuklarda görülebilmektedir (3).

Besin alerjileri antikor ya da hücre-aracılı veya bazen heriki mekanizmayla da ortaya çıkabilmektedir. Ortaya çıkan im-münolojik reaksiyon; Tip 1 (IgE aracılı sensitivite), Tip 2 (si-totoksik reaksiyon), Tip 3 (Arthus tip reaksiyon) ve Tip 4 (geçT hücresi reaksiyonu) biçimlerinde olabilir. Tip 1 reaksiyonIgE aracılı besin alerjisilerini temsil eder ve aralarında me-kanizması en iyi bilinendir. Diğer üç tip non-IgE grubu oluş-turmaktadır ve fizyopatolojisi daha az anlaşılmıştır (8).

Rona ve ark. (9) metaanalizinde gösterildiği gibi Avru-pa’daki çocuklarda besin alerjisine yol açan en sık neden İS-PA’dır. Bölgesel farklılıklar göstermekle birlikte tüm dün-yada %5 ile %15 çocukta İSPA belirtileri saptanmasına rağ-men ancak çocukların %1,9'u ile %4,9'unun İSPA olduğu tah-min edilmektedir (8). İngiltere’deki 2008 verilerine göre tümçocukların %2,3’ünde İSPA olduğu ve bunların da büyükçoğunluğunu non-IgE tipteki alerjilerin oluşturduğu bildi-rilmektedir (10).

Genel olarak İSPA prognozu iyi olup %80-90 çocuktailk 3 yaşta inek sütü proteinine karşı tolerans gelişebilmek-tedir (11). Ancak, İSPA okul çağına kadar devam edebilirve daha sonraki dönemde astım, rinokonjunktivit ve atopikdermatit gibi diğer alerjik hastalıkların gelişimi ile ilişkiliolabilmektedir (12).

Besin alerjilerinde sindirim sistemi tutulumu çok genişbir yelpazede kendini göstermektedir. Süt çocukluğu döne-minde sık karşılaşılabilen sorunlardan olan kusmanın çoğuzaman gastroözofageal reflü (GÖR) hastalığına veya besinalerjilerine bağlı olup olmadığı öykü ve fizik muayene bul-guları ile ayırt edilememektedir. Diğer yandan besin aler-jileri daha büyük çocuklarda GÖR hastalığı semptomları-nın yanında dispepsi veya karın ağrısı ile de prezente ola-bilmektedir ve bu durum fonksiyonel gastrointestinal bozuk-luklar ve laktoz intoleransı ile karıştırılabilmektedir (13).

Anne; inek sütü içeren diyetle besleniyorsa, sadece annesütü ile beslenen çocuklarda bile alerji belirtileri ortaya çı-kabilmektedir. Diğer yandan standart formula ile beslenenbebeklerde veya diyete inek sütü proteini içeren ek besin ek-lendiği durumlarda bu belirtiler çocukta kendisini göstere-bilmektedir (10).

Besin alerjisi tanısı koyulurken uygun klinik yaklaşımıngösterilmememesi ve laboratuar testlerinin gereğince kul-lanılmaması hem aşırı yanlış tanıya hem de mevcut hasta-lığın tanınmamasına neden olabilir. Hastalıktan etkilenen be-beklerde ancak doğru tanı ve uygun diyet, normal büyümeve gelişmenin sağlanmasına olanak verecektir (14).

Son yıllarda besin alerjilerinin tanı ve tedavisine yöne-lik bir çok kılavuz hazırlanmıştır (15-18). Bunlardan bir kıs-mı IgE aracılı (14), bir kısmı da non-IgE aracılı (18) besin

alerjilerinin yönetiminde kullanılmak üzere düzenlenmiş-tir. Ancak pratikte her zaman IgE ve non-IgE tipi birbirin-den ayırt etmek mümkün olmayabilir. İlk tanı anında altınstandart yöntem olan 'çift kör plasebo kontrollü challengetesti' (ÇKPKCT) ile tanı koyulan hastaların bile ancak çokküçük bir kısmında serumda spesifik IgE düzeylerinin yük-seldiği gösterilebilirken bu hastaların bir kısmında izlem-de IgE düzeylerinin artabileceği de iyi bilinmelidir. Diğeryandan süt çocukluğu dönemindeki olguların çoğunda veözellikle sindirim sistemi tutulumu olanlarda non-IgE tip-te alerji daha sık görülmektedir (14,19,20).

Klinik BulgularÇocuklarda besin alerjilerinin özellikle cilt, sindirim ve

solunum sistemleri gibi farklı sistemleri etkileyebilen, herolguda değişken şiddette belirtilerle ortaya çıkabilen bir kli-nik yelpazesi vardır (Tablo 1; 15,16). Ortaya çıkan belirti-ler erken ve geç belirtiler diye ayrılmaktadır. Erken belir-tiler daha çok IgE aracılı tipte olmakla beraber alerjenin alı-mından sonraki ilk 2 saatte kendisini gösterir. Geç tip reak-siyonlar ise alerjenin alımından sonraki 48 saatte, hatta bazıdurumlarda 1 hafta sonra ortaya çıkabilir ve sıklıkla non-IgE tiptedir (17). Bazen de aynı hastada, aynı alerjene kar-şı erken ve geç tipte reaksiyonlar kombine olarak ortaya çı-kabilir. Bir hastada aynı anda iki ayrı sistem belirtisinin ol-ması besin alerjisi olma olasılığını arttırmaktadır. SpesifikIgE antijeni saptanan IgE aracılı olgularda anjioödem, ato-pik egzema gibi bulguların bulunma olasılığı daha fazladır.Bu tip cilt bulguları non-IgE tipteki alerjilerde olabilir, an-cak sıklığı daha azdır. Diğer yandan alerjik proktit, prokto-kolit gibi gastrointestinal tutulumlar hem IgE hem de non-IgE tipteki alerjilerde görülebilmektedir (21).

Sindirim sisteminde oluşan patoloji, enflamasyondan veyadismotiliteden kaynaklanmaktadır. Sindirim sistemine aitsemptomlar ve bulgular çok değişkenlik gösterir. Perioralve perianal hiperemi, disfaji, GÖR benzeri semptomlar, ka-rın ağrısı, ishal, kanlı-mukuslu dışkılama, protein kaybı, ka-bızlık, kilo kaybı, kolik, anoreksi ve demir eksikliği anemi-si bunlardan bazılarıdır (17,22,23).

Ölümle sonuçlanabilen anafilaktik şok nadir ancak hiçakıldan çıkartılmaması gereken bir semptomdur (4). Özel-likle non-IgE tipte daha sık rastlanan şok benzeri sendrom,ortaya çıkan enterokolit nedeniyle oluşmaktadır ve ciddi me-tabolik asidoz, kusma ve ishal tabloya eşlik etmektedir (5).

Tüm gıda alerjileri ele alındığında olguların yaklaşık ya-rısında atopik egzama gibi cilt bulguları, %25 ile %50'sin-de ise gastrointestinal bulgular mevcuttur (19). Sadece annesütü ile beslenen bebeklerde besin alerjisi ortaya çıktıysa buolgularda en sık atopik egzema ve alerjik proktokolit görül-mektedir (24).

Tanısal Yaklaşımİngiltere’de 2011 yılında belirlenen NICE klavuzunda; ai-

lede alerji öykü olması, aynı anda birden çok sistemin etki-lenmesi, tedaviye yanıtsız GÖR bulguları, atopik egzema, ko-lik, kabızlık ve mukuslu dışkılama yakınmaları olan hastalar-

www.kliniktipdergisi.com 15

da öncelikle besin alerjisi tanısının akla getirilmesi belirtilmek-tedir (25). Dolayısı ile her olguda, ailede atopik hastalık var-lığı, çocuğun beslenme öyküsü, olası besin alerjisi bulgula-rının varlığı, herhangi bir ilaç kullanım öyküsü, diyet değişi-mi olduğunda klinikte farklılaşan durumlar sorgulanmalıdır.

Cilt prick testi veya spesifik IgE tayiniIgE aracılı besin alerjilerinin tanısında cilt prick testi veya

spesifik IgE tayini kullanılabilir. Ancak her ikisinin de aynıhastaya yapılması gereksizdir. Sadece cilt prick testinin veyaspesifik IgE'nin pozitif olması herhangi bir klinik bulgu ol-madığında ancak hassasiyeti gösterir (26). IgE aracılı aler-ji varlığında her iki test ile saptanan pozitifliğin miktarı has-talığın prognozunda ve takibinde önemli bilgiler vermek-tedir (17). Spesifik IgE testinde eğer daha yüksek antikortitresi mevcutsa veya cilt prick testinde oluşan reaksiyonunçapı büyükse, bu daha şiddetli bir kliniğin olabileceğini vealerjinin kalıcı olabileceğini akla getirmektedir (27-29). Bu-nun yanında non-IgE tipteki alerjilerde her iki test de nega-tif olarak saptanmaktadır.

Yama TestiSpesifik IgE testinin negatif saptandığı olgularda yama

testinin kullanılması bir seçenek gibi gözükse de bu testle-rin hem yapımı zordur, hem de uzlaşılmış standart değer-leri mevcut değildir. Buna ek olarak, test sonuçlarının okun-ması da zordur. Bu nedenle, besin alerjilerinin tanısında yamatesti şuan için tavsiye edilmemektedir (3).

Total IgE / Spesifik IgE OranıTotal IgE miktarının yüksek olarak tayin edilmesi ve bu-

nun spesifik IgE ile oranlanması besin alerjisi tanısını koy-mada oldukça yararlıdır (30).

İntradermal Testİntradermal test, özellikle duyarlı bireylerde sistemik aler-

jik reaksiyon riski taşıdığı için önerilmemektedir (3).

Spesifik IgG AntikoruAlerjene karşı IgG veya IgG alt grup antikorlarının be-

lirlenmesinin besin alerjisi tanısında hiçbir rolü yoktur veyapılması asla tavsiye edilmemektedir (3, 31).

Besin Alerjilerinde Endoskopinin YeriNedeni açıklanamayan ciddi gastrointestinal semptom-

lar, gelişme geriliği ve demir eksikliği anemisi varlığındahastalara gastroskopi ve kolonoskopi yapılmalıdır. Bu ol-gularda gastroskopinin yapılması besin alerjilerinin diğer has-talıklardan (Çölyak hastalığı, giardiyazis, v.b.) ayırıcı tanı-sının yapılmasında oldukça faydalıdır (32). Gastroskopiy-le saptanan makroskopik ve mikroskopik bulgular özellik-le eosinofilik özofajitin (EÖ), GÖR hastalığından ayrımı-nın yapılmasında faydalı olacaktır.

Proktokolit semptomlarının (kanlı-mukuslu ishal) ön plan-da olduğu olgularda klinik ve laboratuar olarak besin aler-jisi tanısı düşünülüp tedaviye rağmen semptomların sürme-si durumunda kolonoskopinin yapılması gerekebilmektedir.Böyle bir durumda elde edilen makroskopik ve histopato-lojik bulgular besin alerjilerinin enflamatuar barsak hastak-larıyla ayırıcı tanısının yapılmasını sağlayacaktır (3).

Tanısal Besin Eliminasyon TestiÖykü, fizik muayene ve laboratuar testler sonucunda be-

sin alerjisi düşünülen olgularda (spesifik IgE ve cilt pricktesti negatif olsa bile) tanısal besin eliminasyon testi yapıl-ması gerekmektedir. Tanısal eliminasyon testinin süresi müm-

www.kliniktipdergisi.com16

Tablo 1. Besin alerjisinde klinik bulgularSüt çocuğu Büyük çocuk Erken reaksiyonlar

Sindirim sistemi Disfaji Disfaji KusmaKusma Gıda reddiRegürjitasyon DispepsiKarın ağrısı, kolik Regürjitasyonİshal KusmaKanlı dışkılama AnoreksiKabızlık İshalKilo kaybı KabızlıkDemir eksikliği Karın ağrısıDemir eksikliği

Solunum sistemi Burun akıntısı Burun akıntısı HışıltıKronik öksürük Kronik öksürük StridorHışıltı Hışıltı Solunum güçlüğü

Cilt Ürtiker Ürtiker ÜrtikerAtopik egzema Atopik egzema AnjioödemAnjioödem Anjioödem

Genel Anaflaksi Anaflaksi AnaflaksiŞok benzeri sendrom; (ciddi Şok benzeri sendrom; (ciddimetabolik asidoz, kusma, ishal) metabolik asidoz, kusma, ishal)

kün olduğunca kısa tutulmalıdır. Bu süre erken tipte reak-siyonu olan olgularda 3-5 gün olabileceği gibi geç tipte re-aksiyonu olanlarda 2-4 haftaya kadar uzatılabilir. Eliminas-yon süresi içinde semptomlarda düzelme yoksa hastada be-sin alerjisi olma olasılığı oldukça düşüktür. Ancak çocuğunelimine edilen gıdaya değil de başka bir besin öğesine kar-şı alerjisi varsa bu durumda aminoasit bazlı formulalar kul-lanılarak tanısal eliminasyon testi tekrarlanabilir. Hala kli-nik düzelmenin gözlenmemesi durumunda tanı büyük ola-sılıkla besin alerjisi değildir ve bu olgularda ayırıcı tanıdaolan diğer hastalıklar akla getirilmelidir (3,33).

Anne sütü ile beslenen bebeklerde öncelikle alerjen ola-rak şüphelenilen gıda annenin diyetinden çıkartılmalıdır. Şüp-he edilen alerjen İSP ise bu süre içerisinde anneye kalsiyumdesteği yapılmalıdır (1000 mg/gün) (34). Ancak çoklu aler-jen veya mevcut alerjene çapraz reaksiyon varlığında anne-nin diyete alınması her zaman doğru bir tanısal eliminasyontesti yapılmasına olanak sağlayamamaktadır. Bu durumda has-taya tanısal besin eliminasyon testi aminoasit bazlı mamalarile yapılmalıdır. Diğer yandan şiddetli atopik egzama veya bü-yüme geriliği ve / veya hipoproteinemi ve / veya şiddetli ane-mi ile komplike enterokolit varlığında da geçici süre ile ami-noasit bazlı formula ile beslenme yapılması gerekebilecek-tir (35). Her iki durumda da anne sütünün devamı için anne-ye diyet danışmanlığı hizmetinin verilmesi sağlanmalıdır (3).

Standart formula ile beslenen bebeklerde tanısal elimi-nasyon diyeti ilk olarak yoğun hidrolize mamalar ile yapıl-malıdır (14,36). Ancak şiddetli atopik egzama veya büyü-me geriliği ve / veya hipoproteinemi ve / veya şiddetli ane-mi ile komplike enterokolit, anaflaksi, anjioödem veya şokbenzeri sendrom varlığında eliminasyon testi aminoasit baz-lı formula ile yapılmalıdır. Tanısal eliminasyon testi yoğunhidrolize formulalarla yapılan ve 2 hafta geçmesine rağmenherhangi bir yanıt alınmayan olgularda tanıda hala besin aler-jisi ön planda düşünülüyorsa bu durumda eliminasyon tes-ti aminoasit bazlı formulalarla tekrarlanabilir (33).

Besin alerjisi tanısı düşünülen olgularda laktoz intoleran-sı ayırıcı tanıda mutlaka akla getirilmelidir. Ülkemizde bu-lunan yoğun hidrolizat veya aminoasit bazlı formulalar lak-toz içermemektedir. Bu nedenle olası bir laktoz intoleransıdurumunda da eliminasyon testinde olumlu klinik yanıt alı-nabilir ve bu yanlışlıkla besin alerjisi olarak değerlendirile-bilir. Ön planda laktoz intoleransının düşünüldüğü durum-larda eliminasyon diyetine yoğun hidrolizat veya aminoasitbazlı formulalarla değil, sadece laktoz içermeyen formula-larla başlanmasında fayda olacaktır. Ancak hayatı tehdit ede-bilecek akut semptomların varlığında yine de bu olasılık gözardı edilmelidir ve eliminasyon diyeti aminoasit bazlı formu-lalarla yapılmalıdır. Diğer yandan besin alerjisine bağlı en-terokolit varlığında da sekonder laktoz intoleransı gelişip, baş-langıçta verilen laktozsuz formulalar geçici iyilik hali sağ-layabilmektedir. Bu da hastanın besin alerjisi tanısının ko-yulmasında gecikmelere neden olabilecektir (37).

Tanısal eliminasyon testine yanıt alınması durumunda birsonraki basamakta hastaya tıbbi gözetim altında standardi-ze oral provokasyon testi yapılmalıdır (3,33).

Standardize Oral Provokasyon TestiProvokasyon testinde bir yandan eliminasyon testi ile ge-

rileyen semptomlar yeniden ortaya çıkarken diğer yandanbu testle hastada semptomatik tedavi de sağlanabilmekte-dir. 'Çift kör plasebo kontrollü challenge testi' besin alerji-lerinin tanısında altın standart tanı yöntemidir ancak hemuygulanması zor hem de oldukça maliyetlidir. Bu nedenlebunun yerine ilk basamakta standardize açık provokasyontesti yapılmaktadır. Açık provokasyon testi ile 2 hafta için-de eğer hiçbir semptom ortaya çıkmazsa besin alerjisi tanı-sı tamamen dışlanabilmektedir. Eğer açık provokasyon tes-tinde şüpheli belirtiler ortaya çıkarsa veya şiddetli egzemavarlığı mevcutsa bu durumlarda ÇKPKCT yapılmalıdır. An-cak açık provokasyon testinde objektif semptomlar ortayaçıkarsa (tekrarlayan kusma, bronş tıkanıklığı, ürtiker v.b.)bu durumda ÇKPKCT yapılmasına gerek yoktur (3).

İnek sütü alerjilerinin tanısında, yalancı pozitiflikleri en-gellemek için 3 yaş civarındaki çocuklarda provokasyon tes-ti laktozsuz sütle yapılmalıdır. İlk bir yaşta provokasyon tes-ti inek sütü ile değil de inek sütü bazlı standart formulalar-la yapılmalıdır. Bir yaşın üzerinde ise provokasyon testin-de inek sütü tercih edilebilir.

Oral provokasyon testinde kullanılacak alerjenler müm-kün olduğunca minimal dozlardan başlanılmalı, 30 dakika ara-larla artışlar yapılmalıdır. İnek sütü için öncelikle 1, ardın-dan 3, 10, 30 ml şeklinde kademeli arttırılarak test yapılabi-lir. Ancak erken ve ciddi reaksiyonları olabileceği düşünü-len hastalarda bu dozların 1/10'u kadar seyreltilmesi ve de-neme aralarının açılması gerekebilmektedir. Testin yapıldı-ğı her olguda her türlü ciddi semptomun ortaya çıkabilece-ği düşünülmeli ve test hastanede, her türlü medikal donanı-mın olduğu bir ortamda doktor eşliğinde yapılmalıdır (38,39).

TedaviBesin alerjilerinin tedavisinde ilk tercih, alerjen olan be-

sinin diyetten çıkartılmasıdır. Oral veya dil altı uygulananimmünoterapi tedavileri, hala tam olarak etkinliği kanıtlan-mamış ama deneme aşamasında olan tedavi yöntemleridir(40). Diğer yandan alerjen içeren gıda maddelerini ısıtarakprotein yapılarının bozulması tekniği ile elde edilen gıda-lar da özellikle 2 yaşın üzerinde çocuklarda iyi tolere edi-lebilmektedir ve aynı zamanda tolerans indüksiyonunu hız-landırmaktadır (41). Çeşitli alerjenlere göre süreleri değiş-mekle beraber, çocukların beslenmesinden alerjen içeren gı-dalar çıkartılmalıdır. İnek sütü alerjisi için bu tedavi amaç-lı gıda eliminasyonu, minimum 6 ay veya 9-12. aya kadarolmalıdır. Özellikle Ig-E tip olup ciddi reaksiyonu olan ço-cuklarda bu süre daha da uzayabilmektedir. Ig-E bağımlı re-aksiyonu gelişenlerde, spesifik Ig-E düzeyleri tekrar çalı-şılmalı ve klinikle beraber düşüş de saptanırsa ancak teda-vi sonlandırılmalıdır (17).

Anne sütü ile beslenen bebeklerde ilk aşamada annenindiyeti iyi sorgulanmalıdır ve olası alerjen olarak görünen gıdamaddesi diyetten elimine edilmelidir. Bundan sonra, semp-tomun geç veya erken oluşuna göre 4-6 haftaya kadar süre-

www.kliniktipdergisi.com 17

bilecek bir zaman diliminde klinik düzelmenin görülmesi ge-rekmektedir. Düzelmenin olmaması durumunda diyeteuyumsuzluk veya olası çoklu besin alerjileri akla getirilme-lidir. Bu durumda anne diyeti tekrar gözden geçirilmeli vedüzenleme yapılmalıdır. Yine başarı sağlanamazsa yoğun hid-rolizat veya aminoasit bazlı formula, beslenmede gündemegelmelidir. Ancak ciddi anaflaksi varlığında veya hipopro-teinemiyle giden ağır enteropati durumunda ilk basamak te-davide aminoasit bazlı mama seçilmelidir (42). Ayrıca annesütünün miktar olarak yeterli olmadığı durumlarda hem annediyete alınarak emzirme devam ettirilmeli hem de ek olarakyoğun hidrolizat veya aminoasit bazlı formula verilmelidir.

Anne sütünün olmadığı, standart formulalarla beslenme-nin yapıldığı çocuklarda veya ek beslenmeye geçilenlerdeöncelikle standart formula ya hidrolizat ya da aminoasit for-mula ile değiştirilmelidir. Diğer yandan ek besin olarak ve-rilen gıdaların hepsi gözden geçirilmeli, bu gıdaların diye-te sokulduğu zamanla ortaya çıkan semptomlar arasında iliş-ki aranmalıdır. Olası alerjen olarak saptanan gıdalar da te-ker teker diyetten elimine edilmelidir.

Yoğun hidrolizat formulalar, moleküler ağırlığı <3000daltonun altında protein içeren mamalardır. İnek sütü pro-teini alerjisi olan çocukların bir çoğu yoğun hidrolizat for-mulayı iyi tolere edebilmektedir (43). Protein kaynağı ser-best aminoasitlerden oluşan aminoasit bazlı mamalar ise yo-ğun hidrolizat mamayla reaksiyon olması durumunda iyi birseçenektir. Anaflaksi, şok benzeri sendrom, hipoalbümine-minin eşlik ettiği enterokolit durumlarında aminoasit baz-lı formula ilk seçenek olmaktadır (42).

Ek besin alanlarda veya diyete ek besin gireceği haller-de, her gıda maddesi tek tek diyete katılmalıdır. Bu aynı za-manda olası alerjenleri belirlemede ve çapraz reaksiyon ve-ren gıdaları anlamada aileye ve hekime bilgi verecektir.

Sonuç olarak; besin alerjileri çok sık görülen ve genel-likle doğru tanı konulamayan bir hastalık grubudur. Öykü,fizik muayene ve laboratuar testleri sonucu besin alerjisi dü-şünülen olgularda anaflaksi ve/veya net bir şekilde erken tipreaksiyon varsa tanı amaçlı diyet eliminasyonu yapmayı bilebeklemeden doğrudan alerjen diyetten kesilip, spesifik IgEtesti veya cilt prick testi yapılmalıdır. Testin pozitif çıkma-sı durumunda tanı artık IgE tip besin alerjisidir. Eğer test ne-gatif çıkarsa olguda hiç besin alerjisi olmayabileceği gibi non-IgE besin alerjisi de olabilir. Bu nedenle standardize oral pro-vokasyon testi yapılır, pozitif saptanması halinde ise tanı non-IgE besin alerjisidir. Diğer yandan öykü, fizik muayene velaboratuar testleri sonucu besin alerjisi düşünülen olgular-da anaflaksi ve/veya net bir şekilde erken tip reaksiyon var-lığı dışında başka semptomlar varsa, tanısal eliminasyon tes-ti uygulanmalıdır. Klinik semptomlarda düzelme görülmez-se besin alerjisi tanısı dışlanabilir, ancak semptomlarda ge-rilemenin saptanması durumunda bu olgulara standardize oralprovokasyon testi de yapılmalıdır. Negatif saptanması duru-munda tekrar besin alerjisi tanısından uzaklaşılır. Pozitif bu-lunması halinde ise tanı besin alerjisidir. Bu grup hastalar-da spesifik antijen testi veya cilt prick testi yapılırsa reaksi-yonun hangi tip olduğu da anlaşılmış olur (17; Şekil 1).

Kaynaklar1. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, et al. A revised nomen-

clature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI no-menclature task force. Allergy 2001;56:813-24.

2. Sicherer SH. Epidemiology of food allergy. J Allergy Clin Immunol2011;127:594–602.

3. Boyce JA, Assa’ad A, Burks AW, et al. Guidelines for the diagnosisand management of food allergy in the United States: report of theNIAID sponsored expert panel. J Allergy Clin Immunol2010;126:1–58.

