PERBANDINGAN EFEKTIVITAS OBAT DIABETOL DENGAN SULFONILUREA PADA PENDERITA DOABETES MELITUS TIPE II

PERBANDINGAN EFEKTIVITAS OBAT DIABETOL DENGAN SULFONILUREA PADA PENDERITA DIABETES MELITUS Kelompok 12 B Proposal penelitian uji klinisTutor : dr. Abraham Simatupang

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS KRISTEN INDONESIA TAHUN AJARAN 2015-2016

Nama anggota kelompokAvisha Ayudhia T. 1361050001Ghea Jovita S. 1361050025Theresia verawati lumbangaol1361050035Krista widian P.1361050098Nove Esra Tara V. 1361050131Rahasti Amirinda widisesa 1361050147Susana thenu 1361050207Shanaz Novriandina 1361050248Aditya Nur Wijaya1361050251

Tujuan Pembelajaran Mahasiswa mampu mengetahui, memahami, dan menjelaskanTeori penyusunan proposal penelitian uji klinisMenyusun proposal penelitian uji klinis

PENGANTARUji pra-klinik dan uji klinikProsedur Pengujian obat Tahapan I : Pra-klinikPenelitian farmasi: pemilihan dan sintesis senyawa Penelitian farmakologi : farmakokinetik, farmakodinamik, toksisitas, dosis (pada hewan coba)Tahapan II : klinik

Prosedur Pengujian obat

Definisi Uji Praklinik Uji pra-klinik adalah Penelitian pada senyawa baru sebelum uji klinik Subyek penelitian : hewan percobaan Melihat senyawa baru berdasarkan: FarmakodinamikFarmakokinetik Aturan pemilihan dosis efek toksikologiFarmasetika (formulasi, cara penggunaan)

Langkah uji pra-klinik Pemilihan Pemilihan jenis obat harus berdasarkan peraturan yang dibuat oleh Direktur Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan, Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Farmakologi Melihat farmakokinetik dan farmakodinamik Secara in vivo atau in vitro pada hewan percobaan Dapat dikaitkan dengan model penyakitnya pada manusia.mempunyai perkiraan kemungkinan efek pada manusia.

Langkah uji pra-klinik Toksisitas adalah Kapasitas suatu zat untuk menimbulkan efek yang berbahayaEfek toksistas terbagi menjadi dua :Toksisitas umum Penelitian toksikologi akutPenelitian toksikologi kronisToksisitas khususefek pada organ tubuh efek teratogenikPenelitian efek pada karsinogenik

Hasil Tahap Pre-Klinis :TeratogenitasKarsinogenitasMutagenitas, danUji KetergantunganToksisitasToksisitas akutToksisitas kronisToksisitas khusus Mencari LD50

Efek toksis setelah pemberian lamaSyarat uji pra-klinik menuju uji klinikTidak memiliki efek berbahaya yang teramati pada hewanpenelitian toksisitas dan kegunaan pada hewan coba yang sesuai dan dinyatakan memenuhi syarat, dan disetujui untuk dilakukannya pengujian klinik pada manusia. Aktivitas farmakologik yang sesuai dengan Indikasi Calon obat terbukti aman pada penggunaan dosis lazim secara berulang pada hewan Uji pra-klinik memenuhi persyaratan ilmiah dengan cara-cara standart (baku)Komponen penyusun obat secara teori memiliki pengaruh pada pengobatan.

Definisi Uji klinikUji klinis (clinical trial) adalahPenelitian eksperimentalRencana kegiatan penelitian obat Subyek penelitian : manusia Telah dilakukan uji pra-klinik pada hewan percobaan Melihat Senyawa baru dari segi farmakodinamik dan farmakokinetikDiatur oleh kode etik dan undang-undang

Langkah Uji klinikLangkah Uji klinik

Fase ISubyek penelitian : orang sehat Umumnya dilakukan secara open trial tanpa pembanding dan tidak tersamarjumlah subyek bervariasi antara 20-50 orang.Tujuan :Melihat perbedaan farmakokinetik antara hewan percobaan dengan manusia Melihat efek samping yang tidak sesuai dengan indikasi Melihat keamanan obat baru tersebutMendeteksi berbagai keamanan yang telah di prediksi

besarnya dosis maksimal yang dapat toleransi (maximally tolerated dose = MTD), yakni dosis sebelum timbul efek toksik yang tidak dapat diterima

