下畑 享良1 下畑 敬子2

1新潟大学脳研究所神経内科

2亀田第一病院麻酔科

神経変性疾患の睡眠障害と頭痛

本発表の内容に関連する利益相反事項は

日本頭痛学会

あります

企業・団体の名称

ありません✔

「神経変性疾患の

睡眠障害と頭痛」

はて困った・・・

イントロダクション

経験上，神経変性疾患では

頭痛は少ない．

テーマがおかしい！？

イントロダクション

なぜ少ないのか，

今後の頭痛治療につながる

考察をしてください！

ご相談したところ・・・

• パーキンソン病を除くと，神経変性疾患の

頭痛はほとんど研究がなされていない

• しかし，このテーマは頭痛のメカニズムや

治療にヒントを与える可能性がある

勉強を進めて分かったこと

パーキンソン病と頭痛で思い浮かべたもの

パーキンソン病

頭 痛

運動症状非運動症状

？

ドパミン欠乏 ドパミン療法

？？

運動症状➔頭痛？

左右差のある緊張型頭痛？

左右差のある

筋強剛・無動

幻覚・妄想 認知症

便秘症

排尿障害

立ちくらみ 痛み

睡眠障害

うつ・不安

非運動症状➔頭痛？

PDにおける頭痛の頻度・特徴

PDにおける頭痛とドパミン

変性疾患の睡眠障害と頭痛

議論する内容

PDにおける頭痛の頻度

原著（1871）

原著6名中2名に頭痛に関する記載

➔ ２名ともなし

Parkinson J．1871

最初の症例集積研究（鳥取大学1982）

1. 54/131名（41%）に頭痛あり（質問票）

2. 部位：後頭部～首筋の痛み 81%

性状：しめつける・ものを被ったような痛み 84％

3. 治療：L-dopaによる頭痛の改善 66％

4. 頭痛と頸部筋強剛の有無は関連なし（29%対26%）

西川ら．臨床神経 1982;22:403-408

２番めの報告（名古屋大学1983）

1. 頻度；25/71名（35%）に頭痛あり（問診）

2. 部位；後頭部～首筋の痛み 75%

性状；鈍痛 64％，拍動性 32%

3. 頸部筋強剛の程度と頭痛の強さに相関なし

➔ 頸部の筋強剛による緊張型頭痛ではない

Indo et al．Headache 1983; 23:211-212

有病率に有意差はないが，むしろ患者群で少なめ

Lorenz. Cepharalgia 1989;9:83-86

PD群（N=223）

対照群（N=291）

P値

最近１年 120 (54%) 175 (60%) 0.18

患者会に頭痛質問票を郵送

３番めの報告（オーストラリア1989）

• 一般人口における頭痛・片頭痛の多さを

考えると，PDにおけるその少なさには驚く

• もう一つ驚いたのは・・・

Lorenz. Cephalalgia 1989;9:83-86

著者Lorenzのコメント

男性PDで（中等～重症）片頭痛が多い！

Lorenz. Cephalalgia 1989;9:83-86

４番めの報告（ブラジル2014）

PD群（N=98）

対照群（N=98）

調整オッズ比

P値

最近１年 40 (41%) 68 (69%) 0.5 0.03

Nunes et al. Neuro Sci 2014;35:595-560

電話による問診・ICHD2にて診断

➔ PDで頭痛は有意に少ない！

小括１．PDでは頭痛が少ない

⇦ 頭痛・PDの診断基準が不明瞭 ⇨ ⇦ ICHD2 ⇨

✕

*

PDにおける頭痛の特徴

頭痛合併PD症例の特徴（イタリア1988）

頭痛あり 9名，なし 8名の比較

PDで頭痛を認める症例は・・・

① 頸部筋活動の亢進（ジストニア疑い）

② 不安・うつの程度が強い

Meco et al. Headache 1988;28:26-29

PD群（N=98）

対照群（N=98）

調整オッズ比

P値

最近１年 40 (41%) 68 (69%) 0.5 0.03

頭痛は運動症状と同側が多い！PD片側発症 25/40名（63%）うち頭痛も同側 21/25名（84%）

Nunes et al. Neuro Sci 2014;35:595-560

頭痛合併PD症例の特徴（ブラジル2014）

片頭痛 26 (65%) 31 (46%) 3.3 0.02

緊張型 12 (30%) 33 (49%)

