THUOÁC CHOÁNG ÑOÂNG

Giaûng vieân : Ths Cao Thò Kim Hoaøng

ÑT giaûng : Lôùp Döôïc daøi haïn vaø Döôïc CT

Thôøi gian : 3 Tieát

MỤC TIÊU

1. Kể tên được 3 nhóm thuốc chống đông

2. Nêu được cơ chế tác dụng của 3 nhóm thuốc

chống đông

3. Kể được 2 xét nghiệm theo dõi điều trị của heparin

và antivitamin K

4. Vận dụng được 3 nhóm thuốc chống đông trong

điều trị và phòng ngừa huyết khối

HUYẾT KHỐI (THROMBUS)

NGUYÊN NHÂN HOẠT HOÁ QUÁ TRÌNH

ĐÔNG MÁU TẠO HUYẾT KHỐI

• Bề mặt lớp tế bào nội mô mạch máu xù xì do xơ vữa

động mạch, nhiễm trùng, chấn thương..

• Thay đổi tốc độ dòng máu: chảy chậm, rung nhĩ

Cơ chế hình thành huyết khối do xơ vữa thành mạch

Coù 4 böôùc

• Maõng xô vöõa vôõ, lôùp döôùi noäi maïc

tieáp xuùc vôùi yeáu toá ñoâng maùu

• Keát dính vaø keát taäp TC cuïc maùu

traéng

• Yeáu toá ñm hoaït hoaù: I Ia

• Huyeát khoái ñöôïc hình thaønh khi fibrin

lieân keát vôùi TC

IIa

3 nhoùm thuoác taùc ñoâng treân caùc gñ cuûa quaù trình hình thaønh huyeát khoái

• Thuoác choáng keát taäp tieåu caàu öùc

cheá taïo cuïc maùu traéng

• Thuoác choáng ñoâng do taùc ñoâng leân

yeáu toá ñoâng maùu choáng cuïc huyeát

khoái ñoû

• Thuoác tieâu sôïi huyeát laøm tan cuïc maùu

ñoâng

THUÔC CHỐNG KẾT TẬP TC

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN NHỮNG YẾU TỐ ĐÔNG MÁU

THUỐC TIÊU SỢI HUYẾT (TAN CỤC MÁU ĐÔNG)

• HUYẾT KHỐI ĐỘNG MẠCH

- Xuất hiện trên nền xơ vữa động mạch

- Cơ chế: hoạt hoá TC tại chỗ rạn vỡ mãng xơ vữa→

tạo huyết khối TC, huyết khối fibrin hình thành thứ phát

sau huyết khối TC

- Điều trị: Chống kết tập TC + chống đông

• HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH VÀ TRONG BUỒNG TIM

- Ứ trệ tuần hoàn + tăng đông

- Cơ chế: hoạt hoá ytố đông máu tạo huyết khối fibrin

- Điều trị: chống đông

A.THUOÁC CHOÁNG ÑOÂNG ( ANTICOAGULANT )

Heparin

Nguoàn goác :

- Heparin coù trong teá baøo mast (gan, phoåi, thaän, tim).

- Caùc cheá phaåm chieác xuaát töø phoåi boø hoaëc nieâm maïc ruoät heo.

Cô cheá taùc duïng

- Heparin + anti thrombin III (AT III)

öùc cheá caùc yeáu toá XII, XI, IX, X, II

Chuù yù :

Neáu duøng heparin 1 thôøi gian daøi ngöng

ñoät ngoät coù theå bò huyeát khoái.

Heparin

öùc cheá keát taäp tieåu caàu

Khaùng vieâm

Khaùng Aldosteron

Giaûm lipid maùu

Coù 2 loaïi

•Heparin TLPTC: Heparin khoâng

phaân caét

(Unfractionated heparin : UFH)

•Heparin TLPT thaáp

( Low molecular weight heparin :

LMWH ).