15Fase IMetode yang dilakukan pada fase I:Tidak ada persamaran Dicoba subyek penelitian pada 25 orang, jika aman ditingkatkan hingga 50-75 orang Perlahan meningkatkan dosis untu melihat toleransi dosis yang aman Fase ini biasanya berlangsung : 3-6 bulan dengan success rate mencapai 70 %Fase IISubyek penelitian : orang yang sakit Umumnya dilakukan secara desain paralel Pendekatan single blind (tersamar) dan secara randomized (acak)Jumlah subyek penelitian : 20 200 orang Tujuan : Memperkirakan ratio dosis yang cocok Efektivitas dan efek therapeutik jumlah : 100-200 orangTSingle blind [Only patient knows] comparison with standard drugLate phase [ 50 500]: Double blind Umumnya di lakukan selama 6-24 bulan dengan tingkat kesuksesan 35%

Fase IIISubyek penelitian : manusiaJumlah subyek penelitian (target populasi) adalah 250-1000 pasien Jenis penelitian : Randomized Controlled Trial dengan pendekatan double blind secara cross over design Mengurangi efek samping yang tidak terlihat di fase IIPenelitian dilakukan selama > 5 tahun dengan laju kesuksesan mencapai 25 %Fase IVPost Marketing SurveillanceDrug safety : drug mortality atau drug morbidityefek samping lain yang tidak terdeteksi pada uji kilinik fase I, II, dan III.efektifitas obat pada penderita berpenyakit berat atau berpenyakit ganda, penderita anak atau usia lanjut, kemungkinan manfaat lain yang mulanya muncul sebagai efek samping. Obat demikian kemudian diteliti kembali di klinik untuk indikasi yang lain, tanpa melalui uji fase I. Hal seperti ini terjadi golongan salisilat yang semula ditemukan sebagai antireumatik dan anti piretik. Efek urikosurik dan antiplateletnya ditemukan belakanganmasalah penggunaan berlebihan, penyalah-gunaan, efek obat terhadap morbiditas dan mortalitas pengembangan suatu obat baru sintetis bahan kimia- dipasarkan : 10 tahunSetelah suatu obat dipasarkan dan digunakan secara luas, dapat ditemukan. Hipoglikemik oral juga ditemukan dengan cara serupa (Ganiswara, 1995)

Dasar penilaian penelitian klinisTujuan penelitian : menilai efektivitas dan manfaat obat yang digunakan pada manusia dan berlaku untuk seluruh penderita Metode penelitian : eksperimental Sifat penelitian : prospektif dan komparatif Esensi penelitian : pembandingan dengan obat yang sudah adaValiditas dan reliability : ukuran benar dengan bukti ilmiah yang dapat dipercaya

Komponen uji klinikStudi pada manusia yang bersedia untuk melakukan penelitian melalui inform consent(sukarelawan.pasien)Dilakukan jika manfaat lebih besar dari resikonya.Menjamin Hak, keamanan dan kesejahteraan subjek penelitian dilaksanakan sesuai standar prinsip etik: -Good Clinical Practice (Deklarasi Helsinki 1964) -CUKB (BadanPOM)Komponen uji klinikAda aspek Kaji Etik: melalui Komisi EtikManajemen dataRencana publikasi Perencanaan dana dan permintaan sponsorTelah di analisis statistik (diolah dan dianalisis dengan baik sebelum di publikasikan)

Cara uji klinik yang baik Cara Uji Klinik yang Baik CUKB adalah Memenuhi standar untuk disain, pelaksanaan, pencapaian, pemantauan, audit, perekaman, analisis, dan pelaporan uji klinik hasil yang dilaporkan akurat dan terpercayahak, integritas, dan kerahasiaan subjek uji klinik dilindungi.

Standarisasi obat Syarat-syarat kriteria standart obat yang dapat digunakan untuk uji klinik. Kriterianya yaitu memenuhi :Sertifikat Cara pembuatan obat yang baikSertifikat Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat

Hidden slide: Sertifikat CPOBDokumen sah yang merupakan bukti bahwa industri farmasi telah memenuhi persyaratan CPOB dalam membuat satu jenis bentuk sediaan obat.

