SRDTA における統計解析方法記述的な方法、階層モデル、異質性 の評価と診断テスト間比較

小野薬品工業株式会社小谷　基

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本日の内容 第 1 部

メタアナリシスの基礎と記述的な方法 実習： RevMan で SROC 曲線を描こう !

第 2 部 階層モデル、異質性の評価、テスト間比較 実習：統計ソフトウェアの結果を用いて　 SROC 曲線を描こう !

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第 1 部メタアナリシスの基礎と記述的な方法

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メタアナリシスの目標 感度及び特異度という診断の正確度の指標に　 焦点を当て、一つまたは複数の診断テスト間で　 感度及び特異度を定量化し比較すること 意思決定者が診断テストを合理的に選択し　 使用することをサポート

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メタアナリシスとは ?

二つ以上の研究結果を統合する統計的手法 診断テストの平均的な正確度の推定 平均の不確実性 推定値周りの研究間のばらつき

異質な研究結果の原因を理解することが可能 偶然によるばらつき 研究の特性の違いによる異質性

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メタアナリシスとは ?

感度及び特異度の推定精度の向上 研究間のばらつきを定量化することによる　 研究結果の一貫性の評価 推定精度の向上による診断テスト間の差に　 関する検出力の向上 個々の研究では直接比較されていない診断　 テストの正確度を比較する枠組みを提供

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メタアナリシスの統計モデル 固定効果モデル

各研究結果は同一の正確度をもつ（均質性） 未知の正確度を推定すべきパラメータと　 して各研究結果がその周辺にばらつく

ランダム効果モデル 各研究結果には本質的にはある程度の差 被験者の特性、テストの方法、研究デザイン　 などの違い

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介入研究のメタアナリシスとの違い 二つの要約統計量（感度及び特異度）を一つ　 ずつではなく同時に取扱う必要あり 陽性と陰性を定義する閾値が異なる研究の　 統合を可能とする方法論の整備 研究間のばらつきは想定されるものとして、　 ランダム効果モデルを適用 感度と特異度の関連、研究間のばらつきを　 考慮するために階層モデルを適用

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グラフによる結果提示 Summary ROC （ SROC ） plots

ROC の平面に、個々の研究の感度 - 特異度　 の点をプロット

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グラフによる結果提示 Coupled forest plots 感度 特異度

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グラフによる結果提示 ランダムなばらつきと異質性を視覚的に正確　 に評価することは困難 詳細な統計解析の前に、個々の研究からの　 推定値の精度や、感度や特異度に異質性が　 観察されるかなどを視覚的に確認することは　 重要

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メタアナリシスによる要約 共通の閾値における感度及び特異度の推定

個々の研究は報告された閾値によって　 複数の推定に寄与し得る 複数の閾値における ROC 曲線の推定　 （ SROC 曲線）

一つの研究あたり一つの閾値を選択

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メタアナリシスによる要約 解析方法の選択

閾値のばらつきに依存（共通の閾値を選択　 できるか ? ） 可能であれば、感度及び特異度の期待値と　 SROC 曲線の両方を推定することが合理的 異質性にはランダム効果モデルで対応

診断テストの平均的な正確度を推定し、　 そのばらつきを評価

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Moses-Littenberg 法 SROC 曲線を導出するためのモデル

固定効果モデルに類似（研究間の異質性を　 推定できない） RevMan で実行可能 RevMan からデータを抽出する必要なく　 SROC 曲線に基づく探索的解析が可能

Moses et al., 1993

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Moses-Littenberg 法 ステップ 1 ：個々の研究からの感度及び特異度　 の推定値を logit 変換し、以下の D 及び Sを算出

D = logit( 感度 )-logit(1- 特異度 ) S = logit( 感度 )+logit(1- 特異度 ) D ：診断オッズ比の自然対数（正確度） S ：陽性割合に関連する量。陽性割合が　 増加すれば S も増加するので、 S は閾値の　 代替として捉えられる

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Moses-Littenberg 法 ステップ 2 ： D を目的変数、 S を説明変数とした　 単回帰モデルのあてはめ

D = α+βS+ 誤差

ステップ 3 ： α と β の推定値を用いて、感度の

　 推定値を算出（ D と S の式を変形して導出）

E( 感度 ) = 1/[1+exp(-[α+(1+β)logit(1- 特異度 )]/(1-β))]

通常特異度はデータの範囲内に限定して　 SROC 曲線を描く（外挿はしない）

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Moses-Littenberg SROC 曲線の特性 β= 0 のとき、対角線に関して左右対称

左右対称の SROC　 曲線について、曲線　 上のすべての点に　 おいて診断オッズ比 　（の対数）は共通

α= 3β= -0.35, 0, 0.35

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Moses-Littenberg SROC 曲線の特性 RevMan において、重み付け推定も可能

対数診断オッズ比の分散の逆数で重み

説明変数 S の誤差を考慮できていない

研究間の異質性を適切に扱えない

予備的な探索的解析のために用いるべき

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実習RevMan で SROC 曲線を描こう !

