タイサブリ点滴静注 300 mg

第 2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー）

2.6.5 薬物動態試験概要表

バイオジェン・アイデック・ジャパン株式会社

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

2

目次

1 動態試験：一覧 ................................................................................................... 3 2 分析方法及びバリデーション試験 ...................................................................... 5 3 薬物動態試験：吸収：単回 ................................................................................. 6 4 薬物動態試験：吸収：反復投与 ........................................................................ 10 5 薬物動態試験：分布 .......................................................................................... 13 6 薬物動態試験：蛋白結合 ................................................................................... 13 7 薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験 ............................................... 14 7A 胎児移行性 ........................................................................................................ 14 7B 胎児移行性 ........................................................................................................ 15 7C 胎児移行性 ....................................................................................................... 16 7D 胎児移行性 ....................................................................................................... 17 7E 乳汁移行性 ........................................................................................................ 18 8 薬物動態試験：その他の分布試験 .................................................................... 19 9 薬物動態試験：代謝 In vivo ............................................................................ 19 10 薬物動態試験：代謝 In vitro .......................................................................... 19 11 薬物動態試験：推定代謝経路 .......................................................................... 19 12 薬物動態試験：薬物代謝酵素の誘導╱阻害 ...................................................... 19 13 薬物動態試験：排泄 ........................................................................................ 20 14 薬物動態試験：排泄：胆汁排泄 ...................................................................... 20 15 薬物動態試験：薬物相互作用 .......................................................................... 21 16 薬物動態試験：その他 .................................................................................... 22

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

3

1 動態試験：一覧 一覧表 被験物質：ナタリズマブ

試験の種類 試験系GMP

製剤ロット番号投与方法 GLP適用 実施施設 試験番号

CTD における記載箇所

吸収 (薬物動態) ヌードマウス及びSCIDマウスにおける薬物動態－単回及び反復投与

ヌードマウスSCID マウス IV、IP 非適用

Biogen Cambridge, MA SRI PD03-09 [M4.2.2.2-1]

モルモットにおける薬物動態

モルモット NA a IC 非適用, AL077 [M4.2.2.2-2]

雄及び妊娠雌モルモットにおける薬物動態

モルモット IV 適, 309-010-01 [M4.2.2.2-3]

サルにおける薬物動態 カニクイザル IV 適/非適用 b , , AL109 [M4.2.2.2-4]

サルにおける薬物動態– 製剤処方変更

カニクイザル IV 適/非適用 b , AL300 [M4.2.2.2-5]

サルにおける薬物動態– 製剤処方変更

カニクイザル IV 適/非適用 b , , 723-012-98 [M4.2.2.2-6]

200 L及び2000 Lスケールの製造プロセスによる薬物動態比較

カニクイザルIV 適

., , 723-004-98 [M4.2.2.2-7]

及びBiogenの2000 Lスケールの製造プロセスによる薬物動態比較

カニクイザル

IV 適

, , 309-003-01 [M4.2.2.2-8]

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

4

1 動態試験：一覧

一覧表（続き） 被験物質：ナタリズマブ

試験の種類 試験系GMP

製剤ロット番号

投与方法 GLP適用 実施施設 試験番号CTD における

記載箇所

2000 L 及び 15000 L スケールの製造プロセスによる薬物動態比較

カニクイザルIV 適 ,

,P00002-02-01 [M4.2.2.2-9]

分布

胎盤通過 Hartley 系 モルモット IV 非適用

, , 309-025-00 [M4.2.3.5.1-1]

胎盤通過 モルモットIV 適

, , 309-028-02 [M4.2.3.5.2-2]

胎盤通過 カニクイザル

IV 適

,309-012-00 [M4.2.3.5.2-4]

母乳及び胎盤通過 カニクイザル IV 適 309-033-01 [M4.2.3.5.3-1] 薬物動態学的薬物相互作用

Avonex® /ナタリズマブ アカゲザル Avonex®

- IM ナタリズマブ

-IV

適,

, P00002-01-01 [M4.2.3.2-6]

Data source：Each study report、[M3.2.S.4.4] Batch Analysis of Natalizumab Drug Substance-Appendix I a NA：該当せず、研究用グレード b GLP として実施されたが、 年 月、 （ ）に対する GLP 違反の同意判決により GLP 非適用の情報とした。 IV：静脈内、IP：腹腔内、IC：心臓内、IM：筋肉内

