ACTUALIZACION EN DM TIPO 2 Módulo 1 - Fisiopatología de la diabetes tipo 2: conceptos actuales y su implicación en el tratamiento

I. INTRODUCCIÓNLa diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la forma más frecuente de diabetes en los seres humanos. Se considera que es el resultado de una combinación de factores que alteran la función secretora de la célula b así como la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina (Fig. 1). Pese a la importancia de la resistencia a la insulina como fase de inicio de la aparición de la diabetes, la evidencia científica de los últimos años demuestra cada vez más el papel central de la disfunción de la célula b en la aparición y avance de la diabetes. Reducir la masa de células productoras de insulina así como hallar mecanismos causales es un reto para la investigación actual. Los estudios en islotes pancreáticos procedentes de pacientes diabéticos demuestran cambios cuantitativos y cualitativos en los defectos en la secreción de insulina como respuesta a la glucosa y otros secretagogos. Cada vez hay más investigaciones acerca del impacto del genotipo sobre la supervivencia de la célula b. Los factores adquiridos o ambientales, la glucotoxicidad, la lipotoxicidad y las fibras de amiloide cumplen una función esencial en la supervivencia y función de la célula b. Incluso las nuevas intervenciones terapéuticas en el futuro ayudarían a mejorar la función pancreática y retrasar la pérdida de la masa celular b. En este módulo resumiremos los aspectos genéticos y moleculares de interés para conocer la patogenia de la diabetes, con especial atención en la disfunción de la célula b y la implicación del tejido adiposo en la relación existente entre diabetes y obesidad.

II. Disfunción de la célula β en la diabetes tipo 2

Aunque es frecuente que la obesidad conduzca a la resistencia a la insulina, sólo en una parte de los pacientes con obesidad y resistencia a la insulina aparece diabetes tipo 2. Tanto en modelos animales como en humanos, el factor desencadenante es la disfunción de la célula b, que supone un descenso de la masa celular b y un deterioro en sus funciones, como la secreción de insulina estimulada por glucosa.

 En todos los mamíferos, incluidos los humanos, la secreción de insulina posprandial está controlada por señales nutricionales y hormonales, aunque el regulador más importante es la glucosa. Otros secretagogos, como los ácidos grasos libres, los aminoácidos o la incretina péptido tipo 1 similar al glucagón (en inglés, GLP-1) actúan como potenciadores, requiriendo un umbral de estimulación de los niveles de glucosa en el torrente sanguíneo, antes de que sus efectos se desencadenen. Entender la naturaleza de todas las señales derivadas de la glucosa para la secreción de insulina (los desencadenantes y los potenciadores) es esencial para conocer mejor la disfunción de la célula b en la diabetes y para desarrollar nuevos tratamientos farmacológicos que la corrijan. SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA PARA EL FALLO DE LA CÉLULA BLos antecedentes genéticos permiten determinar una susceptibilidad de las células b para descompensarse y favorecer la aparición de la diabetes tipo 2. Este fenómeno se ha demostrado en modelos con ratones. En humanos, diversas formas de aparición de diabetes adulta en la población juvenil (en inglés, MODY) suelen considerarse una subclase de la diabetes tipo 2. Se trata de enfermedades monogénicas que implican mutaciones en genes que expresan importantes factores de transcripción de la célula b; de proteínas metabólicas reguladoras, como el factor nuclear hepático 4 alfa (en inglés, HNF4-alfa), que produce MODY tipo 1 (MODY-1); del gen de la enzima glucocinasa (MODY-2), y de los genes involucrados en el desarrollo pancreático HOX-1 y PDX1 (MODY-4). Estas enfermedades se caracterizan por un desajuste de la secreción de insulina en respuesta a la glucosa y por la aparición de diabetes a una edad temprana, pero sólo representan 1-2% de la población mundial con diabetes tipo 2. Se sugiere que la típica diabetes tipo 2 asociada a obesidad que se da en el resto de población es poligénica; es decir, que puede ocurrir por un compendio de variaciones genéticas que confieren un aumento de la susceptibilidad a factores ambientales, como la sobrenutrición, la obesidad, el sedentarismo y el estrés. Evidencias recientes sugieren que la disfunción de la célula b ocurre como consecuencia de la combinación de una sobrecarga metabólica, estrés oxidativo, aumento de la tasa de muerte celular por apoptosis y pérdida de expresión de los componentes básicos de la maquinaria secretora de insulina. En la actualidad, estamos cada vez más cerca de identificar polimorfismos genéticos específicos de predisposición a la diabetes más común en la población general (Cuadro).