4. Sampson HA, Mendelson L, Rosen JP. Fatal and near-fatal anaphy-lactic reactions to food in children and adolescents. N Engl J Med1992;327:380–4.

5. Sicherer SH. Food protein-induced enterocolitis syndrome: case pre-sentations and management lessons. J Allergy Clin Immunol2005;115:149–56.

6. Baig MA, Qadir A, Rasheed J. A review of eosinophilic gastroente-ritis. J Natl Med Assoc 2006;98:1616–9.

7. Katz A, Goldman H, Grand R. Gastric mucosal biopsy in eosinop-hilic (allergic) gastroenteritis. Gastroenterology 1977;73:705–9.

8) Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H, et al: World Allergy organiza-tion (WAO) diagnosis and rationale for action against Cow's milkallergy (DRACMA) guidelines. World Allergy Organ J 2010;3:57–161.

9. Rona RJ, Keil T, Summers C, et al. The prevalence of food allergy:a meta-analysis. J Allergy Clin Immunol 2007;120:638–46.

10. Venter C, Pereira B, Voigt K, et al. Prevalence and cumulative in-cidence of food hypersensitivity in the first 3 years of life. Allergy 2008;63:354–9.

11. Venter C, Arshad SH. Epidemiology of food allergy. Pediatr Clin NorthAm 2011;58:327–49.

12. Sampaio G, Marinho S, Prates S, Morais-Almeida M, Rosado-Pin-to J. Transient vs. persistent cow's milk allergy and development ofother allergic diseases. Allergy 2005;60:411–2.

13. Nielsen RG, Bindslev-Jensen C, Kruse-Andersen S, et al. Severe gas-troesophageal reflux disease and cow milk hypersensitivity in infantsand children: disease association and evaluation of a new challen-ge procedure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:383–91.

14) Eggesbo M, Botten G, Halvorsen R, et al. The prevalence ofCMA/CMPI in young children: the validity of parentally perceivedreactions in a population-based study. Allergy 2001;56:393–402.

15. Fiocchi A, Schunemann HJ, Brozek J, et al. Diagnosis and rationa-le for action against cow’s milk allergy (DRACMA): a summary re-port. J Allergy Clin Immunol 2010;126:1119–28.

16. Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H, et al. World Allergy Organi-zation (WAO) diagnosis and rationale for action against cow’s milkallergy (DRACMA) guidelines. Pediatr Allergy Immunol2010;21:1–125.

17. Koletzko S, Niggemann B, Arato A, et al. Diagnostic approach andmanagement of cow's-milk protein allergy in infants and children:ESPGHAN GI Committee practical guidelines. J Pediatr Gastroen-terol Nutr 2012;55:221-9.

18. Venter C, Brown T, Shah N, Walsh J, Fox AT. Diagnosis and ma-nagement of non-IgE-mediated cow's milk allergy in infancy - a UKprimary care practical guide. Clin Transl Allergy 2013;3:23.

19. Klemola T, Vanto T, Juntunen-Backman K, et al. Allergy to soy for-mula and to extensively hydrolyzed whey formula in infants with cow’smilk allergy: a prospective, randomized study with a follow-up to theage of 2 years. J Pediatr 2002;140:219–24.

20. Reche M, Pascual C, Fiandor A, et al. The effect of a partially hydroly-sed formula based on rice protein in the treatment of infants with cow’smilk protein allergy. Pediatr Allergy Immunol 2010;4:577–85.

21. Shek LP, Bardina L, Castro R, et al. Humoral and cellular respon-ses to cow milk proteins in patients with milk-induced IgE-media-ted and non-IgE-mediated disorders. Allergy 2005;60:912–9.

22. Spergel JM. Eosinophilic esophagitis in adults and children: eviden-ce for a food allergy component in many patients. Curr Opin AllergyClin Immunol 2007;7:274–8.

23. Arvola T, Ruuska T, Keranen J, et al. Rectal bleeding in infancy: cli-nical, allergological, and microbiological examination. Pediatrics2006;117:760–8.

24. de Boissieu D, Matarazzo P, Rocchiccioli F, et al. Multiple food al-lergy: a possible diagnosis in breastfed infants. Acta Paediatr1997;86:1042–6.

25. National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE. Diag-nosis and assessment of food allergy in children and young peoplein primary care and community settings. London; 2011.www.nice.org.uk/CG116. 2011.

26. Fox AT, Lloyd K, Arkwright PD, et al. The RCPCH care pathwayfor food allergy in children: an evidence and consensus based na-tional approach. Arch Dis Child 2011;96:25–9.

27. Skripak JM, Matsui EC, Mudd K, et al. The natural history of IgE-mediated cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1172–7.

28. Celik-Bilgili S, Mehl A, Verstege A, et al. The predictive value of spe-cific immunoglobulin E levels in serum for the outcome of oral foodchallenges. Clin Exp Allergy 2005;35:268–73.

29. Verstege A, Mehl A, Rolinck-Werninghaus C, et al. The predictivevalue of the skin prick test weal size for the outcome of oral food chal-lenges. Clin Exp Allergy 2005;35:1220–6.

30. Mehl A, Verstege A, Staden U, et al. Utility of the ratio of food-spe-cific IgE/total IgE in predicting symptomatic food allergy in child-

ren. Allergy 2005;60:1034–9.31. Stapel SO, Asero R, Ballmer-Weber BK, et al. Testing for IgG4 aga-

inst foods is not recommended as a diagnostic tool: EAACI task for-ce report. Allergy 2008;63:793–6.

32. Nielsen RG, Fenger C, Bindslev-Jensen C, et al. Eosinophilia in theupper gastrointestinal tract is not a characteristic feature in cow’smilk sensitive gastro-oesophageal reflux disease. Measurement bytwo methodologies. J Clin Pathol 2006;59:89–94.

33. de Boissieu D, Dupont C. Allergy to extensively hydrolysed cows’ milkproteins in infants: safety and duration of amino acid-based formu-la. J Pediatr 2002;141:271–3.

34. Institute of Medicine. Nutrition During Pregnancy and Lactation: AnImplementation Guide. 2nd ed. Washington, DC: Institute of Medi-cine;1992.

35. Isolauri E, Tahvanainen A, Peltola T, et al. Breast-feeding of aller-gic infants. J Pediatr 1999;134:27–32.

36. Host A, Koletzko B, Dreborg S, et al. Dietary products used in in-fants for treatment and prevention of food allergy. Joint statementof the European Society for Paediatric Allergology and Clinical Im-munology (ESPACI) Committee on Hypoallergenic Formulae andthe European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatologyand Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch Dis Child1999;81:80–4.

37. Niggemann B, von Berg A, Bollrath C, et al. Safety and efficacy ofa new extensively hydrolyzed formula for infants with cow’s milk pro-tein allergy. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:348–54.

38. Niggemann B, Beyer K. Diagnosis of food allergy in children: towarda standardization of food challenge. J Pediatr Gastroenterol Nutr2007;45:399–404.

39. Bindslev-Jensen C, Ballmer-Weber BK, Bengtsson U, et al. Standar-dization of food challenges in patients with immediate reactions tofoods—position paper from the European Academy of Allergologyand Clinical Immunology. Allergy 2004;59:690–7.

40. Staden U, Blumchen K, Blankenstein N, et al. Rush oral immunot-herapy in children with persistent cow’s milk allergy. J Allergy ClinImmunol 2008;122:418–9.

41. Staden U, Rolinck-Werninghaus C, Brewe F, et al. Specific oral to-lerance induction in food allergy in children: efficacy and clinicalpatterns of reaction. Allergy 2007;62:1261–9.

42. Isolauri E, Sutas Y, Makinen-Kiljunen S, et al. Efficacy and safetyof hydrolyzed cow milk and amino acid-derived formulae in infantswith cow milk allergy. J Pediatr 1995;127:550–7.

43. Greer FR, Sicherer SH, Burks AW. Effects of early nutritional inter-ventions on the development of atopic disease in infants and child-ren: the role of maternal dietary restriction, breastfeeding, timingof introduction of complementary foods, and hydrolyzed formulae.Pediatrics 2008;121:183–91.

www.kliniktipdergisi.com 19

Genç Pediatristler Dergisi Cilt: 1 Sayı: 1 Mart - 2015

Derleme - Review

Serhat GÜLER 1, Burak TATLI 2

1 Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı2 İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı

Tel/phone: +90 505 758 89 93E-mail: serhatguler@hotmail.comYazışma Adresleri /Address for Correspondence: Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nörolojisi BD.

Anahtar Sözcükler:Hipotoni, Konjenital glikolizasyon bozuklukları, Yenidoğan

Keywords:Hypotonia, Congenital disorders of glycosylation, Newborn

Clinical and Etiological Evaluation of the Hypotonic Infant

ÖzetHipotoni yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde sık kar-

şılaşılan, aileyi ve hekimi tanı konurken zor ve zaman alanbir sürece sokan nörolojik bir semptomdur. Birçok metabo-lik, nörodejeneratif ve genetik hastalık karşımıza hipotonibulgusu ile gelebilir. Konjenital glikolizasyon bozuklukla-rı (CDG) bu dönemde hipotoni ile gelebilen fenotipik ve ge-netik çeşitliliğe sahip bir hastalık grubudur. Süt çocukluğudöneminden itibaren hipotoni nedeni ile tetkik edilen veCDG-1a tanısı konulmuş bir olgu sunulmuştur. Ardından hi-potonide ayırıcı tanıya giren hastalıkların klinik ve labora-tuvar bulguları tartışılıp, farklılıkları vurgulanmıştır. Has-talar büyüdükçe dismorfik ve hastalıklara özgü bulgular dahabelirginleşebilmektedir. Bu, yeni ön tanıların ortaya çıkma-sına ve bazı tetkiklerin tekrarlanmasına neden olmaktadır.Bu nedenle hipotoni nedeniyle tetkik edilen her hasta baş-langıçta dikkatli şekilde değerlendirilmeli ve takiplerinde-ki değişimler dikkatli şekilde kaydedilmelidir.

AbstractHypotonia is one of the challenging neurologic symptoms

that rises anxiety in families and clinicians. It may be thefirst symptom of various metabolic, neurodegenerative andgenetic diseases. Congenital glycosylation defects (CDG)is one of them with a wide range of phenotypic variability.This report presents a patient with neonatal hypotonia whowas later diagnosed as CDG-1a. We further discuss the ot-her similar conditions presenting with hypotonia. During thefollow up of patients dysmorphic findings and clinical se-

verity may be more prominent leading to a different diag-nosis and re-performing laboratory workout. For this rea-son we emphasize the importance of a careful initial exa-mination and follow up.

GirişHipotoni eklemlerin pasif hareketlerine karşı kasın gös-

terdiği dirençte azalmadır. Yenidoğan ve süt çocukluğu dö-neminde sık karşılaşılan bu nörolojik bulgu aileyi ve heki-mi tanısını konulması zor, zaman alan bir sürece sokmak-tadır. Bu dönemde birçok metabolik, nörodejeneratif ve ge-netik hastalık karşımıza hipotoni ile gelebilir (1). Tanıdakigecikme klinik ilerleme ve kötüleşmeye, genetik hastalık-larda diğer kuşakların etkilenmesine, metabolik hastalıklar-da geri dönülmez nörolojik ve mental hasara neden olmak-tadır. Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG) çoklusistemik tutulumla seyreden fenotipik ve genetik çeşitlili-ğe sahip bir spektruma sahiptirler. Burada süt çocukluğu dö-neminden itibaren hipotoni nedeni ile tetkik edilen ve CDG-1a tanısı konulmuş bir olgu sunulmuştur. Ardından hipoto-nide ayırıcı tanıya giren hastalıkların klinik ve laboratuvarbulguları tartışılıp, farklılıkları vurgulanmıştır.

Olguİki aylıkken hipotonik bebek tanısı ile tetkik edilmeye

başlanan fakat hekim takibinden çıkmış olan 12 aylık erkekhasta polikliniğimize izlem için başvurdu. Hastanın özgeç-mişinde 2800 gram ağırlığında normal doğum ile dünyayageldiği ve ikinci ayında baş tutmasının olmaması üzerine tet-

Hipotonik Süt Çocuğunda Klinik ve Etiyolojik Değerlendirme

www.kliniktipdergisi.com20

kik edilmeye başlandığı öğrenildi. Sağlıklı anne ve babanınilk çocuğu olan hastanın ailesinde nörolojik, kalıtsal ve me-tabolik hastalık öyküsü yoktu. Gebelik öyküsünde ilaç veteratojen madde alımı öyküsü saptanmadı. On sekiz aylıkgelişimine bakıldığında altı aylıkken başını tuttuğu, 15 ay-lıkken oturduğu bilgisi alındı. Dört aylıkken çekilen beyinmanyetik rezonans görüntülemesinde (MR) serebellar hipo-plazi görülen hastaya fizik tedavi rehabilitasyon başlandı-ğı, ardından doktor kontrolünden çıktığı öğrenildi.

Hastanın muayenesinde; mikrosefali (baş çevresi: 42 cm,<3p), gözlerde strabismus, düşük ve geniş arklı kulaklar, yük-sek damak, içe dönük meme başları, sırt ve kalça bölgesin-de deri altında şişlikler görüldü. Gövdede ön yüzde ve sırt-ta yaygın peteşiyal döküntüler mevcuttu (Şekil1-3). Nöro-lojik muayenesinde gövdede ve ekstremitelerde belirgin hi-potoni, alt ve üst ekstremitelerin tonusunda ve derin tendonreflekslerinde (DTR) azalma saptandı. Alt ekstremitelerdeplantar yanıtın negatif olduğu; desteksiz kısa süreli, destek-li oturabildiği izlendi. Hastanın geçmişteki metabolik tara-malarında idrar organik asitleri, tandem-kütle spektromet-re, kan ve idrar aminoasit, amonyak, laktat değerlerinin nor-mal olduğu görüldü. Beyin MR' ında serebellar hipoplazi iz-lendi. Tam kan sayımında beyaz küre: 12.600/µl, trombo-sit: 55.000/µl, hemoglobin: 12.3 g/dl bulundu. Biyokimya-sal rutin tetkiklerinde özellik saptanmadı. Hastanın klinik,laboratuvar ve radyolojik bulguları doğrultusunda transfe-rin izoelektrik odaklanması gönderildi. Sonuç Tip 1 patern-

le uyumlu bulundu. Bu da klinik olarak CDG-1 ile uyum-lu idi. Genetik incelemede PMM2 /R141H mutasyonu bu-lunması üzerine CDG-1a tanısını aldı.

www.kliniktipdergisi.com 21

Şekil 1. Mikrosefali, düşük ve geniş arklı kulaklar, içe dö-nük meme başları.

Şekil 2. Kalça bölgesinde lipodistrofi ve sırtta yaygın peteşi-yal döküntüler

Şekil 3. Sırt bölgesinde lipodistrofi ve yaygın peteşiyal dö-küntüler

TartışmaGlikolizasyon; glikanların proteinlere ve lipidlere taşın-

ması anlamına gelmektedir. Bu transferdeki problemlerKonjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG) ismi altında fe-notipik ve genetik çok heterojen bir grup hastalığa neden olur-lar. İlk defa Belçika’ da 1980 yılında tanımlanmıştır (2). Hergeçen yıl sayıları artmaya devam etmektedir. İlk tanımlananenzim eksikliği fosfomannomutaz (PPM) dır. CDG-1a ismi-ni alan bu tipi otozomal resesif kalıtılır (OMIM # 212065).CDG; protein N-glikozilasyon, protein O-glikozilasyon, kom-bine N- ve O-glikozilasyon ve lipid glikozilasyon bozukluk-ları olmak üzere 4 grup altında toplanabilir. Biz en sık pro-tein N-glikozilasyon bozukluklarını görmekteyiz. Bu grupCDG Tip I ve II olarak 2 ana gruba ayrılmıştır. CDG-I ’desitozol ve endoplazmik retikulumda (ER) N-glikan oluştu-rulması ve proteinlere taşınmasında, CDG-II’ de ise ER vegolgide N-glikan işlenmesinde bozukluk vardır (3).

CDG-1a’ da en sık görülen bulgular yenidoğan dönemin-de hipotoni, içe dönük meme başları ve derialtı yağ yastık-çıklarıdır. Hastamızın 18 aylık muayenesinde de bu bulgu-lar mevcuttu. Hastalarda düşük kulak, üçgen yüz, geniş alın,ince üst dudak gibi dismorfik özellikler görülebilir. Bu has-talıkta herhangi bir organ ve sistem, hafif veya ağır şekildeetkilenebilir. Çoklu sistem tutulumu nedeni ile en sık mito-kondriyal hastalıklar ile karıştırılmaktadırlar. Klinik olarakaçıklanamayan sendromu olan her hastada mutlaka CDG dü-şünülmeli ve araştırılmalıdır (4). CDG-1a’nın klinik özellik-leri Tablo 1.’de özetlenmiştir. Tanıda serum transferin izo-elektrik odaklanma testi kullanılmaktadır. Ancak gerçek tanıiçin PPM mutasyonu araştırılmalıdır.

CDG-1a tanısı alan hastaların yaklaşık % 20' si infantildönemde hepatik yetmezlik, kardiyomiyopati, perikardiyalefüzyon, sepsis ve multiorgan yetmezliği nedeni ile hayatı-

nı kaybeder. Çocukluk çağında ataksi, mental retardasyon,retinitis pigmentoza ve eklem kontraktürleri görülebilir. Buhastalarda klinikte inme nedeni ile akut kötüleşmeler görü-lebilmektedir. Erişkin çağda hipergonodotropik hipogonadizm,inme atakları, ilerleyici retinitis pigmentoza ve periferik nö-ropati önemli klinik özellikleridir. Fakat infantil dönemde-ki hipotoni özellikle bu dönemde birçok metabolik, nörolo-jik ve genetik hastalıkla karışmasına neden olur. CDG-1a’da tanı sonrası etkin bir tedavi olmamakla birlikte, destek te-davisi ve aileye genetik tanı verilmesi açısından molekülertanı önem taşımaktadır (5). Diğer bir protein N-glikozilas-yon bozukluğu olan CDG-2 ve onun alt tipleri CDG-1’e na-zaran daha nadir gözükmektedir. O-glikozilasyon bozukluk-ları arasında Konjenital muskuler distrofiler (Walker-War-burg Sendromu, Fukuyama hastalığı ve kas-göz-beyin has-talığı) ve Ehler-Danlos sendromu yer almaktadır (4).

Hastamızın ilk aylarda hekime getirilme nedeni, aileninifadesiyle, hipotonidir. Ancak o dönemde kontrolden çıkma-ları tanının gecikmesine neden olmuştur. Aile kalça bölge-sinde yağ yastıkçıklarını erken dönemde fark etmedikleri-ni ancak ilerleyen aylarda boyutlarında büyüme sonucu gör-düklerini ilettiler. Burada hipotoni tanısında, hastanın takip-lerindeki değişimlerin dikkatli şekilde not edilmesi gerek-liliği daha iyi anlaşılmaktadır. Hastalar büyüdükçe dismor-fik bulgular ve hastalıklara özgü bulgular daha belirginleş-mekte; bu da yeni ön tanıların düşünülmesini ve bazı tetkik-lerin tekrarlanmasını gerekli kılmaktadır.

Normal tonus için santral ve periferik sinir sisteminin sağ-lam olması gerekmektedir. Bu nedenle beyin, omurilik, pe-riferik sinirler ve kas hastalıklarına bağlı olarak hipotoni ola-bilir. Klinik olarak 2 tip tonus vardır: fazik ve postural tonus.Fazik tonus, ekstremitenin hareketlere karşı pasif direncidir.Postural tonus ise aksiyel kasların, pasif hareketlere karşı di-rencidir. Nöromusküler hastalıklar yenidoğan döneminde en

www.kliniktipdergisi.com22

Tablo 1. CDG-1a klinik özelliklerNöroloji Aksiyal hipotoni; periferik nöropati; hiporefleksi; gelişme geriliği; nöbetler; inme;

mikro ve makrosefali; miyopatiGastroenteroloji Kusma; protein kaybettiren enteropati; karaciğer fonksiyon bozukluğu; hepatomegali; kronik ishalYenidoğan Hidrops; asit; plevral efüzyon; çoklu organ yetmezliği; SGA; hipoton bebekHematoloji Trombositopeni; koagülopati; tromboz; anemi; lökositozEndokrinoloji Hiperinsulinemik hipoglisemi; hipotiroidizm; hipergonadotropik hipogonadizm; büyüme geriliğiİskelet sistemi Osteopeni; eklem kontraktürleri; kifoz / skolyoz; kısa ekstremite; artrogripozisGöz Anormal göz hareketleri; şaşılık; katarakt; retinitis pigmentoza; nistagmus; kortikal körlükNefroloji Nefrotik sendrom; tübülopati; kistik böbrekler, genişlemiş böbreklerİmmunoloji Tekrarlayan enfeksiyonlar; hipogammaglobülinemiDermatoloji Anormal yağ dağılımı, içe dönük meme başlarıNefroloji Nefrotik sendrom; tübülopati; kistik böbrekler, genişlemiş böbreklerRadyoloji Serebellar hipoplazi, olivopontoserebellar hipoplazi; gecikmiş miyelinizasyonHistoloji Karaciğer fibrozu; karaciğer sirozu; hepatositlerde lamellar inklüzyonlar; böbrekte mikrokistlerKardiyoloji Kardiyomiyopati; perikardiyal efüzyon, kardiyak iskemi, perikardiyal tamponadBiyokimya Hipoalbuminemi; transaminaz yüksekliği; düşük kolesterol, trigliserid; azalmış antitrombin III ; azalmış

Faktör VIII, IX ve XI; azalmış Protein C ve S; yüksek FSH, LH ve prolaktin; düşük serbest T4; yüksek ferritin

sık hipotoni ve kas güçsüzlüğü nedeni ile karşımıza gelirler.Fakat bu şikayetler sadece nöromusküler hastalıklara özgüldeğildir. Yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde karşımızaçıkan sepsis, metabolik ve genetik hastalıklar da hipotoni vekas güçsüzlüğü şeklinde karşımıza gelmektedirler (1).

Hipotonik bebek tanısının aydınlatılabilmesi için önce-likle detaylı bir gebelik ve doğum öyküsü alınmalı, aile öy-küsü iyi sorgulanmalı ve aile ağacı çıkarılmalıdır. Özgeç-mişte hipotoni, kas güçsüzlüğü, genetik ve metabolik has-talık varlığı ayırıcı tanıda çok önem taşımaktadır. Anneninyaşı, gebelik döneminde kullandığı ilaçlar, karşılaştığı te-ratojen maddeler, bebeğin anne karnındaki hareketleri,polihidroamniyoz, gebelik dönemindeki hikaye mutlaka sor-gulanmalıdır. Doğumda travma, hipoksi, düşük APGAR sko-ru, konjenital malformasyonlar, dismorfik bulgular ayırı-cı tanıda hekim için çok önemlidir (6). Anamnez sonrası ay-rıntılı fizik muayene, sonraki aşamada yapılacak tetkikleriçin rehber olmaktadır. Tanıda en önemli kısım fizik mua-yenedir. Bu nedenle bebek tamamen soyulmalı ve her mua-yene bulgusu kaydedilmelidir (1, 6).

Hipotonik bebeklerin muayenesinde nörolojik muayeneyanında sistemik bulgular; ağırlık, boy ve baş çevresi per-sentilleri, kardiyak, solunum ve karın muayene bulguları, dis-morfik bulgular, ekstremitelerde asimetri, atrofi, hipertrofi,eklem laksitesi ve kontraktürlerin varlığı kaydedilmelidir.DTR' lerin alınamaması ya da zayıf alınması durumunda altmotor nöron, ön boynuz, sinir kas kavşağı ve kasları tutanhastalıklar; artmış olduğu durumlarda ise üst motor nöron has-talıkları düşünülmelidir. Yüksek damak, büyük dil (depo has-talıkları), dilde fasikülasyon (ön boynuz motor nöron has-talıkları), pitozis ve eksternal oftalmopleji (miyastenik sen-dromlar), katarakt ve/veya pigmenter retinopati (peroksizo-mal bozukluklar), lens dislokasyonu (sülfit oksidaz veya mo-libden kofaktör eksikliği), meme başlarının ayrık olması (li-podistrofi veya konjenital glikozilasyon bozuklukları) iç or-ganlarda büyüme (depo hastalıkları) hipotonik bebeklerde-ki sistemik muayene bulgularından bazılarıdır (1, 6, 7).