Caùc cheá phaåm heparin

Heparin troïng löôïng phaân tö ûcao ( UFH ):

TLTB : 8.000 – 40.000 dalton : ½ Anti IIa, ½ Anti Xa

+ Natri heparin

+ Calci heparin

Heparin troïng löôïng PT thaáp ( LMWH ):

TLTB: 4.500 dalton : 1/5 Anti IIa, 4/5 Anti Xa

+ Dalteparin : Fragmin

+ Enoxaparin : Lovenox

+ Natroparin : Fraxiparin

LMWH coù nhieàu öu ñieåm hôn UFH

• T ½ daøi hôn UFH

• Sinh khaû duïng toát hôn

• Ít laøm giaûm tieåu caàu

• Chuû yeáu öùc cheá yeáu toá Xa

Döôïc ñoäng hoïc

• Haáp thu : Truyeàn TM, TTM,TDD

• Phaân phoái : Khoâng qua nhau thai vaø

tuyeán söûa

• Thaûi tröø : T ½ 60 – 90 phuùt.

- Thoaùi hoùa ôû heä thoáng voõng noäi

moâ.

- Ñaøo thaûi chaäm qua thaän

- Maát taùc duïng bôûi men heparinase

Chæ ñònh

• Nhoài maùu cô tim caáp

• Phoøng ngöøa vaø ñieàu trò huyeát khoái

TM saâu

• Hoäi chöùng maïch vaønh caáp

• DIC Ñoâng maùu noäi maïch lan toûa

(Disseminated intravascular couagulation)

Caùc xeùt nghieäm theo doõi ñieàu trò

• aPTT (activated partial thromboplastin time): thời gian

thromboplastin hoạt hoá từng phần

Bình thöôøng aPTT = 24 – 36 giaây

Ñieàu trò heparin duy trì xeùt nghieäm aPTT

gaáp 2 – 3 laàn chæ soá bình thöôøng

• Ñònh löôïng noàng ñoä choáng yt Xa (< 0,2 UI/ml)

• Theo doõi tieåu caàu neáu TC < 100.000/ mm3 phaûi

ngöng Heparin

Ñoäc tính

– Chaûy maùu, tuï maùu trong cô

– Huyeát khoái

– Giaûm tieåu caàu

- ↓TC nhẹ do tác dụng trực tiếp của heparin lên TC,

xuất hiện 1-3 ngày sau khi dùng heparin.

- ↓ TC nặng do cơ chế MD (heparin-incluced

thrombocytopenia: HIT), xuất hiện 3-15 ngày sau

khi bắt đầu heparin

– Dò öùng

– Ruïng toùc

– Loaõng xöông ( sữ dụng H liều cao và kéo dài >5

tháng): do tăng hoạt động của huỷ cốt bào.

Choáng chæ ñònh

• Loeùt daï daøy tieán trieån

• Beänh öa chaûy maùu

• Giaûm tieåu caàu

• Taêng huyeát aùp

• Xuaát huyeát naõo môùi

• Beänh nhaân môùi moå trong 10 ngaøy

• Beänh gan thaän tieán trieån

Quaù lieàu Heparin gaây chaûy

maùu

• Neáu ngöng thuoác khoâng heát

• Ñieàu trò baèng Protamin sulfat

NHOÙM ÖÙC CHEÁ THROMBIN GIAÙN TIEÁP

Fondaparinux: Bất hoạt yếu tố XFondaparinux: Bất hoạt yếu tố X

Nhóm ức chế thrombin trực tiếp

Lepivudin

laø Hirudin coù trong con ñóa .

Cô cheá

• Gaén tröïc tieáp vaøo thrombin

• ÖÙc cheá thrombin khoâng hoài phuïc.

• Lepivudin ít aûnh höôûng ñeán tieåu caàu.

• Neáu tieâm truyeàn laâu daøi Lepivudin

sinh KT choáng phöùc hôïp Thrombin –

Lepivudin.

• Phöùc hôïp Thrombin – Lepivudin - KT

khoâng theå thanh thaûi qua thaän làm tăng

tác dụng chống đông

Thuốc ức chế thrombin trực tiếp

• Bivalirudin ( Angiomax )

• Argatropan • Megalatran, Ximegalatran (exanta): PO

- Hieäu löïc choáng ñoâng töông ñöông

Antivitamin K

- Khởi phát tác dụng nhanh

- Khoâng can thieäp vaøo men Cyt P450 neân

ít töông taùc thuoác

Thuoác choáng Vitamin K

• 4 Hydroxycoumarin :

* Warfarin ( Coumarin )

• Indan - 1, 3 dion :

* Phenyl Indan – dion ( Pindiol )

* Fluorophenyl Indian – dion ( Previscan )

Döôïc ñoäng hoïc:

• Haáp thu : Thöôøng söû duïng PO,

ngoaøi ra coøn coù theå IM, IV, ñaët

tröïc traøng

• Phaân phoái : Trong maùu 99% keát

hôïp vôùi protein. Qua nhau thai.