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

5

2 分析方法及びバリデーション試験 被験物質：ナタリズマブ

測定対象 測定法 SOP 番号 実施施設 試験CTD における記載箇所

分析方法バリデーショ

ン試験ナタリズマブ ELISA（蛍光測定）法

,

AL105, AL106, AL109, AL300, AL302, 723-013-98, 723-004-98, 723-012-98, 309-011-00, 309-012-00, 309-003-01,

P00002-01-01, 309-025-00

[M4.2.2.1-7] [M4.2.2.1-7]

抗ナタリズマブ抗体 ELISA（蛍光測定）法 ,

AL105, AL106, AL109, AL300, AL302, 723-013-98, 723-004-98, 723-012-98, 309-011-00, 309-012-00, 309-003-01,

P00002-01-01

[M4.2.2.1-8] [M4.2.2.1-8]

抗ナタリズマブ イディオタイプ抗体

ELISA（蛍光測定）法 ,

723-004-98 [M4.2.2.1-9] [M4.2.2.1-9]

ナタリズマブ ELISA（比色分析）法 ,

309-010-01, 309-005-02, 309-007-01 [M4.2.2.1-44] [M4.2.2.1-44]

抗ナタリズマブ抗体 ELISA（比色分析）法 ,

309-010-01, 309-005-02, 309-007-01 [M4.2.2.1-43] [M4.2.2.1-43]

α4インテグリン受容体結合

フローサイトメトリー（FACS）法

,

723-013-98, 309-011-00, P00002-02-01 [M4.2.2.1-11] [M4.2.2.1-11]

ナタリズマブ濃度 ELISA（比色分析）法 SOP Biogen Idec P00002-02-01, PD03-09, P00002-03-01, P00002-03-04, 309-008-01, 309-009-01,

309-028-02, 309-033-01

[M4.2.2.1-3] [M4.2.2.1-3]

抗ナタリズマブ抗体 ELISA（比色分析）法 SOP Biogen Idec P00002-02-01, 309-008-01, 309-009-01, 309-028-02, 309-033-01

[M4.2.2.1-2] [M4.2.2.1-2]

Avonex® 細胞変性効果測定（CPE）法

SOP Biogen Idec P00002-01-01 [M4.2.2.1-5] [M4.2.2.1-5]

抗- Avonex® 抗体 ELISA（比色分析）法 SOP Biogen Idec P00002-01-01 [M4.2.2.1-4] [M4.2.2.1-4] 抗- Avonex®中和抗体 ELISA（比色分析）法 SOP Biogen Idec P00002-01-01 [M4.2.2.1-6] [M4.2.2.1-6] Data source：Each study report and SOP document ELISA：酵素結合免疫吸着法、FACS：フローサイトメトリー、CPE：細胞変性効果測定

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

6

3 薬物動態試験：吸収：単回 被験物質：ナタリズマブ

動物種 ヌードマウス Hartley 系モルモット 試験番号 PD03-09 AL077 309-010-01 CTD における記載箇所

参考[M4.2.2.2-1]

参考[M4.2.2.2-2] [M4.2.2.2-3]

性別（雄：雌）/動物数（投与群毎）

0:96b 4:3 5:4 0:2 6:0 6:0 6:0 0:6 0:6 0:6 0:6 0:6 0:6

特定試験条件 なし なし 雄 妊娠初期 c 妊娠後期 d 溶媒/製剤処方 a 5 6 5 投与方法 IV IP IC IV 試料 血清 血清 血清 測定対象 ナタリズマブ ナタリズマブ ナタリズマブ 測定法 ELISA ELISA ELISA 用量 (mg/kg) 10 1 3 8 3 10 30 3 10 30 3 10 30 PK パラメーター

Cmax (μg/mL) 170 91 27 ±4

70 ±9

154 ±29

72 ±46

213 ±141

700 ±392

53 ±27

292 ±50

532 ±254

59 ±34

258 ±91

629 ±517

AUC0-inf (μg*hr/mL)

