a ta nem izom-invazÍv hÓlyagdaganatok korszerŰ kezelÉse
TRANSCRIPT
A Ta NEM IZOM-INVAZÍV HÓLYAGDAGANATOK KORSZERŰ KEZELÉSE
Doktori (PhD) értekezés tézisei
Dr. Balan Daniel
Doktori iskola vezetője: Dr. Bogár Lajos
Témavezető: Dr. Pytel Ákos
Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Urológiai Klinika Pécs
2020
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE
BCG – Bacillus Calmette Guerin
HD – Hólyag-daganatok
TNM - Tumor, Nyirokcsomó, Metasztázis
EORTC – Európai Rákkutató Szervezet (European Organization for Research and Treatment of Cancer)
LG – Alacsony malignitású (Low Grade)
HG – Magas malignitású (High Grade)
CIS – In-situ karcinóma
TURBT - Transzurethrális hólyag-daganat rezekció
NMIBC- Nem izom-invazív hólyagdaganatok
MIBC – Izom-invazív hólyagdaganatok
MMC– Mitomycin C
WHO - Egészségügyi Világszervezet (World Health Organization)
PUNLMP - Alacsony malignitás-potenciálú papilláris urotheliális neoplázia
CT – Komputer-tomográfia
NLR – Neutrofilek és limfociták aránya
CUETO - Spanyol Urológia Onkológia Csoport (Club Urológico Espanol de Tratamiento Oncológico )
OS – Átlagos túlélés (Overall Survival)
SD – Standard Deviáció
SI - Azonnali intravezikális instilláció
RFS - Kiújulás-mentes túlélés, recurrence-free survival
CÉLKITŰZÉSEK
1. A PhD dolgozat fő célja a Ta nem izom-invazív hólyagdaganatok biológiai
evoluciójának elemzése.
2. A Ta nem izom-invazív hólyagdaganatok esetében azon klinikai,
paraklinikai és hisztológiai paraméterek azonosítása amelyek
befolyásolják a betegség menedzsmenjét.
3. A Ta nem izom-invazív hólyagdaganatok esetében a recidíva, progresszió,
rák specifikus túlélés és átlagos túlélés elemzése klinikai, paraklinikai és
hisztológiai paraméterek tükrében.
4. A Neutrofilek és Limfociták Aránya (NLR) biomarker szerepe a klinikai
döntéshozatalban: kezelés, utánkövetés és menedzsement.
5. A Ta G1 és Ta G2 nem izom-invazív hólyagdaganatok esetén azon
különbségek azonosítása amelyek egy személyreszabott terápiát
követelnek.
1
BEVEZETÉS
A húgyhólyagrák az egyik leggyakoribb húgyúti daganat, amely a második helyet
foglalja el a prosztatarákot követően. Ezeknek az újonnan diagnosztizált daganatoknak
körülbelül fele alacsony malignitású (LG) és> 70% nem izom- invazív hólyagrák (NMIBC).
A nem izom-invazív hólyagrák diagnózisának és kezelésének alap pillére a húgyhólyag
daganat transzurethrális rezekciója (TURBT) és az Európai Urológiai Társaság irányelveinek
legújabb verziója szerint "azonnali kemoterápiás instillációt ajánlunk olyan daganatoknál,
amelyek feltételezhetően alacsony vagy közepes kockázatot mutatnak ". Alacsony kockázatú
daganatokról beszélünk primer, egyedülálló, TaG1 (alacsony malignus potenciálú papilláris
urotheliális neoplázia, LG) és <3 cm, valamint nem társuló in-situ carcinóma (CIS) esetén. A
közepes kockázatú tumorok azok, amelyek nem illenek az alacsony kategóriába vagy az alábbiak
bármelyikébe: T1 daganat, G3 (magas fokú [HG]) daganat és CIS; vagy visszatérő és nagy (> 3
cm) TaG1G2 / LG tumorok esetén (minden tulajdonságnak jelen kell lennie).
Bár az NMIBC egy nem-izom-invazív daganat, jól ismert a recidíva és a progresszió
veszélye. Az Európai Rák-Kutatási és Kezelési Szervezet (EORTC) bevezette a pontozási rendszert
a betegség újonnani előfordulási valószínűségének és progressziójának kiszámítására.
Tudomásunk szerint a teljes túlélés (OS) tekintetében még nem kiadott hosszú távú
összehasonlítás a jól differenciált (G1) és a közepesen jól differenciált (G2) Ta daganatok között
(az 1973-as Egészségügyi Világszervezet (WHO) rendszer szerint). Számos nagy esetszámú
vizsgálat, amely az NMIBC-betegek hosszú távú túlélését elemzi általában a TURBT és
intravezikális kemoterápia után, a túlélési tartomány a vizsgálatok között változik, de többnyire
magasabb, mint az izom-invazív hólyagrákban (MIBC).
CÉLKITŰZÉSEK
A vizsgálat fő célja az volt, hogy összehasonlítsuk a hosszú távú túlélési arányt a jól
differenciált (G1) és a közepesen jól differenciált (G2) típusú Ta hólyagrákos betegek között a
húgyhólyag daganat transzurethrális rezekciója után. A másodlagos cél a betegek klinikai és
patológiai prognosztikai tényezőinek vizsgálata volt a túlélési arány szemszögéből.
2
ANYAG ÉS MÓDSZER
Tanulmányunkba 243 olyan Ta nem izom-invazív hólyagdaganatos betegeket vontunk
be, akik a Marosvásárhelyi Urológiai Osztályon transzurethrális hólyagdaganat-rezekcióban
részesültek 3 év leforgása alatt, 2006 januárja és 2008 decembere között. Etikai jóváhagyást
kaptunk a Maros Megyei Kórház Etikai Bizottságától.
A bevonási kritériumok a következők voltak: elsődleges Ta, G1 és G2 daganatok,
amelyhez nem társult in-situ karcinóma (ezek alacsony és közepes daganatok közé sorolhatóak
az Urológiai Európai Társaság irányelvei szerint). Kizárási kritériumok voltak: minden visszatérő
vagy előrehaladott rák, bármely T1 és / vagy G3 / HG daganat, bármelyik egyidejű CIS és az
esetleges elveszett utánkövetés. Az EORTC kockázati pontszámokat minden beteg esetében
kiszámítottuk; az EORTC-kockázati táblázatok lehetővé teszik a daganatok számának, a daganat
méretének, az előző recidíva aránynak, a T-kategóriának, az egyidejű CIS-nek és a besorolásnak
figyelembevételével a recidíva és progresszió valószínűségének kiszámítását.
A szövettani besorolást az 1973-as Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerinti
besorolás alapján végeztük . A recidívát a műtétet követően több, mint 3 hónap után
kimutatott betegség visszatérésként határoztuk meg és a progressziót a T1 vagy izom-invazív
húgyhólyagdaganatként (MIBC-k) történő megjelenésként definiáltuk.
Az Európai Urológiai Társaság irányelvei szerint Bacillus Calmette-Guerin (BCG)
intravezikális immunterápiát alkalmaztunk közepes kockázatú Ta daganatok kezelésére, a
Lamm-rendszert követve: hetente 1 instillációt 6 hétig, majd 3 év fenntartó 3 heti instillációt 3
vagy 6 hónapig.
A nyomonkövetést klinikai vizsgálattal és cisztoszkópiával végeztük 3 havonta az első 2
évben, valamint cisztoszkópia vizsgálattal 6 havonta a következő 3 évben, majd ezt követően
évente. Elsődleges végpontként az első recidíva megjelénéséig eltelt időintervallumot
számítottuk; második végpont a progresszióig eltelt idő és a harmadik végpont bármely kiváltó
tényező okozta elhalálozás (az Országos Egészségbiztosítási Nyilvántartásból).
3
EREDMÉNYEK
Összesen 243 beteget elemeztünk G1 és G2 Ta daganatokkal, amiből 164 felelt meg a
bevonási kritériumoknak. Hetvenkilenc beteget zártunk ki a kutatásunkból az egyidejű in-situ
karcinóma jelenléte miatt (1 beteg) (108), nagy malignitású G3 / HG tumorok miatt (47 beteg),
az utánkövetés elvesztése, valamint hiányos adatok miatt (31 beteg) a 10 éves túlélést illetően.
A betegek átlagos utánkövetési időtartama 109 hónap (IQR 70-121 hónap).
Az átlagéletkor a kórisme pillanatában 63,3 év volt (21-89) és 135 (82,3%) beteg volt
férfi. 78 esetben (47,6%) több daganatot figyeltünk meg, 86 (52,4%) esetben a daganat
átmérője> 3 cm volt, G2 daganatokat figyeltünk meg 105 (64%) betegnél. A BCG-vel végzett
intravezikális immunterápiában 32 (19,5%) beteg részesült az adott periódusban érvényben
levő irányelvek szerint (közepes kockázatú Ta tumorok).
A legtöbb beteg EORTC recidíva-értéke 1-4 között volt: 99 beteg (60,4%). Az EORTC
progresszió pontszám 1-től 6-ig terjedt 107 betegenél (65,2%). Recidívát észleltünk 26 betegnél
(15,8%) és progressziót 5 (3%) betegnél. A diagnózis után 10 év elteltével összesen 102 beteg
(62,2%) volt túlélő ( 1. táblázat).
1. táblázat: 164 alacsony és közepes fokú Ta hólyag-tumoros betegek jellemzői a diagnózis pillanatában
Betegek jellemzői Betegek száma (%) G1 G2 P érték
Életkor átlag 63.3 év 62.9 év 63.6 év 0.71
Nem férfi 135 (82.3 %) 45 (76.3%) 90 (85.7%) 0.12
nő 29 (17.7 %) 14 (23.7%) 15 (14.3%)
Tu. Átmérő <3 cm 78 (47.6 %) 34 (57.6%) 44 (41.9%) 0.053
>3 cm 86 (52.4 %) 25 (42.4%) 61 (58.1%)
4
BCG: Bacillus Calmette-Guerin, EORTC: The European Organization for Research and Treatment of Cancer
A 2. táblázat a klinikopatológiai jellemzők és az átlagos túlélés közötti összefüggést
mutatja be a vizsgált csoportban. A halálesetek vizsgálata során a diagnózis pillanatában az
előrehaladott életkor alacsonyabb átlagos túléléshez kapcsolódott: 69 átlagéletkor,
összehasonlítva az 59,8 átlagéletkorhoz a túlélőknél (P <.001). A halálozás magasabb volt a
férfiaknál (38,5%), mint a nők esetében (34,3%), de statisztikailag nem kaptunk szignifikáns
összefüggést (P = .68). Még ha nem is találtunk statisztikailag szignifikáns összefüggést, a
túlélési arány a G1-ben (67,8%) magasabb volt a G2 (59%) betegekhez képest (P = .26). A BCG
kezelést a magasabb átlagos túléléssel társítottuk 84,4%-kal, összehasonlítva azon betegekkel,
akik nem részesültek BCG terápiában 56,8% , P = 0,004.