EL GENOMA DE LA DIABETES TIPO 2: MITO Y REALIDADCon frecuencia, la DM2 se asocia a la obesidad, y se acepta como paradigma que un exceso calórico junto a factores genéticos de predisposición pueden favorecer la resistencia a la insulina, considerada un determinante de la enfermedad. Sin lugar a dudas, la última novedad científica es considerar que la célula b es clave en la transición desde la obesidad con resistencia a la insulina hasta la DM2, y en este sentido, el genoma de la diabetes tipo 2 reconoce como genes candidatos, en su mayoría, a los implicados en la plasticidad y la función de la masa celular b (1,2). En un futuro, el genoma de la diabetes nos permitirá hacer un diagnóstico etiopatogénico de la diabetes mellitus, como se venía haciendo con las diabetes monogénicas (MODY). Secuenciar el genoma de la DM2 aún es muy costoso y lleva tiempo, pero en pocos años su costo será razonable y el tiempo de análisis no será mayor que el de determinar un patrón hormonal en cualquier enfermedad de base endocrinológica. La ventaja de disponer de un diagnóstico etiopatogénico va a ser doble. Por una parte, permite diagnosticar el riesgo de la enfermedad y por otra, facilitar el tratamiento más causal. No cabe ninguna duda de que el diagnóstico genómico abre un amplio campo de expectativas. Sólo se debe recordar el gran beneficio que reciben los niños con diabetes por mutaciones en el receptor de sulfonilureas, o de los canales de potasio, cuando son tratados con fármacos con diana terapéutica en estas estructuras. De ahí a la aplicación de la farmacogenómica hay sólo un paso.LA FUNCIÓN DEL SUSTRATO DEL RECEPTOR DE LA INSULINA 2 EN LA SUPERVIVENCIA DE LA CÉLULA BEl aumento de apoptosis de la célula b (3) es un factor importante que contribuye a la pérdida de masa celular y al inicio de la diabetes. El descubrimiento del sustrato receptor de la insulina tipo 2 (en inglés, IRS-2) como molécula clave de señalización de insulina y que además favorece el crecimiento de la célula b ha dado lugar a un interesante campo de investigación. El IRS-2 pertenece a una familia de proteincinasas cuya inhibición en modelos de animales transgénicos conduce al desarrollo de una importante resistencia insulínica en el hígado y otros tejidos periféricos, con lo cual la vía de IRS-2 va a ser clave en el tenue balance entre la masa efectiva celular b y la resistencia a la insulina. Por el contrario, en modelos animales donde se hiperexpresa IRS-2, se observa un aumento de la replicación, neogénesis y supervivencia de la célula b. En cambio, la disminución de la expresión de IRS-2 conduce a la apoptosis. En este sentido, la integridad de IRS-2 es crítica para que se mantenga la masa celular b. Se desconocen los mecanismos por los cuales IRS-2 se inactiva en la diabetes tipo 2, pero en parte esto se atribuye a factores que aumentan su fosforilación como la hiperglucemia crónica, a través de la activación de la diana mamífera de la rapamicina (en inglés, mTOR), y la hiperlipidemia crónica, a través de la activación de proteincinasas C. Asimismo, algunas citocinas inflamatorias y factores metabólicos de estrés celular como la producción de especies de oxígeno reactivo (en inglés, ROS) pueden reducir e inactivar los niveles de IRS-2, con la consecuencia de apoptosis celular (4).SOBRECARGA METABÓLICA EN LAS CÉLULAS BLa disfunción parcial de la célula b pancreática provoca no sólo hiperglucemia (criterio único de diagnóstico de la diabetes), sino también otros trastornos metabólicos importantes, como el aumento de la producción hepática de glucosa y las alteraciones en la homeostasis de los ácidos grasos, los triglicéridos y las lipoproteínas. Estos trastornos PER SE perjudican el propio islote pancreático (fenómeno de glucolipotoxicidad) y aceleran la propia historia natural de la enfermedad (5).

 La exposición crónica de los islotes pancreáticos a niveles elevados de nutrientes induce una disfunción de la célula b y, finalmente, desencadena su destrucción. La exposición de islotes aislados de roedores a concentraciones elevadas de glucosa durante varios días aumenta la secreción basal de insulina, pero anula la secreción aguda en respuesta al estímulo de glucosa. De manera similar, los pacientes con diabetes tipo 2 carecen de la primera fase de secreción de insulina, y algunas investigaciones han demostrado su recuperación tras un período de normalización de la glucemia. Por otro lado, la exposición de islotes pancreáticos a niveles elevados de ácidos grasos también afecta la respuesta de secreción de insulina, siempre que los islotes estén cultivados con unas concentraciones elevadas de lípidos similares a las de la glucosa. Estos hallazgos crearon el concepto de disfunción de la célula b como consecuencia del fenómeno de la glucolipotoxicidad, más que por la exposición de un solo nutriente. En este modelo de islotes cultivados, la glucosa aumenta los niveles de malonil –CoA, lo que conduce a una inhibición de carnitina-palmitoiltransferasa-1 y de la oxidación de ácidos grasos. En consecuencia, se produce una acumulación y desviación de los metabolitos lipídicos en productos citosólicos, como las ceramidas o los lípidos esterificados, similares a lo descrito en los órganos diana, donde se producen los mecanismos de resistencia a la insulina. Sin embargo, otros estudios más recientes sugieren que los efectos dañinos de los ácidos grasos sobre la función de la célula b pueden ser consecuencia más del aumento de la oxidación de estos que de su descenso. En definitiva, se necesitan más datos para elucidar los mecanismos fisiopatológicos de la glucolipotoxicidad (Fig. 2).