11728 10482 366 ±101

1503 ±406

9408 ±3165

1694 ±988

4458 ±2489

17457±4748

1424 ±440

7290 ±1320

16804±6453

1505 ±692

6169 ±1721

15104 ±7500

T1/2 (hr) 77 97 19 37 73 NR NR NR NR NR NR NR NR NR （解析期間 – 時間）

240 168 48

Data source：[M2.6.4.3.1]PD03-09-表1、[M2.6.4.3.2]AL077-表2、表3、[M2.6.4.3.3] 309-010-01-表4、表5 、 mM 、pH

溶媒/製剤 6：ナタリズマブ（3又は4.2 mg/mL）、 （当該試験には2ロットのナタリズマブを用いた） b 各TK時点で各群3匹を屠殺 c 妊娠初期：初回投与時妊娠4日目（GD4） d 妊娠後期：初回投与時妊娠30日目（GD30）

IV：静脈内、IC：心臓内、ELISA：酵素結合免疫吸着法、NR：報告なし、 ： 、 ： 、TK：トキシコキネティクス、GD：妊娠日

a 溶媒/製剤 5：ナタリズマブ（20 mg/mL） 、 mM 、 %

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

7

3 薬物動態試験：吸収：単回投与（続き）被験物質：ナタリズマブ

動物種 カニクイザル 試験番号 AL109 AL300 723-012-98 723-004-98 309-003-01 CTD における記載箇所 参考[M4.2.2.2-4] [M4.2.2.2-5] [M4.2.2.2-6] [M4.2.2.2-7] [M4.2.2.2-8] 性別（雄：雌）/動物数（投与群毎） 4:4 4:4 4:4 0:3 0:3 0:8 0:15 特定試験条件 なし なし なし 200 L 2000 L Biogen 溶媒/製剤処方 a 1 1 2 1 3 4 3 5 5 投与方法 IV IV IV IV IV 試料 血清 血清 血清 血清 血清 測定対象 ナタリズマブ ナタリズマブ ナタリズマブ ナタリズマブ ナタリズマブ 測定法 ELISA ELISA ELISA ELISA ELISA 用量 (mg/kg) 0.3 3 30 3 3 3 3 PK パラメーター (平均値±SD):

Cmax (μg/mL) 8 ±32

124 ±35

1630 ±551

79 ±30

58 ±14

62 ±17

43 ±3

67.27 ±6.89

63.96 ±4.61

85.3 ±15.6

87.1 ±15.0

AUC0-inf (μg*hr/mL) 66 ±29

2537 ±628

93490 ±62120

1962 ±648

1729 ±601

1666±165

1332 ±303

1217 ±137

1120 ±103

2307.7 ± 565.6

1947.5 ±569.7

AUC0-last (μg*hr/mL) 1150 ±119

1085 ±120

2067.4 ±4176.6

1690.5 ±362.7

Cl (mL/hr/kg) 5.07 ±1.36

1.25 ±0.36

0.43 ±0.19

1.79 ±0.16

2.26 ±0.5

2.49 ±0.29

2.70 ±0.25

1.4 ±0.3

1.7 ±0.5

T1/2 (hr) 8 58 74 80 65 64 60 68.3 ±12.3

61.8 ±11.2

88.4 ±28.8

99.4 ±72.5

（解析期間–時間） 672 672 672 672 672 生物学的同等性試験 （幾何平均比 [90% CI]）: Cmax (%) 95.28

(88.62~102.44) 102.4

(91.9~114.0) AUC0-inf (%) 94.30

(86.81~102.44) 84.3

(71.0~97.9) AUC0-last (%) 92.20

(84.73~100.33) 82.6

(71.5~95.4)

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

8

3 薬物動態試験：吸収：単回投与（続き）被験物質：ナタリズマブ

Data source：[M2.6.4.3.4]-AL109-表8、表9、[M2.6.4.3.5]-AL300-表11、表12、[M2.6.4.3.6] 723-012-98-表14、表15、[M2.6.4.3.7] 723-004-98-表17、表18、[M4.2.2.2-7] 723-004-98-Attachment III-Table 2, Appendix C-Sheet 1 (attachment)、[M2.6.4.3.8] 309-003-01-表20、表21、[M4.2.2.2-8] 309-003-01-Text-Table 3, Table 5 a 溶媒/製剤 1：ナタリズマブ（5 mg/mL）、 mM 、 mM 、pH溶媒/製剤 2：ナタリズマブ（5 mg/mL）、 mM 、 mM 、 % 、pH溶媒/製剤 3：ナタリズマブ（5 mg/mL）、 mM 、 mM 、 % 、pH溶媒/製剤 4：ナタリズマブ（1.7 mg/mL）、 mM 、 mM 、 % 、pH溶媒/製剤 5：ナタリズマブ（20 mg/mL）、 mM 、 mM 、 % 、pH

