1

Di truyên hoc bênh Đai Thao Đương

PGS.TS. Nguyên Thy Khuê

2

Đai thao đương type 2

• Môt nhom rôi loan chuyên hoa không đông nhât vê di truyên đưa đên rôi loan dung nap glucose– Chu yêu bao gôm giam tiêt insulin va giam chưc năng cua

insulin• ~90% bênh nhân bi ĐTĐ thuôc type 2

• Chu y– Co thê điêu tri băng dinh dương đung/ thuôc viên va/hoăc

insulin/ luyên tâp thê lưc– Bênh nhân co thê không co triêu chưng trong nhiêu năm– Bênh se đưa đên cac biên chưng man

• Anh hương bơi nhiêu gen va nhiêu yêu tô– Gây ra bơi nhiêu gen co thê co tac dung hô tương– Gây ra bơi cac yêu tô gen va môi trương

3

Tiêu chi chân đoan ĐTĐ type 2

• Glucose huyêt tương đoi– > 7.0 mmol/L– > 126 mg/dl

• Glucose huyêt tương bât ky– > 11.1 mmol/L– > 200 mg/dl

• HbA1c

– > 6,5%

4

Ti lê ĐTĐ trên toan thê giơi IDF Atlas câp nhât 2012

5

Đăc b điêm chinh theo vung

Africa (Châu Phi): 78% ngươi ĐTĐ không đươc chân đoanEurope (Châu Âu): co ti lê ĐTĐ type 1 trên tre em cao nhâtMiddle East and North Africa (trung Đông va Băc Phi): 6 trong nhom 10 nươc co ti lê lưu hanh ĐTĐ cao nhâtNorth America and Caribbean (Băc My va vung biên Ca-ri-bê: 1/10 ngươi trương thanh bi ĐTĐSouth and Central America (Nam va Trung My): 12,3% cua tư vong toan bô la do bênh ĐTĐ South-East Asia (Đông Nam A): # 1/5 ngươi bi ĐT Đ trên toan thê giơi sông chi ơ 7 nươc cua vung nayWestern Pacific (Tây TBD [co VN]): 132 triêu ngươi trương thanh bi ĐTĐ nhiêu hơn bât cư vung nao trên thê giơi

IDF Atlas câp nhât 2012

6

Ti lê (%) ĐTĐ theo vung va tuôi - phai

2011: 366 triêu/thê giơi2012: 371 triêu/thê giơi2030: 552 triêu/thê giơi

IDF Atlas 5; 2011

7

Ti lê ĐTĐ theo thu nhâp- 20-79 tuôi Ti lê ĐTĐ theo thu nhâp va tuôi

IDF Atlas câp nhât 2012

8

Tăng ĐTĐ type 2 ơ tre em

• Đa sô la tre em gai săc tôc thiêu sô

• Tuôi trung binh khơi đâu: quanh tuôi dây thi

• Nhiêu em co tiên sư gia đinh ĐTĐ 2Năm chân đoan

<1992: ti lê mơi măc:0,3-1,2/100.000 /năm1994: ti lê mơi măc 2,4/100.000/năm

9

Lich sư tiên hoa va bênh liên quan đên chuyên hoa

10

“Thrifty” Genotype (kiêu gen “tiêt kiêm”)

• Lơi thê cua tinh chon loc• Thơi tiên sư, con ngươi “tiêt kiêm chuyên hoa”

[‘metabolically thrifty’] co đăc điêm– Co thê dư trư rât nhiêu năng lương dươi hinh thưc mơ khi co

nhiêu thưc ăn– Do đo se sông sot vao thơi ky đoi kem thiêu ăn

• Trong nhưng năm gân đây, đa sô cac dân tôc– Luôn co săn nguôn thưc ăn giau năng lương chê biên săn – It vân đông hơn

• Cac thay đôi nay co le giai thich sư gia tăng ĐTĐ type 2 trên toan thê giơi

11

Yêu tô nguy cơ ĐTĐ type 2 do môi trương

• Beo phi– Tăng nguy cơ bi ĐTĐ

– Đinh nghia beo phi• > 120% cân năng ly tương• Chi sô khôi cơ thê (BMI) > 30 k / m2