LAS VÍAS DE ESTRÉS DEL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO Y LA DISFUNCIÓN DE LAS CÉLULAS B

Los mecanismos que aumentan la tasa de muerte de las células b por apoptosis y disminuyen su masa celular en la diabetes tipo 2 no se conocen lo suficiente. Sin embargo, recientemente se han revelado algunos datos clave (6,7). El estrés del retículo endoplásmico (RE) podría tener una gran influencia. La proteincinasa PERK es un importante regulador de la translación proteica en células de mamíferos debido a que fosforila e inhibe el inicio de la traslación eucariótica del factor 2a (eIF-2a). La regulación de PERK-elF2a permite relacionar el estrés de RE con el control de la translación de proteínas. En modelos de ratones con ausencia total de PERK se observa una disfunción profunda de la célula b y una diabetes grave, mientras que los ratones con una mutación en el sitio donde PERK fosforila eIF2a tienen menos células b y son diabéticos como resultado de una deficiencia de insulina. Aunque no se han descrito mutaciones en PERK o en otros componentes del RE en humanos, los estudios en ratones sugieren que la exposición crónica de los islotes a elevadas concentraciones de nutrientes provoca una pérdida gradual de la función de las células pancreáticas. La ingestión excesiva de calorías incrementa la biosíntesis y la secreción de insulina. La demanda biosintética sobrecarga la capacidad propia del RE que es el plegamiento de proteínas. Como el RE es incapaz de plegar las proteínas apropiadamente, aparece la denominada respuesta a las proteínas desdobladas (en inglés, UPR), que principalmente activa PERK, lo que inhibe la traslación proteica. La pérdida de capacidad del RE de plegar adecuadamente las proteínas es una hipótesis atractiva que explica en parte el fenómeno de glucolipotoxicidad y que también se enlaza con la activación de las vías de las caspasas efectoras de los mecanismos de apoptosis celular.PAPEL DE LAS FIBRILLAS DE AMILOIDE EN LA DISFUNCIÓN DE LA CÉLULA BFinalmente, la deposición de fibrillas tóxicas de amiloide puede ser otro mecanismo que relaciona la sobrenutrición e hiperestimulación de la célula b hacia su posible descompensación y disfunción. En general, las secciones de islotes provenientes de necropsias de pacientes con diabetes tipo 2 contienen depósitos de amiloide, compuestos principalmente por el péptido denominado amilina o polipéptido amiloide de los islotes (en inglés, IAPP) (Fig. 3). La amilina es una hormona pancreática que se localiza, se sintetiza y se secreta juntamente con la insulina. En humanos, primates y gatos tiene una propensión a generar fibrillas de amiloide debido a la hidrofobicidad de la secuencia de aminoácidos 20-29 de la proteína. En cambio, los roedores tienen una secuencia distinta en esta región y por ello la amilina de los roedores no forma depósitos con fibrillas de amiloide. Además, investigaciones recientes en ratones transgénicos que sobreexpresan la amilina humana han desarrollado una patología en el islote similar a la diabetes humana. En otras observaciones recientes, la sobreexpresión de amilina humana aumentó la tasa de apoptosis de la célula b y disminuyó la primera fase de secreción de insulina y de la masa celular, lo que desencadenó la intolerancia a la glucosa y la posterior diabetes. Una hipótesis atractiva que surge de distintas investigaciones es que el efecto tóxico producido por las fibras de amilina podría actuar en conjunto con la alteración de la respuesta de secreción de insulina que induce la sobrecarga metabólica (glucolipotoxicidad) y el estrés de RE, lo que crea una “tormenta perfecta” que originaría la descompensación de la célula b (8,9) (Fig. 4).