M：雄、F：雌、IV：静脈内、ELISA：酵素結合免疫吸着法、 ： 、SD：標準偏差、CI：信頼区間

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

9

3 薬物動態試験：吸収：単回投与（続き）

被験物質：ナタリズマブ

動物種 カニクイザル

試験番号 P00002-02-01 723-013-98 309-011-00 CTD における記載箇所 [M4.2.2.2-9] [M4.2.3.2-4] [M4.2.3.2-5] 性別 (雄：雌)/動物数 0:8 0:8 3:3 3:3 5:5 5:5 3:3 3:3 5:4 特定試験条件 2000 L 15000 L なし 幼若カニク

イザル幼若カニク

イザル幼若カニクイザル

溶媒/製剤処方 a 5 3 5 投与方法 IV IV IV 試料 血清 血清 血清

測定対象 ナタリズマブ ナタリズマブ ナタリズマブ

測定法 ELISA ELISA ELISA 用量 (mg/kg) 3 3 10 30 60 10 30 60 PK パラメーター:

Cmax (μg/mL) 74±24 74±13 48±6 184±40 690±144 1787±355 172±67 492±133 1168±311 AUC0-inf (μg*hr/mL) 3574±939 3894±945 1391±574 7444±3462 36281±21406 141221±47262 11340±3353 55264±17621 143057±76479 T1/2 (hr) 68 61 36 37 50 69 71 115 127 (解析期間– 時間) 408 168 168

Data source：[M2.6.4.3.9] P00002-02-01-表 23、表 24、[M2.6.4.3.10] 723-013-98-表 26、表 27、[M2.6.4.3.11] 309-011-00-表 30、表 31 a 溶媒/製剤3：ナタリズマブ（5 mg/mL）、 mM 、 mM 、 % 、pH溶媒/製剤 5：ナタリズマブ（20 mg/mL）、 mM 、 mM 、 % 、pH

IV：静脈内、ELISA：酵素結合免疫吸着法、 ：

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

10

4 薬物動態試験：吸収：反復投与 被験物質：ナタリズマブ

動物種 Hartley 系モルモット 試験番号 309-010-01 CTD における記載箇所 [M4.2.2.2-3] 性別 (雄：雌)/動物数(投与群毎) 6:0 0:6 0:6 特定試験条件 雄 妊娠初期 b 妊娠後期 c 溶媒/製剤処方 a 5 投与方法 IV 試料 血清

測定対象 ナタリズマブ

測定法 ELISA 用量 (mg/kg) 3 10 30 3 10 30 3 10 30 PK パラメーター: 全投与期間における最高濃度

(μg/mL) 117±41 974±351 2035±719 124±44 577±120 1072±727 157±38 918±331 1875±383

総曝露量 (μg*hr/mL) 34048± 19465

567178± 330879

1556793± 124112

23043± 4844

131574± 46128

577012± 224675

98109± 34485

522124± 276162

1641053± 461496

(解析期間 – 日) 65 65 65 24 24 24 64 64 64 Data source：[M2.6.4.3.3] 309-010-01-表 4、M2.6.4.9-表 46、M4.2.2.2-3 309-010-01-Attachment II a 溶媒/製剤 5：ナタリズマブ（20 mg/mL）、 mM 、 mM 、pHb妊娠初期=初回投与時妊娠 28 日目（GD28） c 妊娠後期=初回投与時妊娠 94 日目（GD 94）IV：静脈内、ELISA：酵素結合免疫吸着法、 ：

、 %

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

11

4 薬物動態試験：吸収：反復投与（続き）

被験物質：ナタリズマブ

動物種 カニクイザル

試験番号 723-013-98 309-011-00 CTD における記載箇所

[M4.2.3.2-4] [M4.2.3.2-5]