*Cara Pembuatan Obat yang BaikHidden slide: Sertifikat CPBBAOBSertifikat CPBBAOB, adalah dokumen sah yang merupakan bukti bahwa industri farmasi telah memenuhi persyaratan CPBBAOB dalam memproduksi satu jenis bahan baku aktif obat.

*Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik20 Desember 2012 KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA, LUCKY S. SLAMET PENERAPAN PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK

Metode penelitian uji klinik (teori)Desain penelitian Jenis penelitian klinis bersifat : eksperimental Metode penelitianBerdasarkan pemilihan subyek penelitian Open trial Non-Randomized controlled trial Randomized controlled trial Berdasarkan perlakuan subyek penelitian Desain paralel Desain cross over

Baik peneliti maupun subyek mengetahui pengobatan yang diberikan. Menguji secara langsung, tanpa pembanding, kurang ilmiah (data tidak dicek).

(1) Open Trial Clinical ResearchMemakai pembanding, tetapi tidak dipilih secara acak. Kurang adil terhadap subyek penelitian (karena dalam penelitian obat, ada yang diberi ada yang tidak diberi.)

(2) Non Randomized Controlled TrialDesain Penelitian Setiap subyek akan memperoleh kesempatan yang sama dalam mendapatkan perlakuan/ pengobatan.

(3) Randomized Controlled Trial /RCT/

Desain penelitian Desain paralelSampelRun-inPerlakuan ujiPerlakuan kontrolRandomisasi= pengukuran(Bila perlu)Desain Penelitian Desain menyilang (cross-over)SampelRun-inWashoutPerlaku--an kontrolPerlaku-an uji= pengukuran variabelPerlaku-an ujiPerlaku--an kontrolWashoutrandomisasiDesain Penelitian Menetapkan subyek penelitianMenetapkan populasi terjangkauMenentukan kriteria pemilihan (eligibility criteria)Menetapkan besar sampelPOPULASI DAN SAMPEL PENELITIANPOPULASI DAN SAMPEL PENELITIANMenetapkan Populasi TerjangkauPopulasi terjangkau: bagian dari populasi target yang merupakan subjek yang akan ditelitiKarakteristik harus sesuai penelitianContoh: Judul: Rencana Uji Klinis tentang Manfaat Antibiotik Baru Terhadap Sepsis NeonatusPopulasi Terjangkau: bayi dengan sepsis yang dirawat dalam kurun waktu yang tersediaPOPULASI DAN SAMPEL PENELITIANMenentukan Kriteria Pemilihan (Eligibility Criteria)Membatasi karakterisitik populasi terjangkau yang memenuhi persyaratanPenjelasan secara rinci Penting untuk menyusun desain penelitian, pemilihan subjek, dan untuk generalisasi ke dalam populasiDibagi menjadi kriteria inklusi dan kriteria eksklusi

POPULASI DAN SAMPEL PENELITIANKriteria Inklusi (Kriteria Penerimaan)Persyaratan umumMencakup karakteristik klinis, demografis, geografis, dan periode waktuAcuan utama: pertanyaan penelitian atau hipotesisLainnya: diagnosis, jenis kelamin, kelompok umur, serta pasien yang datang pada periode waktu tertentuPOPULASI DAN SAMPEL PENELITIANKriteria Eksklusi (Kriteria Penolakan)Merupakan keadaan yang menyebabkan subjek yang memenuhi kriteria inklusi tidak dapat diikutsertakan dalam penelitianMencakup kontraindikasi, terdapat penyakit lain yang mempegaruhi variabel yang diteliti, kepatuhan pasien, pasien menolak diteliti, dan masalah etikHarus dinyatakan dengan jelas dan logisRandomisasi Randomisasi Merupakan alokasi acak (random allocation) untuk menentukan subjek penelitian mana yang akan mendapat perlakuan dan mana yang menjadi kontrolTujuan: mengurangi bias seleksi dan perancu (cofounding)Jenis cara randomisasi: Randomisasi sederhanaRandomisasi blokRandomisasi dalam strataRandomisasi Menentukan besar sample penelitian Penentuan besar sampel yang tepat sangat penting untuk mendapatkan hasil UK yang sahihSampel terlalu kecil hasil negatif semu atau positif semuSampel terlalu besar terlalu sensitif, memboroskan waktu, dana, pengorbanan subyek