Tu. Száma egyedüli 86 (52.4 %) 32 (54.2%) 54 (51.4%) 0.73
többszörös (2-7) 78 (47.6 %) 27 (45.8%) 51 (48.6%)
Fokozat G1 59 (36 %) - - -
G2 105 (64 %) - - -
BCG terápia nem 132 (80.5 %) 45 (76.3%) 87 (82.8%) 0.30
igen 32 (19.5 %) 14 (23.7%) 18 (17.2%)
Rec. EORTC pont 0 26 (15.8 %) 26 (44.1%) 0 <0.001*
1-4 99 (60.4 %) 17 (28.8%) 82 (78.1%)
5-9 39 (23.8 %) 16 (27.1%) 23 (21.9%)
Prog. EORTC pont 0 57 (34.8 %) 26 (44%) 31 (29.5%) 0.06
1-6 107 (65.2 %) 33 (56%) 74 (70.5%)
Recidíva 26 (15.8 %) 13 (22%) 13 (12.4%) 0.10
Progresszió 5 (3 %) 3 (5%) 2 (1.9%) 0.25
Haláleset 62 (37.8 %) 19 (32.2%) 43 (41%) 0.26
5
2 Táblazat: A klinikai-patológiai tényezők összehasonlítása az átlagos túléléssel
Betegek jellemzői
Haláleset P érték
Nem Igen
Átlagéletkor 59.8 év 69 év <0.001*
Nem férfi (szám/%)
83 (61.5) 52 (38.5) 0.68
nő 19 (65.5) 10 (34.5)
Tu. Átmérő <3 cm (szám/%)
51 (65.4) 27 (34.6) 0.42
>3 cm 51 (59.3) 35 (40.3)
Tu. Száma egyedülálló (szám/%)
57 (66.3) 29 (33.7) 0.25
2-7 ((szám/%) 45 (57.7) 33 (42.3)
Fokozat G1 (szám/%)
40 (67.8) 19 (32.2) 0.26
G2 (szám/%) 62 (59) 43 (41)
BCG terápia Nem (szám/%)
75 (56.8) 57 (43.2) 0.004*
Igen (szám/%) 27 (84.4) 5 (15.6)
Recidíva EORTC érték 0 (szám/%)
17 (65.4) 9 (34.6) 0.93
1-4 (szám/%) 61 (61.6) 38 (38.4)
5-9 (szám/%) 24 (61.5) 15 (38.5)
Progresszió EORTC érték 0 (szám/%)
40 (70.3) 17 (29.8) 0.12
1-6 (szám/%) 62 (57.9) 45 (42.1)
Recidíva Nem (szám/%)
87 (63) 51 (37) 0.6
Igen (szám/%) 15 (57.7) 11 (42.3)
Progresszió Nem (szám/%)
101 (63.5) 58 (36.5) 0.04*
Igen (szám/%) 1 (20) 4 (80)
BCG: Bacillus Calmette-Guerin, EORTC: The European Organization for Research and Treatment
of Cancer
6
Az egyváltozós Cox-analízis azt mutatta, hogy az átlagos túlélés negatív prognosztikai
tényezői: az előrehaladott életkor, kockázati arány (HR) 1,07; BCG kezelés hiánya HR 0,30 és
progresszió az utánkövetés során HR 5,25. A többváltozós Cox-analízis azt mutatta, hogy az
átlagos túlélés független előrejelzői: életkor (HR 1.07); EORTC recidíva pontszám 1-től 4-ig (HR
0,23); EORTC recidíva-pontszám 5-9 (HR 0,17); és a progresszió (HR 5.18) (3. táblázat).
3.Táblázat: Egyváltozós és többváltozós Cox regressziós analízisek 164 alacsony és közepes fokú Ta hólyagrákos betegek átlagos túlélésének előrejelzésére.
Prognosztikai faktor Egyváltozó Többváltozó
HR 95 % CI p érték HR 95 % CI p érték
Életkor 1.07 1.04-1.10 <0.001
* 1.07 1.03-1.10 <0.001
*
Nem 0.93 0.47-1.83 0.84 0.82 0.40-1.68 0.60
Többszörös tumor 1.29 0.78-2.13 0.31 1.90 0.81-4.43 0.13
Átmérő 1.26 0.76-2.08 0.36 1.18 0.49-2.81 0.70
Fokozat (G) 1.31 0.76-2.25 0.32 1.75 0.79-3.83 0.16
EORTC recidíva Ref.
1 to 4 érték 1.08 0.52-2.24 0.82 0.23 0.06-0.91 0.036*
4 to 9 érték 1.06 0.46-2.42 0.89 0.17 0.03-0.76 0.02*
EORTC prog. 1 to 6 érték 1.52 0.87-2.67 0.13 1.85 0.52-6.56 0.33
BCG terápia (nem kapott) 0.3 0.12- 0.79 0.01* 0.40 0.15-1.05 0.063
Recidíva 1.28 0.67-2.46 0.44 1.16 0.48-2.77 0.72
Progresszió 5.25 1.89-14.57 <0.001
* 5.18 1.33-20.18 0.018*
BCG: Bacillus Calmette-Guerin, EORTC: The European Organization for Research and Treatment of Cancer, CI: confidence interval (megbízhatósági intervallum), HR: hazard ratio
7
Az egyváltozós és többváltozós logisztikus regressziós analízis hangsúlyozta, hogy az
előrehaladott életkor (HR 1.10) és a BCG-kezelések hiánya (HR 0.24 és 0.29) független
előrejelzői az elhalálozásnak a diagnózis pillanatától eltelt 10 évben (4. táblázat)
4.Tábázat: Egyváltozós és többváltozós logisztikus regresszió, amely megjósolja az alacsony és
közepes fokú Ta hólyagrákban szenvedő 164 beteg átlagos túlélését.
A Kaplan-Meier túlélési elemzés kimutatta, hogy 8% -os különbség van a G1 és G2
fokozatok között fennálló túlélés között, de statisztikailag nem kaptunk lényeges eltérést. A G1-
es betegek öt éves túlélése 86,4% volt (CI 74,7-93), míg G2-es betegeknél 84,7% (CI 76,3-90,3).
Az átlagos 10 éves túlélés 67,8% (CI 54,3-78,1) G1-es betegeknél és 59% (CI 49-67,3) G2-es
betegeknél.
Prognosztikai faktor Egyváltozó Többváltozó
HR 95 % CI p érték HR 95 % CI p érték
Életkor 1.10 1.05-1.14 <0.001
* 1.10 1.05-1.15 <0.001
*
Nem 0.84 0.36-1.94 0.68 0.73 0.27-1.98 0.54
Többszörös tumor 1.44 0.76-2.71 0.25 2.46 0.66-9.16 0.17
Átmérő 1.29 0.68-2.44 0.42 0.94 0.23-3.77 0.94
Fokozat (G) 1.46 0.74-2.85 0.26 1.84 0.67-5.00 0.23
EORTC recidíva Ref.
1 1.17 0.47-2.90 0.72 0.30 0.05-1.56 0.15
2 1.18 0.41-3.31 0.75 0.21 0.02-1.53 0.12
EORTC progresszió 1.70 0.86-3.38 0.12 2.04 0.32-12.79 0.44
BCG terápia (nem kapott) 0.24 0.08-0.67 0.006* 0.29 0.09-0.90 0.03*
8
A BCG terápia hatékony volt az átlagos túlélés szempontjából, az 5 éves túlélés a BCG
terápiában nem részesülő betegeknél 82,6% (CI 74,9-88), míg a BCG terápiában részesülteké
96,8% (CI 79,8-99). A 10 éves túlélés a BCG terápiát nem kapott betegeknél 56,8% volt (CI 47,9-
64,7), míg a BCG-t kapott betegek 10 éves túlélése 84,4% (CI 66,4-93,1), P = 0,006.
MEGBESZÉLÉS
164 Ta G1-G2 nem izom-invazív hólyagdagantos (NMIBC) beteg hosszú távú túlélését
értékeltük egy központban, 109 hónapos átlagos utánkövetéssel. A diagnózis pillanata után 10
évvel a betegek 62% -a túlélő volt. A diagnóziskor az előrehaladott életkor rosszabb átlagos
túléléssel társult a TaG1 és a TaG2 betegek között 10 éves átlagos túlélést illetően. Érdekesebb
a statisztikailag lényeges kapcsolat, amelyet a BCG kezelés és a hosszabb átlagos túlélés között
találtunk.
A mi tanulmányunkban is bebizonyítottuk, hogy az előrehaladott életkor független
prognosztikai tényező. 5 éves utánkövetés szerint a 70 évnél idősebb betegek 27% -a rákmentes
volt, szemben a 70 évnél fiatalabbaknál (37%), beleértve a magas-kockázatú NMIBC-betegeket
is.
A Ta-hólyagdaganatok kezdeti diagnózisa után hosszú távú (legalább 10 éves) átlagos
túlélésre vonatkozó adatok hiányoznak a szakirodalomban. Egy TaG1-es betegek nagy
multicentrikus csoportjában a becsült átlagos túlélés 5 év alatt 86% volt (vizsgálatunkhoz
hasonlóan, ahol a TaG1 átlagos túlélés 5 év alatt 86,4% volt), de a betegek több, mint fele
azonnali postoperatív intravezikális kemoterápiát kapott.
Tanulmányunknak számos korlátja van. Először is, a retrospektív elemzés további
megerősítést igényel a jövőbeli kutatásokban. Másodszor, a betegek nem részesültek azonnali
postoperatív intravezikális kemoterápiában, bár a közepes kockázatban részesülő betegek
adjuváns kezelést kaptak. Harmadszor, nem végeztünk központi patológiai vizsgálatot a
mintákon, és nem osztottuk át a mintákat a WHO legfrissebb osztályozásához. Továbbá, a
betegek dohányzási státuszáról sem volt adat, ami jól ismert prognosztikai tényező az
urotheliális karcinómák esetében. Ráadásul a daganat specifikus túlélésének is elsődleges
célpontnak kellett volna lennie, de sajnos nem jutottunk hozzá a betegek halotti
bizonyítványához. E limitáló tényezők ellenére ez a tanulmány teljesítette ama célját, hogy
összehasonlítsa az újonnan diagnosztizált G1 és G2 Ta hólyagdaganatos betegek átlagos
túlélését a diagnózis után 10 évvel.