III. Mecanismos de resistencia a la insulinaUna noción con mucha aceptación científica es que la resistencia a la insulina es consecuencia directa de la obesidad, debido a la exposición de los tejidos a nutrientes de alto valor calórico, lo que causa la acumulación de subproductos metabólicos tóxicos. Investigaciones recientes indican la existencia de otros factores de posible significación,

entre ellos, las redes de comunicación entre órganos mediadas por hormonas peptídicas y moléculas inflamatorias (citocinas) y la activación de vías intracelulares de respuesta al estrés celular. LA OBESIDAD COMO DESENCADENANTE DE LA DIABETES La obesidad es uno de los vehículos más eficientes hacia la frontera de la diabetes. En las últimas décadas, los cambios en la calidad y cantidad de alimentos ingeridos junto con la disminución de la actividad física han incrementado la prevalencia de obesidad, y por añadidura, la de diabetes tipo 2. El sobrepeso y la obesidad favorecen la diabetes, así como el tabaco favorece el cáncer de pulmón. Existe evidencia de que 60% de los casos de diabetes pueden imputarse al incremento de peso. Esta estrecha relación entre diabetes y acumulación de tejido adiposo, en especial alrededor de las vísceras, no es sólo patrimonio de la población adulta, sino que también se observa cada vez más en la población infantil y juvenil: en algunos países la diabetes asociada a la obesidad con características similares a la diabetes tipo 2 representa el 80% de los casos de diabetes registrados por pediatras. Pese a que existen datos epidemiológicos que avalan esta directa relación entre diabetes y obesidad, todavía no se sabe bien por qué las personas obesas tienen mayor riesgo de diabetes. Se ha sugerido que las hormonas y nutrientes que regulan la producción hepática de glucosa también actúan sobre el sistema nervioso central, en los circuitos que regulan la ingesta calórica y el aumento de peso. La acumulación de grasa corporal es regulada por un complejo sistema neuroendocrino que emite señales a dianas específicas del sistema nervioso central a través de cambios en distintos péptidos, en especial la insulina y la leptina. Cabe señalar que el descubrimiento de la leptina, a fines del siglo XX, revolucionó el concepto que se tenía del tejido graso como depósito para almacenar energía que el organismo podía utilizar cuando la necesitara.Los sustratos energéticos, como la glucosa y los lípidos, también regulan la actividad neuronal del hipotálamo, y en sincronía con las adipocinas y hormonas regulan la ingesta calórica y el consumo de energía en distintas situaciones fisiológicas y patológicas. A partir de ello, surge la teoría de que la causa de la obesidad es un trastorno en los circuitos neuronales que regulan la acumulación, el almacenamiento y el gasto de energía. Las concentraciones de glucosa son reguladas por una compleja interrelación entre su absorción por el tubo digestivo y su producción por el hígado, y su utilización y metabolismo a través de un abanico de tejidos dependientes y no dependientes de la insulina. Las personas con obesidad son más resistentes a los efectos de la insulina, lo que disminuye la captación de glucosa en los tejidos diana y altera su producción hepática. Cuando las células b pancreáticas de los obesos no pueden adaptarse a la pérdida de sensibilidad de los tejidos diana, aumentando la producción de insulina, aparece intolerancia a la insulina y, en consecuencia, diabetes. EL TEJIDO ADIPOSO COMO ÓRGANO SECRETOR: ADIPOCINAS Y RESISTENCIA A

LA INSULINA El papel del tejido adiposo como órgano secretor de hormonas se consolida con el descubrimiento de la leptina (10), proteína segregada por el adipocito, cuya deficiencia causa obesidad mórbida y diabetes. Es más, algunos especialistas sostienen que la leptina es un sensor específico en la regulación del peso, dato apoyado por abundantes ejemplos de la literatura. Así, cuando aumenta la cantidad de masa grasa, aumenta la

secreción de leptina. La señal llega al hipotálamo, donde, a través de un proceso de fosforilación en el que están implicados factores como JAK y STAT, se regula la disminución en la ingesta mediante la aparición de saciedad. Asimismo, estimula la actividad simpática a través de vías adrenérgicas y aumenta la termogénesis. Estos mecanismos facilitarán un retorno a un peso normal. En condiciones opuestas, cuando existe un adelgazamiento con disminución de masa grasa, se liberará menos leptina. Se inhibirán los circuitos señalados, se estimulará el apetito, se disminuirá la actividad simpática y se reducirá la producción de calor. En consecuencia, el ahorro de energía, a la vez que el aumento del mayor aporte, facilitará la recuperación de peso. Hay resultados que sugieren otras dianas de acción para la leptina, algunas de gran interés, como el propio efecto de la leptina sobre la célula b pancreática productora de insulina. Hoy sabemos que el tejido adiposo no sólo segrega leptina, sino también factores diversos a los que en conjunto llamamos citocinas, entre ellas, adiponectina, resistina, proteína ligadora de retinoides 4 (RBP-4) y otras ya clásicas descritas en la inflamación, como las interleucinas (IL), en especial la IL-6 y la IL-1b, y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa) (11).