性別（雄：雌）/動物数

3:3 3:3 5:5 5:5 3:3 3:3 5:4

特定試験条件 なし 幼若カニクイザル

溶媒/製剤処方 a 3 5 投与方法 IV IV 試料 血清 血清

測定対象 ナタリズマブ ナタリズマブ

測定法 ELISA ELISA 用量 (mg/kg) 3 10 30 60 10 30 60 PK パラメーター: 全投与期間における最高濃度(μg/mL) 60±9 272±42 1042±392 2654±1143 244±36 952±344 2470±476

総曝露量(μg*hr/mL) 6529±616 31978±11 1049836±1181815 4461260±3884654 172660±143870 1814932±1418766 6527648±1697479

（解析期間 – 月） 6 6 6 6 6 6 6 Data source：[M2.6.4.3.10] 723-013-98-表 26、表 28、[M2.6.4.3.11] 309-011-00-表 30、表 32 a 溶媒/製剤処方 3：ナタリズマブ（5 mg/mL）、 mM 、 mM 、 % 、pH溶媒/製剤処方 5：ナタリズマブ（20 mg/mL 、 mM 、 mM 、 % 、pH

IV：静脈内、ELISA：酵素結合免疫吸着法、 ：

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

12

4 薬物動態試験：吸収：反復投与（続き）

被験物質：ナタリズマブ

動物種 カニクイザル

試験番号 309-012-00 309-033-01 CTD における記載箇所

[M4.2.3.5.2-4] [M4.2.3.5.3-1]

性別（(雄：雌）/動物数

0:9 0:8 0:13 11 15

特定試験条件 妊娠 妊娠

溶媒/製剤処方 a 5 5 投与方法 IV IV 試料 血清 血清

測定対象 ナタリズマブ ナタリズマブ

測定法 ELISA ELISA 用量 (mg/kg) 3

(GD20-44) 3

(GD20-100) 10

(GD20-44) 10

(GD20-100) 30

(GD20-44) 30

(GD20-100) 30 (GD20-70) 30

(GD20-分娩) PK パラメーター: 全投与期間における最高濃度(μg/mL)

76 ±16

3366 ±2361

13487 ±7993

3666 ±1758

5725 ±3159

総曝露量 (μg*hr/mL) 22265 ±4585

23134 ±6422

469657 ±308855

1660532 ±1100144

2926875 ±2191711

8690898 ±5251820

NA NA

（解析期間 – 日） 24 80 24 80 24 80 150 150 Data source：[M2.6.4.3.12] 309-012-00-表 34 及び表 35、[M2.6.4.4.4] 309-33-01-表 41、M .3.5 1 30 33-01-A achment III-Table 6.1-3、Table 6.1-4 a溶媒/製剤処方 5：ナタリズマブ（20 mg/mL）、 mM 、 mM 、 % 、pH

：静脈内、ELISA：酵素結合免疫吸着法、GD：妊娠日、NA：該当なし。本試験ではこのパラメーターの分析は得られていない。 ：

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

13

5 薬物動態試験：分布 被験物質：ナタリズマブ

該当する試験は実施しなかった。α4 インテグリンに対するナタリズマブの組織交差性を介した分布については毒性試験の[M2.6.6.8]を参照。

6 薬物動態試験：蛋白結合 被験物質：ナタリズマブ

該当する試験は実施しなかった。モノクローナル抗体は標的分子以外の血漿タンパク質に結合しない。ナタリズマブの標的分子は、細胞表面膜タ

ンパク質であり血漿中に遊離して存在しない。

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

14

7 薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験 7A 胎児移行性

被験物質：ナタリズマブ

試験番号: 309-025-00 CTD における記載箇所: 参考[M4.2.3.5.1-1] 動物種 Hartley 系 モルモット 溶媒/製剤処方 5a 投与方法 IV, 隔日 測定対象 ナタリズマブ

測定法 ELISA 試料採取日 GD29

分析動物数 14 投与期間 GD4~D28 用量 (mg/kg) 30 平均濃度/用量: 母体血清 (μg/mL) 813.8±679.7 胎児/新生児 (μg/mL) 4.9±4.4 胎児/母体比 0.006 Data source：[M4.2.3.5.1-1] 309-025-00-Text- Table 3、[M2.6.4.4.1] 309-025-00-表 37 a 溶媒/製剤処方 5：ナタリズマブ（20 mg/mL）、 mM 、 mM 、 % 、pHIV：静脈内、ELISA：酵素結合免疫吸着法、GD：妊娠日、 ：