9
KÖVETKEZTETÉS A jól differenciált (G1) és közepesen jól differenciált (G2) Ta tumoros betegek hasonló hosszú távú átlagos túlélést mutattak a diagnózis után. A Bacillus Calmette Guerin-kezelés, a közepes kockázatú hólyagdaganatok esetében is, hosszabb átlagos túléléshez vezet.
10
A NEUTROPHYIL-LYMPHOCYTA ARÁNY SZEREPE A TA STÁDIUMÚ
HÓLYAGDAGANATOS BETEGEKNÉL
BEVEZETŐ: A neopláziák esetében a daganatsejtek mikrokörnyezetében jelentős mennyiségű
immunrendszeri sejt halmozódik fel, amelyet maga a daganat, vagy a tumorral-asszociált stroma
által termelt cytokinek, gyulladási mediátorok tartanak fent. A gyulladásos faktorok elősegítik a
daganat kialalkulását, illetve progresszióját.
A gyulladásos folyamatok következtében megemelkedett laborértékek előrejelző
tényezői lehetnek a daganatok kiterjedésének, illetve agresszivitásának.
Egy ilyen biológiai marker a neutrophil-lymphocyta arány (NLR), amely prognosztikai
szereppel bír a hasnyálmirigy-, mell-, vastagbéldaganatok mellett az urológiai eredetű daganatok,
mint például a vese-sejtes karcinóma felső húgyuti urothéliális karcinómák prognózisában is.
Számos tanulmány bizonyítja a neutrophil-lymphocyta arány (NLR) jelentőségét, többek
között a hólyagdaganatok prognózisának meghatározásában is.
A prediktív és prognosztikai szereppel bíró biomarkerek használata elengedhetetlen a
daganatok evolúciójának meghatározásában. Fontos, hogy ezek a mindennapi gyakorlat részét
képezzék, könnyen elérhetőek és költséghatékonyak legyenek.
CÉLKITŰZÉS: Tanulmányunk célja a magas kockázatú Ta stádiumú hólyagkarcinómák prognózisának és
túlélési arányának meghatározása a NLR tekintetében.
11
ANYAG ÉS MÓDSZER: Egy retrospektív kutatás kapcsán 54 hisztológiailag igazolt Ta stádiumú HD beteget
vettünk nyílvántartásba, akik a hólyagdaganat transurethrális rezekcióján estek át (TUR) 2007
január és 2008 december között (átlagos utánkövetés 106 hónap (IQT 68-116)) a Marosvásárhely-
i Urológia Klinikán. A beválasztási kritériumok a következők voltak: elsődleges daganat, alacsony
differenciáltsági fok, NLR meghatározás rezekció előtt; NLR patológiásnak értékeltük, ha a 3
fölötti értéket meghaladta. A statisztikai elemzést STATA 11 Statisztikai Programmal végeztük.
A kórszövettani osztályozást az 1973-as Egészségügyi Világszervezet irányelvei szerint
végeztük. A klinikai nyomonkövetés cistoszkópia vizsgálaton alapult, háromhavonta az első két
évben, az ezt követő három évben hat hónaponta és ezt követően évente. Utánkövetési CT
képalkotást végeztünk, az akkori EAU (EurópaiUrológiai Szövetség) irányelvei szerint, klinikailag
indokolt esetekben.
A nem-paraméteres változók közötti különbségek (mediánban kifejezve) Mann –
Whitney U teszttel kerültek elemzésre . A túlélési elemzést a következő módszerrel végeztük:
a Kaplan – Meyer módszert és a log-rank tesztet használtuk az egyváltozós összehasonlításokhoz.
Egy-, és többváltozós Cox regressziós modellek vizsgálták a prognosztikai tényezők
összefüggését átlagos túléléssel a TURBT után. Az összes P érték kétoldalas, és statisztikailag
szignifikánsként volt definiálva P <0,05. A statisztikai elemzéseket Stata 11.0 statisztikai
szoftverrel végeztük (Stata Corp., College Station, TX).
EREDMÉNYEK: A tanulmányban résztvevő betegek átlag életkora 63 év volt (IQR 55-72). A betegek
jelentős hányadánál a NLR<3 (37 beteg/68.51%). Az átlag kiújulási EORTC pontszám 4 volt (IQR
1-6), illetve a progressziós EORTC pontszám 3 (IQR 0-6). Összességben 8 (14.81%) betegnél
fordult elő kiújulás és 2 (3.70%) betegnél azonosítottak T2 vagy magasabb szintű progressziót az
utánkövetési időszak alatt (29, IQR 25-36 hónap).
Nem találtunk statisztikailag lényeges összefüggést a NLR>3 és más klinikai, illetve
patológiai tényezők között, azonban minden progressziót mutató beteg a NLR>3 csoportba
tartozott (1. táblázat). A progressziómentes túlélés (Progression-free survival – PFS) Kaplan-
Meier elemzése alacsonyabb PFS mutatott a NLR>3 csoportban: 94.12% vs. 100%, p=0.04. Az
alacsony NLR csoportban 4 (10,8%) betegnél találtunk recidívát; hasonlóan 4 (23,5%) magas NLR
csoportból származó betegnek recidívája volt.
Többváltozós Cox regressziós elemzések alapján a NLR prognosztikai tényezőnek
bizonyult a recidíva szempontjából (HR = 1,09, p = 0,01) (2. táblázat).
12
A kiújulás nélküli túlélés (reccurence-free survival - RFS) Kaplan Meier elemzése nem
mutatott statisztikai szignifikancát az NLR csoportok között: 82.67% vs. 64.12%, p=0.26, azonban
a többváltozós Cox regressziós analízis azt bizonyítja, hogy a NLR mint folyamatos változó, egy
független prognosztikai tényezője a RFS-nek.
Az utánkövetés alatt (106 hónap) 18 beteg elhalálozott, amelyből 7 (41.2%) az NLR>3
csoportból származott. A Kaplan-Meier teljes túlélési görbe 70.27%-os 10 éves teljes túlélést
mutatott az alacsony NLR csoportban, szemben a magas NLR csoporttal, amelynél 58.82%-os volt
teljes túlélési arány, p=0.45. A többváltozós elemzésben a diagnosztizálás pillanatában mért
életkor prediktív faktornak bizonyult, míg a NLR nem mutatott statisztikailag lényeges
asszociációt (HR 1,03, Cl 0,98-1,08, p = 0,22) (3. táblázat)
1. Táblázat: 54 Ta hólyagdaganatos beteg jellemzői a diagnózis pillanatában a NLR függvényében
Páciens jellemző Összes páciens NLR<3 NLR>3 P érték
Összesen (%) 54 37 17
Nem férfi 10 (18.5 %) 6 (162%) 4 (235%) 0.52
Nő 44 (81.5 %) 31 (83.8%) 13 (76.5%)
Tu. Átmérő <3 cm 21 (38.9 %) 12 (32.4%) 9 (52.9%) 0.15
>3 cm 33 (61.1 %) 25 (67.5%) 8 (47.1%)
Tu. szám egyedüli 24 (44.4 %) 17 (45.9%) 7 (41.2%) 0.74
többszörös (2-7) 30 (55.5 %) 20 (54.0%) 10 (58.8%)
Fokozat G1 22 (40.7 %) 16 (43.2%) 6 (35.3%) 0.58
G2 32 (59.3 %) 21 (56.7%) 11 (64.7)
Recidiva 8 (15.8 %) 4 (10.8%) 4 (23.5 %) 0.22
Progresszió 2 (3.7 %) 0 2 (11.7%) 0.03
Halálesetek 18 (33.3 %) 11 (29.7%) 7 (41.2%) 0.40
13
2. Táblázat: Többváltozós Cox regressziós analízis: 54 Ta hólyagdaganatos beteg recidivájának kimutatására
Prognosztikai faktor Többváltozó
HR 95 % CI p érték
NLR 1.09 1.02-1.16 0.01
Nem 0.99 0.17-5.58 0.99
Életkor 0.98 0.91-1.06 0.73
Tum. átmérő 8.23 0.77-87.45 0.08
Fokozat 0.17 0.02-1.01 0.052
Többszörös tum. 0.35 0.04-3.01 0.34
CI: confidence interval, HR: hazard ratio *NLR cat: HR 4.81, 95 % CI: 0.86-26.72, a p érték : 0.07
3. táblázat. Többváltozós Cox regressziós analízis: 54 Ta hólyagdaganatos beteg átlagos túlélésének kimutatására.
Prognosztikai faktor Többváltozó
HR 95 % CI p érték
NLR 1.03 0.98-1.08 0.22
Nem 1.02 0.32-3.25 0.96
Életkor 1.06 1-1.12 0.03
Tum. átmérő <3cm vs >3 cm
1.8 0.42-7.7 0.42
Fokozat G1vs G2 1.02 0.35-2.98 0.96
Többszörös tum. 0.72 0.18-2.85 0.64
CI: confidence interval, HR: hazard ratio *NLR cat: HR 1.17 , 95 % CI: 0.42-3.24, p érték : 0.76
14
MEGBESZÉLÉS:
A prediktív és prognosztikai szerepet játszó biomarkerek használata alapvető
fontosságú a daganatok evolucióját illetően. Ezeknek a markereknek a napi gyakorlatba történő
integrálása rendkívül fontos, mindezek mellett egyszerűen hozzáférhetőnek és
költséghatékonynak kell lenniük.
Ebből a szempontból bebizonyítottuk, hogy az NLR mint folyamatos változó a recidíva
prognosztikai tényezője a Ta NMIBC-ben. Kategorikus változóként a NLR> 3 nem volt
statisztikailag lényeges (HR 4,81, p = 0,007). Fontos azonban a klinikai gyakorlatban egy
referenciaérték és, mivel a NLR> 3 hitelesítésre került a magas kockázatú NMIBC esetében, ez
használható alacsony kockázatú NMIBC küszöbértéknek.
Az elmúlt években nagy jelentőséget tulajdonítottak a vérben fellelhető biomarkerek
prognosztikai szerepének a daganatok evolúciójának/kimenetelének meghatározásában.