- Hệ số trị liệu thấp

• Chuyeån hoùa bôûi heä CYP450 gan

Cô cheá taùc duïng:

ÖÙc cheá caùc yeáu toá ñoâng maùu coù hoaït tính

II, VII, IX, X, protein C vaø protein S

Caùc protein naøy goïi chung laø PIVKA

( Protein induced by vitamin K absence )

• Do öùc cheá taùi sinh daïng khöû cuûa vitamin K

( Hydroquinon )

Hieäu löïc choáng ñoâng baét ñaàu sau 24 h

Hieäu quaû cao nhaát 3 – 4 ngaøy sau

Vitamin K Mechanism of Action

Warfarin Mechanism of Action

Chæ ñònh Vieâm tónh maïch huyeát khoái Taét maïch phoåi Nhoài maùu cô tim caáp Rung nhó Thay van tim nhaân taïo

Chú ý:

Sử dụng Warfarin 4-5 ngày + Heparin cho đến khi INR

đạt chuẩn 2-3 thì ngưng heprin

Xeùt nhieäm theo doõi ñieàu trò

• INR ( international normalized radio)= tyû soá chuaån hoaù quoác teá

INR = < 1,2

ISI ( international sensitivity index ) = chæ soá nhaïy caûm quoác teá

• INR > 5 nguy cô chaûy maùu maïnh• Duøng anti vitamin K, phaïm vi dao ñoäng INR

ñöôïc khuyeán caùo laø 2 - 3

PT cuûa beänh nhaânPT

chuaån

ISI

Töông taùc

Taêng TD choáng ñoâng maùu

GiaûmTD choáng ñoâng maùu

Döôïc ñoäng Döôïc löïc Döôïc ñoäng

Döôïc löïc

Amiodaron Thuoác Thuoác

Cimetidin Aspirin Cholestyramin

Vitamin K

Metronidazol Cephalosporin

Rifampin

Miconazol Heparin Barbiturat

Sulfinpyrazon Yeáu toá cô theå

YT cô theå

Trimethoprim Beänh gan

Sulfamethoxazol

Cöôøng giaùp Nhöôïc giaùp

Phenylbutazon

Tương tác với thức ăn

• Giảm tác dụng khi sử dụng những thức ăn có nhiều

vitamin K

– Rau xanh, cải

– Ca chua

– Trứng, gan

– dâu

Deã bò tương tác

• Khoảng an toàn hẹp

• Chuyển hoá bởi men cyt P450

• Khả năng gắn kết với protein lớn

• Dùng thời gian dài

Ñoäc tính• Chaûy maùu• Hoaïi töû da

Choáng chæ ñònh

Cô ñòa chaûy maùu Cao huyeát aùp khoâng kiểm soaùt Suy thaän Tai bieán maïch maùu naõo môùi Phaãu thuaät Loeùt daï daøy Xô gan, daõn tónh maïch thöïc quaûn Phuï nöõ coù thai

Quaù lieàu Antivitamin K

• Ñieàu trò baèng vitamin K.

• Trong nhöõng tröôøng hôïp chaûy maùu

naëng truyeàn huyeát töông töôi

ñoâng laïnh, yếu tố đông máu II, VII, IX,

X.

TÍNH CHAÁT HEPARIN WARFARIN

Cấu trúc hoá họcChaát truøng hôïp lôùn, tính acid

Phaân töû nhoû tan trong lipid

Đường hấp thu Tieâm chích ( SC, IV ) Uoáng ( chuû yeáu )

Nơi tác động Maùu (in vivo vaø in vitro ) Gan (in vivo)

Khởi đầu tác động Nhanh ( giaây ) Chaäm

Cơ chế tác động Hoaït hoaù anti thrombin III RL toång hôïp II,VII, IX, X, proteinC, protein S.