Muayene sırasında hipotoninin santral mi yoksa perife-rik nedenlerden mi kaynaklandığı anlaşılabilir. Santral hi-potonide kas gücü belirgin azalmazken, periferik hipotoni-de kas gücündeki azalma belirgindir. DTR artışı ve yer çe-kimine karşı hareketler santral hipotonide görülürken, pe-riferik hipotonide DTR' ler azalmış ve yerçekimine karşı ha-reket belirgin azalmıştır. Periferik hipotonide yüz ve diyaf-ram kasları santral hipotoniye nazaran daha sık tutulmak-tadır (7). Yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde tonus mua-yenesinde uygulanan manevralar vardır. Ventral süspansi-yon, aksiller süspansiyon, eşarp belirtisi ve traksiyon kul-lanılan başlıca manevralardır. Hastanın takvim yaşına görebu manevraların muayene bulguları değişmektedir. Hipo-tonisi görülen hastalarda tanıya gidebilmek için ikinci aşa-ma, laboratuvar tetkiklerini içermektedir (8).

Laboratuvar Anamnez ve fizik muayene bulgularına göre hipotoni

düşünülen olgularda biyokimyasal, metabolik, genetik ve

elektrofizyolojik tetkiklerden yararlanılmaktadır. Kreati-nin fosfokinaz (CK), amonyak, ürik asit, lipidler, laktat,pirüvat, idrar ve kan aminoasitleri, tandem-kütle spektro-metre, idrar organik asitleri, çok uzun zincirli yağ asitle-ri ve transferin izoelektrik odaklama yapılacak biyokim-yasal ve metabolik tetkiklerdir (1, 6). Santral hipotoni dü-şünülen hastalarda önce kraniyal görüntüleme, ardındangenetik tetkikler yapılmalıdır. Kromozom analizi ile ya-pısal (duplikasyon, delesyon, trizomi) kromozomal ano-malileri saptanabilir. Muayenede şüphenildiği takdirde öz-gül hastalıklara yönelik mutasyon analizleri ikincil plan-da gerçekleştirilir. Kraniyal görüntülemede MR ve bilgi-sayarlı tomografi (BT) seçimi tüm anamnez, muayene velaboratuvar bulgularına göre karar verilerek seçilmektedir(9). Periferik hipotonide elektromiyelografi (EMG) tanı veayırıcı tanı için çok önemlidir. Fakat yenidoğan ve süt ço-cukluğu döneminde teknik nedenlerden dolayı uygulanma-sı, yorumlanması ve güvenilirliği düşüktür. EMG' de si-nir iletim hızı anormallikleri ve motor ünite potansiyelle-rindeki amplitüd ve şekil anormallikleri saptanır. Lezyo-nun yeri, miyopatik mi yoksa nöropatik mi olduğu tespitedilir. Özellikle spinal muskuler atrofi, herediter sensöri-motor nöropatiler, konjenital myasteni, infantil botulizmve muskuler distrofi tanısı için EMG çok önemlidir (10).

Hipotonik bebek tanısında kullanılan diğer bir yöntemkas biyopsisidir. Bu yöntemle immünhistokimyasal boya-lar ve elektron mikroskopi kullanılarak konjenital muskü-ler distrofiler, metabolik miyopatiler, mitokondriyel miyo-patiler, yapısal miyopatiler gibi musküler hastalıkların ta-nısı konulabilmektedir (1, 10).

EtiyolojiHipotoni, etiyolojik nedene ve yerleşimine göre

ikiye ayrılır:1‐ Santral hipotoni2‐ Periferik hipotoni

Santral HipotoniSüt çocuklarında hipotoninin en sık nedeni santral sinir

sistemi (SSS) bozukluklarıdır. Erken dönemlerde kas gücün-de belirgin azalmanın olmadığı hipotoni şeklidir. Tablo 2’desantral hipotoninin en sık nedenleri ve tanı için yapılmasıgereken tetkikler yazılmıştır. Bu hastalarda DTR' ler nor-mal ya da hiperaktiftir. Moro refleksi ve diğer yenidoğan ref-lekslerinin devamı SSS bozukluğunu düşündürmelidir.Mikrosefali, dismorfik muayene bulguları, iç organ malfor-masyonları bu hastalarda gözlenebilen diğer özelliklerdir (11).

Serebral MalformasyonlarKortikal gelişim anormallikleri, süt çocukluğunda hi-

potoni, mikrosefali, epileptik nöbet ve yaşıtlarına göre ge-lişme geriliği ile karşımıza gelirler. Beyin MR ile tanı kon-maktadır. İzole olarak karşımıza gelebildikleri gibi, bir sen-dromun (Aicardi Sendromu, Perisilvian sendrom) parça-sı da olabilirler. Şizensefali, lizensefali, polimikrogri, ho-

www.kliniktipdergisi.com 23

loprozensefali ve korpus kallozum agenezisi en sık rast-lanılan serebral malformasyonlardır. Yüksek rezolüsyon-lu radyolojik görüntüleme yöntemlerinin keşfi, serebral ge-lişimsel malformasyonların sayısında artışa neden olmuş-tur. Etiyoloji birçok hastada aydınlatılamamaktadır. Em-briyogenez sırasında araya giren genetik ve çevresel ne-denler malformasyonların gelişimine katkıda bulunmak-tadır. Hem etiyolojik ve hem de fenotipik olarak oldukçaheterojen tablolara neden olan serebral malformasyonlar-da tanı için mutlaka genetik analiz yapılmalıdır. Aileye ve-rilen genetik danışmanlık sonraki gebeliklerde prenatal de-ğerlendirme için çok önemlidir (12). Şekil 4’te hipotoni,gelişme geriliği, dirençli epileptik nöbetleri olan lizense-fali ve holoproensefalisi olan bir hastanın MR görüntüle-ri sunulmuştur.

Kromozomal Bozukluklar ve Genetik Sendromlar Atipik yüz görünümü, el ve ayakta dismorfik bulgular,

mental retardasyon ve/veya diğer organ malformasyonlarıgörülen hastalarda mutlaka genetik nedenler araştırılmalı-dır. Down sendromu (sıklığı 1/600), Prader Willi sendro-mu (sıklığı 1/2500), Angelman sendromu, Joubert sendro-mu hipotoninin belirgin olduğu, en çok bilinen genetik sen-dromlardır (13). Karyotip, hastalığa özel moleküler gene-tik analizler, metilasyon çalışmaları ve ekzon sekansı tanıalmamış hastalarda yapılabilecek genetik testlerdir.

Peroksizomal Hastalıklar Peroksizomlar temel olarak uzun ve çok uzun zincirli yağ

asitlerinin beta oksidasyonu ve hücre içi toksik maddelerinyıkımından sorumlu organeldir. En sık görülen peroksizo-mal hastalıklardan Zellweger sendromu, Neonatal adreno-lökodistrofi ve İnfantil Refsum hastalığında hipotoni bek-lenen bir bulgudur.

Zellweger Sendromu; Serebrohepatorenal sendromolarak da bilinir. Yenidoğan döneminde başlayan hipotoni,nöbetler, yutma güçlüğü, dismorfik bulgular (yüksek alın,dolgun yanak, basık burun kökü, hipertelorizm, epikantus),nöronal migrasyon anomalileri, hepatomegali, renal kistlerbu hastalığı akla getirmelidir. Karaciğer fonksiyon bozuk-lukları açısından dikkat edilmelidir. Bu hastalarda ayrıca sa-ğırlık, glokom, katarakt ve retinitis pigmentoza gibi anor-mallikler de saptanmaktadır. Tanı için çok uzun zincirli yağ

www.kliniktipdergisi.com24

Tablo 2. Santral Hipotoni Ayırıcı TanısıSerebral malformasyonlar Holoprozensefali Beyin MR

Lizensefali Beyin BTPakigri EEG

Kromozomal bozukluklar ve Trizomiler Karyotipgenetik sendromlar Prader Willi sendromu Moleküler genetik analizlerPeroksizomal hastalıklar Zellweger sendromu Çok uzun zincirli yağ asitleri

Neonatal adrenolokodistrofiDepo hastalıkları Infantil Gaucher hastalığı Kemik iliği incelemesi

Niemann Pick hastalığı Lökosit enzim aktivitesiGM-1 gangliosidozGM-2 gangliosidozMannosidoz

Konjenital glikolizasyon bozuklukları Serum transferin izoelektrik odaklanmasıAkut serebral zedelenme Serebrovaskuler olaylar(hemoraji, Beyin MR

tromboz, emboli) Beyin MR anjiografiİnfeksiyon(menenjit, TORCH, akut serebellar ataksi)Hipoksi

Metabolik hastalıklar Organik asidemiler İdrar organik asit analiziUre siklus enzim defektleri AmonyakHipoglisemi Tandem kütle spektrofotometriHipotiroidi TSH, Serbest T4

Toksisite Bilirubin Total Biluribinİlaç

Travma

Şekil 4.

asitleri mutlaka bakılmalı ve genetik testler (PXR1 mutas-yonu) yapılmalıdır (14).

Neonatal Adrenolökodistrofi; Bulgular Zellweger sen-dromuna benzer ancak klinik onun kadar şiddetli değildir.Hipotoni yanında, optik atrofi, nöbetler, ilerleyici görme veişitme kaybı beklenmektedir. Hepatomegali görülebilirkenrenal kistler görülmemektedir. Beyin MR’ da beyaz mad-de tutulumu ve nöronal migrasyon anomalileri (heterotopi,polimikrogri) görülmektedir. Neonatal adrenolökodistrofi-den PEX1 ve PEX6 gen mutasyonu sorumludur (15).

Depo HastalıklarıÇocukluk döneminde kaba yüz, ilerleyici olan kazanıl-

mış motor ve sosyal kayıp, hipotoni, hepatosplenomegali,iskelet deformiteleri mutlaka depo hastalıklarını akla getir-melidir. Özellikle hipotoni görülebilen depo hastalıkları; GM1gangliosidoz, GM2 gangliosidoz, Gaucher hastalığı veNiemann Pick hastalığıdır.

Gaucher hastalığı; en sık görülen lizozomal depo has-talığıdır. Glukoserebrozidaz eksikliği sonucu ortaya çıkar.Biriken glukozil seramid; ilerleyici kemik iliği, hepatosp-lenomegali ve iskelet sistemi belirtilerine neden olur. Üç tipiolan hastalığın infantil tipi (tip 2) özellikle hipotoni tanısın-da dikkat edilmelidir. Tip 2’de bulgular genellikle üç-altı ayarasında başlar. Kliniğe hipotoni tablosu hakimken ilerle-yen dönemde spastisite daha belirgin olur. Gaucher hasta-lığında rekombinan enzim tedavisi kullanılmaktadır. Ancakinfantil tip bu tedaviden fayda görmez. Kemik iliği nakli di-ğer bir tedavi yöntemidir (16).

GM1 gangliyosidoz; Beta galaktosidaz enzim eksikli-ğine bağlı olan bu hastalıkta hipotoninin yanında; kaba yüz,psikomotor retardasyon, umblikal ve inguinal herni, skro-tal ödem ve göz dibinde japon bayrağı beklenmektedir. Er-ken infantil tipi ilk altı ay içinde bulgu verir.

GM2 gangliyosidoz; Heksozaminidaz A eksikliği sonu-cu gelişen Tay-Sachs hastalığında hipotoni, mental retardas-yon, körlük, hiperakuzi ve makrosefali gözlenir. Göz dibin-de japon bayrağı burada da izlenmektedir. Eğer bu klinik tab-loya iskelet deformiteleri ve hepatosplenomegali eklenirseSandoff hastalığı düşünülmelidir.

Niemann Pick hastalığı; Sfingomyelinaz enzim eksik-liğine bağlı oluşan hastalık 3 tip barındırmaktadır. Tip A veC nöronopatik, Tip B nonnöronopatik formdur. ÖzellikleSüt çocukluğu döneminde hipotoni ile karşımıza gelen ensık görülen tipi olan (%85) Tip A'dır. Hipotoni yanında bes-lenme güçlüğü, hepatosplenomegali ve makulada kiraz kır-mızı leke eşlik eden bulgulardır (9).

Akut Serebral ZedelenmeÖzellikle süt çocukluğu döneminde akut başlayan hipo-

tonide akut serebral zedelenmeye neden olabilecek hipoksi,kanama, enfeksiyon ve travma akla gelmelidir. Düşük do-ğum ağırlıklı bebeklerde başlayan hipotonide intrakraniyalkanamalar araştırılmalıdır. Sepsis ve menenjitler, yenidoğanve süt çocukluğu döneminde hipotoni ve dış uyarılara ya-nıtsızlık ile karşımıza gelebilmektedirler (9).

Metabolik HastalıklarOrganik asidemiler özellikle yenidoğan ve süt çocuklu-

ğu döneminde ensefalopati, metabolik asidoz, hipoglisemi,hiperamonyemi, ketonüri ile karakterize, karbonhidrat,yağ ve protein metabolizmasındaki enzim eksikliklerine ikin-cil ortaya çıkan metabolik hastalıklardır. En sık görülenler;izovalerik asidemi, propiyonik asidemi, metil malonik asi-demi ve glutarik asidüri tip 1 dir. Metabolik kriz dönemin-de uygun tedavi edilmezse kalıcı nörolojik sekel ve ölüm-le sonuçlanırlar. Bu hastalıkların başlangıç bulgusu hipoto-ni olabilmektedir (17).

Üre siklüs bozukluklarında enzim aktivitesindeki bozuk-luğun ağırlığına göre ensefalopati tablosu ve nörolojik bo-zuklukların çıkış zamanı değişir. En sık; doğumu takiben 24-72. saatte hipotoni, emme güçlüğü, kusma, letarji, huzursuz-luk, taşipne ile karşımıza gelir. Tedavi edilmediği takdirdeağır nörolojik sekel ve ölümle sonuçlanırlar. En sık görü-len tipi ornitin transkarbomoilaz eksikliğidir (18).

Hipoglisemi çocukluk döneminde metabolik, endokrinhastalıklar ve enfeksiyon gibi birçok hastalıkla beraber sey-rettiği gibi tek başına da hipotoniye neden olur. Özellikle dü-şük ve yüksek doğum ağırlıklı bebekler, diyabetik anne be-bekleri ve prematürelerde hipotonide mutlaka kan şekeri ba-kılmalıdır.

Periferik hipotoniPeriferik hipotoni kas güçsüzlüğünün daha belirgin oldu-

ğu paralitik grubu oluşturmaktadır. DTR' ler azalmış ya daalınamamaktadır. Tablo 3'te periferik hipotoninin en sık ne-denleri ve tanı için yapılması gereken tetkikler yazılmıştır.

Kas HastalıklarıDoğumda, hayatın ilk yılında, adolesan ve erişkin çağ-

larda başlayabilen, ilerleyici, kas dokusunda dejenerasyon,nekrozis, fibrozis ve rejenerasyonla seyreden hastalık gru-budur. Fetal hayatta başlayan hareket azlığı, hipotoni,DTR kaybı, emme güçlüğü, solunum güçlüğü, bulber dis-fonksiyon çocukluk döneminde bu hastalıkların geliş şek-lini oluşturur (19, 20).

Konjenital musküler distrofiler (KMD); klinik seyir,farklı organ tutulumları, farklı genetik ve fizyopatolojik özel-likleri ile çok geniş bir hastalık grubudur. Güçsüzlük yavaşve ilerleyicidir. Serum CK yüksekliği beklenen bir bulgu-dur fakat her zaman olmayabilir. KMD tanısı için enönemli ilk tetkik kas biyopsisidir. Merozin eksikğine bağ-lı KMD, Kollajen VI eksikliğine bağlı KMD (Ulrich KMD,Bethlem miyopati), α-distroglikanopati ile ilişkili KMD (Fu-kuyama KMD, Kas göz beyin hastalığı, Walker-Warburg sen-dromu) en sık görülenleridir.

En sık görülen formu Merozin eksikliğine bağlı olanKMD dir. Bu formda SSS’de beyaz cevher tutulumu ve epi-leptik nöbetler görülür. Semptomlar anne karnında hareketazlığı ile başlar ve doğum sonrası hipotoni, emme güçlüğü,eklem kontraktürleri ve kalça çıkığı ile karşımıza gelir. Me-rozin eksikliğine bağlı KMD hastaları asla yürüyemezler (19).

www.kliniktipdergisi.com 25

Kollajen-VI eksikliğine bağlı KMD ikinci en sık görü-len KMD' dir. Ullrich KMD, Bethlem miyopati iki önem-li fenotipini oluşturur. Ullrich KMD konjenital hipotoni, skol-yoz, kifoz, proksimal eklemlerde kontraktürler, tortikollizve distal eklemlerde gevşeklik ile karakterizedir. Konjeni-tal kalça çıkığı görülebilir. Beyin MR' ları normaldir. Beth-lem miyopati, Ullrich KMD' ye göre daha hafif seyirli birhastalıktır. Yavaş ilerleyen kas güçsüzlüğü, dirsek, ayak bi-leği ve uzun parmakların fleksör tendonlarının etkilendiğidistal eklem kontraktürlerini içerir. Bethlem miyopati; ha-fif miyopati kliniği ile progresif musküler distrofi arasındageniş bir klinik yelpazeye sahiptir. Hafif CK yüksekliği, kasbiyopsi bulguları ve genetik analiz tanı için gereklidir (20).

α-distroglikanopatiler patogenezinde α-distroglikanınanormal glikolizasyonu olan klinik ve genetik olarak hete-rojen bir KMD grubudur. Bu KMD' ler SSS patolojileri veyapısal göz anomalileri ile ilişkilidir. Tanıda klinik bulgu-lar, kas biyopsisi, beyin MR yol gösterici iken kesin tanı içingenetik analizler gereklidir. Fukuyama KMD' de anne kar-nında azalmış fetal hareketler, konjenital hipotoni, güçsüz-lük, zayıf emme, kısık sesle ağlama ve motor gelişimde ge-cikme en belirgin klinik bulgulardır. Göz anomalileri ve epi-lepsi beklenir. Kas göz beyin hastalığında azalmış fetal ha-reketler, şiddetli konjenital hipotoni, ilerleyici güçsüzlük, ortave şiddetli global gelişim geriliği en belirgin klinik bulgu-larıdır. Hastalarda boyun ve yüz kaslarında güçsüzlük be-lirgindir. Yapısal SSS anomalileri içinde frontopariyetal pa-kigri, polimikrogri, lizensefali tip 2, hidrosefali, serebellarvermis hipoplazisi ve beyin sapı hipoplazisi görülür. Mik-roftalmi, retina dekolmanı, retinal hipoplazi, gözün ön ka-mara anomalileri ve katarakt kas göz beyin hastalığında bek-lenen yapısal göz anomalileridir ve çok sık görülürler (21).

Konjenital miyotonik distrofi; bu hastalığa sahip an-nelerden çocuklarına geçer. Annede miyotoni, katarakt, yüzkaslarında güçsüzlük, frontal kellik ve endokrin anormal-likler görülür. Bebekte hipotoni, fasiyal dipleji, beslenme vesolunum güçlüğü görülür. Miyotoni görülmez. CK normalya da hafif artmıştır. Kas histolojisi özgül değildir (22).

Konjenital miyopatiler; erken başlangıçlı hipotoni, güç-süzlük, normal ya da hafif CK yüksekliği ile seyreden na-

dir kalıtımsal nöromusküler hastalıklardır. Yenidoğan döne-mindeki hipotonik hastalarda KMD’ lerle beraber akla gel-mesi gereken diğer hastalık gurubudur. Hastalıklar isimlen-dirilirken kas dokusundaki histolojik anomaliler kriteralınmıştır. Genellikle ilerleyici olmayan güçsüzlük ve hipo-toni kliniğine sahiptirler. Tanı için kas biyopsisinde uygunhistokimyasal çalışmalar ve elektron mikroskopisi çokönemlidir. Santral kor hastalığı, Nemalin rod miyopatisi veMiyotubuler miyopati en sık görülenleridir. Proksimalde dahabelirgin kas güçsüzlüğü, skolyoz ve kifoz deformiteleri, yüzkaslarında güçsüzlük, ince uzun bir yüz görünümü bu has-taların ortak özellikleridir (23).

Mitokondriyel Miyopatiler; Çocuklardaki mitokondri-yel hastalıklarda klinik, erişkinlere nazaran oldukça değiş-kendir. Herhangi bir dokuda, herhangi bir yaşta, herhangibir semptomla kendini gösterebilir. Ancak semptomların ensık başlama zamanı doğum sonrası iki ay içinde ve % 80' iilk iki yılda ortaya çıkar. Yüksek enerji gerektiren organlar;beyin, iskelet kası, kalp ve böbrek en fazla etkilenir. Bu has-talıklar yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde hipotoni ilekarşımıza gelebilirler. Kardiyomiyopati, aritmi, tubulopa-ti, kusma, ishal, ekzokrin pankreas yetmezliği, endokrino-lojik bozukluklar (hipotiroidi, hipoparatiroidi, büyümehormonu eksikliği), kemik iliği tutulumu, işitme kaybı, of-talmopleji sistemik tutuluma verilebilecek örneklerdir. Hi-potoni, DTR azalması ya da kaybı ile beraber CK ve lak-tik asit yüksekliği olan hastalarda çoklu sistem tutulumu mev-cutsa mitokondriyel hastalıklar mutlaka aklımıza gelmeli-dir. Kearns Sayre sendromu, Leigh sendromu, MELAS sen-dromu, MERFF sendromu en çok bilinen mitokondriyel has-talıklardır. Tanıda plazma ve beyin omurilik sıvısı laktat dü-zeyleri, plazma açil karnitin düzeyleri, plazma ve idrar ami-noasitleri, idrar organik asitleri ilk basamak tetkiklerdir. Kasbiyopsisinde glikojen ve yağ depolanması görülebilmekte-dir. Kesin tanıda mitokondriyel DNA mutasyon analizi enönemli tetkiktir (24).

Pompe Hastalığı; Asit maltaz eksikliği sonucu gelişenPompe hastalığında çocukluk dönemi hipotonisi en belirginbulgudur. Mental retardasyon, kas güçsüzlüğü, DTR’ lerdeazalma, hepatomegali, kalp yetmezliği ve solunum sıkıntı-

www.kliniktipdergisi.com26

Tablo 3. Periferik Hipotoni Ayırıcı TanısıKas hastalıkları Konjenital muskuler distrofiler Kreatin Kinaz enzimi

Konjenital miyotonik distrofi ElektromiyelografiKonjenital miyopatiler Kas biyopsisiMitokondriyel miyopatiler LaktatPompe hastalığı Mitokondriyel gen analiziHipotiroidiye bağlı miyopati

Polinöropatiler Konjenital hipomyelinizan noropati ElektromiyelografiDejerine-Sottas hastalığı Sinir Biyopsisi

Nöromusküler kavşak hastalıkları Ailevi infantil miyasteniGecici miyastenia gravis Elektromiyelografiİnfantil botulizm Asetil kolin reseptör antikoruHipermagnezemi Gaytada C.BotiliniumAminoglikozit toksisitesi

Ön boynuz motor nöron hastalıkları Infantil spinal muskuler atrofi SMA Gen analizi

sı eşlik edebilir. Kas biyopsisinde glikojen depolanması vevakuolizasyon tipik bulgudur (25).

PolinöropatilerHipotonik bebek etiyolojisindeki nadir nedenlerden

biri de polinöropatilerdir. En sık görülen çocukluk çağı po-linöropatisi Herediter Motor ve Duyusal Nöropatidir(HMSN). HMSN Tip III (Dejerine Sottas sendromu), iki ya-şından önce başlayan güçsüzlük ve motor gelişim basamak-larında geriliğin görüldüğü, demiyelinizan bir nöropatidir.Burada distalden başlayan güçsüzlüğün proksimale doğruilerlediği görülmektedir. Sinir biyopsilerinde hipertrofik nö-ropati tipiktir. DTR' lerde azalma veya total yokluğu ve hiskusuru mevcuttur (26).

Bu grupta görülen diğer bir hastalık konjenital hipomi-yelizan nöropatidir. Konjenital hipomiyelinizan nöropatidehastalar yenidoğan döneminde en sık hipotoni ve solunumyetmezliği kliniği ile başvururlar. Hastalarda erken başla-yan ayak deformiteleri, gecikmiş gelişimsel motor basamak-lar, distal ekstremitelerde duyu kaybı ve güçsüzlük görülür.Sinir biyopsisinde ince miyelin kılıflar, kötü sıkıştırılmış iz-lenimi veren miyelin lameller ve bunların sonucu soğan zarıdeğişiklikleri görülür. Şiddetli etkilenen hastalarda yenido-ğan dönemindeki kliniği ile spinal muskuler atrofi ile ka-rışabilir (27).

Nöromusküler Kavşak HastalıklarıYenidoğan döneminde karşımıza çıkan hipotoni ve kas

güçsüzlüğü nöromusküler kavşak hastalıklarını mutlaka dü-şündürmelidir. Çok nadir olan bu hastalık grubu; neonatalmiyasteni gravis, konjenital miyasteni, infantil botulizm, hi-permagnezenemi ve aminoglikozit toksisitesini içerir. Kon-jenital miyasteni hariç diğer hastalıklar geçicidir.