その他 2 (5%) 4 (5%)

頭痛の病型ごとで頻度は異なるか？

Nunes et al. Neuro Sci 2014;35:595-560

PD群（N=98）

対照群（N=98）

調整オッズ比

P値

最近１年 40 (41%) 68 (69%) 0.5 0.03

➔ 片頭痛はPD群で多い！

臨床では薬剤性（ドロキシドパ，アマンタジン）にも留意する

小括２．PDの頭痛の病態は複雑である

PDにおける頭痛の頻度・特徴

PDにおける頭痛とドパミン

変性疾患の睡眠障害と頭痛

①なぜPDで頭痛が少ないのか？

②なぜPDで片頭痛が多いのか？

③頭痛にドパミンはどう関与するか？

① なぜPDで頭痛が少ないか？

仮説

1. ドパミン療法が頭痛を予防する

2. 神経変性が頭痛の回路を破綻させる

１．ドパミン療法が頭痛を予防する

（根拠）

ドパミン療法は，PD患者の痛み閾値を

正常化するという報告がある

1.PD患者は対照と比較し，痛みを感じやすい

2. L-dopaは痛み閾値を正常化する．

Brefel-Courbon et al. Mov Disord 2005;20:1557-1563

支持：痛み刺激へのドパミン療法の効果

L-DOPA

冷水による痛みの自覚

Hansen et al. Lancet 1972; i; 97

L-dopaによる頭痛の予防効果は否定的

という臨床試験がある

仮説に対する反論

２．神経変性が頭痛の神経回路を破綻させる

➔ PDにより変性が生じ，片頭痛が起きにくくなる？

片頭痛の神経回路

支持：片頭痛に PDの発症が及ぼす影響

Barbanti et al. Cephalalgia 2000;20:720-723

PDの発症により2/3が寛解・改善

N=66

L-DOPA療法で頭痛の増悪が起こらない

仮説に対する反論

片頭痛

パーキンソン病

L-DOPA

② なぜPDで片頭痛が多いのか？

仮説

片頭痛はPD発症の危険因子

合併例，PDと片頭痛，どちらが先か？

Barbanti et al. Cephalalgia 2000;20:720-723

合併例 66例

➔ PDに片頭痛を合併するというより，片頭痛がPDの危険因子ではないか？

片頭痛はPDの発症リスクか？（アイスランド2014）

Scher et al. Neurology 2014;83:1246-1252

片頭痛群（N=3924）

対照群（N=430）

調整オッズ比

PD 2.4% 1.1% 2.52

中年期に前兆を伴う片頭痛➔ 25年後の評価

➔ Yes

Wang et al. Cephalalgia 2016 on line

片頭痛群（41019)

対照群（41019）

ハザード比

P値

PD0.36%(148)

0.25%(101)

1.64（1.25-2.14）

P=0.0004

片頭痛➔ 3年後の評価

片頭痛はPDの発症リスクか？（台湾2016）

➔ Yes

Wang et al. Cephalalgia 2016 on line

PD未発症生存率

月

P=0.0041

➔ Yes

片頭痛はPDの発症リスクか？（台湾）

片頭痛群でPD発症しやすい

なぜ片頭痛患者はPDを発症しやすいか？

仮説

①基底核の鉄沈着が亢進するため

酸化的ストレスによる神経変性

② ドパミン過敏性があるため

Akerman et al. Cephalalgia 2007; 27: 1308-1314Kruit et al. Cephalalgia 2009; 29: 351-359

片頭痛

軽減

PD神経回路の変性

小括３

酸化的ストレスドパミン過敏性

ドパミン療法

軽減

③ 頭痛にドパミンはどう関与するか？

ドパミンが片頭痛の病態に関わる３つの根拠

片頭痛患者は，

①血小板ドパミン濃度が高い

② ドパミン関連遺伝子多型と関連する

③前兆期に，ドパミン過敏症状（受容体

刺激症状）が出現しやすい

Blin et al. Clin Neuropharamaco 1991; 14: 91-95Petroutka SJ et al. Neurology 1997; 51: 782-787D’Andrea et al. Headache 2006; 46: 585-591Todt U et al. Hum Genet 2009; 125: 265-279