Thuốc chống độc Protamin Vitamin K, huyết tương tươi đông lạnh

sử dụng trị liệu Caáp, vaøi ngaøy Maïn, vaøi tuaàn, vaøi thaùng

Phụ nữ mang thai Ñöôïc söû duïng Khoâng ñöôïc söû duïng

Theo dõi trị liệu aPTT INR

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN NHỮNG YẾU TỐ ĐÔNG MÁU

HEPARIN (UFH, LMWH)

FONDAPARINUS

LEPIVUDIN, ARGATROPAN, BIVALIRUDIN

MEGALATRANANTIVITAMIN K

B. THUOÁC CHOÁNG KEÁT TAÄP TIEÅU CAÀU

Aspirin

• Taùc duïng ôû lieàu thaáp 75 – 325 mg /

ngaøy

• Do öùc cheá men COX khoâng hồi phục

• ÖÙc cheá taïo thaønh ADP & caùc

phospholipids treân TC

CÔ CHEÁ CHOÁNG KEÁT TAÄP TC CUÛA ASPIRIN

PHOSPHOLIPID maøng tb

ACID ARACHIDONIC

Phospholipase A2

Cyclo-oxygenase

PGG2

PGH2

TXA2 ôû tb tieåu caàu

PGI2 ôû tb thaønh maïch

ASPIRIN(-)

Keát taäp TC

Choáng keát taäp TC

• Liều dùng: NMCTC Aspirin được khuyến cáo:

- Liều khởi đầu: 162 – 325 mg (nhai)

- Liều duy trì: 75 – 162 mg uống mỗi ngày

• Tác dụng phụ có thể gặp của Aspirin là

- Khó tiêu, buồn nôn, nôn

- Loét dạ dày

- Xuất huyết tiêu hoá

- Hội chứng Reye

- Co thắt phế quản trên người có cơ địa hen

Trifusal (Disgren)

• Có cấu trúc gần giống Aspirin

• Ức chế men cyclo-oxygenase của tiểu cầu nhưng ít

ảnh hưởng PGs I2 của tế bào nội mạc

• Tăng tổng hợp NO ở bạch cầu đa nhân trung tính

• Kháng viêm cơ chế giống aspirin

• Không dùng cho bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày và

có cơ địa chảy máu

• Tác dụng phụ: đau đầu, bồn nôn, táo bón hoặc tiêu

chảy..thường mất sau vài ngày

Dipyridamol,Cliostazol

ATP

AMPC

AMP

Adenyl cyclase

Phosphodiesterase

Dipyridamol,Cliostazol

(-)

NHOÙM ÖÙC CHEÁ THUÏ THEÅ ADP

Ticlopidin (Ticlod ), Clopidogrel: daãn xuaát cuûa thienopyridine

• ÖÙc cheá gaén ADP vaøo thuï theå P2Y12 cuûa tieåu caàu

• Clopidogrel coøn td ngaên ngöøa chuyeån daïng cuûa TC vaø ngaên ngöøa hoaït hoaù thuï theå GPIIb/IIIa

• Taùc duïng phuï :

* Buoàn noân , khoù tieâu, tieâu chaûy,

* Xuaát huyeát

* Giaûm baïch caàu

Clopidogrel ít taùc duïng phuï hôn Ticlopidin

LIEÀU DUØNG

• Taán coâng: 300 – 600mg/ngaøy

• Duy trì: 75mg/ngaøy

Prasugrel: daãn xuaát cuûa thienopyridine

theá heä 3

• Cô cheá taùc duïng :gioáng clopidogrel

• Taùc duïng maïnh hôn clopidogrel gaáp 5-

9 laàn

Caùc chaát öùc cheá receptor GPIIb/IIIa ñaây laø nhoùm choáng keát taäp TC

maïnh• Abciximab : laø khaùng theå đơn dòng

Ngaên fibrinogen gaén vaøo

- receptor GP IIb/IIIa treân TC

- receptor cuûa vibronnectin

• Epitifibatid (Integrilin) Tirofiban (Aggrastat)

• Ngaên fibrinogen gaén vaøo receptor GP IIb/IIIa

( F - D - R )

• Khoâng öùc cheá receptor vibronectin.