– Co thê liên quan đên sư gia tăng ĐTĐ type 2• ~80% trương hơp mơi chân đoan co beo phi

– Liên quan chăt che hơn vơi beo bung• Xac đinh băng cach đo vong eo, ti sô eo/hông

12

Yêu tô nguy cơ ĐTĐ type 2 do môi trương

• Hoat đông thê lưc: it vân đông (VN # 16% thanh niên luyên tâp)– Tăng nguy cơ ĐTĐ 2– Luyên tâp

• Kiêm soat cân năng• Cai thiên chuyên hoa glucose va lipid• Liên quan ti lê nghich vơi chi sô khôi cơ thê (BMI)

– Can thiêp băng thay đôi lôi sông ơ bênh nhân rôi loan dung nap glucose (impaired glucose tolerance) giam nguy cơ tiên triên đên ĐTĐ2 đươc ~60%

• Nghiên cưu tai My, Phân Lan, Ân Đô, Trung Quôc

13

Di truyên hoc va ĐTĐ type 2

• Ca nhân co tiên sư gia đinh ĐTĐ se tăng nguy cơ bi ĐTĐ 2-6 lân so vơi ngươi không co tiên sư gia đinh– Risk ~40% nêu 1 cha/me bi ĐTĐ; ~80% nêu ca hai bi

ĐTĐ• Tương hơp ro rêt hơn ơ sinh đôi cung trưng so vơi

khac trưng

• Kho xac đinh gen gây ĐTĐ– Tuôi phat hiên trê– Di truyên bơi nhiêu gen– Anh hương bơi nhiêu yêu tô

14From McIntyre and Walker, 2002

tiêt Insulin va

Đê khang Insulin

Anh hương môi trương

Anh hương gen

Acid beo

Tăng glucose huyêt

15

Tim gen gây ĐTĐ type 2

• Gen đươc chon vi tac đông đên – Chưc năng tê bao beta – Tac dung cua Insulin / lên chuyên hoa

glucose – Thu nap / tiêu hao năng lương– Chuyên hoa Lipid

• Genome wide association studies– Tiêp cân hiên nay dưa trên hang ngan trương hơp

bênh va chưng

16

Thư thach khi tim Gen gây bênh

• Mâu không đu lơn– Nhiêu tin hiêu tư gia đinh (Multiplex families)– Cac ca bênh va ca chưng (nghiên cưu bênh chưng)

• Kho đinh nghia kiêu hinh (phenotype)

• Giam đô xuât hiên– Do anh hương cua yêu tô môi trương– Anh hương hô tương cua gen (Gene-gene interactions)

• Tuôi khơi bênh thay đôi

• Không thê lâp lai kêt qua nghiên cưu

• Genes đươc xac đinh không gây anh hương nhiêu

17

Gen chi dâu liên quan đên ĐTĐ type 2

Gen Chưc năng chinh Ti lê vơi Allele nguy cơ

OR bi ĐTĐ

PPARγ Tê bao mơ

Yêu tô chuyên ma

0,87 1,19

CDKAL1 Ngô đôc do glucose

Cam biên trong đao tuy

0,32 1,12

SLC30A8 Chuyên chơ kem ơ đao tuy

Quan trong đê dư trư insulin

0,69 1,12

CDKN2A/B Ưc chên men cyclin-independent kinase đao tuy va ưc chê u

0,83 1,20

TCF7L2 Yêu tô chuyên ma điêu hoa gen insulin

0,31 1,37

FTO Liên hê vơi chi sô khôi cơ thê BMI 0,4 1,17

18

PPARγ

• Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (nhiêm săc thê 3p25)– Yêu tô chuyên ma co nhiêm vu quan trong

btrong biêt hoa va chưc năng tê bao mơ – Liên quan đên giam nhay cam vơi insulin– La muc tiêu cua nhom thiazolidinediones– Nguy cơ tương đôi ươc đoan = 1 - 3– Co thê anh hương đên ~25% trương hơp

ĐTĐ2

19

TCF7L2

• Transcription factor 7-like 2 (NST 10q25)– Liên quan đên rôi loan tiêt insulin cua glucagon-like

peptide-1 (GLP-1; kich thich đao tuy tiêt insulin), giam khôi lương hoăc chưc năng tê bao β