 El tejido adiposo también es glucosensor: puede detectar un descenso de la captación de glucosa por el músculo y, en respuesta, segregar adipocinas, como RBP-4. La RBP-4 aumenta la producción hepática de glucosa y limita su captación por el músculo, lo que favorece la hiperglucemia. El funcionamiento de RBP-4 es motivo de debate. Se sabe que RBP-4 puede afectar el metabolismo de la glucosa y así modificar la actividad del heterodímero formado por el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (en inglés, PPAR-gamma) y receptores X de ácido retinoico (en inglés, RXR). En cualquier caso, se trata de una adipocina clave para mantener la homeostasis de la glucosa, y estaría implicada de forma directa o indirecta en el proceso de resistencia a la insulina, que desde la obesidad conduce a la diabetes tipo 2.

 La visfatina es una adipocina recientemente descrita cuyo mecanismo de acción también relaciona obesidad con diabetes. Como la insulina, la visfatina favorece la fosforilación de varias proteínas clave en la señalización, como IRS-1 e IRS-2. Las concentraciones circulantes de visfatina no cambian con el ayuno o la ingesta. Las personas con diabetes tipo 2 presentan concentraciones elevadas de visfatina. Es probable que estas tengan un papel paracrino, pero que de una u otra manera compitan con la insulina por unas vías similares de señalización. Por ello, se considera que la reducción de las concentraciones de visfatina en personas diabéticas obesas mejoraría la resistencia a la insulina. Algo que hasta la fecha no es más que una hipótesis, pero que sería un argumento más de la relación entre tejido adiposo, acumulación de grasa, resistencia a la insulina y diabetes mellitus.  En la obesidad, la secreción de adipocinas es anómala o está mal regulada. Contribuye a la aparición de diabetes y de una de las complicaciones más graves de la obesidad y la diabetes, la enfermedad cardiovascular, mediada por una inflamación endotelial. El concepto de inflamación y tejido adiposo es de gran interés y está relacionado no sólo con la actividad del propio adipocito, sino también con la del estroma.

 SOBRECARGA METABÓLICA EN EL HÍGADO Y EN EL MÚSCULO Una teoría popular de la resistencia hepática a la insulina inducida por lípidos es que algunas especies de lípidos se acumulan como resultado de una alteración en la oxidación de ácidos grasos. Se acumulan productos citosólicos en forma de diacilgliceroles (DAG), ceramidas y triglicéridos. Se cree que este hecho está regulado

principalmente por los niveles de glucosa que inducen un aumento de malonil CoA, un precursor inmediato de lipogénesis DE NOVO y un importante inhibidor alostérico de la canitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1), enzima que limita la importación de CoAs de cadena larga a la mitocondria para la oxidación b de los ácidos grasos. Además, la insulina inhibe la expresión hepática de las enzimas encargadas de la oxidación b. Este conjunto de factores prepara las bases para la aparición de esteatosis hepática durante períodos prolongados de sobreingesta, lo que conduce a intolerancia a la glucosa. De hecho, la infusión de lípidos o ingesta de dietas de alto valor calórico administradas a roedores conduce a la acumulación de triglicéridos, CoAs de cadena larga, DAG y ceramidas (7).  Otros mecanismos no humorales intentan explicar los motivos por los cuales la obesidad induce hepatopatía grasa no alcohólica. Se ha descrito que un aumento de lípidos intracelulares puede inducir la resistencia hepática a la insulina por un mecanismo de implicación del factor de transcripción NF-kappaB. Mientras que un aumento en NF-kappaB induce resistencia a la insulina, su disminución mejora la sensibilidad a la hormona pancreática. Este aumento en la activación de NF-kappaB se asocia a un aumento en la expresión de genes que codifican para IL-6, FNT-alfa e IL-1b. A partir de estos hallazgos, algunos autores sugieren que la inflamación hepática puede ser la fuente de factores de la resistencia a la insulina sistémica. Uno de los tejidos con mayor consumo de glucosa es el músculo. Al igual que el hígado, el músculo también acumula moléculas lipídicas como CoA de cadena larga, DAG y ceramidas, las cuales tienen una relación positiva con el contenido elevado de triglicéridos y negativa con la sensibilidad a la insulina. Los defectos en la oxidación de ácidos grasos y su acumulación en las mitocondrias serían importantes en la resistencia insulínica en el nivel muscular. Por otro lado, se sabe que la estimulación de la captación de glucosa por el músculo y por los adipocitos depende en gran parte de la capacidad de traslocación del transportador específico GLUT-4 de la membrana al compartimiento intracelular. Este mecanismo está influido por la activación de una enzima clave como la AMPK. Esta enzima se puede activar por otros mecanismos independientes de señalización de insulina, como la movilización de calcio citosólico liberado por la contracción muscular. De ahí la importancia del ejercicio físico como tratamiento de la diabetes tipo 2, por su efecto beneficioso sobre los mecanismos de resistencia insulínica. La expresión de GLUT-4 está disminuida en adipocitos; no obstante, no se ha demostrado su disminución en el músculo esquelético de personas con obesidad y diabetes tipo 2.  EL INTERÉS EN EL HIPOTÁLAMO La manera tradicional de explicar la fisiopatología de la diabetes cambió en los últimos años, ya que hoy sabemos que las propias citocinas producidas por el tejido adiposo, y la inflamación concomitante, ocasionan la incapacidad de la misma insulina para mantener las concentraciones de glucosa en valores fisiológicos. Además, algunos autores han mostrado datos experimentales que representan un modelo alternativo al referido. Se sugiere que la alteración en los circuitos neuronales del hipotálamo que conduce a la obesidad también tendría gran influencia en el control de la glucemia. Los autores basan su propuesta en su observación de que la infusión de insulina en el núcleo arcuato reduce la producción hepática de glucosa. Este efecto es mediado por cambios en la actividad de la terminación hepática del nervio vago, el responsable de conducir las señales del cerebro hasta el hígado. Además, han demostrado que el propio núcleo arcuato interviene en la regulación de los canales de potasio dependientes de adenosín trifosfato (en inglés, ATP), que son esenciales para la regulación de la secreción de insulina en la célula b.