Jenis KetersamaranJenis ketersamaranPenyamaranJENIS PENYAMARANTERBUKATUNGGALGANDATRIPELSUBYEK STUDITahuTidak TahuTidak TahuTidak TahuPENELITITahuTahuTidak TahuTidak TahuEVALUATORTahuTahuTahuTidak TahuJenis KetersamaranTerdapat beberapa jenis obat anti diabetik oral untuk DMT2 yang biasa digunakan pada pasien dewasa. Secara umum mekanisme kerja obat-obat tersebut dalam mengontrol kadar gula darah dengan meningkatkan sekresi insulin dengan pemberian obat golongan sulfonilurea, menurunkan resistensi insulin dengan obat golongan biguanid dan menurunkan absorpsi glukosa postprandial dengan obat golongan inhibitor -glucosidase.8

41HIDDEN SLIDE PENYAMARAN3.5 Rencana Analisis DataVariabel bebasVariabel efekUjinominalnominalChi squarenominalnumerikUji TNominal > 2 kelompoknumerikAnalisis varian (anova)Bila terjadiperbedaan lama pengamatan dari masing masing subjek, maka dipergunakanMetode analisis harapan hidup (survival analysis) yang akan dibahas sendiri

PENGANTARETIKA PENELITIANETIKA PENELITIAN Etika adalah ilmu tentang apa yang baik dan yang buruk, tentang hak dan kewajiban orang dalam kelompok sosial.kamus bahasa indonesia

Penelitian adalah upaya mencari kebenaran terhadap semua fenomena kehidupan manusia, guna pengembangan ilmu pengetahuan dan teknologi yang bermuara pada kesejateraan manusia.Kode etik penelitian Kode etik penelitian adalah pedoman etika yang berlaku untuk setiap kegiatan penelitian melibatkan antara pihak peneliti, pihak yang diteliti (subjek penelitan) dan masyarakat yang akan memperoleh dampak dari penelitian tersebut.

PRINSIP DASAR DAN KAIDAH ETIKA PENELITIANMenghormati harkat dan martabat manusia (respect for human dignity):mempertimbangkan hak-hak subjek penelitian untuk mendapatkan informasi tentang tujuan peneliti melakukan penelitian tersebut. Menghormati privasi dan kerahasiaan subjek penelitian (respect for privacy and confidentiality): Setiap orang mempunyai hak-hak dasar individu termasuk privasi dan kebebasan individu dalam memberikan informasi. peneliti tidak boleh menampilkan informasi mengenai identitas dan kerahasiaan identitas subjek. PRINSIP DASAR DAN KAIDAH ETIKA PENELITIANPRINSIP DASAR DAN KAIDAH ETIKA PENELITIANKeadilan dan inklusivikasi/keterbukaan (respect for justice an inclusiveness):Prinsip keadilan ini menjamin semua subjek penelitian memperoleh perlakuan dan keuntungan yang sama, tanpa membedakan jender, agama, etis, dan sebagainya.

Penjelasan manfaat pnelitian dan manfaat yang di dapatkan . Penjelasan kemungkinan resiko dan ketidaknyaman yang ditimbulkan.Persetujuan peneliti dapat menjawab setiap pertanyaan yang diajuakan subjek berkaitan dengan prosedur penelitian.Persetujuan subjek dapat mengundurkan diri sebagai objek penelitian kapan sajaJaminan anatomis dan kerahasiaan terhadap identitas informasi yang diberikan oleh responden.

Formulir Perestujuan Subjek (Inform consent)HAK DAN KEWAJIBAN PENELITI MAUPUN RESPONDENHak dan kewajiban responden:#. Hak responden: 1. Hak untuk dihargai privacy-nya. 2. Hak memperoleh jaminan keamanan/keselamatan. 3. Hak memperoleh imbalan dan kompensasi.#. Kewajiban responden: Kewajiban responden memberikan informasi yang diperlukan peneliti.

HAK DAN KEWAJIBAN PENELITI MAUPUN RESPONDENB. Hak dan kewajiban peneliti:Hak peneliti:memperoleh informasi yang diperlukan sejujur-jujurnya dan selengkap-lengkapnya dari responden. Apabila responden menyembunyikan informasi yang diperlukan, maka responden perlu diingatkan kembali terhadap inform concent yang telah diberikan.Kewajiban peneliti: 1. Menjaga privacy responden. 2. Menjaga kerahasiaan responden. 3. Memberikan kompensasi.