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第 2 部階層モデル、異質性評価、テスト間比較

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階層モデル 本日紹介するのは 2 段階モデル

1 段階目：個々の研究における 2×2 分割表

　 のセル度数をモデル化

2 段階目：研究間の異質性を説明するため

　 にランダム効果モデルを想定

二変量モデルと階層 SROC モデル

RevMan では解析の実行が不可能Harbord et al., 2007

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（参考）階層モデルk ,...,1 ：研究ごとの真の効果

交換可能ある分布からのランダムサンプルと想定

共通の事前分布 1 k

…

1Y kY

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階層モデル 二変量モデル

感度、特異度及びその相関を直接モデル化

階層 SROC モデル

感度及び特異度の関数をモデル化

これらのモデルからのパラメータ推定値が　 得られれば、 SROC 曲線や感度、特異度の　 要約値及びその 95 ％信頼（予測）領域を算出　 することが可能

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二変量モデル 1 段階目：個々の研究において、疾病あり

の　 対象者における陽性の対象者数、疾病なしの　 対象者における陰性の対象者数が二項分布　 に従うとしてモデル化

2 段階目： logit 変換した感度（特異度）がそれ

　 ぞれ共通の正規分布に従うとし、二変量正規　 分布を用いて同時にモデル化することによって　 感度、特異度間の相関を導入

Reitsma et al., 2005

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二変量モデル 推定すべきパラメータ

logit 変換した感度（特異度）の平均及び　 分散とそれらの間の相関（共分散）の 5つ

モデルに相関を導入する意義

研究間で閾値が異なることによる感度と　 特異度のトレードオフを許容

相関は負であることが期待される

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二変量モデル 黒点：感度、特異度の要約値 点線：信頼領域、予測領域 外れ値に対する感度解析が　 必要かもしれない

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階層 SROC モデル 背後に個々の研究の ROC 曲線があると想定

パラメータとして、 α ：正確度（対数診断　 オッズ比）、 β ：曲線の非対称性をもつ α と θ ：閾値が研究間で異なると想定

それぞれが共通の正規分布に従うと想定 Moses-Littenberg 法と類似した設定 一つの研究あたり一つの閾値を解析に使用Rutter and Gatsonis, 2001

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階層 SROC モデル 感度、特異度の推定値にばら　 つきあり ← 閾値のばらつき

SROC 曲線による要約が適切 パラメータ推定値を得ると、

SROC 曲線を描くことができる

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異質性の評価 研究間の異質性は観察されることが普通

階層モデルに反映（ランダム効果モデル） 診断テストの平均的な正確度を推定

異質性は被験者の特性、テストの方法、研究　 デザインなどの違いによって生じることもある それぞれのサブグループごとに SROC曲線　 を描くなどによって、探索的な評価は可能

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異質性の評価 研究レベルの共変量を階層モデルに加える　 ことによって、診断の正確度に関連する要因を　 特定することが可能

二変量モデルでは感度、特異度の値が　 どのように変化するか、階層 SROC モデル　 では曲線の位置や形状がどのように変化　 するか Ecological fallacy の問題

← メタ回帰

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異質性の評価 アッセイの違いによる異質性を　 評価 信頼領域にほぼ重複なし

アッセイによって感度に差

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形状の異なる SROC 曲線 曲線が交差

特異度の値によって、相対　 的な正確度が異なる Group 1 の曲線が常に上

形状に関する異質性はなし 正確度の差を示唆

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異質性の評価（ SROC 曲線） 実験系の違いによる異質性を　 評価 若干 LA 法（赤線）が劣るように　 見えるものの、実験系を区別　 せずに SROC 曲線を描くことが　 合理的と考えられる

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診断テスト間の比較 一つもしくは両方のテストを評価したすべての　 研究のデータを使用するアプローチ 両方のテストを評価した研究のみのデータを　 使用するアプローチ 後者のほうがバイアスが小さいと考えられる　 が、直接比較した研究が少なければ、解析の　 実行が不可能になる可能性あり

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診断テスト間の比較 一つもしくは両方のテストを評価したすべての　 研究のデータを使用するアプローチ

解析に使用する研究数の最大化 異質性を大きくする可能性大 （データが得られていれば）交絡要因を調整　 した上で、診断テストを階層モデルに含めて　 テスト間の比較を実施 両モデルともに利用可能

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二変量モデルを用いた比較 一貫した閾値が用いられた研究において　 診断テスト間の比較を実施

異なった閾値では結果が異なり得ることに　 留意すべき 階層 SROC モデルを用いた比較も異質性の　 評価と同様の手順で実施することが可能

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二変量モデルを用いた比較

CT （黒四角）と MRI （赤ひし形）　 の比較 CT と MRI に関する信頼領域に　 重複はなく、 CT は MRI よりも　 感度、特異度ともに高い

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診断テスト間の比較 両方のテストを評価した研究のみのデータを　 使用するアプローチ

十分な研究数があれば、バイアスが小さく　 理想的 本データにはモデルの適用は困難か ?