Aunque según el punto de vista tradicional, la diabetes es secundaria a las alteraciones crónicas que conlleva el aumento de grasa en el hígado, la posibilidad de que obesidad y diabetes tengan un origen hipotalámico común relacionado, en parte, con los cambios en los hábitos de vida es de gran interés y abre caminos inéditos a nuevos tratamientos

IV. La prevención de la diabetes mellitus tipo 2

A fines del siglo XX se instaló un amplio debate sobre si era posible prevenir la DM2. Se realizaron distintos ensayos en los que se utilizaron estrategias para modificar los hábitos de vida e intervenciones farmacológicas. Las intervenciones farmacológicas retrasaron la aparición de la DM2, pero no la evitaron. Es decir, en cuanto se suprimía la intervención, el grupo tratado recuperaba la prevalencia de la enfermedad. Sólo los cambios en los hábitos de vida permitieron evitarla. La pregunta que surge es si en el futuro habrá intervenciones que realmente prevengan la enfermedad. Para ello, deberíamos considerar que la historia natural de la DM2 está condicionada por la pérdida funcional de la plasticidad b pancreática. Si pensamos en los beneficios de la prevención, en enfermedades crónicas debemos abordar la etiología. Por otra parte, debería tratarse de fármacos capaces de prevenir la enfermedad, a través de una medida puntual. Sólo los cambios ambientales que retardan el deterioro y los cambios en la expresión génica que los evitan son abordajes verosímiles para prevenir la enfermedad. El primero de ellos es complejo, ya que incide en cambios en la conducta de las personas que pueden necesitar más de una o dos generaciones para ser eficaces, y esto supone mucho tiempo y un alto costo económico. Respecto del segundo, A PRIORI puede parecer más fácil de implementar, pero en realidad es un proceso complejo que requiere conocer genes causales, y tratándose de una enfermedad poligénica, la acción sobre genes causales es, aun en el futuro inmediato, muy especulativa. La posibilidad de que la terapia génica o la programación fetal nos liberen de algunas enfermedades no está en la hoja de ruta realista del enfoque de la prevención de enfermedades prevalentes.

V. Las nuevas estrategias terapéuticas

Las nuevas estrategias terapéuticas son reales a corto plazo, y todos los años aparecen una o más posibilidades de fármacos con efecto antidiabético. Algunos de ellos están orientados a disminuir la resistencia a la insulina; otros, a modificar la carga metabólica reduciendo la masa grasa, y un tercer grupo, a modificar la función b pancreática. Vamos a describir algunas de las nuevas familias terapéuticas. ANÁLOGOS DE GLP-1 O INHIBIDORES DE DPP-IV El aumento de la secreción de insulina a través de un mecanismo dependiente de glucosa es un enfoque terapéutico atractivo, ya que simularía la fisiología normal y minimizaría el riesgo de hipoglucemia yatrogénica. Las hormonas gastrointestinales que se segregan en respuesta a la ingesta de alimentos aumentan la secreción de insulina posprandial. Este hecho se conoce como el efecto de las incretinas (12) y representa aproximadamente el 70% de la insulina secretada en respuesta a la ingesta de alimentos. La incretina más conocida es el péptido GLP-1. GLP-1, además de ser una hormona secretagoga de insulina que restaura las dos fases de secreción de insulina en respuesta a la glucosa, también inhibe la secreción de glucagón, enlentece el vaciamiento gástrico y reduce la ingesta de alimentos. GLP-1 es extremadamente susceptible a la degradación por la