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

15

7B 胎児移行性 被験物質：ナタリズマブ

試験番号: 309-028-02 CTD における記載箇所: [M4.2.3.5.2-2] 動物種 Hartley 系 モルモット 溶媒/製剤処方 5a 投与方法 IV、隔日 測定対象 ナタリズマブ

測定法 ELISA 試料採取日 2 回目妊娠の GD60 分析動物数 35 投与期間 初回妊娠の GD30 から 2 回目妊娠の GD30（48-99 日、平均 63 日） 用量(mg/kg) 30 平均濃度/用量 母体血清 (μg/mL) 6.5 胎児/新生児 (μg/mL) 9.1 胎児/母体比 1.4 Data source：[M4.2.3.5.2-2] 309-028-02-Text Table 4、Attachment II-Table 5.2-1、[M2.6.4.4.2] 309-028-02-表 38 a 溶媒/製剤処方 5：ナタリズマブ（20 mg/mL）、 mM 、 mM 、 % 、pHIV：静脈内、ELISA：酵素結合免疫吸着法、GD：妊娠日、 ：

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

16

7C 胎児移行性 被験物質：ナタリズマブ

試験番号: 309-012-00 CTD における記載箇所: [M4.2.3.5.2-4] 動物種 カニクイザル

溶媒/製剤 5a 投与方法 IV, 隔日 測定対象 ナタリズマブ

測定法 ELISA 試料採取日 GD100 分析動物数 9 8 13 投与期間 GD20-GD70 用量 (mg/kg) 3 10 30 平均濃度/用量 母体血清 (μg/mL) 0 27.4±17.0 170.2±130.6 胎児/新生児 (μg/mL) 0 6.7±10.4 54.1±46.7 胎児/母体比 NA 0.18±0.15 0.35±0.19

Data source：[M2.6.4.3.12] 309-012-00-表 34、M4.2.3.5.2-4 309-012-00-Text-Table 11 a溶媒/製剤処方 5：ナタリズマブ（20 mg/mL）、 mM 、 mM 、 % 、pHIV：静脈内、ELISA：酵素結合免疫吸着法、GD：妊娠日、NA：該当なし、 ：

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

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7D 胎児移行性 被験物質：ナタリズマブ

試験番号: 309-033-01 CTD における記載箇所: [M4.2.3.5.3-1] 動物種 カニクイザル

溶媒/製剤 5a 投与方法 IV, 隔日 測定対象 ナタリズマブ

測定法 ELISA 試料採取日 PND28 分析動物数 13 15 投与期間 GD20~GD70 GD20~分娩 用量 (mg/kg) 30 30 平均濃度/用量 母体血清 (μg/mL) 0.38b 429±388 胎児/新生児 (μg/mL) 14b 434±306 胎児/母体比 36.84b 1.30±0.84

Data source：[M4.2.3.5.3-1] 309-033-01-Attachment I -Table 6.2-1, Table 6.2-2, Tab 6.3-3 Tab 6.3-4a 溶媒/製剤処方 5：ナタリズマブ（20 mg/mL）、 mM 、 mM 、 % 、pHb 母動物及び胎児の両方で測定可能な血清中ナタリズマブ濃度を示した2ペアの母動物/胎児比である。それ以外の母動物及び胎児のペアでは測定可能な血清中ナタリズマブ濃度を示さなかった。そのため、濃度比は計算できなかった。IV：静脈内、ELISA：酵素結合免疫吸着法、PND：分娩後日数、GD：妊娠日、 ：

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

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7E 乳汁移行性 被験物質：ナタリズマブ

試験番号: 309-033-01 CTD における記載箇所: [M4.2.3.5.3-1] 動物種 カニクイザル

溶媒/製剤 5a 投与方法 IV、隔日 測定対象 ナタリズマブ

測定法 ELISA 試料採取日 PND28 分析動物数 13 15b 投与期間 GD20~GD70 GD20~分娩 用量 (mg/kg) 30 30 平均濃度/用量 母体血清 (μg/mL) BLQ; 0.38c 465±414 (N=12b)