Neonatal miyasteni gravis; Geçici neonatal miyasteni-ya gravis, miyastenia gravis (MG) tanısı alan annelerindendoğan çocukların %10-20' sinde görülür. Fetusa geçen ma-ternal asetilkolin reseptör antikorları hastalığın patogenezin-den sorumludur. Hastalık tipik olarak doğumdan sonraki ilksaatlerde bulgu verir. Yaygın hipotoni ve kas güçsüzlüğü enbelirgin semptomdur. Derin tendon refleksleri kaybolmamış-tır. Fasiyal dipleji sık görülürken, pitoz ve oftalmopleji dahaaz sıklıkta görülür. Bulber kas tutulumu olabilir, bu hasta-larda, ince sesli ağlama, emme güçlüğü ve yutma bozuklu-ğu belirgindir. Salgılarda artış ve kas güçsüzlüğü olan bu has-talarda kısa dönem yardımlı solunum desteği gerekebilmek-tedir. Tanı testi olarak kısa süreli asetilkolinesteraz inhibi-törleri kullanılır (28).

Konjenital miyastenik sendrom; Konjenital miyaste-nik sendrom yenidoğan döneminde nöromusküler kavşak-ta presinaptik, sinaptik ve postsinaptik bölge ile ilişkili ge-netik bir hastalık grubudur. Otoimmünite ile ilişkisi yoktur.Yenidoğanlarda geçici nöromuskuler kavşak hastalıklarınınaksine sıklıkla pitoz ile karşımıza gelir. Oftalmopleji, bul-ber kas tutulumu ve yutma güçlüğü tipiktir. Etkilenen infant-larda yaygın hipotoni, kas güçsüzlüğü ve yaşamı tehdit edenapne epizodları olabilir. Tanı için hastanın asetilkolineste-

raz inhibitörüne cevabı, EMG (tek lif EMG, tekrarlayan si-nir uyarımı ) ve genetik analizler kullanılmaktadır (29).

İnfantil botulizm; Clostridium Botulinum bakterisininbağırsakta kolonizasyonu sonucu üretilen nörotoksin sonu-cu gerçekleşir. Presinaptik bloğa neden olan toksin düz kas-ları, iskelet kaslarını ve otonomik sistemi etkiler. Hastalıkbir haftalık yenidoğan dönemi ve bir yaş arasında karşımı-za gelir. En sık görülme zamanı iki-sekiz ay arasındadır. Kli-nik özellikler hafif ve ağır düzeyde olabilen ilerleyici nö-romusküler blokajı içerir. Tutulum ilk kraniyal sinirlerin in-nerve ettiği kaslar ardından gövde, ekstremiteler ve diyaf-ram şeklinde yukardan aşağıya doğru bir sıra izler. Bebek-ler tipik olarak kabızlık ve emme güçlüğü ile başvururlar.İlerleyici kas güçsüzlüğü, hipotoni ve DTR kaybı sonrakibulgulardır (30).

Yüksek doz magnezyum ve aminoglikozit grubu antibi-yotikler yenidoğan döneminde nöromuskuler iletimi inhi-be ederler. Hipermagnezenemi kalsiyum metabolizmasınıetkileyerek presinaptik asetilkolin salınımını bozar. Etkile-nen bebeklerde yaygın hipotoni ve kas güçsüzlüğü oluşur.Ağır vakalarda solunum baskılanması ve apneler görülür.Aminoglikozitler özellikle kas gevşeticilerle kullanıldıkla-rında presinaptik nöromusküler bloğa ve uzamış kas güç-süzlüğüne neden olur. Barsak, mesane ve pupilleri etkiler.Hipokalsemi; aminoglikozitlerin ve hipermagnezeminin tok-sik etkisini arttırmaktadır (31, 32).

Ön Boynuz Motor Nöron HastalıklarıSpinal Muskuler Atrofi (SMA); Spinal kord ön boynuz

hücreleri ve beyin sapı motor çekirdeklerininin dejeneras-yonu ile seyreden, ilerleyici, otozomal resesif bir hastalık-tır. Motor gelişme geriliği, proksimal kas güçsüzlüğü, de-rin tendon reflekslerinin kaybı, paradoksal solunum ve kas-larda fasikülasyon görülebilmektedir. Hastalığın başlangıçyaşı ve klinik bulgularına göre dört tipi bulunmaktadır: SMATip I (Werdnig Hoffmann Hastalığı): En sık görülen ve enciddi formudur. Altıncı aydan önce klinik bulgular belirgin-leşmektedir. Hipotoni doğumdan itibaren çok belirgindir. Dil-de görülen fasikülasyon tanıda yardımcıdır. Diğer tiplerinbaşlangıç yaşları SMA Tip II; 6‐18. ay, SMA Tip III (Ku-gelberg Welander Hastalığı); 18.aydan sonra, SMA Tip IV;18. yaştan sonra olmaktadır. Tanı için SMN gen analizi ya-pılmaktadır (33).

Sonuç olarak hipotoni tanı aşamasında hekimi ve aile-yi zor bir sürece sokmaktadır. Gebelik öyküsü, doğum vedoğum sonrası ayrıntılı hikaye ile beraber yapılan muaye-ne sonrası etiyolojik nedenin santral mi yoksa periferik birtutuluma mı bağlı olduğu hakkında fikir edinilebilir. Yeni-doğan ve süt çocukluğu döneminde genetik, metabolik venörolojik hastalıklar hipotoni ile karşımıza gelebilmektedir.Tanı için hastalar düzenli takip edilmeli, kliniğe eklenen yenibulgular ve sonuçlar doğrultusunda hasta tekrar değerlen-dirilmelidir. Bu nedenle kesin tanının belirlenmesinde ço-cuk nörolojisi, genetik ve metabolizma bilim dallarının or-tak yaklaşımı çok önemlidir.

www.kliniktipdergisi.com 27

Kaynaklar1. Fenichel GM. The Hypotonic Infant. Clinical Pediatric Neurology.

W.B. Saunders Company; 2009. pp.153-176.2. J. Jaeken, M. Vanderschueren-Lodeweyckx, P. Casaer, et al. Fami-

lial psychomotor retardation with markedly fluctuating serum pro-teins, FSH and GH levels, partial TBG-deficiency, increased serumarylsulphatase A and increased CSF protein: a new syndrome? Pe-diatr Res 1980; 14: 179.

3. Jaeken J, Hennet T, Freeze HH, Matthijs G. On the nomenclatureof congenital disorders of glycosylation (CDG). J Inherit Metab Dis2008; 31: 669-72.

4. Jaeken J. Congenital disorders of glycosylation. Handb Clin Neu-rol 2013; 113: 1737-43.

5. Grünewald S. The clinical spectrum of phosphomannomutase 2 de-ficiency (CDG-Ia). Biochim Biophys Acta 2009; 1792: 827-34.

6. Swaiman KF, Brown LW. Muscular tone and Gait Disturbances. In:Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM, Schor NF, ed. Pediatric Neu-rology: principles and practice, Fifth edition. Elsevier, China; 2012.pp.60-70.

7. Sender P, Jayawant S. Evaluation of the floppy infant. Curr Pedi-atr 2003; 13: 345–9.

8. Laugel V, Cossee M, Matis J et al. Diagnostic approach to neona-tal hypotonia: retrospective study on 144 neonates. Eur J Pediatr 2008;167: 517-23.

9. Prasad AN, Prasad C. The floppy infant: contribution of genetic andmetabolic disorders. Brain Dev 2003; 25: 457- 76.

10. Pitt M. Paediatric electromyography in the modern world: a perso-nal view. Dev Med Child Neurol 2011; 53: 120-4.

11. Richer LP, Shevell MI, Miller SP. Diagnostic profile of neonatal hypo-tonia: an 11-year study. Pediatr Neurol 2001; 25: 32–7.

12. Hehr U, Schuierer G. Genetic assessment of cortical malformations.Neuropediatrics 2011; 42: 43-50.

13. Darras BT, Jones HR. Diagnosis of pediatric neuromuscular disor-ders in the era of DNA analysis. Pediatr Neurol 2000; 23; 289-300.

14. Wei H, Kemp S, McGuinness MC, Moser AB, Smith KD. Pharma-cological induction of peroxisomes in peroxisome biogenesis disor-ders. Ann Neurol. 2000; 47: 286-96.

15. Chang YC, Huang CC, Huang SC, Hung FC. Neonatal adrenoleu-kodystrophy presenting with seizure at birth: a case report and re-view of the literature. Pediatr Neurol 2008; 38: 137.

16. Jmoudiak M, Futerman AH. Gaucher disease: pathological mecha-nisms and modern management. Br J Haematol 2005; 129: 178-88.

17. Enns GM, Cowan TM, Klein O, Packman S. Aminoacidemias andOrganic Acidemias. In: Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM, SchorNF, ed. Pediatric Neurology: principles and practice, Fifth edition.

Elsevier, China, 2012, pp:328-56.18. Konecki UL, Batshaw ML. Inborn Errors of Urea Synthesis. In: Swai-

man KF, Ashwal S, Ferriero DM, Schor NF, ed. Pediatric Neuro-logy: principles and practice, Fifth edition. Elsevier, China, 2012,pp:357-67.

19. Peat RA, Smith JM, Compton AG, et al. Diagnosis and etiology ofcongenital muscular dystrophy. Neurology 2008; 71: 312-21.

20. Okada M, Kawahara G, Noguchi S, et al. Primary collagen VI de-ficiency is the second most common congenital muscular dystrophyin Japan. Neurology 2007; 69: 1035-42.

21. Pane M, Messina S, Vasco G, et al. Respiratory and cardiac func-tion in congenital muscular dystrophies with alpha dystroglycan de-ficiency. Neuromuscul Disord 2012; 22: 685-9.

22. Zeesman S, Carson N, Whelan DT. Paternal transmission of the con-genital form of myotonic dystrophy type 1: a new case and reviewof the literature. Am J Med Genet 2002; 107: 222-6.

23. Maggie L, Scoto M, Cirak S, et al. Congenital myopathies clinicalfeatures and frequency of individual subtypes diagnosed over a 5-year period in the United Kingdom. Neuromuscul Disord 2013; 23:195-205.

24. Sönmez MF. Mitokondrial Hastalıklar. İn: Gökçay E, Sönmez MF,Topaloğlu H, Tekgül H, Gürer YKY, ed. Çocuk Nörolojisi Kitabı. Ço-cuk Nörolojisi Derneği, Ankara, 2010, pp: 131-9.

25. Di Mauro S, Lamperti C. Muscle glycogenoses. Muscle Nerve 2001;24: 984-99.

26. Plante-Bordeneuve V, Said G. Dejerine–Sottas disease and heredi-tary demyelinating polyneuropathy of infancy. Muscle Nerve 2002;26: 608–21.

27. Sevilla T, Lupo V, Sivera R, et al. Congenital hypomyelinating neu-ropathy due to a novel MPZ mutation. J Peripher Nerv Syst 2011;16: 347-52.

28. Jeannet PY, Marcoz JP, Kuntzer T, Roulet-Perez E. Isolated facialand bulbar paresis: a persistent manifestation of neonatal myasthe-nia gravis. Neurology 2008; 70: 237.

29. Müller JS, Mihaylova V, Abicht A, Lochmüller H. Congenitalmyasthenic syndromes: spotlight on genetic defects of neuromuscu-lar transmission. Expert Rev Mol Med 2007; 9: 1.

30. Thompson JA, Glasgow LA, Warpinski JR, Olson C. Infant botulism:clinical spectrum and epidemiology. Pediatrics 1980; 66: 936.

31. Lipsitz PJ. The clinical and biochemical effects of excess magnesi-um in the newborn. Pediatrics 1971; 47: 501.

32. Wright EA, McQuillen MP. Antibiotic-induced neuromuscular bloc-kade. Ann N Y Acad Sci 1971; 183: 358.

33. D'Amico A, Mercuri E, Tiziano FD, Bertini E. Spinal muscular at-rophy. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 71.

www.kliniktipdergisi.com28

Genç Pediatristler Dergisi Cilt: 1 Sayı: 1 Mart - 2015

Derleme - Review

Ertuğrul KIYKIM, Ahmet AYDINİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı veHastalıkları ABD, Çocuk Beslenme ve Metabolizma Bilim Dalı

Tel/phone: +90 507 259 84 74

E-mail: ertugrulkiykim@hotmail.comYazışma Adresleri /Address for Correspondence: İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Beslenme ve Metabolizma BD, Fatih, İstanbul

Anahtar Sözcükler:Hiperamonyemi; doğumsal metabolik hastalık; tedavi

Keywords:Hyperammonemia; inherited metabolic disorders; treatment

Diagnostic Approach To Hyperammonemia in Childhood Period

ÖzetAmonyak aminoasit sentezinde ve asit-baz dengesin-

de görev alan önemli bir nitrojen kaynağıdır. Kanda yük-sek düzeylerde saptandığında toksik etkisini göstermeyebaşlar. Doğumsal enzimatik kusurlarda olduğu gibi nitro-jen atılım kapasitesinin azaldığı durumlarda endojen kay-naklı amonyak toksisitesi gelişir. Hiperamonyemi; kandaamonyak düzeyindeki yükselmeye eşlik eden farklı dere-celerdeki merkezi sinir sistemi bulgularını kapsayan kli-nik bir tablodur. Hiperamonyemisi olan hastanın yöneti-mi, tabloya yol açan patofizyolojik değişikliğin anlaşılma-sı, ayırıcı tanının doğru yapılması ve tedavi seçenekleri-nin erken ve etkin bir şekilde seçilmesi ile sağlanabilir. Buolgu-derleme ile hiperamonyeminin etiyolojisi, patogene-zi, ayırıcı tanısı ve tedavisi ile ilgili bilgilerin gözden ge-çirilmesi hedeflenmiştir.

SummaryAmmonia is an important source of nitrogen and

plays an important role in amino acid synthesis and acid-base balance. In elevated plasma concentrations, ammo-nia causes toxicity. As seen in congenital enzymatic defi-ciencies, impaired capacity of body to excrete nitrogeno-us waste can lead endogenous ammonia intoxication. Hype-rammonemia is a clinical entity that includes abnormal cen-tral nervous system manifestations that are accompaniedby an elevated plasma ammonia level. Effective manage-ment of hyperammonemia requires detailed knowledge abo-ut fundamental pathophysiology, differential diagnosis andtreatment approaches. This review aimed to discuss etio-logy, pathogenesis, differential diagnosis and treatment ofhyperammonemia.

OlguAltı aylık erkek hasta çocuk beslenme ve metabolizma

bölümümüze gelişme geriliği nedeniyle başvurdu. Üçüncüderece akraba evliliği olan sağlıklı annenin ilk gebeliğindenzamanında sezaryen ile 3450 gr ağırlığında doğan hastanınperinatal herhangi bir yakınması olmadığı öğrenildi. Nöro-gelişimsel basamakların hiçbirini kazanamayan hasta üç ay-lıkken konvülzüyon geçirdiği için çocuk nörolojisi tarafın-dan görülmüş ve fenobarbital tedavisi başlanmış. Tedavi son-rası konvülzüyon tekrarlamamıştı. Ataklar halinde tekrar-layan kusma nedeniyle götürüldüğü bir çocuk doktoru ta-rafından gastroözofageal reflü tedavileri başlanmış ancak butedavilerden fayda görmemişti.

Hasta başvurduğunda fizik muayenesinde belirgin hipo-tonisite saptandı, başını tutamıyordu ve içe bakan şaşılığı mev-cuttu. Kardiyovasküler ve solunum sistemi muayeneleri do-ğaldı. Karaciğer kot altında 4 cm ele geliyordu, dalak ele gel-miyordu. Derin tendon refleksleri alınamıyordu ve babins-ki lakayttı. Ön fontanel bombe ve pulsatil değildi.

Hastanın laboratuvar tetkiklerinden tam kan sayımı vebiyokimyasında patolojik bulgu saptanmadı. Metabolik has-talıklar için alınan laktat 22 mg/dL (normal 4-18 mg/dl) veamonyak 558 µmol/L (normal 20-60 µmol/L) saptandı. Has-tada hiperamonyemi saptandığı için acil tedavisi başlandı.Ağızdan beslenmesi kesildi, protein katabolizmasının bas-kılanması amacıyla 10 mg/kg/dk glikoz infüzyonu sağlaya-cak şekilde damardan hidrasyon başlandı. Protein anaboliz-masını uyarmak için 0,01 ü/kg/saat olacak şekilde insülininfüzyonu başlandı. Hastada organik asidemiler, üre siklusdefektleri ve yağ asidi oksidasyon defektleri acil tanıda dış-lanamadığı için almakta olduğu sıvı tedavisine protein velipit ilave edilmedi. Hastaya nitrojen bağlayıcı tedavi ola-

Çocukluk Çağında Hiperamonyemiye Yaklaşım

www.kliniktipdergisi.com 29

www.kliniktipdergisi.com30

rak damardan ‘ammonul’ (Na-benzoat ve Na-fenilbutirat)250 mg/kg 2 saatlik yükleme ve arkasından 250 mg/kg 22saatlik idame tedavisi olarak başlandı. Damardan arjinin 250mg/kg 2 saat yükleme ve arkasından 250 mg/kg 22 saatlikidame tedavisi başlandı. Nedeni belli olmayan hiperamon-yemi olgusunda N-asetilglutamat-sentetaz eksikliğinin öz-gül tedavi yöntemi olduğu için ‘carbaglu’ (karglumik asit)200 mg/kg/gün dozunda başlandı. Hastanın amonyak de-ğerleri bu tedaviler ile tedrici olarak azaldı ve ardından nor-mal seviyeye geriledi.

Hastanın tedavi başlamadan önce kan aminoasit analizive tandem-MS ile açil-karnitin düzeyleri için kanları alındıve yaptığı ilk idrar organik asit analizi için ayrıldı. Hastanınaçil-karnitin ve organik asit analizlerinde patoloji saptanma-dı. Kan aminoasit analizinde sitrullin 1120 µmol/L (normal10-35 µmol/L), arjinin 8 µmol/L (normal 18-102 µmol/L)ve glutamin 2460 µmol/L (normal 48-822 µmol/L) saptan-dı ve hastaya sitrullinemi tip 1 tanısı konuldu. Hastaya hi-peramonyemiye yönelik ağızdan arjinin ve sodyum fenilbü-tirat tedavileri başlandı. Beslenmesi düşük protein, yüksekenerji içerecek şekilde düzenlendi. Hastanın kesin tanısı içinyapılan mutasyon analizinde ASS1 geninde homozigot mu-tasyon saptandı [Exon 15: c.1168G>A (p.Gly390Arg)].

Bu olgu üre siklus defektlerinin yalnızca yenidoğan dö-neminde değil süt çocukluğu döneminde de klinik bulgu gös-terebileceğinin ve hiperamonyemi tedavisinin öneminivurgulamak için hazırlanmıştır.

GirişAmonyak önemli bir nitrojen kaynağı olup, aminoasit sen-

tezinde önemli bir rol üstlenmektedir. Vücuttaki nitrojen atı-lımı sırasıyla diyetle alınan ve endojen protein yapıların ka-tabolizması sonucunda oluşur. Sağlıklı bireylerde, proteinsentezi için kullanılmayacak olan aminoasitler farklı kim-yasal yollarla metabolize edilirken geride kalan nitrojen üre-ye dönüştürülerek vücuttan uzaklaştırılır. Amonyak, normalbir asit-baz dengesinin sağlanması için de gereklidir. Egzer-siz sırasında iskelet kaslarında amonyak, adenozin mono-fosfatın deaminasyonuyla ve aminoasit katabolizması ara-cılığıyla oluşur. Santral sinir sisteminde, amonyak oluşumu-na aminoasit katabolizmasına ek olarak glutamat dehidro-genaz aktivitesindeki artış da eşlik eder. α-ketoglutarat veglutamin aracılığıyla sağlanan amonyak sentezi sırasında or-taya çıkan bikarbonat molekülleri; besinlerin yıkımı sırasın-da ortaya çıkan asit yapıdaki maddelerin tamponlanması ama-cıyla kullanılır. Amonyak idrarla atılırken aynı zamanda vü-cuttan net bir asit kaybına da yol açar (1-5).

Amonyak kanda yüksek düzeylerde saptandığında tok-sik etkisini göstermeye başlar. Doğumsal enzimatik kusur-larda olduğu gibi nitrojen atılım kapasitesinin azaldığı du-rumlarda endojen kaynaklı amonyak toksisitesi gelişir.Doğumsal metabolik hastalıklardan, üre siklus döngüsü bo-zuklukları, organik asidemiler, yağ asidi oksidasyon kusur-ları; karaciğerde detoksifikasyon mekanizmalarının bozul-duğu durumlar; Reye sendromu; kemoterapötik ve çeşitli ilaçile toksinlere maruz kalma durumları hiperamonyemi kli-

niğine yol açabilir. Altta yatan sebepten bağımsız olarak, hi-peramonyeminin tedavisinin gecikmesi ağır nörolojik ha-sara yol açabilen ölümcül bir durumdur ve bu nedenle hi-peramonyemi yönetimi metabolik acillerin başında yer al-maktadır (6).

Amonyak NörotoksisitesiHiperamonyemi; kanda yükselmiş amonyak düzeyinin

eşlik ettiği hipotoni, konvülsiyon, kusma ve patolojik nö-rolojik sistem bulgularının oluşturduğu klinik bir tablodur(7). Beyin gelişimini olumsuz etkileyip, zeka geriliği, kog-nitif gerilik, konvülsiyon ve serebral palsi tablolarına yol aça-bilir. Nörolojik prognoz, hastanın hiperamonyemik koma tab-losunda kalma süresi ve amonyak düzeyinin kanda ulaştı-ğı en yüksek seviye ile ters orantılıdır. Nörolojik etkilenmekan amonyak düzeyinin 300 mmol/L düzeyini geçtiği sevi-yelerde başlamakta olup hiperamonyemi tedavisiz bırakıl-dığında ölümcül olabilmektedir (7,8).

Hiperamonyemiye ikincil ölümlerde yapılan otopsilersonucunda; beyin ödemi, beyin sapı fıtıklaşması, astrosit-lerde şişme ve ak madde değişiklikleri gözlenmiştir (8). Ço-cuklarda görülebilen nöropatolojik değişiklikler ventrikü-lomegali, serebral kortikal atrofi, bazal gangliyon lezyon-ları, nöronal kayıp, gliozis, beyin içi kanama, fokal kor-tikal nekroz alanları ve miyelinizasyon değişiklikleri ola-rak sıralanabilir (9-16). Yenidoğan ve erken süt çocuklu-ğu döneminde hiperamonyemik kortikal atrofi, nöronal ağ-ların kaybını işaret edecek şekilde gri ve/veya ak madde-de hipodens alanların gelişimi ile karakterizedir. Bu tab-loya striatumda oligodendrogliositlerin ve mikroglialarınartışı da eşlik eder (17).

Hiperamonyemi FizyolojisiNitrojen içeren bileşiklerin %90’ı normal şartlar altın-

da üre olarak vücuttan uzaklaştırılır. Proteinlerin yapımı hor-monlar, sitokinler ve uygun ön maddelerin sağlanması iledüzenlenip değişkenlik gösterirken, yıkım süreci sıklıkla sa-bittir ve daha az değişkenlik gösterir. Amonyak (NH3) tümvücut sıvılarının içerisinde bulunan bir madde olup vücut-ta nötral pH’da sıklıkla iyonize formu olan amonyum(NH4) şeklinde bulunur (18). Kan amonyak düzeylerihastanın yaşına ya da seçilen laboratuvar yöntemine göredeğişmekle birlikte kesin olarak kararlaştırılmış hiper-monyemi değerleri yoktur. Klinik uygulama için sıklıkla kul-lanılan kan amonyak düzeyleri Tablo 1’de gösterilmiştir (19).