KÖVETKEZTETÉS:
Tanulmányunknak a korlátai között szerepel annak retrospektív jellege; beteg
utánkövetésünk majdnem 10 évig kiterjedt a TURBT után. Ezenkívül a minta mérete további
korlátozást jelentett, de ha figyelembe vesszük a hosszú nyomon követést és az előző
eredményeket a magas fokú NMIBC-re vonatkozóan (azok, amelyek szintén monocentrikus
kohortból származnak, és amelyeket tovább validáltak egy multi-intézményi kohortban),
eredményeinket megbízhatóknak tekinthetjük. Természetesen ezeket a megállapításokat egy
több-intézményes vizsgálat során külsőleg igazolni kell.
A tanulmányunkban vizsgált csoportban a magas NLR statisztikailag szignifikáns értéknek
számít és egy független prognosztikai tényező a Ta stádiumú hólyagdaganatok rossz prognózisát
illetően. Az alacsony kockázatú, nem izom-invazív hólyagrákban a NLR megbízható biomarkert
jelenthet a klinikai döntéshozatalban a követési ütemtervet illetően.
15
ÁLTALÁNOS KÖVETKEZTETÉSEK
1. A nem invazív hólyagdaganatos betegek kezelését individualizálni kell. 2. A prognosztikai tényezők értékelése kötelező a nem-invazív hólyagdaganatos
betegek individualizált kezelésében. 3. A betegek csoportosítását az Európai Rákkutatási és Kezelési Szervezet (EORTC)
által kidolgozott kockázati protokoll szerint kell végezni. 4. A Ta nem invazív húgyhólyagdaganattal rendelkező betegek posztoperatív nyomon
követése és kezelése a recidíva és progresszió kockázatán kell alapuljon. 5. Az adjuváns kezelés szükségessége megkérdőjelezhetetlen. 6. Új prognosztikai faktorral rendelkező biomarkerek radikálisan megváltozhatják a
klinikai döntéshozatalt. 7. A Neturofilek – és Limfociták Aránya (NLR) egy elérhető, közhasználatban szélesen
alkalmazható és prognosztikai szereppel bíró biomarker.
16
Irodalomjegyzék
1. J F, I S, M E, R D, S E, C M, et al. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and
Prevalence Worldwide in 2012 v1.0 [Internet]. [cited 2019 Mar 23]. Available from: http://publications.iarc.fr/Databases/Iarc-Cancerbases/GLOBOCAN-2012-Estimated-Cancer-Incidence-Mortality-And-Prevalence-Worldwide-In-2012-V1.0-2012
2. Burger M, Catto JWF, Dalbagni G, Grossman HB, Herr H, Karakiewicz P, et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol. 2013 Feb;63(2):234–41.
3. Chavan S, Bray F, Lortet-Tieulent J, Goodman M, Jemal A. International variations in bladder cancer incidence and mortality. Eur Urol. 2014 Jul;66(1):59–73.
4. Compérat E, Larré S, Roupret M, Neuzillet Y, Pignot G, Quintens H, et al. Clinicopathological characteristics of urothelial bladder cancer in patients less than 40 years old. Virchows Arch. 2015 May;466(5):589–94.
5. Freedman ND, Silverman DT, Hollenbeck AR, Schatzkin A, Abnet CC. Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women. JAMA. 2011 Aug 17;306(7):737–45.
6. van Osch FH, Jochems SH, van Schooten F-J, Bryan RT, Zeegers MP. Quantified relations between exposure to tobacco smoking and bladder cancer risk: a meta-analysis of 89 observational studies. Int J Epidemiol. 2016;45(3):857–70.
7. Colt JS, Friesen MC, Stewart PA, Donguk P, Johnson A, Schwenn M, et al. A case-control study of occupational exposure to metalworking fluids and bladder cancer risk among men. Occup Environ Med. 2014 Oct;71(10):667–74.
8. Pesch B, Taeger D, Johnen G, Gawrych K, Bonberg N, Schwentner C, et al. Screening for bladder cancer with urinary tumor markers in chemical workers with exposure to aromatic amines. Int Arch Occup Environ Health. 2014;87(7):715–24.
9. Egbers L, Grotenhuis AJ, Aben KK, Alfred Witjes J, Kiemeney LA, Vermeulen SH. The prognostic value of family history among patients with urinary bladder cancer. Int J Cancer. 2015 Mar 1;136(5):1117–24.
10. Corral R, Lewinger JP, Van Den Berg D, Joshi AD, Yuan J-M, Gago-Dominguez M, et al. Comprehensive analyses of DNA repair pathways, smoking and bladder cancer risk in Los Angeles and Shanghai. Int J Cancer. 2014 Jul 15;135(2):335–47.
17
11. Figueroa JD, Middlebrooks CD, Banday AR, Ye Y, Garcia-Closas M, Chatterjee N, et al. Identification of a novel susceptibility locus at 13q34 and refinement of the 20p12.2 region as a multi-signal locus associated with bladder cancer risk in individuals of European ancestry. Hum Mol Genet. 2016 Mar 15;25(6):1203–14.
12. Wu J, Huang Q, Meng D, Huang M, Li C, Qin T. A Functional rs353293 Polymorphism in the Promoter of miR-143/145 Is Associated with a Reduced Risk of Bladder Cancer. PLoS ONE. 2016;11(7):e0159115.
13. Zhong J-H, Zhao Z, Liu J, Yu H-L, Zhou J-Y, Shi R. Association between APE1 Asp148Glu polymorphism and the risk of urinary cancers: a meta-analysis of 18 case-control studies. Onco Targets Ther. 2016;9:1499–510.
14. Al-Zalabani AH, Stewart KFJ, Wesselius A, Schols AMWJ, Zeegers MP. Modifiable risk factors for the prevention of bladder cancer: a systematic review of meta-analyses. Eur J Epidemiol. 2016;31(9):811–51.
15. Martin C, Leiser CL, O’Neil B, Gupta S, Lowrance WT, Kohlmann W, et al. Familial Cancer Clustering in Urothelial Cancer: A Population-Based Case-Control Study. J Natl Cancer Inst. 2018 May 1;110(5):527–33.
16. Steinmaus C, Ferreccio C, Acevedo J, Yuan Y, Liaw J, Durán V, et al. Increased lung and bladder cancer incidence in adults after in utero and early-life arsenic exposure. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014 Aug;23(8):1529–38.
17. Buckland G, Ros MM, Roswall N, Bueno-de-Mesquita HB, Travier N, Tjonneland A, et al. Adherence to the Mediterranean diet and risk of bladder cancer in the EPIC cohort study. Int J Cancer. 2014 May 15;134(10):2504–11.
18. Liu H, Wang X-C, Hu G-H, Guo Z-F, Lai P, Xu L, et al. Fruit and vegetable consumption and risk of bladder cancer: an updated meta-analysis of observational studies. Eur J Cancer Prev. 2015 Nov;24(6):508–16.
19. Vieira AR, Vingeliene S, Chan DSM, Aune D, Abar L, Navarro Rosenblatt D, et al. Fruits, vegetables, and bladder cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2015 Jan;4(1):136–46.
20. Zhao L, Tian X, Duan X, Ye Y, Sun M, Huang J. Association of body mass index with bladder cancer risk: a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Oncotarget. 2017 May 16;8(20):33990–4000.
21. Tuccori M, Filion KB, Yin H, Yu OH, Platt RW, Azoulay L. Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study. BMJ. 2016 Mar 30;352:i1541.
22. Teleka S, Häggström C, Nagel G, Bjørge T, Manjer J, Ulmer H, et al. Risk of bladder cancer by disease severity in relation to metabolic factors and smoking: A prospective pooled cohort study of 800,000 men and women. Int J Cancer. 2018 15;143(12):3071–82.
18
23. Sobin LH, Compton CC. TNM seventh edition: what’s new, what’s changed: communication from the International Union Against Cancer and the American Joint Committee on Cancer. Cancer. 2010 Nov 15;116(22):5336–9.
24. Otto W, Breyer J, Herdegen S, Eder F, Bertz S, May M, et al. WHO 1973 grade 3 and infiltrative growth pattern proved, aberrant E-cadherin expression tends to be of predictive value for progression in a series of stage T1 high-grade bladder cancer after organ-sparing approach. Int Urol Nephrol. 2017 Mar;49(3):431–7.
25. van Rhijn BWG, van der Kwast TH, Alkhateeb SS, Fleshner NE, van Leenders GJLH, Bostrom PJ, et al. A new and highly prognostic system to discern T1 bladder cancer substage. Eur Urol. 2012 Feb;61(2):378–84.
26. WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Fourth edition - WHO - OMS - [Internet]. [cited 2019 Mar 24]. Available from: https://apps.who.int/bookorders/anglais/detart1.jsp?codlan=1&codcol=70&codcch=4008
27. Colombo R, Hurle R, Moschini M, Freschi M, Colombo P, Colecchia M, et al. Feasibility and Clinical Roles of Different Substaging Systems at First and Second Transurethral Resection in Patients with T1 High-Grade Bladder Cancer. Eur Urol Focus. 2018;4(1):87–93.
28. H M, PA H, TM U, VE R. WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs [Internet]. [cited 2019 Mar 24]. Available from: http://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Iarc-Classification-Of-Tumours/Who-Classification-Of-Tumours-Of-The-Urinary-System-And-Male-Genital-Organs-2016
29. Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK. The World Health Organization/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol. 1998 Dec;22(12):1435–48.
30. Soukup V, Čapoun O, Cohen D, Hernández V, Babjuk M, Burger M, et al. Prognostic Performance and Reproducibility of the 1973 and 2004/2016 World Health Organization Grading Classification Systems in Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A European Association of Urology Non-muscle Invasive Bladder Cancer Guidelines Panel Systematic Review. Eur Urol. 2017;72(5):801–13.
31. May M, Brookman-Amissah S, Roigas J, Hartmann A, Störkel S, Kristiansen G, et al. Prognostic accuracy of individual uropathologists in noninvasive urinary bladder carcinoma: a multicentre study comparing the 1973 and 2004 World Health Organisation classifications. Eur Urol. 2010 May;57(5):850–8.
32. van Rhijn BWG, van der Kwast TH, Kakiashvili DM, Fleshner NE, van der Aa MNM, Alkhateeb S, et al. Pathological stage review is indicated in primary pT1 bladder cancer. BJU Int. 2010 Jul;106(2):206–11.
33. Compérat E, Egevad L, Lopez-Beltran A, Camparo P, Algaba F, Amin M, et al. An interobserver reproducibility study on invasiveness of bladder cancer using virtual microscopy and heatmaps. Histopathology. 2013 Dec;63(6):756–66.
19
34. Mangrud OM, Waalen R, Gudlaugsson E, Dalen I, Tasdemir I, Janssen EAM, et al. Reproducibility and prognostic value of WHO1973 and WHO2004 grading systems in TaT1 urothelial carcinoma of the urinary bladder. PLoS ONE. 2014;9(1):e83192.