Ticlopidin

Clopidogrel

Prasugrel

Abciximab

Eptifibatid

ASPIRIN

TRICLOFU

ASPIRIN

TRIFUSAL

THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU

Chæ ñònh caùc thuoác choáng keát taäp tieåu caàu

• Phoøng ngöøa vaø ñieàu trò caùc bieán

coá xô vữa ñoäng maïch

• Phoøng ngöøa huyeát khoái động mạch

• Hoäi chöùng maïch vaønh caáp

C. THUOÁC LAØM TAN HUYEÁT KHOÁI

PLASMINOGENPLASMINOGEN

PLASMINPLASMIN

FIBRINFIBRIN

Caùc saûn phaåm thoaùi hoaù Caùc saûn phaåm thoaùi hoaù cuûa fibrincuûa fibrin

Caùc chaát hoaït Caùc chaát hoaït hoaù hoaù

PLASMINOGENPLASMINOGEN

• Lieäu phaùp tieâu huyeát khoái duøng

caøng sôùm caøng toát

• Sau khi baét ñaàu coù trieäu chöùng

laâm saøng

Toát nhaát 3 – 6 h

Trong voøng 6 – 12 h hieäu quaû

thaáp hôn

Streptokinase

PLASMINOGEPLASMINOGENN

PLASMINPLASMIN

Streptokinase + PlasminogenStreptokinase + Plasminogen

TAÙC DUÏNG PHUÏ

Streptokinase

• Coù tính khaùng nguyeân

- KT seõ xuaát hieän khoaûng 8 ngaøy sau

- KT toàn taïi 6 – 12 thaùng hay laâu hôn

- KT coù, khi nhieãm steptococus (1 naêm)

• Neáu sau 4 giôø ñieàu trò, khoâng coù söï caûi

thieän rõ reät treân laâm saøng vaø caän LS .

Phaûi ngöøng duøng Streptokinase vaø thay

baèng moät thuoác tieâu huyeát khoái khaùc

( ngoại trừ anistreplase)

• Soát

• Dò öùng: ban ñoû

• Shock phaûn veä

• Haï huyeát aùp

APSAC: (Anisoylated Plasminogen

Streptokinase Activator Complex) Anistreplase (Aminase)

Taùc duïng leân Lys - Plasminogen

ôû cuïc maùu ñoâng

Urokinase ( abbokinase) Khoâng coù tính khaùng nguyeân

coù 2 baát lôïi cuûa 2 thuoác tieâu sôïi huyeát

• Gioáng streptokinase : thieáu tính ñaëc hieäu ñoái vôùi fibrin

• Gioáng t PA ( Alteplase ) : raát ñaéc tieàn

PLASMINOGENPLASMINOGEN

PLASMINPLASMIN

Urokinase Urokinase

Pro – Urokinase Tieàn thaân cuûa Urokinase

• Scu-PA:( Single chain Urokinase

Plasminogen Activator )

• r-Scu-PA : ( Recombinant Single chain

Urokinase Plasminogen Activator)

- Khoâng coù hoaït tính trong maùu

löu haønh

- Lieàu cao vaãn maát tính ñaëc hieäu

rt-PA (Alteplase)

(Recombinant Tissue Plasminogen Activator)

• Ít coù taùc duïng ñoái vôùi Plasminogen

löu haønh

• Lieàu cao maát tính ñaëc hieäu

• Khoâng coù tính khaùng nguyeân

• T ½ 5 – 7 phuùt. Truyeàn tónh maïch

Reteplase: t-PA taùi toå hôïp caét

boû 1 soá Aa

• Taùc duïng ít choïn loïc hôn rt-PA.

• T1/2 daøi hôn t-PA neân coù theå IV

• Rẻ tiền hơn

Tenecteplase ( TNKase ) t-PA thay ñoåi gen

• T1/2 daøi hôn rt-PA

• Chuyeân bieät treân fibrin hôn rt-PA

• Coù theå IV

* Quaù lieàu thuoác tieâu sôïi huyeát

•Nheï : ngöng thuoác

•Naëng : Duøng Acid Amino - Caproic

sự lựa chọn loại thuốc tiêu sợi huyết dựa vào

• Tính chọn lọc fibrin

• Thời gian bán thải

• Khỏi phát tác dụng nhanh

• Không có hoặc ít tính kháng nguyên

• Giá tiền hợp lý

* Moät soá haïn cheá cuûa lieäu phaùp tieâu fibrin

• Gaây xuaát huyeát

• Tieâu fibrin chaäm • Taùi taéc ngheõn maïch

THUỐC TIÊU SỢI HUYẾT (TAN CỤC MÁU ĐÔNG)