Hiperamonyemi, kanda ve dokularda amonyağın üre-timinde artış ve/veya detoksifikasyonunda azalma ileTablo 1. Yaşlara göre plazma amonyak düzeyleri (19)Yaş Grupları µmol/lt µg/dlYenidoğan (kordon kan gazı) 50-159 85-271Sütçocukluğu ve çocukluk 24-48 41-82Erişkin (kadın) 11-48 19-82Erişkin (erkek) 15-55 26-94µmol/lt= µg/dl x 0,5872

www.kliniktipdergisi.com 31

birlikte olup anormal nitrojen dengesinin önemli bir be-lirtecidir. İnsanlarda, iskelet kasları ve intestinal mukozaamonyak üretiminde temel görevli olan alanlardır. Amino-asit metabolizmasındaki temel reaksiyonlar kas dokusun-da gerçekleşmekte olup bunlar protein yıkımını, tekli ami-noasitlerin yeni protein yapılar oluşturmak üzere transa-minasyonunu, glutamattan glutamin, piruvattan ise alaninoluşumunu içermektedir (20). İskelet kasında amonyak üre-timine katkıda bulunan bir diğer durum da egzersiz sıra-sında adenozin monofosfatın deaminasyonudur. İntestinalmukozada ise amonyak üretimi glutaminin deaminasyo-nu aracılığıyla oluşmaktadır (21,22). Glutamin/glutama-tın amonyağa dönüşümü, portal amonyağın detoksifikas-yonu ve atılımı için karaciğer ve böbrek fonksiyonlarınınyeterli olması temel rolü oynamaktadır. Karaciğerde üredöngüsü periportal hepatositlerde gerçekleşmekte olup re-nal sistemde amonyak glutaminin deaminasyonuyla ger-çekleşmektedir (23).

Primer Hiperamonyeminin Biyokimyasal Pato-genezi:

Vücuttan amonyağın temizlenmesi birincil olarak üredöngüsü aracılığıyla sağlanır. Bu döngü karaciğerde ve in-testinal mukoza hücrelerinde gerçekleşmekte olup üçü in-tramitokondriyal üçü sitozolik olmak üzere altı basamak-lı enzimatik bir süreci içerir (23). Üre döngüsü aynı zaman-da arjinin sentezi için de gerekli olup, arjinin üre döngü-sü bozuklukları tedavisinde öncelikli rol oynamaktadır (24).Üre döngüsü ve döngüde yer alan enzimatik süreçler şe-kil 1’de gösterilmiştir. Döngüde yer alan altı enzim ile ikimembran taşıyıcısının birinde olan bozukluk sonucu ge-lişen hiperamonyemi tablosu birincil hiperamonyemi ola-rak adlandırılmaktadır. Üre döngüsü bozukluklarından or-nitin transkarbamilaz (OTC) eksikliği X’e bağlı geçiş gös-terirken, diğer üre döngüsü bozuklukları otozomal çeki-nik geçişlidirler (25).

İkincil Hiperamonyeminin Biyokimyasal Pato-jenezi

Pek çok doğumsal metabolik bozukluk toksik maddele-rin birikimi ile karakterize olup üre döngüsünde yer alan en-zimatik yolakları baskılama özelliği taşımaktadır. Toksik me-tabolitlerin birikimi N-asetilglutamat (NAGS) sentezini olum-suz etkilemekte ve amonyağın temizlenme kapasitesini kar-bomoil fosfat sentezini azaltacak şekilde baskılamaktadır.Bu duruma ek olarak, propiyonik asidemi ve metilmalonikasidemi tabloları sırasında ortaya çıkan metilsitrat ‘Krebsdöngüsü’nü baskılayarak α-ketoglutaratın amonyak tarafın-dan bir glutamat öncülü olarak kullanılmasını engellemek-tedir. Asetil-CoA’nın ya da glutamatın normal üre döngü-sünü sağlayacak miktarda bulunmaması ikincil hipera-monyemi tablosuna yol açar. İkincil hiperamonyemiye yolaçabilecek metabolik bozuklukların etki mekanizmaları şe-kil 2’de gösterilmiştir (26-28). Doğumsal metabolik hasta-lıklar dışında, intestinal aşırı çoğalma, yenidoğanın geçicihiperamoyemi tablosu ve ilaçlar da ikincil olarak hiperamon-yemi tablosuna yol açabilir.

Hiperamonyemiye yol açabilecek birincil ve ikincil ne-denler ile ayırıcı tanı yaklaşımı tablo 2’de gösterilmiştir.

Klinik GidişHiperamonyeminin semptomatolojisi hastanın yaşı ve kan

amonyak düzeyi ile değişmekle birlikte en sık görülen belirti-ler hipotoni, kusma, letarji, konvülzüyon, koma, ataksi, anorek-si, anormal davranış şekli, dizartri, güçsüzlük, karaciğerde bü-yüme ve demanstır. Üre siklus defekti olan yenidoğanların ço-ğunda beslenme güçlüğü, kusma, somnolans, irritabilite, takip-ne ve letarji gibi özgül olmayan bulgular görülebilir.

Figür 1. Üre döngüsü (23, 24, 25)Döngüde yer alan enzimler koyu renkle gösterilmiştir. NAGS N-ase-til glutamant sentetaz, CPS 1 karbamoilfosfat sentetaz, OTC ornitintranskarbamilaz, ASS argininosüksinat sentaz, ASL argininosüksinatliyaz, ARG 1 arjinaz

Figür 2. Figür 2: Sekonder hiperamonyemi tablosuna yol açanmetabolik bozuklukların üre döngüsü üzerine negatif etki me-kanizmaları (26, 28).Enzim basamağı üzerine negatif etki gösteren hastalık ya da ilaçlar koyumavi renkte gösterilmiştir. HIHA hiperinsulinizm-hiperamonyemisendromu, YAOD yağ asidi oksidasyon defekti, PDCHD piruvat de-hidrogenaz kompleks bozuklukları, OA organik asidemiler, HHH hi-peronitinemi-hiperamonyemi-homositrülinüri sendromu, LPI lizinü-rik protein intoleransı, P5CS pirolin-5-karboksilaz-sentaz eksikliği

www.kliniktipdergisi.com32

Geç süt çocukluğu dönemi ile erken çocukluk çağında kli-nik bulgular katabolik bir sürecin enzimatik bozukluğu orta-ya çıkarmasıyla kendisini gösterebilir. Aşı, ateşli hastalık, bes-lenememe gibi enerji ihtiyacının arttığı ve katabolizmanın hız-landığı durumlarda hiperamonyemiye ait bulgular ortaya çı-kabilir, hasta ataklar arasında tamamen sağlıklı olabilir (29).

TedaviHiperamonyemi tedavisi her zaman acil tedavi gerektirmek-

te olup tedavi kan amonyak düzeyi yüksek saptandıktan hemensonra başlanmalı, tedaviye başlanması için bir tanı konulma-sı beklenmemelidir. Ekzojen protein alımı 24-48 saat süreyledurdurulmalı ancak katabolizmanın tetiklediği endojen prote-in yıkımının devam ettiği de unutulmamalıdır. Katabolizmanıntersine çevrilebilmesi amacıyla enerji açığının kapatılmasınaçalışılmalı, yenidoğanlarda 10-12 mg/kg/dk, süt çocuklarında8-10 mg/kg/dk dekstroz sağlayacak sıvı tedavisi başlanmalıdır.Kan şekerlerinin yükselmesi durumunda tedaviye insülin ek-lenmelidir. Kan amonyak düzeyinin 300-400 mmol/lt’yi geç-mesi durumunda hemodiyafiltrasyon gerekliliği olup, uygun şart-

lar sağlanamadığında hemodiyaliz ya da hemofiltrasyon da ter-cih edilebilmektedir (29,30).

Akut Hiperamonyemi TedavisiHiperamonyemiye yol açan temel neden ortaya çıkartı-

lana kadar (ideal olarak amonyak düzeyinin 200 mmol/lt üze-rinde ölçüldüğü ilk andan 12-18 saat sonra) ekzojen prote-in alımı durdurulur ve intravenöz yüksek glikoz debili sıvıtedavisi başlanır (31). Karbomilgluntomat tedavisi kanıtlan-mış metilmalonik asidemi, propiyonik asidemi ve NAGS ek-sikliği ile tanı konulamamış tüm hiperamonyemilerde 200mg/kg/gün dört eşit dozda olacak şekilde ağızdan kullanıl-maya başlanmalıdır (32,33).

Birincil üre döngüsü bozukluklarında tedavinin amacıdöngüyü metabolik bloğun olduğu alanın distaline doğru çe-virebilmektir. Arjinemi dışındaki üre siklus defektlerinde,L-arginine HCl başlangıçta damar yolu tercih edilmek üze-re kullanılmalıdır. Tedavinin ilk iki saatinde 2 ml/kg L-ar-ginine HCl damar yolu ile verildikten sonra 2 ml/kg dozun-da 24 saatlik infüzyon tedavisine devam edilmelidir (29,34).

Nitrojen temizleyici ajanlar hiperamonyemi tedavisin-de önemli bir rol oynamaktadır. Bu amaçla kullanılabilecekiki ajan sodyum fenilbütirat ve sodyum benzoat olarak sa-yılabilir. Akut hiperamonyemi tedavisi sırasında damar yoluile kullanılabilecek nitrojen temizleyici ilaçların içeriğindesodyum benzoat ve sodyum fenilasetat bulunmaktadır. Fe-nilasetat glutamine bağlanarak fenasetilglutamin, benzoatise glisine bağlanarak hippurat oluşumuna yol açarak idrar-la nitrojen atılımını arttırmaktadır. Damardan L-arginine te-davisi ile beraber tedavi başlangıcında nitrojen temizleyi-cilerinin de kullanılması önerilmektedir. Tedavinin ilk iki saa-tinde 250-350 mg/kg damar yolu ile verildikten sonra 250-350 mg/kg dozunda 24 saatlik infüzyon tedavisine devamedilmelidir (29).

PrognozÜre siklüs defektlerinde prognoz yalnızca genotiple iliş-

kili olmayıp pek çok endojen ve ekzojen faktöre bağlıdır.Kalıntı enzim aktivitesi olmayan pek çok hasta genelliklekötü prognozludur ve yaşamlarının ilk haftaları içindekaybedilirler.

Hiperamonyeminin akut atakları sıklıkla hayatı tehdit edi-cidir. Yapılan geriye dönük bir çalışmada yenidoğan döne-minde kan amonyak düzeyi 300 mmol/L olan hastalarda ölümriskinin giderek arttığı, ilk tanı sırasında kan amonyak dü-zeyi 480 mmol/L üzerinde olan hastalarda nörolojik sekelgelişme olasılığının yükseldiği gösterilmiştir (35).

Kan amonyak düzeyinin güvenli üst sınırı ile ilgili ke-sin bir bilgi olmaması nedeniyle kronik hiperamonyemi yada orta dereceli hiperamonyemi olgularında (kan amonyakdüzeyi 200 mmol/L altında olan hastalar) prognostik fak-törlerle ilgili yeterli veri yoktur. Ancak yapılan çalışmalar-da kronik hiperamonyemi nedeniyle takip edilmiş olan eriş-kinlerde astrositlerde morfolojik değişikliklerin oluştuğu veRNA hasarının geliştiği gösterilmiştir (12).

Tablo 2. Hiperamonyemide ayırıcı tanı yaklaşımı (26-28)Üre döngüsünde sorumlu enzim ve taşıyıcıların eksi-liğine bağlı gelişen primer hiperamonyemi nedenleri- N-asetil glutamat sentetaz eksikliği- Karbamoil fosfat sentetaz eksikliği- Ornitin transkarbamilaz eksikliği- Argininosüksinat sentaz eksikliği- Argininosüksinat liyaz eksikliği- Arginaz 1 eksikliği- Hiperornitinemi-hiperamonyemi-homositrülinüri sen-

dromu (intramitokondriyal ornitin eksikliği)- Sitrin eksikliği (sitrülinemi tip 2)Üre döngüsünü inhibe ederek gelişen sekonder hipe-ramonyemi nedenleri- Propiyonik asidemi - Metilmalonik asidemi- 3-Hidroksi-3-metilglutaril-CoA liyaz eksikliği- ATP eksikliği- Valproik asit tedavisiSubstrat eksikliğine yol açarak sekonder hipera-monyemiye yol açan nedenler- Yağ asidi oksidasyon defektleri- Karnitin döngüsü bozuklukları- Piruvat dehidrogenaz kompleks bozuklukları- Akut/Kronik karaciğer yetersizliği- Lizinürik protein intoleransı- Piruvat karboksilaz eksikliği- Pirolin-5-karboksilaz sentetaz eksikliğiKaraciğerde by-pass mekanizmasıyla hiperamonye-miye yol açan nedenler- Duktus venosus açıklığı- Portokaval şanta yol açan vasküler malformasyonlarYenidoğanın geçici hiperamonyemisi

www.kliniktipdergisi.com 33

Kaynaklar1. Walker V (2009) Ammonia toxicity and its prevention in inherited de-

fects of the urea cycle. Diab Obes Metab 1(9):823–85.2. Tizianello A, Deferrari G, Garibotto G, Robaudo C, AcquaroneN,

Ghiggeri GM (1982) Renal ammonia genesis in an early stage of me-tabolic acidosis in man. J ClinInvest 69(1):240–50.

3. Windmueller HG, Spaeth AE (1980) Respiratory fuels and nitrogenmetabolism in vivo in small intestine of fed rats. J BiolChem255:107–112.

4. Singh RH (2007) Nutritional management of patients with urea cycledisorders. J InheritMetabDis30:880–7.

5. Cooper AJ, Plum P (1987) Biochemistry and physiology of brain am-monia. PhysiolRev67:440–519.

6. Batshaw ML (1984) Hyperammonemia. Curr Probl Pediatr 14(11):1–69.

7. Schlienger JL, Imler M (1978) Effect of hyperammonemia on insu-lin-mediated glucose uptake in rats. Metabolism 27(2):175–183.

8. Gropman AL, Summar M, Leonard JV (2007) Neurological impli-cations of urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 30:865–9.

9. Enns GM (2008) Neurologic damage and neurocognitive dysfunc-tion in urea cycle disorders. Semin Pediatr Neurol15:132–139.

10. Msall M, Batshaw ML, Suss R, Brusilow SW, Mellits ED (1984) Neu-rologic outcome in children with inborn errors of urea synthesis. Out-come of urea cycle enzymopathies. N Engl J Med 7 (310 (23)): 1500–5.

11. Enns GM, Berry SA, Berry GT, Rhead WJ, Brusilow SW, HamoshA (2007) Survival after Treatment with Phenylacetate and Benzoa-te for Urea-Cycle Disorders. N Engl J Med 356:2282–92.

12. Butterworth RF (1998) Effects of hyperammonaemia on brain func-tion. J Inherit Metab Dis 21(suppl 1):6–20.

13. Pela I, Seracini D, Donati MA, Lavoratti G, Pasquini E, MaterassiM (2008) Peritoneal dialysis in neonates with inborn errors of me-tabolism: is it reallyout of date? Pediatr Nephrol 23 (1):163–8.

14. Msall M, Monahan PS, Chapanis N, Batshaw ML (1988) Cognitivedevelopment in children with inborn errors of urea synthesis. Acta-PaediatrJpn30:435–41.

15. Strauss KA, Puffenberger EG, Morton DH (2009) Maple Syrup Uri-ne Disease. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, eds. Ge-neReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Se-attle; 1993–2006 Jan 30 [updated 2009 Dec 15].

16. Bunchman TE, Barletta GM, Winters JW, Gardner JJ, Crumb TL,McBryde KD (2007) Phenylacetate and benzoate clearance in a hype-rammonemic infant on sequential hemodialysis and hemofiltration.Pediatr Nephrol22:1062–65.

17. Braissant O (2010) Current concepts in the pathogenesis of urea cycledisorders. Mol Genet Metab 100(Suppl 1):3–12.

18-Barsotti RJ (2001) Measurement of ammonia in blood. J Pediatr138:S11–19, discussion 19-20.

19- Colombo JP, Peheim E, Kretschmer R, Dauwalder H, SidiropoulosD (1984) Plasma ammonia concentrations in newborns and child-ren. Clin Chim Acta 138:283–91.

20- Felig P (1975) Amino acid metabolism in man. AnnRevBioc-hem44:933–55.

21- Kuntze JR, Weinberg AC, Ahlering TE (1985) Hyperammonemic comadue to Proteus infection. J Urol 134:972–3.

22- Laube GF, Superti-Furga A, Losa M, Buttiker V, Berger C,Neuha-us TJ (2002) Hyperammonaemic encephalopathy in a 13-year-oldboy. Eur J Pediatr 161:163–164

23- Häussinger D, Görg B (2010) Interaction of oxidative stress, astrocy-te swelling and cerebral ammonia toxicity. Curr Opin Clin Nutrit-Metab Care13:87–92.

24-Brusilow S, Horwich A (2001) Urea cycle enzymes. In: ScriverC,Be-audet A, Sly W, Valle D (eds) The metabolic and molecular bases ofinherited disease. McGraw-Hill, New York, pp 1909–63.

25- Nicolaides P, Liebsch D, Dale N, Leonard J, Surtees R (2002)Neu-rological outcome of patients with ornithine carbamoyl transfera-se deficiency. Arch Dis Child 86:54–6.

26- Bachmann C (2002) Mechanisms of hyperammonemia. Clin Chem-Lab Med4 0:653–62.

27-Barrueto F, Hack JB (2001) Hyperammonemia and coma without he-patic dysfunction induced by valproate therapy. Acad Emerg Med8:999–1001.

28- Hamer HM, Knake S, Schomburg U, Rosenow F (2000)Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy in the presence of topi-ramate. Neurology54:230–2.

29- Brusilow SW, Maestri NE (1996) Urea cycle disorders: diagnosis,pathophysiology, and therapy. Adv Pediatr 43:127–70.

30- Feillet F, Leonard JV (1998) Alternative pathway therapy for ureacycle disorders. J Inherit Metab Dis 21(Suppl 1):101–11.

31- Bachmann C (2003) Inherited hyperammonemias. In: Blau N,DuranM, Blaskovic ME, Gibson KM (eds) Physician’s guide to the labo-ratory diagnosis of metabolic diseases. Springer, Berlin,pp 261–76.

32- Guffon N, Schiff M, Cheillan D, Wermuth B, Haberle J, Vianey-Sa-ban C (2005) Neonatal hyperammonemia: the N-carbamoyl-L glu-tamic acid test. J Pediatr 147:260–2.

33- Tuchman M, Caldovic L, Daikhin Y, Horyn O, Nissim I,Nissim I, Kor-son M, Burton B, Yudkoff M (2008) N carbamyl glutamate markedlyenhances ureagenesis in N-acetylglutamate deficiency and propio-nic acidemia as measured by isotopic incorporation and blood bio-markers. Pediatr Res64:213–17.

34- Leonard JV (2006) Inherited hyperammonaemias. In: Blau N,Hoff-mann GF, Leonard JV, Clarke JTR (eds) Physician’s guide to the tre-atment and follow-up of metabolic diseases. Springer,Berlin, pp117–27.

35-Bachmann C (2003) Outcome and survival of 88 patients with ureacycle disorders: a retrospective evaluation. Eur J Pediatr162:410–16.

Genç Pediatristler Dergisi Cilt: 1 Sayı: 1 Mart - 2015

Derleme - Review

Süheyla OCAK 1, Hasan Serdar KIHTIR 2

1 S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi,2 S.B. Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Yoğun Bakım

Tel/phone: +90 0212 221 77 77E-mail: suheylaocak@gmail.comYazışma Adresleri /Address for Correspondence: S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi - Okmeydanı-İstanbul

Anahtar Sözcükler:Nöroblastom Evre IVS, hepatomegali

Keywords:Neuroblastoma stage IVS, hepatomegaly

Neuroblastoma Stage IVS; Is The Prognosis Always Excellent?

ÖzetYetmiş günlük erkek bebek bir hafta önce başlayan ve

giderek artan karın şişliği ve huzursuzluk yakınması ile ge-tirildi. Fizik muayenesinde solukluk, taşikardi ve taşipne-ye ek olarak ciddi hepatomegali saptandı. Laboratuvar in-celemelerinde anemi, trombositopeni, hipoalbüminemi,pıhtılaşma değişkenlerindeki bozulmaya ek olarak NSE yük-sekliği saptandı. Karın USG ve MR incelemelerinde ciddihepatomegali ve tüm karaciğer parankimini dolduran me-tastatik solid lezyonlara ek olarak sol sürrenal bezden kö-ken alan yaklaşık 3 cm boyutlarında solid kitle ve kemik ili-ği aspirasyonunda sınırlı sayıda kümeler ( rozet) oluşturmuşmalign hücre grupları görüldü. Spot idrar VMA düzeyi deyüksek saptanan hasta Nöroblastom, Evre IVS olarak de-ğerlendirildi. Ciddi hepatomegaliye bağlı dolaşım ve solu-num yetmezliği ve pıhtılaşma bozukluğu nedeniyle destektedaviye ek olarak TPOG Nöroblastom 2009 Düşük Risk Ke-moterapi protokolü başlandı. Ancak izlemde karın şişliği vesolunum sıkıntısı artan, tümör lizis sendromu ve tüketim koa-gülopatisi gelişen hasta pediatrik yoğun bakım ünitesine dev-redildi. Entübe olarak izlenen, hemodiyafiltrasyon ve plaz-maferez uygulanan hasta 11 günlük yoğun bakım izlemi son-rasında çoklu organ yetmezliği nedeniyle kaybedildi.

SummaryA 70-days-old male infant was referred to our emergency

department with a one week history of irritability, palenessand abdominal distention. On admission he was pale and hehad tacyphnea, tachycardia and massive hepatomegaly withabdominal distention. Laboratory examinations revealed ane-mia, thrombocytopenia, hypoalbuminemia, increased PT andaPTT and increased serum NSE levels. Abdominal USG and

MRI were performed. In addition to multiple solid metasta-tic lesions diffusely infiltrating the liver, a solid lesion of abo-ut 3 cm, originating from the left surrenal gland was shown.With a high urine VMA level and rosette formation of ma-lignant cells on the bone marrow aspiration, he was diag-nosed as Neuroblastoma, stage IVS. TPOG National Neu-roblastoma 2009 Protocol, Low risk arm chemotherapy pro-tocol was started in addition to supportive therapy. But onday 2 of the chemotherapy protocol ( 3rd day of admissi-on) he was referred to pediatric intensive care unit due toprogressive abdominal distention, respiratory and circula-tory compromise and disseminated intravascular coagula-tion with tumor lysis syndrome. He was intubated and des-pite hemodiafiltration and plasma exchange with massivesupportive therapy, multiorgan failure developed. He diedon the 14th day of admission.