前兆のある片頭痛患者と健常人との比較

片頭痛と以下の遺伝子の多型の関連性あり

Petroutka SJ et al. Neurology 1997; 51: 782-787Todt U et al. Hum Genet 2009; 125: 265-279

DBH ドパミン bヒドロキシラーゼ遺伝子（ドパミンをノルアドレナリンに水酸化）

DRD2 ドパミン D2受容体遺伝子

SLC6A3 ドパミン トランスポーター（DAT）遺伝子

片頭痛とドパミン関連遺伝子多型

あくび

ジスキネジア

嘔吐

消化器症状

低血圧

吐き気

気分変調

ドパミン受容体刺激

症状

Peroutka et al. Neurology 1997;45:650-656

片頭痛患者では

ドパミン，DA投与により

過敏症状が出現しやすい

片頭痛患者におけるドパミン過敏症状

Blau JN. Lancet 1992

ドパミン過敏症状

ドパミン，DAで症状誘発D2Rアンタゴニストで抑制

前兆期にドパミン過敏症状が出現

頭痛期にドパミン刺激は，頭痛を抑制する

Blau JN Lancet 1992

D1R. D2Rによる侵害受容伝達阻害

ドパミン，DAで頭痛軽減

ドパミン過敏症状

ドパミン，DAで症状誘発D2Rアンタゴニストで抑制

ドパミン過敏症状を起こさなければ，治療に応用できる

小括４

1. ドパミンが片頭痛の病態に関わっているという

複数の根拠がある

2. ドパミンは前兆期では過敏症状をもたらすが，

頭痛期において侵害受容抑制系に作用し，

頭痛を抑制するため，治療に役立つ可能性が

ある

PDにおける頭痛の頻度・特徴

PDにおける頭痛とドパミン

変性疾患の睡眠障害と頭痛

PDの睡眠障害

•レストレスレッグス症候群

入眠障害

• 睡眠呼吸障害

• 抗パ薬不足（無動）・過剰（ジスキネジア）

• 夜間頻尿，うつ

中途覚醒（メイン）

➔ PDの入眠障害，中途覚醒と頭痛に関する報告なし

不快な感覚

足を動かしたい

夜間に増悪

運動のよる改善

安静で増悪

他の疾患，習慣的行為で説明できない

レストレスレッグス症候群（RLS）

RLSと片頭痛は合併する（獨協医大）

1. 合併例10例 プラミペキソールにて治療

➔ 5例（50%）で片頭痛が改善（後方視的検討）

2. 改善例の4例（80%）は，起床時頭痛だった

➔ 片頭痛の一部は，DAで改善する例が存在

RLSと片頭痛の病態の共通点：

A11(視床下部後部ドパミン作動性細胞群)

Suzuki K et al. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2013 Sep 3;3.

Charbit AR et al. J Pharmacol Exp Ther 2009; 331: 752-763

侵害受容抑制系の障害が共通の病態

その他の神経変性疾患の頭痛

1. 脊髄小脳変性症や筋萎縮性側索硬化症では

渉猟した範囲では報告はない

2. 高度の睡眠呼吸障害を呈する多系統萎縮症

で，睡眠時無呼吸性頭痛をふくむ頭痛を検討

した報告はない

睡眠時無呼吸性頭痛のメカニズム

• 繰り返す呼吸イベントによる熟眠障害

• 夜間低酸素血症

• 高炭酸ガス血症に伴う脳血管拡張

• 一過性頭蓋内圧亢進

重症の睡眠呼吸障害を合併する多系統萎縮症

➔ 経験的に頭痛の訴えを聞かない

CPAPの自覚的効果も乏しい

今後の検討が必要

小括５

1. RLSに対するDAが片頭痛を改善したことから

片頭痛における侵害受容抑制系の重要性と

ドパミンの治療応用の可能性が示唆される

2. 神経変性疾患に合併する睡眠（呼吸）障害と

頭痛の関係はほとんど分かっていない

今後研究すべき課題

1. PDにおける頭痛（ICHD3bで診断）の頻度・種類

と危険因子の詳細な検討

2. PD以外の神経変性疾患における頭痛の検討

3. ドパミン刺激の片頭痛治療への応用

謝 辞

獨協医科大学内科学（神経）

鈴木圭輔先生

名古屋大学脳とこころの研究センター

渡辺 宏久 先生

鳥取大学医学部脳神経内科

野村 哲志 先生