Kerangka Protokol Uji Klinik Judul1. Pendahuluan:Latar belakangRumusan masalahHipotesis Tujuan penelitianManfaat 2. Tinjauan pustaka3. Metodologi:DesainTempat, waktuPopulasi dan sampelKriteria inklusi dan eksklusiCara kerjaPengukuran variabelAnalisis statistikDefinisi operasional

BAB IPENDAHULUAN1.1 Latar belakang Meningkatnya pasien diabetes melitus yang datang berobat kedua kalinya ke Rs. SukasembuhKandungan Sulfonilurea yang kurang maksimal untuk meningkatkan kadar insulin pasien diabetes melitus di Rs. SukasembuhKandungan dalam obat diabetol yang terbukti secara pra-klinik dapat menurunkan kadar gula darah pada hewan percobaan

1.2 Rumusan masalah Mengapa kandungan pada obat sulfonylurea masih kurang efektif untuk menurunkan kadar gua darah pada pasien diabete melitus?Bagaimana cara kerja dari obat diabetol untuk menurunkan kadar gula darah pada pasien deiabetes melitus?Apa saja kandungan senyawa yang terdapat didalam obat diabetol sehingga dapat menurunkan kadar gula darah pada pasien diabetes melitus?1.3 Hipotesis awal (Ho)Uji klinis dapat digunakan untuk pengembangan obat baru 1.4 Tujuan penelitian 1.4.1 Tujuan umumMengetahui perbandingan efektifitas obat diabetol dengan obat golongan sulfonylurea dalam menurunkan kadar gula darah pada penderita diabetes melitus1.4 Tujuan Penelitian1.4.2 Tujuan KhususMemastikan keamanan dan klinis obat pada manusia dalam pencegahan dan pengobatan pada penyakit diabetes melitusMengetahui farmakodinamik dan farmakokinetik obat-obat penurun kadar gula darahMengetahui efektifitas dan cara kerja obat diabetol1.5 Manfaat penelitian Bagi penilitiUntuk dasar penelitian obat yang lebih baik dan efektif dalam menurunkan kadar gula darah pada penderita diabetes melitus2. Bagi masyarakat Memberikan gambaran dan informasi untuk pengobatan yang lebih baik untuk menurunkan kadar gula darah

BAB IITINJAUAN PUSTAKA2.1 Definisi Diabetes MelitusDiabetes Melitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan ekskresi insulin,kerja insulin atau keduanya.

(American Diabetes Association tahun 2010)

622.1 Definisi diabetes melitus Gangguan yang ditandai defisiensi insulin absolut maupun relatif Terjadi resistensi insulin (atau keduanya)gangguan metabolisme kronis (karbohidrat, lipid dan protein )2.2 Klasifikasi Diabetes Melitus

2.2 Klasifikasi Diabetes Melitus

2.2 Klasifikasi Diabetes Melitus

2.3 Epidemiologi diabetes melitus

2.3 Epidemiologi diabetes melitus

2.3 Epidemiologi diabetes melitus

KegemukanTekanan darah tinggi Kadar kolesterol Toleransi glukosa terganggu Kurang gerakFaktor risiko yang tidak dapat dikendalikanFaktor risiko yang dapat dikendalikanRiwayat diabetes dalam keluarga UmurJenis kelamin2.4 Faktor Resiko Diabetes Melitus

2.5 Patofisiologi Diabetes Melitus

2.5 Patofisiologi Diabetes Melitus

2.5 Patofisiologi Diabetes Melitus

2.6 Etiologi Diabetes Melitus2.7 Komplikasi Diabetes MelitusHiperglikemiaHipoglikemiaKomplikasi Makrovaskular (penyakit jantung koroner,penyakit pembuluh darah perifer dan penyakit pembuluh darah otak)Komplikasi Mikrovaskular (nefropati,retinopati dan neuropati)2.8 Diagnosis Diabetes Melitus

Kriteria Sindrom metabolik menurut National Cholesterol Edication Program Adult Treatment Panel III(NCEP ATP III)Lingkar pinggang 90 cm untuk laki-laki atau 80 cm untuk perempuan (ras asia selain jepang)Trigliserida plasma 150 mg/dL atau sedang mengonsumsi obat penurun kolesterolHDL Plasma