– Tac đông ơ ngươi ĐTĐ2 gay manh hơn ơ ngươi mâp

– 10% ca thê đông hơp tư co nguy cơ tăng gâp 2 lân hơn ca thê không co variant nao

– Đap ưng vơi sulfunynlurea, không vơi metformin

– Nguy cơ tương đôi ươc đoan ~ 1,4

20

GWAS xac đinh cac Loci mơi

• CDKAL1 – chr 6p22– Tiêu đơn vi điêu hoa Cyclin-dependent kinase liên hê vơi protein 1-

like 1– Co le co vai tro ưc chê CDK5 va giam tiêt insulin – Nguy cơ tương đôi ươc đoan ~ 1,12

• SLC30A8 – chr 8q24– Solute carrier family 30 zinc transporter– Co thê la tư khang nguyên (autoantigen) cua ĐTĐ1– Nguy cơ tương đôi ươc đoan ~ 1,12

• CDKN2A/B – chr 9p21– Clycin dependent kinase inhibitor 2A– Co vai tro trong phat triên tuy va tăng san đao tuy – Nguy cơ tương đôi ươc đoan ~ 1,2

21

GWAS xac đinh cac loci mơi

• FTO (Fat mass and Obesity-associated gen) – NST 16q12– Gen liên quan vơi khôi mơ va beo phi – Điêu khiên cân băng năng lương; biêu lô gen đươc điêu hoa

bơi ăn va nhin đoi – Nguy cơ tương đôi ươc đoan ~ 1,17-1,23

22

Beo phi/gen đê khang insulin

Beo phi/đê khang insulin

Tê bao β binh thương

Tê bao β nhay cam

Môi trươngChât beovân đông

Khiêm khuyêt TB β/Chêt theo chương trinh

RLDN glucose

Đai Thao Đương

Tê bao β chưc năng/Tăng trương

Dung nap glucose binh thương Tiêt insulin bu trư

Gen giam chưc năng, tăng trương TB β

Kahn SE, et al Nature 2006; 44: 840-846

23

ĐTĐ sơ sinh

• ĐTĐ chân đoan trươc 6 thang tuôi• 1/200.000 be sơ sinh sông• Đa sô trương hơp giam insulin, C peptide

do khiêm khuyêt TB beta• Đôi khi co giam tin hiêu sau thu thê cua

insulin• # ½ trương hơp bênh tư ôn đinh trươc 18

thang tuôi, co thê trơ lai khi tre dây thi • Phân con lai: ĐTĐ vinh viên

24Anna L Gloyn et al NEJM 2004; 350: 1838-1849

Tê bao beta – kênh kali phu thuôc ATP

25

ABCC8 va KCNJ11

• ATP-binding cassette, subfamily C member 8 (chromosome 11p15.1)

• Kênh chinh lưu Kali vao tê bao [Potassium channel, inwardly rectifying, subfamily J, member 11] (chromosome 11p15.1)– ABCC8 ma hoa thu thê sulfonylurea (muc tiêu tac dung cua

thuôc)– Băt căp vơi tiêu đơn vi Kir6.2 (ma hoa bơi KCNJ11 – 4.5 kb )– La 1 phân cua kênh kali nhay cam vơi ATP (ATP-sensitive

potassium channel)• Liên quan đên điêu hoa insulin va glucagon• Đôt biên anh hương đên hoat đông cua kênh va sư tiêt Insulin

– La vi tri tac đông cua thuôc sulfonylurea – Biên thê di truyên: Ser1369Ala & Glu23Lys– Nguy cơ ươc đoan = 2 – 4

26

Gen ĐTĐ type 2 va muc tiêu điêu tri

• PPARγ, ABCC8 and KCNJ11 la muc tiêu cua cac thuôc thương qui trong điêu tri ĐTĐ 2– Co y nghia trong Dươc di truyên – Đap ưng vơi thuôc viên co thê liên quan đên 1 kiêu hinh

gen– Genetic testing co thê

• Xac đinh cac ca thê co nguy cơ cao bi ĐTĐ2• Hương dân qui trinh điêu tri ĐTĐ2

– Ca thê hoa điêu tri

27

Di truyên hoc va phong ngưa ĐTĐ type 2

• ĐTĐ 2 co thê phong ngưa– Duy tri cân năng phu hơp vơi tuôi– Hoat đông thê lưc

• Cac gen mơi se cho biêt sâu hơn vê nguyên nhân

• Thông tin vê sưc khoe công đông co thê anh hương lơn đên nhưng ca thê nhay cam vê di truyên