35. van Rhijn BWG, van Leenders GJLH, Ooms BCM, Kirkels WJ, Zlotta AR, Boevé ER, et al. The pathologist’s mean grade is constant and individualizes the prognostic value of bladder cancer grading. Eur Urol. 2010 Jun;57(6):1052–7.
36. Luchey AM, Manimala NJ, Dickinson S, Dhillon J, Agarwal G, Lockhart JL, et al. Change in Management Based on Pathologic Second Opinion Among Bladder Cancer Patients Presenting to a Comprehensive Cancer Center: Implications for Clinical Practice. Urology. 2016 Jul;93:130–4.
37. Kim HS, Kim M, Jeong CW, Kwak C, Kim HH, Ku JH. Presence of lymphovascular invasion in urothelial bladder cancer specimens after transurethral resections correlates with risk of upstaging and survival: a systematic review and meta-analysis. Urol Oncol. 2014 Nov;32(8):1191–9.
38. Tilki D, Shariat SF, Lotan Y, Rink M, Karakiewicz PI, Schoenberg MP, et al. Lymphovascular invasion is independently associated with bladder cancer recurrence and survival in patients with final stage T1 disease and negative lymph nodes after radical cystectomy. BJU Int. 2013 Jun;111(8):1215–21.
39. Martin-Doyle W, Leow JJ, Orsola A, Chang SL, Bellmunt J. Improving selection criteria for early cystectomy in high-grade t1 bladder cancer: a meta-analysis of 15,215 patients. J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):643–50.
40. Mari A, Kimura S, Foerster B, Abufaraj M, D’Andrea D, Hassler M, et al. A systematic review and meta-analysis of the impact of lymphovascular invasion in bladder cancer transurethral resection specimens. BJU Int. 2019 Jan;123(1):11–21.
41. D Andrea D, Abufaraj M, Susani M, Ristl R, Foerster B, Kimura S, et al. Accurate prediction of progression to muscle-invasive disease in patients with pT1G3 bladder cancer: A clinical decision-making tool. Urol Oncol. 2018;36(5):239.e1-239.e7.
42. Compérat E, Roupret M, Yaxley J, Reynolds J, Varinot J, Ouzaïd I, et al. Micropapillary urothelial carcinoma of the urinary bladder: a clinicopathological analysis of 72 cases. Pathology. 2010 Dec;42(7):650–4.
43. Kaimakliotis HZ, Monn MF, Cary KC, Pedrosa JA, Rice K, Masterson TA, et al. Plasmacytoid variant urothelial bladder cancer: is it time to update the treatment paradigm? Urol Oncol. 2014 Aug;32(6):833–8.
44. Willis DL, Flaig TW, Hansel DE, Milowsky MI, Grubb RL, Al-Ahmadie HA, et al. Micropapillary bladder cancer: current treatment patterns and review of the literature. Urol Oncol. 2014 Aug;32(6):826–32.
45. Beltran AL, Cheng L, Montironi R, Blanca A, Leva M, Rouprêt M, et al. Clinicopathological characteristics and outcome of nested carcinoma of the urinary bladder. Virchows Arch. 2014 Aug;465(2):199–205.
20
46. Soave A, Schmidt S, Dahlem R, Minner S, Engel O, Kluth LA, et al. Does the extent of variant histology affect oncological outcomes in patients with urothelial carcinoma of the bladder treated with radical cystectomy? Urol Oncol. 2015 Jan;33(1):21.e1-21.e9.
47. Masson-Lecomte A, Xylinas E, Bouquot M, Sibony M, Allory Y, Comperat E, et al. Oncological outcomes of advanced muscle-invasive bladder cancer with a micropapillary variant after radical cystectomy and adjuvant platinum-based chemotherapy. World J Urol. 2015 Aug;33(8):1087–93.
48. Seisen T, Compérat E, Léon P, Roupret M. Impact of histological variants on the outcomes of nonmuscle invasive bladder cancer after transurethral resection. Curr Opin Urol. 2014 Sep;24(5):524–31.
49. Willis DL, Fernandez MI, Dickstein RJ, Parikh S, Shah JB, Pisters LL, et al. Clinical outcomes of cT1 micropapillary bladder cancer. J Urol. 2015 Apr;193(4):1129–34.
50. Burger M, van der Aa MNM, van Oers JMM, Brinkmann A, van der Kwast TH, Steyerberg EC, et al. Prediction of progression of non-muscle-invasive bladder cancer by WHO 1973 and 2004 grading and by FGFR3 mutation status: a prospective study. Eur Urol. 2008 Oct;54(4):835–43.
51. Fristrup N, Ulhøi BP, Birkenkamp-Demtröder K, Mansilla F, Sanchez-Carbayo M, Segersten U, et al. Cathepsin E, maspin, Plk1, and survivin are promising prognostic protein markers for progression in non-muscle invasive bladder cancer. Am J Pathol. 2012 May;180(5):1824–34.
52. Palou J, Algaba F, Vera I, Rodriguez O, Villavicencio H, Sanchez-Carbayo M. Protein expression patterns of ezrin are predictors of progression in T1G3 bladder tumours treated with nonmaintenance bacillus Calmette-Guérin. Eur Urol. 2009 Nov;56(5):829–36.
53. van Rhijn BWG, van der Kwast TH, Liu L, Fleshner NE, Bostrom PJ, Vis AN, et al. The FGFR3 mutation is related to favorable pT1 bladder cancer. J Urol. 2012 Jan;187(1):310–4.
54. Remy E, Rebouissou S, Chaouiya C, Zinovyev A, Radvanyi F, Calzone L. A Modeling Approach to Explain Mutually Exclusive and Co-Occurring Genetic Alterations in Bladder Tumorigenesis. Cancer Res. 2015 Oct 1;75(19):4042–52.
55. Dyrskjøt L, Reinert T, Algaba F, Christensen E, Nieboer D, Hermann GG, et al. Prognostic Impact of a 12-gene Progression Score in Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Prospective Multicentre Validation Study. Eur Urol. 2017;72(3):461–9.
56. Marzouka N-A-D, Eriksson P, Rovira C, Liedberg F, Sjödahl G, Höglund M. A validation and extended description of the Lund taxonomy for urothelial carcinoma using the TCGA cohort. Sci Rep. 2018 Feb 27;8(1):3737.
57. Ramirez D, Gupta A, Canter D, Harrow B, Dobbs RW, Kucherov V, et al. Microscopic haematuria at time of diagnosis is associated with lower disease stage in patients with newly diagnosed bladder cancer. BJU Int. 2016 May;117(5):783–6.
58. Trinh TW, Glazer DI, Sadow CA, Sahni VA, Geller NL, Silverman SG. Bladder cancer diagnosis with CT urography: test characteristics and reasons for false-positive and false-negative results. Abdom Radiol (NY). 2018;43(3):663–71.
21
59. Nolte-Ernsting C, Cowan N. Understanding multislice CT urography techniques: Many roads lead to Rome. Eur Radiol. 2006 Dec;16(12):2670–86.
60. Goessl C, Knispel HH, Miller K, Klän R. Is routine excretory urography necessary at first diagnosis of bladder cancer? J Urol. 1997 Feb;157(2):480–1.
61. Palou J, Rodríguez-Rubio F, Huguet J, Segarra J, Ribal MJ, Alcaraz A, et al. Multivariate analysis of clinical parameters of synchronous primary superficial bladder cancer and upper urinary tract tumor. J Urol. 2005 Sep;174(3):859–61; discussion 861.
62. Holmäng S, Hedelin H, Anderström C, Holmberg E, Johansson SL. Long-term followup of a bladder carcinoma cohort: routine followup urography is not necessary. J Urol. 1998 Jul;160(1):45–8.
63. Choyke PL. Radiologic evaluation of hematuria: guidelines from the American College of Radiology’s appropriateness criteria. Am Fam Physician. 2008 Aug 1;78(3):347–52.
64. Hilton S, Jones LP. Recent advances in imaging cancer of the kidney and urinary tract. Surg Oncol Clin N Am. 2014 Oct;23(4):863–910.
65. Panebianco V, Narumi Y, Altun E, Bochner BH, Efstathiou JA, Hafeez S, et al. Multiparametric Magnetic Resonance Imaging for Bladder Cancer: Development of VI-RADS (Vesical Imaging-Reporting And Data System). Eur Urol. 2018;74(3):294–306.
66. Triantafyllou M, Studer UE, Birkhäuser FD, Fleischmann A, Bains LJ, Petralia G, et al. Ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxide allow for the detection of metastases in normal sized pelvic lymph nodes of patients with bladder and/or prostate cancer. Eur J Cancer. 2013 Feb;49(3):616–24.
67. Yafi FA, Brimo F, Steinberg J, Aprikian AG, Tanguay S, Kassouf W. Prospective analysis of sensitivity and specificity of urinary cytology and other urinary biomarkers for bladder cancer. Urol Oncol. 2015 Feb;33(2):66.e25-31.
68. Têtu B. Diagnosis of urothelial carcinoma from urine. Mod Pathol. 2009 Jun;22 Suppl 2:S53-59.
69. Raitanen M-P, Aine R, Rintala E, Kallio J, Rajala P, Juusela H, et al. Differences between local and review urinary cytology in diagnosis of bladder cancer. An interobserver multicenter analysis. Eur Urol. 2002 Mar;41(3):284–9.
70. Karakiewicz PI, Benayoun S, Zippe C, Lüdecke G, Boman H, Sanchez-Carbayo M, et al. Institutional variability in the accuracy of urinary cytology for predicting recurrence of transitional cell carcinoma of the bladder. BJU Int. 2006 May;97(5):997–1001.
71. Soria F, Droller MJ, Lotan Y, Gontero P, D’Andrea D, Gust KM, et al. An up-to-date catalog of available urinary biomarkers for the surveillance of non-muscle invasive bladder cancer. World J Urol. 2018 Dec;36(12):1981–95.
72. Kurth KH, Schellhammer PF, Okajima E, Akdas A, Jakse G, Herr HW, et al. Current methods of assessing and treating carcinoma in situ of the bladder with or without involvement of the prostatic urethra. Int J Urol. 1995 Jun;2 Suppl 2:8–22.
22
73. Krajewski W, Kościelska-Kasprzak K, Rymaszewska J, Zdrojowy R. How different cystoscopy methods influence patient sexual satisfaction, anxiety, and depression levels: a randomized prospective trial. Qual Life Res. 2017;26(3):625–34.