enzima dipeptidil-dipeptidasa IV (DPP-IV). Se han desarrollado moléculas análogas al GLP-1 resistentes a su degradación por DPP-IV, lo que alarga sus efectos biológicos. Entre ellos está exenatida, péptido sintético homólogo de la exendina 4 (13), un producto de la saliva del lagarto conocido como monstruo de Gila. La secuencia de aminoácidos de exendina 4 presenta 53% de identidad con la secuencia de aminoácidos de GLP-1. Se administra por vía subcutánea dos veces por día a pacientes con diabetes tipo 2 en combinación con terapia oral (sulfonilureas, metformina). Otro fármaco análogo de GLP-1 en investigación es liraglutida, modificada para unirse de forma no covalente con la albúmina a través de una cadena lipídica incorporada al GLP-1, lo cual disminuye su degradación y permite ser administrada una vez por día. La liraglutida reduce la HbA1c y produce un adelgazamiento significativo.  Los inhibidores de la DPP-IV (14,15) más conocidos son la sitagliptina y la vildagliptina. La administración de gliptinas produce un ligero aumento de los niveles plasmáticos de GLP-1 endógeno, un ligero aumento de los niveles circulantes de insulina dependiente de la glucemia, y una disminución de los niveles plasmáticos de glucagón. Hasta la fecha, los estudios realizados con estas sustancias muestran que estos fármacos no producen hipoglucemia y tienen un buen perfil de seguridad y tolerancia. Hay diversas compañías que están desarrollando nuevos inhibidores de DPP-IV. PRAMLINTIDA Pramlintida es una forma sintética de la amilina, una hormona producida en el páncreas humano que, junto a la insulina, controla la liberación de glucosa en la sangre después de la ingesta de alimentos. La pramlintida enlentece el vaciado gástrico, lo que disminuye la velocidad con que los alimentos atraviesan el estómago. Esto afecta la rapidez de absorción de la glucosa en la sangre en función de las comidas. Tiene un efecto inhibitorio sobre la secreción de glucagón, lo cual disminuye la hiperglucemia posprandial (16). Se administra junto con la insulina por vía subcutánea en los pacientes que no consiguen los niveles de control metabólico deseados pese a estar recibiendo dosis óptimas de insulina. Diversos estudios han mostrado que su administración reduce los niveles de la Hba1c entre 0,3% y 0,6%.  ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ENDOCANNABINOIDES La falta de estrategias efectivas para afrontar la obesidad es una gran deficiencia en la prevención y el tratamiento de la DM2. El sistema endocannabinoide cumple una función esencial en la regulación de la ingesta alimentaria, y actúa en el nivel central y periférico. Estimula la ingesta alimentaria y permite un almacenamiento más eficiente de los nutrientes al favorecer la lipogénesis en el tejido adiposo y el hígado. Además, prolonga la retención de nutrientes en el tracto gastrointestinal y reduce el gasto energético. Por ende, se puede decir con propiedad que el sistema endocannabinoide tiene una acción netamente anabólica al favorecer el aumento del peso corporal. El rimonabant (17) es un antagonista del receptor selectivo canabinnoide 1, y en diversos estudios se está demostrando su eficacia al reducir el peso corporal así como los factores de riesgo asociados a la obesidad. El rimonabant, en comparación con placebo, hace adelgazar y disminuye el perímetro abdominal, reduce los niveles de colesterol y de triglicéridos, así como la tensión arterial y los valores de HbA1c. No obstante, se han detectado efectos adversos graves como depresión, ansiedad y algún episodio de autólisis. En vista de ello, la Administración de Drogas y Alimentos estadounidense (en inglés, FDA) no autorizó su uso en Estados Unidos. 

DAPAGLIFLOZINA Los cotransportadores de glucosa (en inglés, SGLT) tienen gran influencia para mantener la homeostasis de la glucosa en el cuerpo humano. Estos cotransportadores se localizan en el intestino (SGLT-1) y en el riñón (SGLT-1 y SGLT-2). El SGLT renal reabsorbe la glucosa desde la filtración renal, y de esta manera previene la pérdida de glucosa en orina. El SGLT-2 ocasiona el 98% de la reabsorción de la glucosa renal, mientras que el SGLT-1 produce el 2% restante. El transporte de la glucosa transcelular es facilitado por los transportadores de glucosa GLUT-2 y GLUT-1. La dapagliflozina es un inhibidor del cotransportador-2 de sodio-glucosa (SGLT-2), que bloquea la reabsorción de glucosa de la orina en pacientes con diabetes tipo 2.Según los primeros resultados de los estudios con dapagliflozina (18), esta sería una molécula segura y bien tolerada. La máxima inhibición de la reabsorción renal de glucosa se observó en dosis de 20-100 mg. En este sentido, la dapagliflozina es el compuesto más avanzado en la nueva clase de agentes antidiabéticos orales. En la actualidad se encuentra en fase clínica III de investigación para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los resultados obtenidos sobre el control metabólico no parecen ser superiores a los de otros fármacos, si bien dapagliflozina despierta gran interés ya que propone un nuevo mecanismo de acción.