• Liêu thư nghiêm gen co thê giup phong ngưa ĐTĐ 2?– Không ro hiêu biêt vê nguy cơ di truyên co thê lam thay đôi

hanh vi hay không

28

Di truyên hoc va phong ngưa ĐTĐ type 2

• Cac thu thach:– Gia tri tiên đoan cua đa sô cac test thâp – Lam sao đê thông tin vê nguy cơ ?– Nhân viên y tê co thê không biêt giai thich test vê di

truyên– Thư nghiêm di truyên co thê gây lo lăng…, etc.– Co thê phân biêt đôi xư khi mua bao hiêm va khi xin

viêc trong– Vi pham quyên riêng tư va mang lai đinh kiên– ….

29 Lyssenko V et al NEJM 2008; 359: 2220-2232

Kiêu gen cua 16 SNP (single nucleotide polymorphism) va cac dâu hiêu lâm sang đươc khao sat ơ 16.061 ngươi Thuy Điên va 2770 ngươi Phân Lan. SAu 23,3 năm theo doi, co 2201 (11,7%) trương hơp ĐTĐ.Cac tac gia khao sat anh hương cua gen liên quan đên sư tiêt insulin va hoat tinh insulin

Kêt luân: so sanh vơi cac yêu tô nguy cơ lâm sang, cac biên thê gen thương liên quan đên ĐTĐ co it anh hương đên kha năng tiên đoan ĐTĐ trong tương lai. Gia tri tiên đoan cua nguy cơ tư gen tăng vơi thơi gian theo doi

30

0.56 0,62

0,750,67

Lyssenko V et al NEJM 2008; 359: 2220-2232

Thơi gian theo doi đươc chia theo ngu phân vi: diên tich dươi đương cong cua cac mô hinh gen va lâm sang tiên đoan ĐTĐ 2, theo thơi gian

31

Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)

Đai thao đương type 2 ơ ngươi tre

32

MODY

• Chiêm khoang ~ 5% trương hơp ĐTĐ type 2

• Khiêm khuyêt 1 gen– Di truyên theo gen thương, trôi – Nhiêu thê hê bi bênh

• Tuôi khơi bênh sơm (< 25 tuôi)

• Đăc điêm: không beo phi, không nhiêm ceton, không co băng chưng tư miên pha huy tê bao beta.

• Tăng GH thương co thê ôn băng dinh dương

33

Gen MODY

Type Gene Locus Protein# Đôt biên

% MODY

MODY1 HNF4A 20q12-q13.1 Hepatocyte nuclear factor 4-alpha

12 ~5%

MODY2 GCK 7p15-p13 Glucokinase ~200 ~15%

MODY3 HNF1A 12q24.2 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha

>100 ~65%

MODY4 IPF1 13q12.1 Insulin promotor factor-1 Few

MODY5 HNF1B 17cen-q21.3 Hepatocyte nuclear factor 1-beta

Few <3%

MODY6 NEUROD1 2q32 Neurogenic differentiation factor 1

Few

MODY 7 KLF 11 Kruppel like factor 11

MODY 8 CEL Carboxyl -ester lipase

MODY 9 PAX4 Paired homeobox 4

34Stefan S Fajans et al NEJM 2001 345: 971-980

Mô hinh tê bao beta va cac Protein liên quan đên MODY

35

MODY1 la HNF4A (hepatocyte nuclear factor 4-alpha) ơ NST 20q12-q13.1

• Yêu tô chuyên ma (Transcription factor) – Biêu lô ơ gan, thân, ruôt va tê bao đao tuy– Co liên quan đên ĐTĐ2

• Gen kiêm soat liên quan đên chuyên hoa glucose, cholesterol va acid beo

• Kiêm soat sư chuyên ma HNF1A (MODY3)

• Đa xac đinh đươc nhiêu đôt biên/ khiêm khuyêt tach chuôi – Chiêm khoang ~5% cac trương hơp MODY