74. Aaronson DS, Walsh TJ, Smith JF, Davies BJ, Hsieh MH, Konety BR. Meta-analysis: does lidocaine gel before flexible cystoscopy provide pain relief? BJU Int. 2009 Aug;104(4):506–9; discussion 509-510.
75. Pytel A, Schmeller N. New aspect of photodynamic diagnosis of bladder tumors: fluorescence cytology. Urology. 2002 Feb;59(2):216–9.
76. Mowatt G, N’Dow J, Vale L, Nabi G, Boachie C, Cook JA, et al. Photodynamic diagnosis of bladder cancer compared with white light cystoscopy: Systematic review and meta-analysis. Int J Technol Assess Health Care. 2011 Jan;27(1):3–10.
77. Kausch I, Sommerauer M, Montorsi F, Stenzl A, Jacqmin D, Jichlinski P, et al. Photodynamic diagnosis in non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and cumulative analysis of prospective studies. Eur Urol. 2010 Apr;57(4):595–606.
78. Kramer MW, Altieri V, Hurle R, Lusuardi L, Merseburger AS, Rassweiler J, et al. Current Evidence of Transurethral En-bloc Resection of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer. Eur Urol Focus. 2017;3(6):567–76.
79. Anderson C, Weber R, Patel D, Lowrance W, Mellis A, Cookson M, et al. A 10-Item Checklist Improves Reporting of Critical Procedural Elements during Transurethral Resection of Bladder Tumor. J Urol. 2016 Oct;196(4):1014–20.
80. Brausi M, Collette L, Kurth K, van der Meijden AP, Oosterlinck W, Witjes JA, et al. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol. 2002 May;41(5):523–31.
81. Richterstetter M, Wullich B, Amann K, Haeberle L, Engehausen DG, Goebell PJ, et al. The value of extended transurethral resection of bladder tumour (TURBT) in the treatment of bladder cancer. BJU Int. 2012 Jul;110(2 Pt 2):E76-79.
82. En bloc resection of urothelium carcinoma of the bladder (EBRUC): a European multicenter study to compare safety, efficacy, and outcome of laser an... - PubMed - NCBI [Internet]. [cited 2019 Mar 29]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25910478
83. “En Bloc” Resection of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: A Prospective Single-center Study. - PubMed - NCBI [Internet]. [cited 2019 Mar 29]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26776561
84. Migliari R, Buffardi A, Ghabin H. Thulium Laser Endoscopic En Bloc Enucleation of Nonmuscle-Invasive Bladder Cancer. J Endourol. 2015 Nov;29(11):1258–62.
85. Zhang X-R, Feng C, Zhu W-D, Si J-M, Gu B-J, Guo H, et al. Two Micrometer Continuous-Wave Thulium Laser Treating Primary Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer: Is It Feasible? A Randomized Prospective Study. Photomed Laser Surg. 2015 Oct;33(10):517–23.
23
86. Mariappan P, Zachou A, Grigor KM, Edinburgh Uro-Oncology Group. Detrusor muscle in the first, apparently complete transurethral resection of bladder tumour specimen is a surrogate marker of resection quality, predicts risk of early recurrence, and is dependent on operator experience. Eur Urol. 2010 May;57(5):843–9.
87. Mariappan P, Finney SM, Head E, Somani BK, Zachou A, Smith G, et al. Good quality white-light transurethral resection of bladder tumours (GQ-WLTURBT) with experienced surgeons performing complete resections and obtaining detrusor muscle reduces early recurrence in new non-muscle-invasive bladder cancer: validation across time and place and recommendation for benchmarking. BJU Int. 2012 Jun;109(11):1666–73.
88. Neumann E, Mayer J, Russo GI, Amend B, Rausch S, Deininger S, et al. Transurethral Resection of Bladder Tumors: Next-generation Virtual Reality Training for Surgeons. Eur Urol Focus. 2018 May 22;
89. Bolat D, Gunlusoy B, Degirmenci T, Ceylan Y, Polat S, Aydin E, et al. Comparing the short-term outcomes and complications of monopolar and bipolar transurethral resection of non-muscle invasive bladder cancers: a prospective, randomized, controlled study. Arch Esp Urol. 2016 Jun;69(5):225–33.
90. Teoh JY-C, Chan ES-Y, Yip S-Y, Tam H-M, Chiu PK-F, Yee C-H, et al. Comparison of Detrusor Muscle Sampling Rate in Monopolar and Bipolar Transurethral Resection of Bladder Tumor: A Randomized Trial. Ann Surg Oncol. 2017 May;24(5):1428–34.
91. Venkatramani V, Panda A, Manojkumar R, Kekre NS. Monopolar versus bipolar transurethral resection of bladder tumors: a single center, parallel arm, randomized, controlled trial. J Urol. 2014 Jun;191(6):1703–7.
92. Sugihara T, Yasunaga H, Horiguchi H, Matsui H, Nishimatsu H, Nakagawa T, et al. Comparison of perioperative outcomes including severe bladder injury between monopolar and bipolar transurethral resection of bladder tumors: a population based comparison. J Urol. 2014 Nov;192(5):1355–9.
93. Xu Y, Guan W, Chen W, Xie C, Ouyang Y, Wu Y, et al. Comparing the treatment outcomes of potassium-titanyl-phosphate laser vaporization and transurethral electroresection for primary nonmuscle-invasive bladder cancer: A prospective, randomized study. Lasers Surg Med. 2015 Apr;47(4):306–11.
94. Planelles Gómez J, Olmos Sánchez L, Cardosa Benet JJ, Martínez López E, Vidal Moreno JF. Holmium YAG Photocoagulation: Safe and Economical Alternative to Transurethral Resection in Small Nonmuscle-Invasive Bladder Tumors. J Endourol. 2017;31(7):674–8.
95. Cumberbatch MGK, Foerster B, Catto JWF, Kamat AM, Kassouf W, Jubber I, et al. Repeat Transurethral Resection in Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review. Eur Urol. 2018;73(6):925–33.
96. Naselli A, Hurle R, Paparella S, Buffi NM, Lughezzani G, Lista G, et al. Role of Restaging Transurethral Resection for T1 Non-muscle invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus. 2018;4(4):558–67.
24
97. Grimm M-O, Steinhoff C, Simon X, Spiegelhalder P, Ackermann R, Vogeli TA. Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a long-term observational study. J Urol. 2003 Aug;170(2 Pt 1):433–7.
98. Divrik RT, Yildirim U, Zorlu F, Ozen H. The effect of repeat transurethral resection on recurrence and progression rates in patients with T1 tumors of the bladder who received intravesical mitomycin: a prospective, randomized clinical trial. J Urol. 2006 May;175(5):1641–4.
99. Sfakianos JP, Kim PH, Hakimi AA, Herr HW. The effect of restaging transurethral resection on recurrence and progression rates in patients with nonmuscle invasive bladder cancer treated with intravesical bacillus Calmette-Guérin. J Urol. 2014 Feb;191(2):341–5.
100. Hashine K, Ide T, Nakashima T, Hosokawa T, Ninomiya I, Teramoto N. Results of second transurethral resection for high-grade T1 bladder cancer. Urol Ann. 2016 Mar;8(1):10–5.
101. Dalbagni G, Vora K, Kaag M, Cronin A, Bochner B, Donat SM, et al. Clinical outcome in a contemporary series of restaged patients with clinical T1 bladder cancer. Eur Urol. 2009 Dec;56(6):903–10.
102. Tumour stage on re-staging transurethral resection predicts recurrence and progression-free survival of patients with high-risk non-muscle invasive... - PubMed - NCBI [Internet]. [cited 2019 Mar 31]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24940455
103. Palou J, Pisano F, Sylvester R, Joniau S, Serretta V, Larré S, et al. Recurrence, progression and cancer-specific mortality according to stage at re-TUR in T1G3 bladder cancer patients treated with BCG: not as bad as previously thought. World J Urol. 2018 Oct;36(10):1621–7.
104. Sylvester RJ, van der Meijden APM, Oosterlinck W, Witjes JA, Bouffioux C, Denis L, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol. 2006 Mar;49(3):466–465; discussion 475-477.
105. Fernandez-Gomez J, Madero R, Solsona E, Unda M, Martinez-Piñeiro L, Gonzalez M, et al. Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guerin: the CUETO scoring model. J Urol. 2009 Nov;182(5):2195–203.
106. van Rhijn BWG, Zuiverloon TCM, Vis AN, Radvanyi F, van Leenders GJLH, Ooms BCM, et al. Molecular grade (FGFR3/MIB-1) and EORTC risk scores are predictive in primary non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2010 Sep;58(3):433–41.
107. Fernandez-Gomez J, Madero R, Solsona E, Unda M, Martinez-Piñeiro L, Ojea A, et al. The EORTC tables overestimate the risk of recurrence and progression in patients with non-muscle-invasive bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guérin: external validation of the EORTC risk tables. Eur Urol. 2011 Sep;60(3):423–30.
108. Lammers RJM, Witjes WPJ, Hendricksen K, Caris CTM, Janzing-Pastors MHC, Witjes JA. Smoking status is a risk factor for recurrence after transurethral resection of non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2011 Oct;60(4):713–20.
25
109. Rink M, Xylinas E, Babjuk M, Pycha A, Karakiewicz PI, Novara G, et al. Smoking reduces the efficacy of intravesical bacillus Calmette-Guérin immunotherapy in non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2012 Dec;62(6):1204–6.
110. Rink M, Xylinas E, Babjuk M, Hansen J, Pycha A, Comploj E, et al. Impact of smoking on outcomes of patients with a history of recurrent nonmuscle invasive bladder cancer. J Urol. 2012 Dec;188(6):2120–7.
111. Crivelli JJ, Xylinas E, Kluth LA, Rieken M, Rink M, Shariat SF. Effect of smoking on outcomes of urothelial carcinoma: a systematic review of the literature. Eur Urol. 2014 Apr;65(4):742–54.
112. Grotenhuis AJ, Ebben CW, Aben KK, Witjes JA, Vrieling A, Vermeulen SH, et al. The effect of smoking and timing of smoking cessation on clinical outcome in non-muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol. 2015 Feb;33(2):65.e9-17.
113. Muller J, Grosclaude P, Lapôtre-Ledoux B, Woronoff A-S, Guizard A-V, Bara S, et al. Trends in the risk of second primary cancer among bladder cancer survivors: a population-based cohort of 10 047 patients. BJU Int. 2016;118(1):53–9.
114. Soloway MS, Masters S. Urothelial susceptibility to tumor cell implantation: influence of cauterization. Cancer. 1980 Sep 1;46(5):1158–63.