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まとめ 診断精度研究の系統的レビューに必要な統計　 解析の方法を紹介

グラフによる要約 Moses-Littenberg 法と階層モデル 異質性の評価と診断テスト間の比較

診断精度研究の系統的レビューに関する統計　 解析は介入研究よりも複雑

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実習統計ソフトウェアの結果を用いて　

SROC 曲線を描こう !

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参考文献• Harbord RM, Deeks JJ, Egger M, Whiting P, Sterne JA. A unification of models for meta-analysis of diagnostic accuracy studies. Biostatistics 2007; 8: 239-251.

• Macaskill P, Gatsonis C, Deeks JJ, Harbord RM, Takwoingi Y. Chapter 10: Analysing and Presenting Results. In: Deeks JJ, Bossuyt PM, Gatsonis C (editors), Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Diagnostic Test Accuracy Version 1.0. The Cochrane Collaboration, 2010.

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参考文献• Moses LE, Shapiro D, Littenberg B. Combining independent studies of a diagnostic test into a summary ROC curve: data-analytic approaches and some additional considerations. Statistics in Medicine 1993; 12: 1293-1316.

• Reitsma JB, Glas AS, Rutjes AW, Scholten RJ, Bossuyt PM, Zwinderman AH. Bivariate analysis of sensitivity and specificity produces informative summary measures in diagnostic reviews. Journal of Clinical Epidemiology 2005; 58: 982-990.

• Rutter CM, Gatsonis CA. A hierarchical regression approach to meta-analysis of diagnostic test accuracy evaluations. Statistics in Medicine 2001; 20: 2865-2884.

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付録

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診断テストに関する 2×2分割表Disease status

(reference standard result)

Test outcome(index test)

Diseased(D+)

Non-diseased (D-)

Total

Index test positive (T+)

True positives (a)

False positives (b)

Test positives (a+b)

Index test negative (T-)

False negatives (c)

True negatives (d)

Test negatives (c+d)

Total Disease positives (a+c)

Disease negatives (b+d)

N(a+b+c+d)

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感度及び特異度 感度： The probability that the index test　 result will be positive in a diseased case

推定値 = a/(a+c) 特異度： The probability that the index test　 result will be negative in non-diseased

推定値 = d/(b+d)

False positive rate = 1- 特異度（ b/(b+d) ）

Youden’s index = 感度 + 特異度 -1

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的中率 陽性的中率： The probability that a case

with　 a positive index test result is diseased 推定値 = a/(a+b)

陰性的中率： The probability that a case with　 a negative index test result is non-

diseased 推定値 = d/(c+d)

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尤度比 陽性尤度比：

P(T+/D+)/P(T+/D-) = 感度 / （ 1- 特異度） 診断テストが有用であれば 1 を超える

陰性尤度比： P(T-/D+)/P(T-/D-) = （ 1- 感度） / 特異度 診断テストが有用であれば 1 を下回る

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診断オッズ比 陽性尤度比 / 陰性尤度比　 = （感度 × 特異度） / （ 1- 感度） × （ 1-特異度） ○一つの指標にまとまっている ×臨床的な解釈が困難 個々の研究で要約統計量として使用される　 ことはまれ メタアナリシスのモデル構築に重要な要素

診断テストの閾値 二値の診断テストの結果は閾値の設定に　 よって変わる

感度と特異度のトレードオフ

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ROC 曲線 いくつかの閾値で診断テストが評価される　 研究において ROC 曲線を提示 すべて取り得る値で閾値を設定したときの、　 感度と特異度の値から得られる曲線

感度と 1- 特異度をプロット Area Under the Curve （ AUC ）の計算

すべての特異度の値についての平均的な　 診断テストの感度とも解釈できる

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ROC 曲線の例（1）

（2）

（3）

（4）

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ROC 曲線と診断オッズ比の関連 左右対称の ROC 曲線について、曲線上の　 すべての点において診断オッズ比は共通

個々の研究において、　 この関連が言及される　 ことはないが、 ROCに　 に基づくメタアナリシス　 モデルの基礎となる

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記法（階層 SROC モデル） yi1 ： i番目の試験での疾病ありの対象者に　 おける陽性の対象者数 yi2 ： i番目の試験での疾病なしの対象者に　 おける陽性の対象者数 nij ： i番目の試験での疾病グループ jにおける　 被験者数 πij ： i番目の試験での疾病グループ jにお

ける　 陽性確率

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階層 SROC モデル yij ～ B(nij, πij) ：二項分布

階層 SROC モデル：

logit(πij) = (θi+αidisij)exp(-βdisij) disij ：真の疾病の状態　 （疾病あり = 0.5 or なし = -0.5 ）

θi ：閾値の代替となるパラメータ　 （ Moses-Littenberg 法における S/2 と等価）

β は固定効果としてモデルに含まれる

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階層 SROC モデル 推定すべきパラメータ

正確度（ α ）に関する平均（ Λ ）及び分散、

　 閾値（ θ ）に関する平均（ Θ ）及び分散、β

1- 特異度の値の範囲を選択し、 Λ 及び β の　 推定値を用いて、感度の推定値を算出

感度 = 1/[1+exp(-(Λe-0.5β+logit(1- 特異度 )e-β))]

β= 0 のとき、 SROC 曲線は左右対称