OlguYetmiş günlük erkek bebek bir hafta önce başlayan ve gi-

derek artan karın şişliği ve huzursuzluk yakınması ile geti-rildi. Öyküsünden aralarında akrabalık olmayan 32 yaşındasağlıklı baba ve 30 yaş sağlıklı annenin, takipli ve sorunsuz2. gebelikten 2. canlı doğumu olarak zamanında, normal ken-diliğinden vajinal yol ile 3200 gr olarak doğduğu, perinatalve postanatal izlemde sorunu olmadığı, bir hafta önce baş-layan karın şişliğinin kısa sürede artması, eşlik eden soluk-luk ve huzursuzluk yakınmalarının olması üzerine acil po-likliniğimize getirildiği öğrenildi. Soygeçmişinde özellik sap-tanmadı. İlk değerlendirmede genel durumu orta, soluk vehuzursuz ancak çevre ile ilgili görünümde olan hastanın, KTA:170/dak, DSS: 60/dak, TA: 80/50 mmHg, Ateş:36,8 'C, sa-türasyon % 96, ön fontanel çökük, yenidoğan refleksleri bas-

Nöroblastom, Evre IVS; Her Zaman İyi Prognozlu Mu?

www.kliniktipdergisi.com34

www.kliniktipdergisi.com 35

kılanmış olarak değerlendirildi. Kalp sesleri normal, solunumsesleri iki taraflı eşit ve doğal olan hastanın karnı belirginşiş, karın çevresi 52 cm, karaciğer kot altında 10 cm ( ingui-nal bölgeye kadar), dalak kot altı 2 cm ele gelmekteydi, eş-lik eden kitle ya da lenfadenomegali saptanmadı. Tam kansayımında Hb: 8,5 gr/dl, Hct: %25, BK: 10,800/mm3, Trb:151.000/mm3, MNS: 5900/mm3, kan biyokimyasında ürikasit:9 gr/dl, üre: 7 mg/dl, kr: 0,3 mg/dl, Na:136 mmol/L, K:5 mmol/L, Ca: 10,4 mg/dl, P: 4,4 mg/dl, total protein: 3,7 gr/dl,alb: 2,9 gr/dl, AST: 173 U/L, ALT: 25 U/L, GGT: 233 U/L,LDH: 1564 U/L, toplam bilirubin: 2 mg/dl, direkt bilirubin:1,1 mg/dl, PT >180 sn, aPTT: 34,7 sn, ferritin: 91,4 ng/ml,AFP: 340 ng/ml, NSE: 364 ng/ml, Crp:6,6 mg/dl saptandı.Ürik asit yüksekliği nedeniyle sıvı tedavisi başlandı ve PTuzunluğu nedeniyle tekrarlanan taze donmuş plazma trans-füzyonu yapıldı. Ciddi hepatomegalisi ve karaciğer fonksi-yon testlerindeki bozukluk nedeniyle birincil karaciğer has-talığı/malignite ön tanısıyla çekilen karın ultrasonografi in-celemesinde karaciğer boyutları belirgin artmış (172 mm) veparankim içinde çok sayıda en büyüğü 12 mm boyutların-da metastatik solid lezyona ek olarak, sol sürrenal bezde 3x2,8cm boyutlarında kitle saptandı. Nöroblastom ön tanısıyla ya-pılan kemik iliği aspirasyonunda sınırlı sayıda topluluklar oluş-turmuş küçük yuvarlak hücreli malign tümör (nöroblastom)metastazı gözlendi. Karın MR incelemesinde sol sürrenal bez-de nöroblastom ile uyumlu 3x2x2 cm boyutlarında nekro-tik lezyon, karaciğer parenkiminde yaygın metastatik infilt-rasyon izlendi. Yaşı, tek başına karaciğer ve kemik iliği tu-tulumu nedeniyle hasta Nöroblastom Evre IVS olarak değer-lendirildi. Taze donmuş plazma desteği sonrası PT: 24 sn,INR:2 ve PTT: 25 sn olan hastaya, masif hepatomegali vekaraciğer yetmezliği bulguları nedeni ile TPOG Nöroblas-tom 2009 düşük riskli hastalık kemoterapi protokolü (kar-boplatin ve etoposid), karaciğer fonksiyon bozukluğuna uy-gun doz ayarlaması ile başlandı. Tedavinin 2. gününde ge-nel durumu kötüleşen, artan karın şişliğine bağlı olarak so-lunum sıkıntısı gelişen hastanın kan basıncı 70/40 mmHg,satürasyonu oda havasında % 90, kan gazı incelemesinde pH:7,36, pCO2: 32 mmHg, HCO3: 17,9 mmol/L, pO2: 41mmHg, Hb: 10,2 gr/dl, Hct: % 29, BK: 8400/mm3, Trb:135.000/mm3, MNS: 4900/mm3, kan biyokimyasında ürikasit: 10 gr/dl, üre: 10 mg/dl, kr: 0,3 mg/dl, Na: 133 mmol/L,K: 4 mmol/L, Ca: 9,3 mg/dl, P: 2,73 mg/dl, toplam protein:4,2 gr/dl, alb: 2,8 gr/dl, AST: 164 U/L, ALT: 24 U/L, GGT:202 U/L, LDH: 981 U/L, toplam bilirubin: 3,8 mg/dl, direktbilirubin: 3,5 mg/dl, PT: 23 sn, PTT: 27 sn, INR: 2 fibrino-jen: 59 mg/dl saptandı. Solunum sıkıntısı, karaciğer yetmez-liği ve tüketim koagülopatisi ön tanılarıyla hasta pediatrik yo-ğun bakım ünitesine devredildi. Yoğun bakım ünitesinde en-tübe edilerek izleme alınan hastanın ürik asit yüksekliğineek olarak hiperfosfatemi, hipokalsemisi ve hiperpotasemi-si saptandı. Hastaya tümör lizis sendromu tanısı ile hemo-diafiltrasyon başlandı ve 7 gün süre ile devam edildi. İzlemsüresince genel durumu kötü olan, ciddi hepatomegali ne-deniyle karındaki damarsal yapılara bası ve periferik dola-şım yetmezliği ortaya çıkan, derin nötropenisi ve trombosi-

topenisi gelişen, nazokomiyal enfeksiyon nedeniyle çokluantibiyotik ve antifungal tedaviler başlanan hastaya, 3 günsüre ile plazmaferez uygulandı. Ancak multiorgan yetmez-liği tablosu destek tedavilere yanıtsız olan hasta başvurusu-nun 14. gününde kaybedildi.

TartışmaNöroblastom çocuklarda lösemi ve beyin tümörlerinden

sonra 3. sıklıkta görülen kanser ve en sık görülen beyin dışısolid tümördür. Çocukluk çağı kanserlerinin % 7-10'unu oluş-turan bu tümör, çocuklarda kanserden ölümlerin yaklaşık %15'inden sorumludur. Ortanca tanı yaşı 18 ay olup, olguların% 40'ı bir yaşından önce tanı alır (1). Süt çocuklarında (<1 yaş)en sık görülen kanserdir. Erkeklerde biraz daha sık görülür (2).

Nöroblastom, fetal hayatta adrenal medulla ve sempa-tik sinir sistemini oluşturmak üzere programlanmış primi-tif nöral krest hücrelerinden köken alır (Şekil-1). Nöroblas-tik tümör spektrumunun (nöroblastom, gangionöroblastomve ganglionörom) % 97'sinden sorumlu olan nöroblastom,yerleşim, histopatolojik ve moleküler, biyolojik özellikleraçısından oldukça hetereojendir. Tümörün kendiliğinden ge-rilemesinden ya da olgun hale gelmesinden, çok saldırgan,tüm tedavi alternatiflerine yanıtsız hastalık tablosuna kadar,çok farklı şekillerde seyredebilir (1,2).

Prognostik Etmenler Üzerinde en fazla çalışılan tümörlerden biri olan nörob-

lastom için tanımlanmış prognostik etmenlerin bir kısmı has-ta ile ilişkili olsa da çoğunluğu tümör ilişkilidir.

YaşGenel olarak nöroblastomlu olgularda tanı yaşı küçül-

dükçe sağ kalım oranı artmaktadır. Sağ kalımda fark gös-terilemeyen Evre 1 hastalık dışındaki tüm gruplarda 18 ayaltı olgularda seyrin daha iyi olduğu gösterilmiş ve risk grup-lamasına dahil edilmiştir (4,5) (Tablo-1). Bu duruma tek is-tisna 2 ay altı bebeklerdir (5,6).

EvreHastalığın yaygınlık durumu en önemli prognostik etmen-

dir. İlk kez 1993 yılında standart bir evreleme sistemi (Inter-

Şekil 1. Primitif nöral krest hücrelerinin embriyogenezi

www.kliniktipdergisi.com36

national Neuroblastoma Staging System-INSS) oluşturulmuş-tur (Tablo-2) (7). Bu sistemde evre, tümörün cerrahi olarakçıkarılabilirliğine, bölgesel ya da uzak metastazların varlığı-na ve kısmen de tanı yaşına göre belirlenmektedir. Evrelemesistemi 2009 yılında tedavi öncesi görüntüleme özellikleri da-hil edilerek (International Neuroblastoma Risk Group Stra-tification-INRG) güncellenmiştir (Tablo-3) (8).

PatolojiNöroblastik tümörler histolojik olarak Schwann tipi

stromanın durumuna ve nöroblastların değişim derecesi-ne göre sınıflandırılırlar. 1984 yılında Shimada ve ark. (9)tarafından oluşturulan morfolojik bulgulara dayalı sınıf-landırma sistemi 1999 yılında modifiye edilerek INPC (In-ternational Neuroblastoma Pathology Classification)sistemi geliştirilmiştir (Tablo-4). Schwann tipi stromayagöre 4 gruba ayrılan ( Ganglionörom; Ganglionöroblas-tom-nodüler; Ganglionöroblastom-intermikst; Nörob-lastom) tümörler, nöroblastik farklılaşma, nükleer mor-foloji (mitoz-karyoreksis indeksi) ve hastanın yaşı gözönünde bulundurularak iyi ve kötü histoloji grubu olaraksınıflandırılmaktadırlar. Ganglionörom benign nöroblas-tik tümör olarak kabul edilir. Ganglionöroblastom, nörob-lastom ve ganglionörom arasında değişken malign potan-siyele sahip bir tümördür. Nöroblastom ise en az farklı-laşma ve en saldırgan klinik seyir gösteren formdur (10).

Tablo 1. TPOG Nöroblastom 2009 Risk Grubu SınıflamasıRisk Grubu INSS Evre Yaş MYCN 1p veya 11q veya Shimada

17q aberasyonuDüşük risk 1 0-21 yaş Herhangi Herhangi Herhangi

2A-2B <18ay Herhangi Herhangi Herhangi2A-2B ≥18ay (-) (-) Herhangi

Asemptomatik 4S <12ay (-) (-) iyiOrta risk 2A-2B ≥18ay (-) (+) herhangiiyi histoloji 3 herhangi (-) (-) iyi

4 <18ay (-) (-) iyiSemptomatik 4S <12ay (-) herhangi iyiOrta risk 4 <18ay (-) (+) iyikötü histoloji 3-4 <18ay (-) herhangi kötü

3 herhangi (-) (+) iyi4S <12ay (-) herhangi kötü

Yüksek risk 2A-2B ≥18ay amplifiye herhangi herhangi3 0-21 yaş amplifiye herhangi herhangi3 ≥18ay (-) herhangi kötü4 ≥18ay herhangi herhangi herhangi4 <18ay amplifiye herhangi herhangi4S <12ay amplifiye herhangi herhangi

Tablo 2. INSS- Uluslar arası Nöroblastom Evreleme Sistemi INSS Evre TanımEvre 1 Tümör köken aldığı organda sınırlı, makrosko-

pik tam rezeksiyon. Mikroskopik tümör artığı ola-bilir veya olmayabilir. İpsilateral veya kontralate-ral lenf nodu tutulumu yok.

Evre 2a Unilateral tümör, tam olmayan makroskopik rezek-siyon. İpsilateral veya kontralateral lenf nodu tu-tulumu yok.

Evre 2b Unilateral tümör, tam veya tam olmayan makros-kopik rezeksiyon. İpsilateral bölgesel lenf nodu tu-tulumu var, kontralateral lenf nodu tutulumu yok.

Evre 3 Orta hattı aşan tümör ± bölgesel lenf nodu tutulumu Unilateral tümör + kontralateral lenf nodu tutulumu Orta hat tümörü + bilateral lenf nodu tutulumu

Evre 4 Yaygın hastalık, uzak metastazlar (kemik iliği, kemik,uzak lenf nodu, karaciğer ve/veya diğer organlar)

Evre 4S Hastanın yaşı <365 gün; Evre 1 ve 2 gibi yerel bi-rincil tümör; sadece karaciğer, cilt ve/veya kemikiliği tutulumu (kemik iliğinde tümör hücrelerininoranı <%10 olmalı).

Tablo 3. INRG- Uluslararası Nöroblastom Risk Gruplama Sis-temiEvre TanımL1 Tek bir bölgede, görüntüleme risk faktörlerinde

tanımlanmış yaşamsal yapıları etkilemeyen yerel tümörL2 Bir ya da daha fazla görüntüleme risk faktörü taşıyan

yerel tümörM Uzak metastatik hastalık ( evre MS hariç )MS < 18 ay, cilt, karaciğer ve/veya kemik iliği metastazı

www.kliniktipdergisi.com 37

Morfolojik olarak küçük yuvarlak mavi hücreli hücreler-den oluşur ve lenfoma, küçük hücreli osteosarkom, me-zenşimal kondrosarkom, Ewing sarkomu ve primitifnöroektodermal tümör gibi aynı morfolojik özellikleri ta-şıyan tümörlerden nöral dokuya spesifik monoklonal an-tikorlar ( nöron spesifik enolaz, sinaptofizin, kromogra-nin, S100) ile ayrılır (11).

Moleküler ÖzelliklerMYCN AmplifikasyonuTüm nöroblastom olgularının yaklaşık % 25'inde mycn

amplifikasyonu gösterilmiştir. İleri evre olgularda bu oran% 40 ve erken evre olgularda % 5-10 oranında saptanmış-tır (12). MYCN amplifikasyonu (hücre başına > 10 kopya)ileri evre hastalık, hızlı tümör ilerlemesi ve kötü seyir ile iliş-kilidir (6, 13,14).

Kromozom DelesyonlarıNöroblastom olgularının yaklaşık % 50'sinde saptanabi-

len kromozom 1p, 11q ve 14q delesyonları kötü seyir ile iliş-kilidir. Tüm olguların % 30'unda görülebilen (ileri evre ol-gularda % 70) 1p delesyonunun mycn amplifikasyonu / art-mış ekspresyonu ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Trizomi17q ise olguların yarısından fazlasında mevcut olup saldır-gan klinik seyir ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (15,16).

DNA İçeriği (ploidi)Mitotik disfonksiyonun göstergesi olarak ortaya çıkan

total DNA içeriğindeki değişim tedavi yanıtı ve seyir açı-sından önemli bir etmendir. Nöroblastomların yaklaşık %55'inde tümör hücreleri, 46 kromozom içeren sağlıklı dip-loid hücrelerden farklı olarak, 58-80 kromozom içerir ( trip-loid ya da near-triploid); kalan % 45 olguda kromozom sa-yısı 35-57 ( near-diploid) ya da 81-103 ( near-tetraploid) ara-sında değişir. DNA indeksi (DI= tümör hücresi kromozomsayısı /diploid hücre kromozom sayısı) > 1 olan olgular ge-nellikle daha erken evre ve daha iyi tedavi yanıtı ile ilişki-liyken, diploid tümörlerde ( DI= 1) seyir daha kötüdür. An-cak klinik çalışmalar sonucunda bu ilişkinin 2 yaş altı ol-gularda daha anlamlı olduğu düşünülmektedir (17,18).

Klinik BulgularNöroblastom en sık (% 40) adrenal bezden köken alır.

Bunun dışında karın (%25), göğüs ( %15), boyun (%5) ve

pelvik sempatik gangliyon (%5) yerleşimli olabilir. En sıklenf nodu, kemik iliği, kemik, orbita, karaciğer ve deri, dahanadir olarak akciğer ve kafa içi metastaz görülür. Başvurubelirti ve bulguları tümörün yerleşim yeri ve hastalığın yay-gınlık durumu ile ilişkilidir (Tablo-5).

Karın tümörleri en sık kitle etkisi ile ortaya çıkarken, gö-ğüs boşluğu tümörleri solunum sıkıntısı, ve Horner sendro-mu, paravertebral tümörler spinal kompresyon bulguları ilefark edilebilirler (1,11) .

Katekolamin SalgılanmasıPrimitif nöral krest hücrelerinden köken alan nöroblast-

larda sıklıkla norepinefrin transport geni ve katekolamin me-tabolizması enzimleri ifade edilir. Bunun sonucu olarak nö-roblastom olgularının yaklaşık % 70-90'ında norepinefrin,epinefrin ve dopamin yıkım ürünleri olan VMA (vanil man-delik asit) ve HVA (homovanilik asit) düzeyleri kan ve id-rarda artmış olarak gösterilebilir. Bu metabolitlerin ölçümühem tanısal hem de tedavi yanıt izlemi için yararlıdır (19).VMA ve HVA düzey ölçümü 24 saatlik ya da spot idrar ör-neği ile ölçülebilir (20).

Tablo 4. Uluslararası Nöroblastom Patoloji SınıflamasıShimada Prognostik sınıfı Yaş Diferansiasyon Mitoz Karyoreksis İndeksi (MKI)KÖTÜ < 18 ay Andiferansiye HerhangiİYİ < 18 ay Az diferansiye veya Diferansiye Düşük (<%2) veya Orta (%2-4)KÖTÜ < 18 ay Herhangi Yüksek (>%4)KÖTÜ 18 ay – 5 yıl Andiferansiye veya Az diferansiye HerhangiİYİ 18 ay – 5 yıl Diferansiye Düşük (<%2)KÖTÜ 18 ay – 5 yıl Diferansiye Orta (%2-4) veya Yüksek (>%4)KÖTÜ > 5 yıl Herhangi Herhangi

Tablo 5. Nöroblastom belirti ve bulgularıKarında kitle (retroperitoneal ya da hepatik)Karın ağrısı ya da konstipasyonProptoz/ Periorbital ekimoz (“rakun gözü”, orbital metastazla-ra bağlı)Horner sendromu (miyoz, pitoz, enoftalmi- servikal sempatikgangliyon tutulumuna bağlı)Yerel sırt ağrısı, skolyoz, mesane disfonksiyonu, güçsüzlük (pa-ravertebral kitle/ spinal kord basısı)Subkutan nodüllerOpsoklonus-Myoklonus-Ataksi sendromuAçıklanamayan sekretuar diyare (paraneoplastik vazoaktif in-testinal peptid salgılanması)Ateş, kilo, kaybı, halsizlikKemik ağrısı (özellikle kalça ve bacak ağrıları)Anemiİris heterokromisiServikal kitleSolunum sıkıntısı/stridor ( torakal kitle)

www.kliniktipdergisi.com38

Paraneoplastik SendromlarOpsoklonus-myoklonus-ataksi (OMA)Nöroblastomlu olguların % 1-3'ünde saptanan bu sen-

dromda hızlı göz hareketleri, gövde ve ekstremitelerde myok-lonik hareketler ve ataksi görülür. OMA tanısı almış ço-cukların ise % 50'sinde tanı anında ya da izlemde (% 50) nö-roblastom saptanabilir. Otoimmün bir sendrom olan OMA,otoantikorların serebellar Purkinje hücreleri ve granüler nö-ronlarla ile çapraz reaksiyonuna bağlı olarak gelişen hasarsonucu ortaya çıkar. Çocuk olgularda henüz özgül antikor-lar tanımlanmış değildir (21,22).

VIP Salgılanması (Kerner-Morrison sendromu)Nöroblastomda otonomik VIP (vazoaktif intestinal po-

lipeptit) salınımına bağlı olarak şiddetli salgısal ishal ve hi-pokalemi ortaya çıkabilir. Ganglionöroblastom ve ganglio-nörom olgularında, az değişmiş nöroblastoma kıyasla,daha sık görülen bu sendrom tümörün cerrahi rezeksiyonuile geriler (23).

Risk Grupları ve SeyirKlinik ve biyolojik prognostik değişkenlere bağlı olarak,

nöroblastom olguları düşük, orta ve yüksek risk grubu ola-rak sınıflandırılırlar (Tablo-1) . Erken evre, küçük yaş, mycnamplifikasyonu olmayan, hiperdiploid ve iyi histolojili tü-mörlerin dahil olduğu düşük risk grubunda genel sağ kalım% 99 civarındayken, mycn amplifikasyonu olmayan, evreIII, iyi histolojili ya da küçük yaş, evre IV, kötü histolojilitümörlerin dahil edildiği orta-risk grubunda % 85 düzeyin-dedir. İleri yaş ve evre, kötü histoloji ve kötü moleküler özel-likler taşıyan tümörlerin yer aldığı yüksek risk grubunda isegenel sağ kalım oranları % 20-40 civarındadır (24-27).

Evre 4S NöroblastomEvre 4S Nöroblastom 1 yaş altı süt çocuklarında, yerel

(Evre 1-2) birincil tümöre ek olarak sadece karaciğer, ciltve sınırlı kemik iliği ( <%10) metastazı ile karakterize biralt grubu tanımlar. Kemik iliği tutulumunun >% 10 ve /veyakortikal kemik metastazının saptandığı olgular evre IV ola-rak değerlendirilmelidir (7). INRG sınıflamasında 18 ay altıve yerel tümör yayılımının olduğu olgular da bu gruba da-hil edilmiştir (Evre MS) (8). Tüm nöroblastom olgularının% 7-10'unu bu gruptadır (28,29).

Evre IVS nöroblastom olguları genellikle iyi seyir özel-likleri taşımaktadır. Büyük çoğunluğu hiperdiploid olan butümörlerin, % 90'dan fazlasında MYCN amplifikasyonu gö-rülmez (6,17). Yapılan çalışmalarda 5 yıllık sağ kalım oran-larının % 90 civarında olduğu gösterilmiştir (6, 30).

Evre IVS nöroblastom, metastatik kanserler arasında bü-yük tümör yüküne karşın kendiliğinden gerileme görülebi-len ve tedavisiz ya daçok az tedavi ile bu kadar iyi seyiresahip tek örnektir. Olguların yarısına yakınında kendiliğin-den gerileme görülebilir (24,25). Ancak tüm nöroblastik tü-mörler için geçerli olduğu üzere Evre IVS nöroblastom daklinik olarak çok heterojen davranabilir. Asemptomatik ol-gularda kendiliğinden gerileme açısından tedavisiz izlem öne-

rilmekteyken, semptomatik hastalarda tedavi kararlarının hız-lı ve dikkatli bir şekilde verilmesi gereklidir (28,31,32).

Bir yaş üstü metastatik olgularda başlangıçta görülen te-davi yanıtı sonrasında relaps hastalık tablosunda kayıplar-dan farklı olarak, Evre IVS nöroblastom olgularında mor-talite erken dönemdeki komplikasyonlara bağlı olarak or-taya çıkmaktadır. Diğer evrelerden farklı olarak Evre IVSnöroblastom olgularındaki mortalite oranları yıllar içerisin-de değişim göstermemiştir. (28,31) Bir çalışmada olguların% 34'ünün erken dönemde kaybedildiği bildirilmiştir (28).Schleiermacher ve ark. (29) semptomatik, ilerleyen hasta-lık nedeniyle tedavi uygulanan olgularda mortalite oranla-rını % 20 olarak bildirmiştir. Nickerson ve ark. (30) tarafın-dan yapılan çalışmada ise asemptomatik, tedavisiz izlem-deki ve semptomatik, tedavi edilen olgulardaki sağ kalımoranları sırasıyla, % 100 ve % 81 olarak saptanmıştır.

Süt çocukluğunda tanı alan nöroblastom olgularının %16'sı ilk bir ayda ve % 40'ı ilk 3 ayda saptanır (33). Bu kü-çük alt grubu oluşturan, tamamına yakını Evre IVS olan be-beklerde bir grubunda nöroblastom metastazları tüm kara-ciğer parankimini etkileyebilir. Klinik olarak hızla büyüyen,ciddi hepatomegali ve mekanik basıya bağlı olarak solunumsıkıntısı, dolaşım ve renal fonksiyon bozukluğu, tüketim koa-gülopatisi ve karaciğer yetmezliği ortaya çıkabilir (Peppersendromu). Cilt metastazlarının da daha az görüldüğü bu ol-gularda, doğrudan karaciğer tutulumuna bağlı olarak, % 30-75 oranında mortalite bildirilmiştir (29,34). Bu olgularda di-ğer evre IVS nöroblastom olgularından farklı olarak erkenve yoğun kemoterapi uygulanması önerilmektedir (29-33). Ancak çoğunlukla saatler/günler içerisinde ciddi hepa-tomegaliye bağlı 'karın kompartman sendromu' nedeniyleortaya çıkan damarsal bası, dolaşım bozukluğu, solunum sı-kıntısı ve diğer metabolik bozukluklar genellikle kemote-rapi ile kontrol altına alınamamaktadır. Bu nedenle destektedaviye ek olarak, sonrasında kendiliğinden gerilemebeklentisiyle erken cerrahi girişim (parsiyel rezeksiyon, ka-raciğerin mesh/silastik yama ile açığa alınması vb.) ve/veyaradyoterapi uygulamaları denenmiş ve olgu bazında başa-rılı sonuçlar bildirilmiştir (34-36). Ancak ortaya çıkankomplikasyonlar ve mortaliteye ek olarak, sonuçların tutar-sız olması nedeniyle bu yaklaşımlardan büyük ölçüdeuzaklaşılmıştır. Son dönemde karaciğer nakli ve hepatik ar-teriçi kemoembolizasyon ile uzun dönem sağ kalım bildi-rilen olgular mevcuttur (37-39) Yine semptomatik olgular-da karboplatin ve etoposid tedavisinin diğer girişimlere göredaha etkin olduğu bildirilmiştir (29).

Sonuç olarak, özellikle 2 ay altı, ciddi hepatomegali ile tanıalan Evre IVS Nöroblastom olgularında seyir, başlıca hepa-tomegalinin neden olduğu mekanik sorunlara bağlı olarak dahakötüdür ve saldırgan tedavi gerekli olabilir. Bu olgularda des-tek tedaviye ek olarak kemoterapi ve /veya radyoterapi uy-gulamalarının ya da cerrahi girişimlerin ne zaman, nasıl vene kadar süre ile uygulanacağı tartışmalıdır. Olgu bazında te-davi gerekçesi ve şeklinin olası yararlarının, muhtemelkomplikasyon ve mortalite riskine karşı hızlı ve dikkatli birşekilde değerlendirilmesi ve planlanması gerekmektedir.

www.kliniktipdergisi.com 39

Kaynaklar1. Brodeur GM, Hogart MD and Mosse YP, et al. Neurobastoma. In:

Principles and Practice of Pediatric Oncology, Pizzo PA, PoplackDG; Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia 2011, p.886

2. Goodman MT, Gurney JG, Smith MA, et al. Sympathetic nervoussystem tumors. In: Cancer Incıdence and Survival among Childrenand Adolescents: United States SEER Program, 1975-1995, Natio-nal Cancer Institute, Bethesda, MD 1999, p.35

3. Audrey E, Evans and Giulio J, D'Angio. Age at diagnosis and prog-nosis in children with neuroblastoma. J Clin Oncol 2005 Sep 20;23(27): 6443-4.

4. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al. Evidence for an agecutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratifi-cation in the Children's Oncology Group.J Clin Oncol 2005 Sep 20;23(27): 6459-65.

5. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al. Favorable prognosis for pa-tients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neu-roblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 2005Sep 20; 23(27): 6474-80.

6. Katzenstein HM, Bowman LC, Brodeur GM, et al. Prognostic sig-nificance of age, MYCN oncogene amplification, tumor cell ploidy,and histology in 110 infants with stage D(S) neuroblastoma: the pe-diatric oncology group experience--a pediatric oncology group study.J Clin Oncol 1998 Jun; 16(6): 2007-17.

7. Brodeur GM, Prichard J, Berthold F, et al. Revisions of the inter-national criteria for neuroblastoma diagnosis, staging and respon-se to treatment. J Clin Oncol 1993; 11:1466.

8. Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al. The International Neurob-lastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task For-ce report. J Clin Oncol 2009 Jan 10; 27(2): 289-97

9. Shimada H, Chatten J, Newton WA, et al. Histopathologic prognos-tic factors in neuroblastic tumors: definition of subtypes of ganglio-neuroblastoma and an age-linked classification of neuroblastomas.J Natl Cancer Inst 1984 Aug; 73(2): 405-16.

10. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al. The International Neu-roblastoma Pathology Classification (the Shimada system). Cancer1999 Jul 15; 86(2): 364-72.

11. Golden CB, Feusner JH. Malignant abdominal masses in children:quick guide to evaluation and diagnosis. Pediatr Clin North Am 2002Dec; 49(6): 1369-92, viii. Review.

12. Brodeur GM, Seeger RC, Schwab M, et al. Amplification of N-mycsequences in primary human neuroblastomas: correlation with ad-vanced disease stage. Prog Clin Biol Res 1985; 175: 105-13.

13. Seeger RC, Brodeur GM, Sather H, et al. Association of multiple co-pies of the N-myc oncogene with rapid progression of neuroblasto-mas. N Engl J Med 1985 Oct 31; 313(18): 1111-6.

14. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, au-tologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Child-ren's Cancer Group. N Engl J Med 1999 Oct 14; 341(16): 1165-73.

15. Gilbert F, Feder M, Balaban G, et al. Human neuroblastomas andabnormalities of chromosomes 1 and 17. Cancer Res 1984 Nov;44(11): 5444-9.

16. Attiyeh EF, London WB, Mossé YP, et al. Chromosome 1p and 11qdeletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med. 2005 Nov24;353(21):2243-53.

17. Look AT, Hayes FA, Shuster JJ, et al. Clinical relevance of tumorcell ploidy and N-myc gene amplification in childhood neuroblas-toma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 1991 Apr;9(4): 581-91.

18. Kaneko Y, Kanda N, Maseki N et al. Different karyotypic patternsin early and advanced stage neuroblastomas. Cancer Res 1987 Jan1; 47(1): 311-8.

19. LaBrosse EH, Com-Nougué C, Zucker JM, et al. Urinary excretionof 3-methoxy-4-hydroxymandelic acid and 3-methoxy-4-hydroxyp-henylacetic acid by 288 patients with neuroblastoma and related neu-ral crest tumors. Cancer Res 1980 Jun; 40(6): 1995-2001.

20. Cangemi G, Barco S, Reggiardo G, et al. Interchangeability betwe-en 24-hour collection and single spot urines for vanillylmandelic andhomovanillic acid levels in the diagnosis of neuroblastoma. PediatrBlood Cancer 2013 Dec; 60(12): 170-2.

21. Connolly AM, Pestronk A, Mehta S, et al. Serum autoantibodies inchildhood opsoclonus-myoclonus syndrome: an analysis of antige-nic targets in neural tissues. J Pediatr. 1997; 130(6): 878.

22. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonus-myoclonus-ata-xia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronalantibodies-a report from the Children's Cancer Group Study. MedPediatr Oncol. 2001; 36(6): 612.

23. Davies RP, Slavotinek JP, Dorney SF. VIP secreting tumours in infancy.A review of radiological appearances. Pediatr Radiol 1990; 20: 504.

24. Hero B, Simon T, Spitz R, et al. Localized infant neuroblastomas of-ten show spontaneous regression: results of the prospective trialsNB95-S and NB97. J Clin Oncol 2008; 26: 1504.

25. Strother D, van Hoff J, Rao PV, et al. Event-free survival of child-ren with biologically favourable neuroblastoma based on the deg-ree of initial tumour resection: results from the Pediatric OncologyGroup. Eur J Cancer 1997; 33: 2121.

26. Baker DL, Schmidt ML, Cohn SL, et al. Outcome after reduced che-motherapy for intermediate-risk neuroblastoma. N Engl J Med 2010;363:1313.

27. Yalçin B, Kremer LC, Caron HN, van Dalen EC. High-dose chemot-herapy and autologous haematopoietic stem cell rescue for childrenwith high-risk neuroblastoma. Cochrane Database Syst Rev 2013;8:CD006301.

28. Haupt R, Garaventa A, Gambini C, et al. Improved survival of child-ren with neuroblastoma between 1979 and 2005: A Report of the Ita-lian Neuroblastoma Registry. J Clin Oncol 2010; 28: 2331–38.

29. Schleiermacher G, Rubie H, Hartmann O, et al. Treatment of stage4s neuroblastoma—Report of 10 years’ experience of the French So-ciety of Paediatric Oncology (SFOP). Br J Cancer 2003; 89: 470–76

30. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC et al. Favorable biology andoutcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or mini-mal therapy: a Children's Cancer Group study. Clin Oncol. 2000Feb; 18(3): 477-86.

31. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, et al. A prospective studyof expectant observation as primary therapy for neuroblastoma inyoung infants: a Children's Oncology Group study. Ann Surg. 2012Oct; 256(4): 573-80.

32. Hero B, Simon T, Spitz R, et al. Localized infant neuroblastomas of-ten show spontaneous regression: results of the prospective trialsNB95-S and NB97. J Clin Oncol 2008 Mar 20; 26(9): 1504-10.

33. Fisher JP, Tweddle DA. Neonatal Neuroblastoma. Semin Fetal Neo-natal Med 2012 Aug; 17(4): 207-15

34. Roberts S, Creamer K, Shoupe B et al. Unique management of sta-ge 4S neuroblastoma complicated by massive hepatomegaly: casereport and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 2002Feb; 24(2): 142-4.

35. Paulino AC, Mayr NA, Simon JH, et al. Locoregional control in in-fants with neuroblastoma: Role of radiation therapy and late toxi-city. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 1025–31.

36. Alan S, Cakir U, Kahvecioglu D, et al. Neonatal neuroblastoma withinferior vena cava syndrome. APSP J Case Rep 2013 May 1;4(2):10.

37. Weintraub M, Waldman E, Koplewitz B, et al. A sequential treat-ment algorithm for infants with stage 4s neuroblastoma and massi-ve hepatomegaly. Pediatr Blood Cancer 2012 Jul 15; 59(1): 182-4.

38. Boztug K, Kiely E, Roebuck DJ, et al. Successful treatment of MYCNamplified, progressive stage 4S neuroblastoma in a neonate with he-patic artery embolization in addition to multimodality treatment. Pe-diatr Blood Cancer 2006; 46: 253–57.

39. Steele M1, Jones NL, Ng V, et al. Successful liver transplantation inan infant with stage 4S(M) neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 2013Mar; 60(3): 515-7.

Genç Pediatristler Dergisi Cilt: 1 Sayı: 1 Mart - 2015

Derleme - Review

Mine ÖZDİL, Mehmet VURALİstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Neonatoloji Bilim DalıTel/phone: +90 0212 214 30 00E-mail: mineozdil81@hotmail.com

Yazışma Adresleri /Address for Correspondence: Dr. Mine ÖZDİLİstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Neonatoloji Bilim Dalı, İstanbul

Anahtar Kelimeler:Patent duktus arteriyozus, prematüre, COX inhibitörleri,indometazin, ibuprofen, parasetamol

Keywords:Patent ductus arteriosus, premature, COX inhibitors, indomethacin, ibuprofen, paracetamol

Patent Ductus Arteriosus In Premature Neonates: Should Always Be Closed? How Should Be Treated?

ÖzetAralarında akraba evliliği olmayan 29 yaşındaki sağlık-

lı baba ile 28 yaşındaki preeklampsi, intrauterin büyüme ge-riliği tanılarıyla takipli annenin ikinci gebelik ikinci canlıdoğumu olarak 28 gebelik haftasında sezaryen ile 775 gr ağır-lığında, kız cinsiyette doğurtuldu. Entübe edilerek yenido-ğan yoğun bakım ünitesine yatırıldı. Akciğer grafisinde yay-gın buzlu cam görünümü ve hava bronkogramları, kan ga-zında respiratuvar asidozu olan hastaya respiratuvar distressendromu tanısıyla surfaktan verildi, ampisilin ve gentami-sin tedavileri başlandı. Kliniği düzeldikten sonra, beşinci gün-de idrar çıkışı azaldı, hipotansiyon ve oksijen saturasyon de-ğerlerinde düşme gelişti, taşipneik ve dispneik olan hasta-nın kardiyak muayenesinde sistolik üfürüm duyuldu. Eko-kardiyografisinde (EKO) patent duktus arteriyozus (PDA)saptandı, sıvısı kısıtlandı, intravenöz ibuprofen verildi. Kont-rol EKO’da PDA’nın kapanmış olduğu görüldü. Üfürümükaybolan hastanın böbrek foksiyon testleri normale döndü,idrar çıkışı arttı. Hasta 65 günlük, 1890 gr ağırlığında, EKOkontrolü normal, anne sütü ile oral beslenir halde taburcuedildi. Duktus arteriyozus fetal hayatta kritik öneme sahip,ana pulmoner arter ile inen aortayı bağlayan damarsal ya-pıdır. Gebelik süresince açıklığı, düşük fetal oksijen basın-cı ve vazodilatörler (prostaglandin E2 ve prostasiklin) ile sağ-lanır. Yirmi dokuz gestasyon haftası altındaki bebeklerde %60 oranında görülürken, 1000-1500 gram arası bebeklerin% 67’sinde dördüncü günde, % 94’ünde taburculuk önce-si kendiliğinden kapanma gerçekleşir. PDA prematüreler-de organların perfüzyonunu bozmakta, bronkopulmoner disp-

lazi, intraventriküler kanama, periventriküler lökomalazi,nekrotizan enterokolit, renal yetmezlik gibi komorbiditele-rin görülme sıklığını artırmaktadır. Fizik muayenede sisto-lik-devamlı üfürüm, artmış nabız basıncı, sıçrayıcı nabız-lar; akciğer grafisinde kardiyomegali, pulmoner venözgöllenme ve hepatomegali görülebilir. Ekokardiyografi, he-modinamik anlamlı PDA tanısında en çok kullanılan tetkik-tir. Tedavi kararı gebelik haftası, klinik bulgular, duktusungenişliği ve hemodinamik sonuçlara göre alınmalıdır. Teda-vide sıvı kısıtlama, indometazin ve ibuprofen gibi selektifolmayan COX inhibitörleri, alternatif olarak parasetamol kul-lanılır, medikal tedaviden fayda görmeyen olgularda cerra-hi ile kapatma gerekebilir.

SummaryA 775 gr female neonate was born with cesarian secti-

on at 28 gestation weeks as the second live child of noncon-sangineous 29-year-old healthy father and 28-year-oldmother followed with the diagnoses of preeclampsia and in-trauterine growth retardation. She was entubated and hos-pitalized into the neonatal intensive care unit. Chest X-rayshowed diffuse ground glass appearance and air bronchog-rams; surfactant was applied to the patient with respiratoryacidosis and the diagnosis of respiratory distress syndrome,ampisillin and gentamicin treatments were started. After cli-nical improvement, decrease in urinary output, hypotensi-on and lower oxygen saturation levels were established inthe patient with tachypnea, dispnea and systolic murmur onthe fifth day. Patent ductus arteriosus (PDA) was assigned

Prematüre Yenidoğanlarda Patent Duktus Arteriyozus:Her Zaman Kapatılmalı Mı? Nasıl Tedavi Edilmeli?

www.kliniktipdergisi.com40

www.kliniktipdergisi.com 41

on echocardiography, restricted hydration and intravenousibuprofen were given. The control echocardiography revea-led closure of PDA. The murmur disappeared, renal func-tions normalized with increase in urinary output. At 65 daysof age, the patient with normal echocardiography was disc-harged at 1890 gr of weight, feeding orally with human milk.Ductus arteriosus is the vascular structure with critical rolein fetal life connecting the main pulmonary artery to the des-cending aorta. During pregnancy, patency is provided withlow fetal oxygen pressure and vasodilators (prostaglandinE2 and prostacycline). It is detected in 60 % of babies be-low 29 gestation weeks, whereas spontaneous closure is de-monstrated in 67 % of 1000-1500 gr at fourth day and 94% at the time of discharge. PDA disrupts perfusion of or-gans increasing the incidence of comorbidities such as bronc-hopulmonary dysplasia, intraventricular bleeding, peri-ventricular leukomalacia, necrotising enterocolitis and re-nal insufficiency. Physical examination may reveal systo-lic to continuous murmur, bounding pulses with widened pul-se pressure, cardiomegaly, pulmonary venous pooling andhepatomegaly may be seen in chest Xray. Echocardiographyis the most widely used technique to diagnose the hemody-namically significant PDA. Treatment should be decided ac-cording to gestation week, clinical findings, ductal size andhemodynamic consequences. Treatment involves fluid res-triction, nonselective COX inhibitors such as indomethacinand ibuprofen, alternative drug paracetamol and surgical clo-sure when medical therapy does not work.

OlguAralarında akraba evliliği olmayan 29 yaşındaki sağlık-

lı baba ile 28 yaşındaki prenatal dönemde preeklampsi, pla-sental yetmezlik, intrauterin büyüme geriliği tanılarıyla ta-kipli annenin ikinci gebelik ikinci canlı doğumu olarak (birdüşük) 28 gebelik haftasında 775 gr ağırlığında, kız cinsi-yette fetal sıkıntı nedeniyle acil sezaryen ile doğurtuldu. İkihafta önce anneye betametazon uygulanmış olduğu öğrenil-di. Doğduğunda siyanotik, bradikardik olup, solunumu ol-mayan hastaya T-parça canlandırıcı ile pozitif basınçlıventilasyon uygulandı, ardından hasta entübe edilerek ye-nidoğan yoğun bakım ünitesine yatırıldı. Apgar değerlen-dirmesi birinci dakika 3, beşinci dakika 6 idi. Umblikal venkateteri takılarak protein, glukoz ve lipid içeren total paren-teral beslenme ve mekanik ventilasyon başlandı. Kan sayı-mında BK: 4400 hc/mm3, Hb: 17.9 g/dl, Trb:148000hc/mm3, venöz kan gazında pH: 7.20, pCO2: 64 mmHg, HCO3:23 mmol/l, laktat: 2.1 mmol/l, CRP:0.8 mg/dl,akciğer grafisinde yaygın buzlu cam görünümü ve hava bron-kogramları olup, kalp sınırı net çizilememekteydi. Respira-tuvar distres sendromu tanısıyla hastaya endotrakeal surfak-tan (200 mg/kg poraktant) verildi, sepsis dışlanana kadar am-pisillin ve gentamisin tedavileri başlandı. Anne sütü ile oro-gastrik sonda ile minimal enteral beslenme başlandı. Sur-faktan sonrası kontrol filminde akciğer parankiminde düzel-me görüldü. Kontrol kan gazlarında respiratuvar asidozu ge-rileyen hastanın ikinci günden sonra mekanik ventilasyon

desteği azaltılmaya başlandı. Üçüncü gün tetkiklerinde ve-nöz kan gazında pH: 7.32, pCO2: 50 mm Hg, HCO3: 20.8mmol/l, üre: 47 mg/dl, kreatinin: 0.8 mg/dl, elektrolitleri nor-mal sınırlarda, CRP: 1.5 mg/dl idi. İdrar çıkışı giderek ar-tan ve kilosu doğum kilosuna göre 90 gram ekside olan has-tanın sıvısı kademeli olarak artırıldı, invaziv mekanik ven-tilasyondan ayrılarak noninvaziv mekanik ventilasyona(nazal CPAP) alındı. Beşinci günde idrar çıkışında azalma,kiloda artış, hipotansiyon ve oksijen saturasyon değerlerin-de düşme gelişen, taşipneik ve dispneik seyreden hastanınkan gazında tekrar ciddi respiratuvar asidoz saptandı. Ye-niden entübe edilerek inotrop tedavi başlandı, akciğer gra-fisinde infiltrasyonlarda artış görüldü, hastanın aralıklıolarak endotrakeal tüp içinde kanlı geleni olduğu farkedil-di. Kalp muayenesinde 2/6 sistolik üfürümü duyuldu. Kanbiyokimyasında üre: 92 mg/dl, kreatinin: 1.3 mg/dl idi, elek-trolit dengesizliği yoktu. Ekokardiyografisinde geniş duk-tus arteriyozus (pulmoner artere açıldığı yerde 2.5 mm), solatriyum hafif geniş, sol ventrikül fonksiyonları iyi olarak sap-tandı (Resim 1). Patent duktus arteriyozus (PDA) tanısı alanhastanın sıvısı kısıtlandı, inotrop tedavilerine devam edil-di, üç gün süreyle intravenöz ibuprofen verildi. Beslenmeentoleransı olmayan hastanın beslenmesine devam edildi.Dokuzuncu gün kontrol ekokardiyografisinde PDA’nınkapanmış olduğu görüldü (Resim 2). Üfürümü kaybolan has-tanın böbrek foksiyon testleri normale döndü, idrar çıkışı art-tı. Kan gazı kontrolleri iyi seyreden, akciğer grafisinde in-filtrasyonları gerileyen ve saturasyon değerleri % 90-95 ara-sında seyreden hasta noninvaziv ventilasyona alındı. Sıvı-

sı kademeli olarak artırıldı, tansiyonu normal sınırlarda sey-retmesi üzerine inotrop tedavileri de azaltılarak kesildi. Has-

Resim 1. Renkli Doppler incelemede patent duktus arte-riyozusun görüntüsü. İnen aorta ve pulmoner arter arasın-da soldan saga şant görülmektedir.

www.kliniktipdergisi.com42

ta 65 günlük, postkonsepsiyonel 37+2 haftalık iken, 1890gr ağırlığında, oksijen ihtiyacı olmaksızın, EKO kontrolünormal, anne sütü ile oral beslenir halde taburcu edildi.

Tartışma ve DerlemeGiriş ve Patofizyoloji Duktus arteriyozus fetal hayatta kritik öneme sahip, ana

pulmoner arter ile inen aortayı birbirine bağlayan damarsalyapıdır. Fetüste; sağ ventriküle süperiyor vena kava yoluy-la serebral dolaşımdan ve inferiyor vena kava ve hepatik ven-ler yoluyla karından gelen satüre olmamış kanın büyük birkısmı duktus arteriyozus yoluyla plasentaya geri gönderi-lir. Sağ ventriküler kalp debisinin % 78’i, birleşik (sağ vesol) kalp debisinin % 46’sı duktus arteriyozustan geçer (1,2). Aort ve pulmoner arterin aksine duvarı kalın olup, düzkas ve endotel hücrelerinden oluşan intima tabakası ve yo-ğun elastik doku içinde uzunlamasına ve spiral düz kas lif-leri içeren mediyal tabakadan oluşur (3). Gebelik süresin-ce duktus arteriyozus açıklığı, düşük fetal oksijen basıncıve prokontraktil mekanizmaların vazodilatörlerle baskılan-ması ile sağlanır. Duktal açıklığı sağlayan başlıca vazodi-latörler; duktal prostanoid reseptörlerle doğrudan etkileşenbaşta prostaglandin E2 (PGE2) ve prostasiklin (PGI2), dahaaz oranda nitrik oksit ve endotelin 1’dir. PGE2 ve PGI2 se-viyeleri plasental üretim ve akciğerde azalmış temizlenmenedeniyle fetüste yüksektir (1, 4). Prostaglandinler, siklo-oksijenaz (COX) ve peroksidaz adlı iki aktif bölümden olu-şan prostaglandin-H2 sentetaz (PGHS) enzim sistemi tara-fından üretilir (2, 5).

Doğumun ardından plasentanın bağlanması ile birliktePGE2 kaynağı ortadan kalkar, solunumun başlamasıyla dapulmoner kan akımı ve oksijen basıncı hızlıca artar, artanpulmoner kan akımı ile kalan PGE2 metabolize olur. Sonuç-ta, duktal düz kas hücrelerinde voltaj bağımlı potasyum ka-nalı inhibe olur, kalsiyum girişi ile birlikte daralma gerçek-leşir (6, 7). Fonksiyonel kapanma 24. saatte term yenido-

ğanların % 50’si, 48. saatte % 90’ı, 72. saatte ise nerdeysetümünde gerçekleşmiş olur, anatomik kapanma (intimanınçoğalması, fibrozis ve tromboz) haftaları bulabilir (1).

Duktus arteriyozusun postnatal dönemde devamlılığı özel-likle prematüre bebeklerde zararlı bir durum iken; hipoplas-tik sol kalp gibi bazı ciddi doğuştan kalp hastalıklarına sa-hip bebeklerde sistemikve pulmoner kan akımının sağlan-ması için gereklidir (8). Preterm bebeklerde oksijene du-yarlılık azalmış, PGE2, nitrik oksit ve endoteline duyarlı-lık ise artmıştır. Antenatal glukokortikoid uygulamasının buduyarlanma ve duktal dokunun olgunlaşması üzerine etki-li olduğu, bu annelerin bebeklerinde duktus açıklığının de-vam etmesi olarak bilinen PDA’nın daha az sıklıkla görül-düğü ifade edilmiştir (9). Beraberinde akciğer oksijenizas-yonunda bozulma (respiratuvar distress sendromu nedeniy-le), akciğer kan akımında yeterli artışın sağlanamaması daduktus arteriyozusun kapanmasını etkiler. Ciddi akciğer has-talığının neden olduğu yüksek pulmoner vasküler direnç duk-tus arteriyozusa daha fazla basıncın iletilmesine, bu neden-le duktusun kapanma mekanizmalarının daha az etkin halegelmesine sebep olur (3). Son yıllarda duktus arteriyozu-sun kapanması ve trombosit sayıları arasındaki ilişki birçokçalışmada araştırılmış, trombosit sayısında düşüklük ilePDA’nın ilişkili olabileceği iddia edilmiş, fakat farklı çalış-malar farklı sonuçlar vermiş (10, 11, 12), ardından Sallmonve ark. (13) tarafından olgunlaşmamış trombosit fonksiyon-larının preterm bebeklerde PDA patolojisinde rol oynaya-bileceği iddia edilmiştir. Fakat günümüzde PDA-trombositilişkisi henüz aydınlatılamamıştır.

PDA term bebeklerde 100.000 canlı doğumda 57 oranın-da görülürken, 500-1500 gram arası prematüre bebeklerinüçte birinde PDA görülür (14). Gestasyon haftasına bağlı ola-rak sıklık değişmekte, 29 gestasyon haftası altındaki solu-num sıkıntısı olan premature bebeklerde % 60 oranında (15),1000 gr altı bebeklerin % 55’inde medikal tedavi gerekti-ren PDA saptanır (16).

Kendiliğinden kapanma da gestasyon haftasına göre de-ğişen sıklıklarda görülebilir. 1000-1500 gram arası bebek-lerin % 67’sinde dördüncü günde, % 94’ünde taburculuk ön-cesi kendiliğinden kapanma olduğu görülmüş (17) , tabur-culukta halen PDA’sı olan 1500 gram altı bebeklerin de %86’sının birinci yılda kendiliğinden kapandığı bildirilmiş-tir (18). Preterm bebeklerde duktusun kapanması term be-beklere kıyasla daha geç olmakla birlikte 30 gestasyon haf-tası üzerindeki sağlıklı bebeklerinin hepsi, respiratuvar dis-tress sendomlu bebeklerin % 90’ında dördüncü gündekendiliğinden kapanma gerçekleşmektedir (19). Diğer yan-dan, 27 gestasyon haftası ya da 1000 gram altı bebeklerdekendiliğinden kapanma sadece % 30-35 olup, birinci yılda% 75’i kendisi kapanır, % 25’ine cerrahi kapatma gerekir(20). Gestasyon haftası haricinde birçok perinatal ve post-natal olay da kendiliğinden kapanmayı etkiler; gestasyon haf-tasına göre düşük doğum ağırlıklı olmak, geç başlangıçlı sep-tisemi, asidoz, ilk günlerde aşırı sıvı verilmesi gibi durum-lar klinik semptomatik PDA oluşumunda rol oynayabilmek-tedir (19).