115. Pan JS, Slocum HK, Rustum YM, Greco WR, Gaeta JF, Huben RP. Inhibition of implantation of murine bladder tumor by thiotepa in cauterized bladder. J Urol. 1989 Dec;142(6):1589–93.
116. Brocks CP, Büttner H, Böhle A. Inhibition of tumor implantation by intravesical gemcitabine in a murine model of superficial bladder cancer. J Urol. 2005 Sep;174(3):1115–8.
117. Oosterlinck W, Kurth KH, Schröder F, Bultinck J, Hammond B, Sylvester R. A prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group randomized trial comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillation of epirubicin or water in single stage Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder. J Urol. 1993 Apr;149(4):749–52.
118. Sylvester RJ, Oosterlinck W, Holmang S, Sydes MR, Birtle A, Gudjonsson S, et al. Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Trials Comparing a Single Immediate Instillation of Chemotherapy After Transurethral Resection with Transurethral Resection Alone in Patients with Stage pTa-pT1 Urothelial Carcinoma of the Bladder: Which Patients Benefit from the Instillation? Eur Urol. 2016 Feb;69(2):231–44.
119. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden APM. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol. 2004 Jun;171(6 Pt 1):2186–90, quiz 2435.
120. Abern MR, Owusu RA, Anderson MR, Rampersaud EN, Inman BA. Perioperative intravesical chemotherapy in non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. J Natl Compr Canc Netw. 2013 Apr 1;11(4):477–84.
26
121. Perlis N, Zlotta AR, Beyene J, Finelli A, Fleshner NE, Kulkarni GS. Immediate post-transurethral resection of bladder tumor intravesical chemotherapy prevents non-muscle-invasive bladder cancer recurrences: an updated meta-analysis on 2548 patients and quality-of-evidence review. Eur Urol. 2013 Sep;64(3):421–30.
122. Messing EM, Tangen CM, Lerner SP, Sahasrabudhe DM, Koppie TM, Wood DP, et al. Effect of Intravesical Instillation of Gemcitabine vs Saline Immediately Following Resection of Suspected Low-Grade Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer on Tumor Recurrence: SWOG S0337 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 08;319(18):1880–8.
123. Böhle A, Leyh H, Frei C, Kühn M, Tschada R, Pottek T, et al. Single postoperative instillation of gemcitabine in patients with non-muscle-invasive transitional cell carcinoma of the bladder: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III multicentre study. Eur Urol. 2009 Sep;56(3):495–503.
124. Pode D, Alon Y, Horowitz AT, Vlodavsky I, Biran S. The mechanism of human bladder tumor implantation in an in vitro model. J Urol. 1986 Aug;136(2):482–6.
125. Böhle A, Jurczok A, Ardelt P, Wulf T, Ulmer AJ, Jocham D, et al. Inhibition of bladder carcinoma cell adhesion by oligopeptide combinations in vitro and in vivo. J Urol. 2002 Jan;167(1):357–63.
126. Gofrit ON, Pode D, Pizov G, Zorn KC, Katz R, Duvdevani M, et al. The natural history of bladder carcinoma in situ after initial response to bacillus Calmette-Gúerin immunotherapy. Urol Oncol. 2009 Jun;27(3):258–62.
127. Oddens JR, van der Meijden APM, Sylvester R. One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta, T1 bladder cancer patients. Is it always safe? Eur Urol. 2004 Sep;46(3):336–8.
128. Elmamoun MH, Christmas TJ, Woodhouse CRJ. Destruction of the bladder by single dose Mitomycin C for low-stage transitional cell carcinoma (TCC)--avoidance, recognition, management and consent. BJU Int. 2014 May;113(5b):E34-38.
129. Tolley DA, Parmar MK, Grigor KM, Lallemand G, Benyon LL, Fellows J, et al. The effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of follow up. J Urol. 1996 Apr;155(4):1233–8.
130. Huncharek M, McGarry R, Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy on recurrence rate of recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder: results of a meta-analysis. Anticancer Res. 2001 Feb;21(1B):765–9.
131. Böhle A, Bock PR. Intravesical bacille Calmette-Guérin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology. 2004 Apr;63(4):682–6; discussion 686-687.
132. Sylvester RJ, van der MEIJDEN APM, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2002 Nov;168(5):1964–70.
27
133. Malmström P-U, Sylvester RJ, Crawford DE, Friedrich M, Krege S, Rintala E, et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2009 Aug;56(2):247–56.
134. Sylvester RJ, Brausi MA, Kirkels WJ, Hoeltl W, Calais Da Silva F, Powell PH, et al. Long-term efficacy results of EORTC genito-urinary group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guérin, and bacillus Calmette-Guérin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2010 May;57(5):766–73.
135. Shang PF, Kwong J, Wang ZP, Tian J, Jiang L, Yang K, et al. Intravesical Bacillus Calmette-Guérin versus epirubicin for Ta and T1 bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11;(5):CD006885.
136. Bosschieter J, Nieuwenhuijzen JA, van Ginkel T, Vis AN, Witte B, Newling D, et al. Value of an Immediate Intravesical Instillation of Mitomycin C in Patients with Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Prospective Multicentre Randomised Study in 2243 patients. Eur Urol. 2018;73(2):226–32.
137. Bouffioux C, Kurth KH, Bono A, Oosterlinck W, Kruger CB, De Pauw M, et al. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: results of 2 European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and short-term versus long-term treatment. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group. J Urol. 1995 Mar;153(3 Pt 2):934–41.
138. Kaasinen E, Rintala E, Hellström P, Viitanen J, Juusela H, Rajala P, et al. Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma. Eur Urol. 2002 Aug;42(2):167–74.
139. Sylvester RJ, Oosterlinck W, Witjes JA. The schedule and duration of intravesical chemotherapy in patients with non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol. 2008 Apr;53(4):709–19.
140. Bosschieter J, Nieuwenhuijzen JA, Vis AN, van Ginkel T, Lissenberg-Witte BI, Beckers GMA, et al. An immediate, single intravesical instillation of mitomycin C is of benefit in patients with non-muscle-invasive bladder cancer irrespective of prognostic risk groups. Urol Oncol. 2018;36(9):400.e7-400.e14.
141. Au JL, Badalament RA, Wientjes MG, Young DC, Warner JA, Venema PL, et al. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst. 2001 Apr 18;93(8):597–604.
142. Giesbers AA, Van Helsdingen PJ, Kramer AE. Recurrence of superficial bladder carcinoma after intravesical instillation of mitomycin-C. Comparison of exposure times. Br J Urol. 1989 Feb;63(2):176–9.
28
143. Kuroda M, Niijima T, Kotake T, Akaza H, Hinotsu S, 6th Trial of the Japanese Urological Cancer Research Group. Effect of prophylactic treatment with intravesical epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer--The 6th Trial of the Japanese Urological Cancer Research Group (JUCRG): a randomized trial of intravesical epirubicin at dose of 20mg/40ml, 30mg/40ml, 40mg/40ml. Eur Urol. 2004 May;45(5):600–5.
144. Arends TJH, van der Heijden AG, Witjes JA. Combined chemohyperthermia: 10-year single center experience in 160 patients with nonmuscle invasive bladder cancer. J Urol. 2014 Sep;192(3):708–13.
145. Arends TJH, Nativ O, Maffezzini M, de Cobelli O, Canepa G, Verweij F, et al. Results of a Randomised Controlled Trial Comparing Intravesical Chemohyperthermia with Mitomycin C Versus Bacillus Calmette-Guérin for Adjuvant Treatment of Patients with Intermediate- and High-risk Non-Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol. 2016;69(6):1046–52.
146. Di Stasi SM, Giannantoni A, Giurioli A, Valenti M, Zampa G, Storti L, et al. Sequential BCG and electromotive mitomycin versus BCG alone for high-risk superficial bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006 Jan;7(1):43–51.
147. Shelley MD, Kynaston H, Court J, Wilt TJ, Coles B, Burgon K, et al. A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guérin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer. BJU Int. 2001 Aug;88(3):209–16.
148. Han RF, Pan JG. Can intravesical bacillus Calmette-Guérin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology. 2006 Jun;67(6):1216–23.
149. Shelley MD, Wilt TJ, Court J, Coles B, Kynaston H, Mason MD. Intravesical bacillus Calmette-Guérin is superior to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high-risk superficial bladder cancer: a meta-analysis of randomized trials. BJU Int. 2004 Mar;93(4):485–90.
150. Böhle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 2003 Jan;169(1):90–5.
151. Duchek M, Johansson R, Jahnson S, Mestad O, Hellström P, Hellsten S, et al. Bacillus Calmette-Guérin is superior to a combination of epirubicin and interferon-alpha2b in the intravesical treatment of patients with stage T1 urinary bladder cancer. A prospective, randomized, Nordic study. Eur Urol. 2010 Jan;57(1):25–31.
152. Järvinen R, Kaasinen E, Sankila A, Rintala E, FinnBladder Group. Long-term efficacy of maintenance bacillus Calmette-Guérin versus maintenance mitomycin C instillation therapy in frequently recurrent TaT1 tumours without carcinoma in situ: a subgroup analysis of the prospective, randomised FinnBladder I study with a 20-year follow-up. Eur Urol. 2009 Aug;56(2):260–5.
153. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017 Jan;67(1):7–30.
29
154. Babjuk M, Böhle A, Burger M, Capoun O, Cohen D, Compérat EM, et al. EAU Guidelines on Non-Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder: Update 2016. Eur Urol. 2017;71(3):447–61.
155. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, Kaasinen E, Böhle A, Palou-Redorta J, et al. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2008 Aug;54(2):303–14.
156. Holmäng S, Ströck V. Should follow-up cystoscopy in bacillus Calmette-Guérin-treated patients continue after five tumour-free years? Eur Urol. 2012 Mar;61(3):503–7.
157. Matsumoto K, Kikuchi E, Horiguchi Y, Tanaka N, Miyajima A, Nakagawa K, et al. Late recurrence and progression in non-muscle-invasive bladder cancers after 5-year tumor-free periods. Urology. 2010 Jun;75(6):1385–90.
158. Vartolomei MD, Kiss B, Vidal A, Burkhard F, Thalmann GN, Roth B. Long-term results of a prospective randomized trial assessing the impact of re-adaptation of the dorsolateral peritoneal layer after extended pelvic lymph node dissection and cystectomy. BJU International. 2016;117(4):618–28.
159. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, Montie JE, Gottesman JE, Lowe BA, et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol. 2000 Apr;163(4):1124–9.
160. Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G, Malmström P-U, Stöckle M, Sternberg C, et al. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol. 2002 Feb;41(2):105–12.
161. De Berardinis E, Busetto GM, Antonini G, Giovannone R, Gentile V. T1G3 high-risk NMIBC (non-muscle invasive bladder cancer): conservative treatment versus immediate cystectomy. Int Urol Nephrol. 2011 Dec;43(4):1047–57.
162. Gårdmark T, Bladström A, Hellsten S, Malmström P-U, Members Of The Swedish National Bladder Cancer Registry. Analysis of clinical characteristics, management and survival of patients with Ta T1 bladder tumours in Sweden between 1997 and 2001. Scand J Urol Nephrol. 2006;40(4):276–82.
163. Hernández V, Llorente C, de la Peña E, Pérez-Fernández E, Guijarro A, Sola I. Long-term oncological outcomes of an active surveillance program in recurrent low grade Ta bladder cancer. Urol Oncol. 2016 Apr;34(4):165.e19-23.
164. Yoo KH, Lim TJ, Chang S-G. Monthly intravesical bacillus Calmette-Guérin maintenance therapy for non-muscle-invasive bladder cancer: 10-year experience in a single institute. Exp Ther Med. 2012 Feb;3(2):221–5.
165. Cheng CW, Chan SFP, Chan LW, Chan CK, Ng CF, Cheung HY, et al. Twelve-year follow up of a randomized prospective trial comparing bacillus Calmette-Guerin and epirubicin as adjuvant therapy in superficial bladder cancer. Int J Urol. 2005 May;12(5):449–55.
30
166. Davis JW, Sheth SI, Doviak MJ, Schellhammer PF. Superficial bladder carcinoma treated with bacillus Calmette-Guerin: progression-free and disease specific survival with minimum 10-year followup. J Urol. 2002 Feb;167(2 Pt 1):494–500; discussion 501.
167. Librenjak D, Situm M, Vrdoljak E, Milostić K, Gotovac J. Results of long-term follow-up of patients with superficial bladder carcinoma treated with intravesically applied bacillus Calmette-Guerin vaccine according to the schedule of 6 weekly + 6 monthly instillations. Urol Oncol. 2012 Jun;30(3):259–65.
168. Weizer AZ, Tallman C, Montgomery JS. Long-term outcomes of intravesical therapy for non-muscle invasive bladder cancer. World J Urol. 2011 Feb;29(1):59–71.
169. Koie T, Ohyama C, Hosogoe S, Yamamoto H, Imai A, Hatakeyama S, et al. Oncological outcomes of a single but extensive transurethral resection followed by appropriate intra-vesical instillation therapy for newly diagnosed non-muscle-invasive bladder cancer. Int Urol Nephrol. 2015 Sep;47(9):1509–14.
170. Gårdmark T, Jahnson S, Wahlquist R, Wijkström H, Malmström P-U. Analysis of progression and survival after 10 years of a randomized prospective study comparing mitomycin-C and bacillus Calmette-Guérin in patients with high-risk bladder cancer. BJU Int. 2007 Apr;99(4):817–20.
171. Gupta SK, Parr NJ. Outcome of very large superficial bladder tumours: a 10-year experience. Scand J Urol Nephrol. 2008;42(3):243–8.
172. Kobayashi H, Kikuchi E, Mikami S, Maeda T, Tanaka N, Miyajima A, et al. Long term follow-up in patients with initially diagnosed low grade Ta non-muscle invasive bladder tumors: tumor recurrence and worsening progression. BMC Urol. 2014 Jan 8;14:5.
173. Starke N, Singla N, Haddad A, Lotan Y. Long-term outcomes in a high-risk bladder cancer screening cohort. BJU Int. 2016 Apr;117(4):611–7.
174. Herr HW. Age and outcome of superficial bladder cancer treated with bacille Calmette-Guérin therapy. Urology. 2007 Jul;70(1):65–8.
175. Alvarez A, Lokeshwar VB. Bladder cancer biomarkers: current developments and future implementation. Curr Opin Urol. 2007 Sep;17(5):341–6.
176. Martha O, Porav-Hodade D, Bălan D, Tătaru OS, Sin A, Chibelean CB, et al. Easily Available Blood Test Neutrophil-To-Lymphocyte Ratio Predicts Progression in High-Risk Non-Muscle Invasive Bladder Cancer. Revista Romana de Medicina de Laborator. 2019 Mar 31;25(2):181–9.
177. Tang X, Du P, Yang Y. The clinical use of neutrophil-to-lymphocyte ratio in bladder cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Oncol. 2017 Oct;22(5):817–25.
178. Low VJ, Wang D, Abel PD. Survival of patients with bladder cancer from a UK hospital: a 10-year follow-up study. BJU Int. 2010 Jun;105(12):1667–71.
179. Rieken M, Xylinas E, Kluth L, Crivelli JJ, Chrystal J, Faison T, et al. Long-term cancer-specific outcomes of TaG1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2014 Jan;65(1):201–9.
31
180. Baranyi M, Lippai M, Szatmári Z. [Role of the stroma in the initiation and progression of tumors]. Orv Hetil. 2015 Nov 8;156(45):1816–23.
181. Vartolomei MD, Mathieu R, Margulis V, Karam JA, Rouprêt M, Lucca I, et al. Promising role of preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients treated with radical nephroureterectomy. World J Urol. 2017 Jan;35(1):121–30.
182. Stotz M, Gerger A, Eisner F, Szkandera J, Loibner H, Ress AL, et al. Increased neutrophil-lymphocyte ratio is a poor prognostic factor in patients with primary operable and inoperable pancreatic cancer. Br J Cancer. 2013 Jul 23;109(2):416–21.
183. de Martino M, Pantuck AJ, Hofbauer S, Waldert M, Shariat SF, Belldegrun AS, et al. Prognostic impact of preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio in localized nonclear cell renal cell carcinoma. J Urol. 2013 Dec;190(6):1999–2004.
184. Mbeutcha A, Rouprêt M, Kamat AM, Karakiewicz PI, Lawrentschuk N, Novara G, et al. Prognostic factors and predictive tools for upper tract urothelial carcinoma: a systematic review. World J Urol. 2017 Mar;35(3):337–53.
185. Mathieu R, Vartolomei MD, Mbeutcha A, Karakiewicz PI, Briganti A, Roupret M, et al. Urothelial cancer of the upper urinary tract: emerging biomarkers and integrative models for risk stratification. Minerva Urol Nefrol. 2016 Aug;68(4):381–95.
186. Lucca I, Jichlinski P, Shariat SF, Rouprêt M, Rieken M, Kluth LA, et al. The Neutrophil-to-lymphocyte Ratio as a Prognostic Factor for Patients with Urothelial Carcinoma of the Bladder Following Radical Cystectomy: Validation and Meta-analysis. Eur Urol Focus. 2016 Apr;2(1):79–85.
187. Mathieu R, Lucca I, Rouprêt M, Briganti A, Shariat SF. The prognostic role of lymphovascular invasion in urothelial carcinoma of the bladder. Nat Rev Urol. 2016;13(8):471–9.
188. Vartolomei MD, Ferro M, Cantiello F, Lucarelli G, Di Stasi S, Hurle R, et al. Validation of Neutrophil-to-lymphocyte Ratio in a Multi-institutional Cohort of Patients With T1G3 Non-muscle-invasive Bladder Cancer. Clin Genitourin Cancer. 2018;16(6):445–52.
189. Vartolomei MD, Porav-Hodade D, Ferro M, Mathieu R, Abufaraj M, Foerster B, et al. Prognostic role of pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) in patients with non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC): A systematic review and meta-analysis. Urol Oncol. 2018;36(9):389–99.
190. Balan D, Martha O, Chibelean CB, Tataru S, Voidezan S, Sin A, et al. Comparison of 10-year overall survival between patients with G1 and G2 grade Ta bladder tumors. Medicine (Baltimore). 2018 Apr;97(16):e0522.
191. Celik O, Akand M, Keskin MZ, Yoldas M, Ilbey YO. Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) may be predictive of pathologic stage in patients with bladder cancer larger than 3 cm. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(4):652–6.
32
192. Mano R, Baniel J, Shoshany O, Margel D, Bar-On T, Nativ O, et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts progression and recurrence of non-muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol. 2015 Feb;33(2):67.e1-7.
193. Schulz GB, Grimm T, Buchner A, Jokisch F, Grabbert M, Schneevoigt B-S, et al. Prognostic Value of the Preoperative Platelet-to-leukocyte Ratio for Oncologic Outcomes in Patients Undergoing Radical Cystectomy for Bladder Cancer. Clin Genitourin Cancer. 2017;15(6):e915–21.
194. Dai J, Tang K, Xiao W, Yu G, Zeng J, Li W, et al. Prognostic significance of C-reactive protein in urological cancers: a systematic review and meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(8):3369–75.
195. Gierth M, Mayr R, Aziz A, Krieger S, Wullich B, Pycha A, et al. Preoperative anemia is associated with adverse outcome in patients with urothelial carcinoma of the bladder following radical cystectomy. J Cancer Res Clin Oncol. 2015 Oct;141(10):1819–26.
196. Mártha, Orsolya, Daniel Balan, Daniel Porav-Hodade, Emőke Drágus, Mihai Dorin Vartolomei, Călin Bogdan Chibelean, Angela Borda, Ákos Pytel, and Olivér Árpád Vida. “The Role of Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Patients with PTa Non-Muscle Invasive Bladder Cancer.” Revista Romana de Medicina de Laborator 28, no. 1 (January 1, 2020): 29–38. https://doi.org/10.2478/rrlm-2020-0001.
33
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Örök hálával tartozom Dr.Mártha Orsolya professzornőnek, aki megszerettette velem az urológiát és akinek támogatása, odafigyelése nélkül PhD munkám nem készíthettem volna el. Óriási köszönet Dr.Pytel Ákos adjunktus úrnak, amiért lehetővé tette, támogatta és felügyelte tudományos munkámat a PhD képzés folyamán. Külön köszönet illeti Dr. Vartolomei Mihai Dorin adjunktus urat, aki már diákkorom óta támogatta és segítette tudományos munkámat. Szavakba nem önthető köszönet illeti meg szüleimet, Balan Dorel-t és Balan Enikőt, valamint testvéremet, Dr. Balan Robert-et határt nem ismerő támogatásaikért, szeretetükért. Köszönöm feleségemnek, Dr. Balan-Bernstein Noeminek, amiért mindig mellettem volt, támogatott és bíztatott.