648±465 (N=4d) 乳汁 (μg/mL) BLQ BLQ; 1.01±0.20 (N=4d) 乳汁/血清比 NA 0.0025±0.0024 (N=4d) Data source：[M4.2.3.5.3-1] 309-033-01-Attachment III Table 6.2-1, Table 6.2-2, Table 6.4-1, Table 6.4-2 a 溶媒/製剤処方 5：ナタリズマブ（20 mg/mL）、 mM 、 mM 、pHbこの群の 15 例の母動物で、28 日目に血清中ナタリズマブ濃度が検出された。しかしながら 15 例中 12 例のみで血清中濃度と乳汁中濃度が測定されたため、乳汁中濃度を測定した 12 例の血清中ナタリズマブ濃度の平均値を示した。その 12 例中 4 例の乳汁中でナタリズマブが検出された。 c 1/13 例の母動物のみに BLQ ではない測定値が得られた（動物 11744M が 0.38 μg/mL の濃度を示した）。 d 4/12 例の母動物のみに血清及び乳汁の両方でナタリズマブ濃度の測定値が検出された。それ以外の母動物の乳汁中濃度は“BLQ”又は“QNS”と報告された。乳汁/血清比は両方にナタリズマブが検出された 4 例に基づいた値で る。 ELISA：酵素結合免疫吸着法、PND：分娩後日数、GD：妊娠日、NA：該当なし、 ： 、BLQ：定量限界未満、QNS：数量不足

、 %

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

19

8 薬物動態試験：その他の分布試験 被験物質：ナタリズマブ

該当する試験は実施しなかった。

9 薬物動態試験：代謝 In vivo 被験物質：ナタリズマブ

該当する試験は実施しなかった。

10 薬物動態試験：代謝 In vitro 被験物質：ナタリズマブ

該当する試験は実施しなかった。

11 薬物動態試験：推定代謝経路 被験物質：ナタリズマブ

該当する試験は実施しなかった。

12 薬物動態試験：薬物代謝酵素の誘導╱阻害 被験物質：ナタリズマブ

該当する試験は実施しなかった。

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

20

13 薬物動態試験：排泄 被験物質：ナタリズマブ

該当する試験は実施しなかった。

14 薬物動態試験：排泄：胆汁排泄 被験物質：ナタリズマブ

該当する試験は実施しなかった。

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

21

15 薬物動態試験：薬物相互作用 被験物質：ナタリズマブ

試験番号: P00002-01-01 CTD における記載箇所: [M4.2.3.2-6] 試験の種類 ナタリズマブ及びAvonex®の28日間併用投与毒性試験をアカゲザルで実施した。この試験ではナタリズマブ及び

Avonex®の血清中濃度、ナタリズマブ及びAvonex®に対する抗体、ナタリズマブによる血液学的変化及びナタリズマブによるα4インテグリン受容体飽和度の測定を行った。

方法 Avonex®血清中濃度：EMCウイルスに対する抗ウイルス活性に基づく間接的測定。 ナタリズマブ血清中濃度： ELISA（比色分析）法 抗Avonex®抗体血清中濃度：ELISA（比色分析）法 抗ナタリズマブ抗体血清中濃度：ELISA（比色分析）法 ナタリズマブによる血液学的変化：Advia自動血液分析装置 ナタリズマブによるα4インテグリン受容体飽和度： リンパ球のFACS解析

結果の表示 Avonex®血清中濃度：併用投与群で変化はなかった。 ナタリズマブ血清中濃度：併用投与群で変化はなかった。 抗Avonex®抗体血清中濃度：併用投与群で変化はなかった。 抗ナタリズマブ抗体血清中濃度：併用投与群で変化はなかった。 ナタリズマブによる血液学的変化：併用投与群で変化はなかった。 ナタリズマブによるα4インテグリン受容体飽和：併用投与群で変化はなかった。

追記: 動物に週1回、4週間、溶媒、ナタリズマブ30 mg/kg、ナタリズマブ60 mg/kg、Avonex® 30 μg、ナタリズマブ30 mg/kg + Avonex® 30 μg、又はナタリズマブ60 mg/kg + Avonex® 30 μgを投与した。 EMC：脳心筋炎、ELISA：酵素結合免疫吸着法、FACS：フローサイトメトリー

2.6.5 薬物動態試験概要表 タイサブリ点滴静注 300 mg

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16 薬物動態試験：その他 被験物質：ナタリズマブ

該当する試験は実施しなかった。