Resim 2. Renkli Doppler incelemede ibuprofen tedavisisonrası kapanmış patent duktus arteriyozus görüntüsü.

www.kliniktipdergisi.com 43

Morbidite ve MortalitePDA yenidoğan bebeklerde birçok morbidite ve morta-

lite ile ilişkilidir. Duktal soldan sağa şant pulmoner kan akı-mını artırır. Respiratuvar distress sendromu nedeniyle dü-şük plazma onkotik basıncı ve artmış kapiller geçirgenliğiolan prematüre bebeklerde, interstisiyel ve alveolar pulmo-ner ödem, akciğer kompliyansında azalma, mevcut akciğerhastalığında kötüleşme, pulmoner kanama, ventilatör ayar-larında artma, ventilasyonda uzama ve olası bronkopulmo-ner displazi (BPD)/kronik akciğer hastalığına neden olur (3).Geniş, prospektif bir çalışmada ventile olan çok düşük do-ğum ağırlıklı yenidoğanlarda PDA tanısının BPD riskini ar-tırdığı gösterilmiştir (21). Süregen PDA’nın alveolar geli-şimde gecikmeye ve alveolar yüzey alanında azalmaya ne-den olduğu bilinmektedir. PDA; prematüre bebeklerde ha-yati organların perfüzyonunu bozmakta, intraventriküler ka-nama (İVK), periventriküler lökomalazi, nekrotizan ente-rokolit (NEK) ve (pre) renal yetmezlik gibi komorbiditele-rin görülme sıklığını artırmaktadır. Fakat bu morbiditeler ilebirliktelik gösteren PDA’nın, morbiditelerin kesin nedeni miya da morbiditelerin PDA tedavisine ya da prematüriteye bağ-lı olup olmadığı net değildir (22, 23). PDA’nın preterm be-beklerin mortalitesini 4 ile 8 kat artırdığı bilinmektedir (24)Serebral kan akımında bozulma İVK patogenezinde PDA’nınrolü olabileceğini düşündürtmekte, ayrıca abdominal aor-ta ve süperiyor mezenterik arter kan akımında diyastolik ka-çış NEK gelişimine katkıda bulunabilmektedir (25).

Tanı Günümüze dek PDA’nın kesin tanısını koyacak klinik ve

ultra kriterler net belirlenememiştir. Duktal geçişi belirleye-cek en önemli etken pulmoner vasküler dirençtir. PDA’nınklinik bulgularının şiddetini de soldan sağa şantın büyüklü-ğü, şanta pulmoner ve kardiyak yanıtlar belirler. Prematüre-lerin ventrikülleri terme kıyasla daha düşük genişleme kap-asitesine sahiptir. Ciddi akciğer hastalığı yokluğunda ve PDAvarlığında, soldan sağa şantın artışı ile birlikte sol ventrikü-ler vuru hacminde artış ve taşikardi görülür (1, 2, 6). Sisto-lik-devamlı üfürüm, artmış nabız basıncı ve prekordiyal ak-tivite, sıçrayıcı nabızlar, S3 fizik muayenede saptanabilir. Ak-ciğer grafisinde kardiyomegali, pulmoner venöz göllenmeve hepatomegali görülebilir fakat bazı hastalarda radyolojikbulgular her zaman yol gösterici olamayabilir (RDS nede-niyle). Akciğerin iyileşmesi ile soldan sağa şant belirginle-şeceğinden, ciddi RDS bulguları gerilemekte iken aniden kö-tüleşen, ventilasyon ihtiyacında artış ya da apne atakları olanbebeklerde PDA düşünülmelidir (1).

Hemodinamik anlamlı PDA pretermlerin yaklaşık %40’ını etkileyen önemli bir morbidite ve mortalite nedeni-dir. Hemodinamik anlamlı süregen PDA renal, mezenterikve serebral perfüzyonu bozmakta, pulmoner hiperemi artı-şı ve pulmoner ödeme neden olmaktadır. Ekokardiyografive Doppler, PDA tanısında çok yaygın kullanılan, tanısal yeriolan yöntemlerdir. Hemodinamik anlamlı PDA’nın tanısın-da sıklıkla kullanılan belirteçler şunlardır: duktus çapı

>1.4 mm/kg, parasternal uzun eksende sol atriyum/aort köküoranı >1.4, sol ventrikülde büyüme, inen aortada diyasto-lik geri akım görülmesi. Ana pulmoner arterin Doppler in-celemesinde türbülan sistolik ve diyastolik akım ile diyas-tolde anormal yüksek antegrad akım saptanır (26, 27). An-teriyor serebral arterin Doppler incelemesinde rezistif inde-xin > 0.9 olması bazı yenidoğancılar tarafından serebral ka-çışa ikincil PDA bulgusu olarak değerlendirilmektedir (3).

Son yıllarda çocuklarda kalp yetmezliği ve doğuştan kalphastalığı tanısında sıklıkla kullanılan biyobelirteçler olan,plazma B tipi natriüretik peptid (BNP) ya da N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) seviyelerinin semptomatik PDA tanısıve tedavi takibinde yararlı olabileceği öne sürülmüştür (28,29, 30). Pretermlerde yapılan çalışmalarda plazma BNP se-viyelerinin duktal şant büyüklüğü ile orantılı olduğu, BNPkonsantrasyonunun düşük gestasyon haftası ile ve indome-tazin kullanımı ile azaldığı gösterilmiştir (29, 30). PlazmaNT-pro-BNP ve kardiyak troponin T seviyeleri, komplikas-yonsuz PDA olgularına kıyasla, evre 3-4 İVK kanama veölüm gerçekleşen PDA’lı 32 gebelik haftası altındaki pre-matürelerde daha yüksek saptanmıştır (31). König ve ark.(32) tarafından 32 gestasyon haftası altında 64 preterm be-bekte yapılan çalışmada ilk 72 saatte ekokardiyografik öl-çümlerle BNP ve NT-proBNP değerleri arasında korelasyonbulunamazken, başka bir çalışmada ise NT-proBNP seviye-lerinin PDA’lı bebeklerde belirgin artış gösterdiği, ilk üçhaftada PDA çapı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (33). BNPve NT-proBNP gibi belirteçler klinik değerlendirme ve eko-kardiyografik incelemeler ile birlikte değerlendirilmelidir.

TedaviPrematürelerde PDA tedavisi yıllardan beri tartışılan, hala

netlik kazanmamış bir konudur. Tedavinin gerekliliğine, ken-diliğinden kapanma oranlarının yüksek oluşu, medikal ve cer-rahi tedavinin yan etkileri, duktusun kapatılmasının olası kötüsonuçları değerlendirilerek karar verilmelidir. Tedavi kara-rı gebelik haftası, klinik bulgular, duktusun genişliği ve he-modinamik sonuçlara göre alınmalıdır. Tedavi konservatif,farmakolojik ve cerrahi tedavi seçeneklerinden oluşur.

Konservatif tedavide üçüncü günden sonra sıvı kısıtla-ma ile duktus arteriyozusun ön yükünü azaltmak, transfüz-yon yapılarak kan vizkositesini artırmak, ventilasyon stra-tejileri (düşük inspiriyum zamanı, yüksek pozitif ekspiriyumsonu basıncı) konstriktif mekanizmaları desteyebilmekte-dir (34). Üç ile 10. günler arasında sıvı kısıtlama yapılma-sı ileri dönemde BPD gelişiminin azalmasına da katkıda bu-lunabilir (35). Sıvı kısıtlama beraberinde sistemik kan akı-mını da bozabileceğinden dikkatli olunmalıdır.

Rutin diüretik (furosemid) kullanılmasını destekleyecekyeterli kanıt bulunmamaktadır, indometazinle birlikte furo-semide kullanımının PDA’nın kapanması, yenidoğan morbi-dite ya da mortalitesi üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir (36).

Surfaktan verilmesi duktus kontraktilitesi üzerine etki-sizdir; daha çok, pulmoner vasküler direnci değiştirerek sol-dan sağa şantın etkilerinin daha erken görülmesine nedenolur (37, 38).

www.kliniktipdergisi.com44

Günümüze dek yapılan randomize kontrollü çalışmala-rın çoğu duktus arteriyozusun kapatılmasına yönelik iki fark-lı tedavi stratejisini değerlendirmişlerdir: ilk 24 saat içindebaşlanan profilaktik tedavi (özellikle düşük gestasyon haf-talarda) ve iki ile yedi günler arasında ekokardiyografik bul-gulara göre hemodinamik anlamlı PDA’nın semptomatik te-davisi (3).

İndometazin ve ibuprofen gibi selektif olmayan siklook-sijenaz inhibitörlerinin prostaglandin sentezini engellediği1976 yılında gösterilmiştir (39). Her iki selektif olmayan sik-looksijenaz inhibitörü araşidonik asidin prostaglandinedönüşümünü engeller, çoğu merkezde süregen PDA’nın te-davisinde cerrahinin yerini almıştır. Her iki COX inhibitö-rü duktusu in vitro ve in vivo konstrikte etmektedir (22). İn-dometazin renal, mezenterik ve serebral kan akımını azalt-makta, serebral oksijenizasyonu etkilemektedir. İlk dozlar-la kreatinin klirensinde değişiklik ve oligüriye yol açabil-mektedir (19). Bilinen fizyolojik değişikliklerin aksine, in-dometazinin; NEK, gastrointestinal perforasyon, prematu-re retinopatisi, kronik akciğer hastalığı ve periventriküler lö-komalazi sıklığını artırdığı saptanmamıştır (40). İndometa-zinin postanatal steroidlerle aynı anda kullanımının gastro-intestinal perforasyon ve NEK’e yol açtığı gösterilmiştir (41,42, 43). İndometazin profilaksisinin kısa dönemde ciddi er-ken pulmoner kanama, ciddi intraventriküler kanama,semptomatik PDA, cerrahi gerektiren PDA insidansınıazalttığı gösterilmiş olsa da, mortalite ya da nörogelişim üze-rine etkisi saptanamamıştır (40). İndometazin şüpheli/kesinhayatı tehdit eden enfeksiyon, özellikle gastrointestinal yada intrakraniyal aktif kanama, koagulasyon bozukluğu vetrombositopeni, renal fonksiyonlarda ciddi bozulma,şüpheli/kesin NEK, PDA bağımlı konjenital kalp hastalık-ları varlığında kontrendikedir (44).

Diğer bir selektif olmayan COX inhibitörü, ibuprofen dePDA’nın kapatılmasında kulanılan etkili bir ajan olup, in-dometazin kadar etkili olup, fakat ona kıyasla serebral, in-testinal ve renal kan akımını daha az oranda etkilemekte-dir. NEK riski ve geçici renal yetmezlik riski daha az ol-duğundan ilk sırada tercih edilen ilaçtır. İntravenöz yolla ve-rilir, fakat orogastrik yolla verilmesinin de intravenöz ka-dar etkili olduğu gösterilmiştir (45). Rutin uygulama dozu10 mg/kg/günlük yükleme dozu ardından 5 mg/kg/gün 2 günolmak üzere toplam 3 günlük tedavidir.

Farmakolojik tedavinin geciktirilmesi COX inhibitörle-rine azalmış cevapla ilişkilidir. Prematürelerde ilerleyen post-natal yaş ile birlikte, duktal doku olgunlaşır ve prostaglan-dinlere yanıt azalır. Bu nedenle farmakolojik tedavinin ge-ciktirilmesi COX inhibitörlerine yanıtı azaltarak kapanmaoranlarını düşürür ve cerrahi ligasyon oranların artmasınaneden olur (44).

PGHS enzim sisteminin peroksidaz kısmını inhibe edenparasetamolun PDA kapatmada yakın geçmişte indometa-zin ve ibuprofene alternative ilaç olarak kullanabileceği önesürülmüştür (46, 47, 48). Parasetamolün kullanımı ile ilgi-li randomize kontrollü çalışma sayısı kısıtlı olmakla birlik-te, oral parasetamol tedavisinin PDA’yı kapatmada oral ibup-

rofen kadar etkili oludğu saptanmıştır (49). Parasetamol yük-sek doz (60 mg/kg/gün) ya da daha düşük dozlarda (30-45mg/kg/gün) kullanılabilmektedir (46, 47, 48, 50, 51).

COX inhibitörlerinin kontrendike olduğu ya da PDA’yıkapatamadığı durumlarda cerrahi ligasyon düşünülmekte-dir. Deneyimli merkezlerde cerrahi ligasyonun morbidite vemortalite oranları düşük olsa da, rekürren laryngeal sinir ha-sarı, şilotoraks (torasik kanal hasarı), pnömotoraks, intrao-perative kanama, vokal kort paralizi gibi yan etkiler gelişe-bilmektedir (3, 52) Prematüre bebeklerde PDA’nın transka-teter girişimsel kapatılması (coil/Amplatzer) yeni başlananbir uygulama olup, bu konuda daha büyük çalışmalara ih-tiyaç vardır (53).

Kaynaklar1. Phelps CM, Thrush PT, Cua CL. The Heart. In: Fanaroff AA, Fa-

naroff JJ, eds. Klaus and Fanaroff’s Care of the High-RiskNeonate.6th edition. Philadelphia: Saunders, 2013: 368-409.

2. Clyman RI. Patent Ductus Arteriosus in the Preterm Infant. In: Glea-son CA, Devaskar SU, (eds). Avery’s Diseases of The Newborn. 9thedition. Philadelphia: Saunders, 2012: 751-60.

3. Hamrick SE, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterminfant. Pediatrics. 2010; 125(5):1020-30.

4. Schneider DJ, Moore JW. Patent ductus arteriosus. Circulation. 2006;114(17): 1873-82.

5. Clyman RI. Mechanisms regulating the ductus arteriosus. Biol Neo-nate. 2006; 89(4):330-5.

6. Robert W, Yates M. Cardiovascular Disease. In: Rennie JM. Ren-nie and Roberton’s Textbook of Neonatology. 5th edition. ChurchillLivingstone, 2012: 617-71.

7. Thébaud B, Michelakis ED, Wu XC, Moudgil R, Kuzyk M, Dyck JR,et al. Oxygen-sensitive Kv channel gene transfer confers oxygen res-ponsiveness to preterm rabbit and remodeled human ductus arterio-sus: implications for infants with patent ductus arteriosus. Circula-tion. 2004; 110(11): 1372-9.

8. Stoller JZ, Demauro SB, Dagle JM, Reese J. Current Perspectiveson Pathobiology of the Ductus Arteriosus. J Clin Exp Cardiolog. 2012;8(1): 8-001.

9. Clyman RI, Ballard PL, Sniderman S, Ballard RA, Roth R, HeymannMA, et al. Prenatal administration of betamethasone for preventi-on of patient ductus arteriosus. J Pediatr. 1981; 98(1): 123-6.

10. Echtler K, Stark K, Lorenz M, Kerstan S, Walch A, Jennen L, et al.Platelets contribute to postnatal occlusion of the ductus arteriosus.Nat Med. 2010; 16(1): 75-82.

11. Fujioka K, Morioka I, Miwa A, Morikawa S, Shibata A, YokoyamaN, et al. Does thrombocytopenia contribute to patent ductus arterio-sus? Nat Med. 2011; 17(1): 29-30.

12. Shah NA, Hills NK, Waleh N, McCurnin D, Seidner S, Chemtob S,et al. Relationship between circulating platelet counts and ductus ar-teriosus patency after indomethacin treatment. J Pediatr. 2011; 158(6):919-23.

13. Sallmon H, Weber SC, von Gise A, Koehne P, Hansmann G. Ductalclosure in neonates: a developmental perspective on platelet-endot-helial interactions. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011; 22(3): 242-4.

14. Hoffman JI, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. JAm Coll Cardiol. 2002; 39(12): 1890-900.

15. Giliberti P, De Leonibus C, Giordano L, Giliberti P. The physiopat-hology of the patent ductus arteriosus. J Matern Fetal Neonatal Med.2009; 22 Suppl 3: 6-9.

16. Koch J, Hensley G, Roy L, Brown S, Ramaciotti C, Rosenfeld CR.Prevalence of spontaneous closure of the ductus arteriosus in neo-nates at a birth weight of 1000 grams or less. Pediatrics. 2006; 117(4):1113-21.

www.kliniktipdergisi.com 45

17. Nemerofsky SL, Parravicini E, Bateman D, Kleinman C, Polin RA,Lorenz JM. The ductus arteriosus rarely requires treatment in infants> 1000 grams. Am J Perinatol. 2008; 25(10): 661-6.

18. Herrman K, Bose C, Lewis K, Laughon M. Spontaneous closure ofthe patent ductus arteriosus in very low birth weight infants follo-wing discharge from the neonatal unit. Arch Dis Child Fetal Neo-natal Ed. 2009; 94(1): 48-50.

19. Clyman RI, Couto J, Murphy GM. Patent ductus arteriosus: are cur-rent neonatal treatment options better or worse than no treatmentat all? Semin Perinatol. 2012; 36(2): 123-9.

20. Jhaveri N, Moon-Grady A, Clyman RI. Early surgical ligation ver-sus a conservative approach for management of patent ductus ar-teriosus that fails to close after indomethacin treatment. J Pediatr.2010;1 57(3): 381-7.

21. Marshall DD, Kotelchuck M, Young TE, Bose CL, Kruyer L,O'Shea TM. Risk factors for chronic lung disease in the surfactantera: a North Carolina population-based study of very low birth we-ight infants. North Carolina Neonatologists Association. Pediatrics.1999; 104(6): 1345-50.

22. Clyman RI, Chorne N. Patent ductus arteriosus: evidence for and aga-inst treatment. J Pediatr. 2007; 150(3): 216-9.

23. Laughon MM, Simmons MA, Bose CL. Patency of the ductus arte-riosus in the premature infant: is it pathologic? Should it be trea-ted? Curr Opin Pediatr. 2004; 16(2): 146-51.

24. Noori S, McCoy M, Friedlich P, Bright B, Gottipati V, Seri I,et al.Failure of ductus arteriosus closure is associated with increased mor-tality in preterm infants. Pediatrics. 2009; 123(1): 138-44.

25. Shimada S, Kasai T, Hoshi A, Murata A, Chida S. Cardiocirculatoryeffects of patent ductus arteriosus in extremely low-birth-weight in-fants with respiratory distress syndrome. Pediatr Int. 2003; 45(3):255-62.

26. Sehgal A, McNamara PJ. Does echocardiography facilitate deter-mination of hemodynamic significance attributable to the ductus ar-teriosus? Eur J Pediatr. 2009; 168(8): 907-14.

27. El-Khuffash AF, McNamara PJ. Neonatologist-performed functio-nal echocardiography in the neonatal intensive care unit. Semin Fe-tal Neonatal Med. 2011; 16(1): 50-60.

28. Law YM, Hoyer AW, Reller MD, Silberbach M. Accuracy of plas-ma B-type natriuretic peptide to diagnose significant cardiovascu-lar disease in children: the Better Not Pout Children! Study. J AmColl Cardiol. 2009; 54(15): 1467-75.

29. Choi BM, Lee KH, Eun BL, Yoo KH, Hong YS, Son CS, et al. Uti-lity of rapid B-type natriuretic peptide assay for diagnosis ofsymptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Pediatrics.2005; 115(3): 255-61.

30. Attridge JT, Kaufman DA, Lim DS. B-type natriuretic peptide con-centrations to guide treatment of patent ductus arteriosus. Arch DisChild Fetal Neonatal Ed. 2009; 94(3): 178-82.

31. El-Khuffash A, Barry D, Walsh K, Davis PG, Molloy EJ. Biochemi-cal markers may identify preterm infants with a patent ductus arte-riosus at high risk of death or severe intraventricular haemorrha-ge. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008; 93(6): 407-12.

32. König K, Guy KJ, Walsh G, Drew SM, Watkins A, Barfield CP. Therelationship between BNP, NTproBNP and echocardiographicmeasurements of systemic blood flow in very preterm infants. J Pe-rinatol. 2014; 34(4): 296-300.

33. Letshwiti JB, Sirc J, O'Kelly R, Miletin J. Serial N-terminal pro-bra-in natriuretic peptide measurement as a predictor of significant pa-tent ductus arteriosus in preterm infants beyond the first week of life.Eur J Pediatr. 2014; 173(11): 1491-6.

34. Vanhaesebrouck S, Zonnenberg I, Vandervoort P, Bruneel E, VanHoestenberghe MR, Theyskens C. Conservative treatment for patentductus arteriosus in the preterm. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.2007 ; 92(4): 244-7.

35. Oh W, Poindexter BB, Perritt R, Lemons JA, Bauer CR, Ehrenkranz

RA, et al. Neonatal Research Network. Association between fluid in-take and weight loss during the first ten days of life and risk of bronc-hopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants. J Pe-diatr. 2005; 147(6): 786-90.

36. Lee BS, Byun SY, Chung ML. Effect of furosemide on ductal closu-re and renal function in indomethacin-treated preterm infants duringthe early neonatal period. Neonatology. 2010; 98(2): 191–199.

37. Clyman RI, Jobe A, Heymann M, Ikegami M, Roman C, Payne B, etal. Increased shunt through the patent ductus arteriosus after sur-factant replacement therapy. J Pediatr. 1982; 100(1): 101-7.

38. Kääpä P, Seppänen M, Kero P, Saraste M. Pulmonary hemodyna-mics after synthetic surfactant replacement in neonatal respiratorydistress syndrome. J Pediatr. 1993; 123(1): 115-9.

39. Heymann MA, Rudolph AM, Silverman NH. Closure of the ductusarteriosus in premature infants by inhibition of prostaglandinsynthesis. N Engl J Med. 1976; 295(10): 530-3.

40. Fowlie PW, Davis PG, McGuire W. Prophylactic intravenous indo-methacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants.Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jul 7; (7).

41. Sharma R, Hudak ML, Tepas JJ, Wludyka PS, Teng RJ, Hastings LK,et al. Prenatal or postnatal indomethacin exposure and neonatal gutinjury associated with isolated intestinal perforation and necrotizingenterocolitis. J Perinatol. 2010; 30 (12): 786– 93.

42. Shorter NA, Liu JY, Mooney DP, Harmon BJ. Indomethacin-asso-ciated bowel perforations: a study of possible risk factors. J Pedi-atr Surg.1999; 34 (3): 442–4.

43. Paquette L, Friedlich P, Ramanathan R, Seri I. Concurrent use ofindomethacin and dexamethasone increases the risk of spontaneo-us intestinal perforation in very low birth weight neonates. J of Pe-rinatol.2006; 26 (8): 486–92.

44. Abdel-Hady H, Nasef N, Shabaan AE, Nour I. Patent ductus arte-riosus in preterm infants: do we have the right answers? Biomed ResInt. 2013;2013:676192.

45. Ohlsson A, Walia R, Shah SS. Ibuprofen for the treatment of patentductus arteriosus in preterm or low birth weight (or both) infants.Cochrane Database Syst Rev. 2015; 18(2): CD003481.

46. Hammerman C, Bin-Nun A, Markovitch E, Schimmel MS, Kaplan M,Fink. Ductal closure with paracetamol: a surprising new approachto patent ductus arteriosus treatment. Pediatrics. 2011;128(6):1618-21.

47. Oncel MY, Yurttutan S, Degirmencioglu H, Uras N, Altug N, Erde-ve O, et al. Intravenous paracetamol treatment in the managementof patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants. Neo-natology. 2013;103(3):166-9.

48. Tekgunduz KS, Ceviz N, Demirelli Y, Olgun H, Caner I, Sahin IO,Yolcu C. Intravenous paracetamol for patent ductus arteriosus in pre-mature infants - a lower dose is also effective.

Neonatology. 2013;104(1):6-7. 49. Ohlsson A, Shah PS. Paracetamol (acetaminophen) for patent duc-

tus arteriosus in preterm or low-birth-weight infants. Cochrane Da-tabase Syst Rev. 2015 Mar 11;3.

50. Alan S, Kahvecioglu D, Erdeve O, Atasay B, Arsan S. Is paraceta-mol a useful treatment for ibuprofen-resistant patent ductus arterio-sus? Neonatology. 2013;104(3):168-9.

51. Roofthooft DW, van Beynum IM, Helbing WA, Reiss IK, Simons SH.Paracetamol for ductus arteriosus closure: not always a success story.Neonatology. 2013;104(3):170.

52. Kang SL, Samsudin S, Kuruvilla M, Dhelaria A, Kent S, Kelsall WA.Outcome of patent ductus arteriosus ligation in premature infants inthe East of England: a prospective cohort study. Cardiol Young. 2013;23(5): 711-6.

53. Bentham J, Meur S, Hudsmith L, Archer N, Wilson N. Echocardiog-raphically guided catheter closure of arterial ducts in small preterminfants on the neonatal intensive care unit. Catheter Cardiovasc In-terv. 2011; 77(3): 409-15.