36

MODY2 la gen GCK (glucokinase) ơ NST 7p15-p13

• Đây la gen MODY duy nhât không phai la yêu tô chuyên ma

• Cân cho chuyên hoa glucose va tiêt insulin; acts như 1 chât “cam ưng” glucose ‘Glucose sensor’

• MODY2 thương biêu hiên ĐTĐ thê nhe

• Đa xac đinh đươc ~ 200 đôt biên – Chiêm khoang ~15% cac trương hơp MODY

37

MODY3 la HNF1A (hepatocyte nuclear factor 1-alpha) trên NST 12q24.2

• Điêu hoa sư biêu lô insulin va cac gen khac co liên quan đên chuyên chơ/chuyên hoa glucose – Anh hương đên biêu lô cua HNF4A (MODY1)

• Đưa đên khiêm khuyêt tiêt insulin trâm trong – Co thê gop phân vao sư phat triên bât thương cua tê bao đao tuy

• Đa xac đinh đươc > 100 biên thê di truyên (genetic variants)

• Đôt biên trong MODY3 la nguyên nhân thương găp nhât cua MODY– Chiêm khoang ~65% cac trương hơp MODY – Nhay cam vơi sulphonylureas

38

MODY4 la IPF1 (insulin promoter factor-1) trên 13q12.1

• Yêu tô chuyên ma điêu hoa biêu lô insulin, somatostatin va cac gen khac – Liên quan đên sư phat triên tuy tang – Ơ ngươi trương thanh, chi biêu lô ơ tê bao tuy

• Đôt biên lam giam hoat tinh găn kêt vơi insulin promoter– Giam hoat hoa gen insulin trong đap ưng vơi glucose

• Hiêm găp

39

MODY5 la HNF1B (hepatocyte nuclear factor 1-beta) trên 17cen-q21.3

• Yêu tô chuyên ma cân thiêt cho biêu lô chuyên biêt tai gan cua môt sô gen

• Rât giông HNF1A (MODY3)– Nhân biêt cung môt vi tri găn như HNF1A

• Co le HNF1A va HNF1B cung tac đông đê điêu hoa biêu lô gen

• Bênh nhân co ngương thân thâp hơn vơi glucose

• Hiêm găp

40

MODY6 la NEUROD1 (neurogenic differentiation factor 1) trên 2q32

• La yêu tô chuyên ma liên quan đên biêt hoa cac neuron

• Điêu hoa biêu lô gen insulin băng cach găn vao môt vung trong điêm ơ insulin promoter

• Chi xac đinh đươc it biên thê – Chiêm khoang ~1% cac trương hơp MODY

41

Di truyên hoc cua ĐTĐ type 2 ơ ngươi tre (MODY)

• Tât ca gen MODY đêu biêu lô ơ tuy, va co vai tro:– Chuyên hoa glucose– Điêu hoa insulin hoăc cac gen co liên quan đên

chuyên chơ glucose – Sư phat triên cua tuy ơ thai nhi

• Kiêu hinh MODY (MODY phenotype) thay đôi theo kiêu gen MODY (MODY genotype)

• Biêt kiêu gen quan trong cho viêc điêu tri

42

Kiêu hinh MODY

Type Khơi bênh Biên chưng Điêu tri

MODY1 Năng Thương găp D, TV, I

MODY2 Nhe Hiêm D

MODY3 Năng Thương găp D, TV, I

MODY4 Trung binh It dư liêu TV, I

MODY5 Năng Bênh thân TV, I

MODY6 Năng It dư liêu D, TV, I

D = Dinh dương, TV= Thuôc viên, I = Insulin

43

Kêt luân

• Đai thao đương type 2 di truyên theo kiêu đa gen

• Cac yêu tô nguy cơ lâm sang co vai tro quan trong hơn cac gen liên hê

• Cân chu trong đên cac anh hương cua yêu tô môi trương: ăn nhiêu đương, nhiêu chât beo, it vân đông

• Trong thê bênh đai thao đương di truyên theo gen thương, trôi tim hiêu gen co lơi trong chân đoan va điêu tri

44

CHÂN THANH CAM ƠN CHÂN THANH CAM ƠN QUI ĐÔNG NGHIÊPQUI ĐÔNG NGHIÊP