VI. Conclusiones para recordar

1. La célula b es clave en la historia natural de la DM2. Su plasticidad y función condicionan la respuesta al aumento de la resistencia a la insulina inducida por la obesidad. Los avances en el descubrimiento del genoma humano y en el estudio de polimorfismos genéticos han sugerido que una serie de genes que se expresan en la célula b son fundamentales en la etiopatogenia de la enfermedad.

 2. El tejido adiposo y sus productos de secreción tienen una gran influencia en la historia natural de la diabetes dado que inducen un grado mayor o menor de resistencia a la insulina; no obstante, el adipocito no puede considerarse el centro de todo el proceso. Lo más razonable es establecer que el adipocito integra una red en la que intervienen distintas señales emitidas desde y para determinadas células, y que estas interacciones cumplen una función básica en la homeostasis de la glucosa y los lípidos. 3. Las nuevas perspectivas de tratamiento de la diabetes tipo 2 deberán orientarse a la farmacogenómica y a la búsqueda de dianas terapéuticas involucradas en los mecanismos patogénicos de la enfermedad.

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Módulo 2 - Tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular del paciente con diabetes mellitus tipo 2: revisión de las guías actuales

I. Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de morbimortalidad en personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). De hecho, algunos estudios han sugerido un riesgo similar al de personas sin diabetes pero con ECV declarada. Por ello, se considera que la evaluación, y más concretamente el tratamiento agresivo, de los factores de riesgo CV en la DM2 constituyen un aspecto básico de la atención que se debe dispensar. Una acción fundamental para disminuir el riesgo se relaciona con controlar la tensión arterial (TA), la glucemia y el patrón lipídico, al igual que los hábitos de vida. Existen evidencias sólidas de que la intervención sobre todos estos factores de riesgo disminuye de forma significativa la morbimortalidad asociada con la ECV.

 En la reciente guía clínica publicada por la Asociación Estadounidense para la Diabetes (en inglés, ADA) (1) se establece que los objetivos para reducir al mínimo el riesgo de ECV son claramente exigentes (Cuadro 1) y posiblemente en muchas personas con DM2 será inevitable la intervención farmacológica.

II. Tratamiento de los factores de riesgo

A continuación, se analizarán los diferentes factores de riesgo y de qué manera se puede intervenir para alcanzar los objetivos deseados. CAMBIOS EN LOS HÁBITOS DE VIDA: ADECUAR LOS PATRONES DE ALIMENTACIÓN Y DE ACTIVIDAD FÍSICA I.      HÁBITOS NUTRICIONALESLas personas con DM2 a menudo tienen estilos de vida (alimentación y actividad física) que contribuyen a su problema. Es esencial que reciban ayuda poco tiempo después del diagnóstico para que se planteen cómo pueden modificar sus hábitos de vida a fin de controlar la glucemia, el patrón lipídico y la TA. La Asociación Estadounidense para la Diabetes (en inglés, ADA) ha publicado recientemente una serie de normas para modificar y adaptar las recomendaciones dietéticas a la nueva situación clínica que crea la diabetes. Asimismo, estas recomendaciones son totalmente válidas para la población con riesgo de diabetes. Sin duda, la adaptación dietética tiene dos orientaciones: a corto plazo, reducir la masa corporal y mejorar los parámetros bioquímicos, y a largo plazo, evitar o reducir al mínimo el riesgo ECV (Cuadro 2).

Cabe destacar que en el estudio UKPDS, la educación inicial sobre la dieta resultó muy efectiva para reducir la glucemia después del diagnóstico, y que algunas personas pudieron mantener el control de la glucosa dentro de los objetivos durante muchos años.Los ensayos clínicos aleatorizados y los que han evaluado los resultados de la terapia médica nutricional en el manejo de la DM2 comunicaron una mejoría en los resultados del control glucémico (reducciones de la HbA1c del 1,0-2,0%). La terapia médica nutricional que restringía la grasa saturada a 7% del valor calórico total y el colesterol de la dieta a 200 mg diarios redujo 10-13% el colesterol total, 12-16% el colesterol LDL y 8% los triglicéridos. Si a los 3-6 meses de instaurar el tratamiento dietético orientado a reducir los valores de lípidos no se consigue el objetivo, deberá administrarse tratamiento farmacológico. La reducción de la ingesta de sodio ha demostrado alta eficacia en estudios poblacionales en que se ha disminuido la TA hasta unos 5 mm Hg (sistólica)/2 mm Hg (diastólica) en personas hipertensas. Los metaanálisis, los ensayos clínicos y los comités de expertos apoyan medidas como la menor ingesta de sodio, el adelgazamiento modesto (4,5 kg) y el aumento de la actividad física para reducir la TA. II.      EJERCICIO FÍSICOHay una gran cantidad de estudios que demuestran su efecto beneficioso sobre la prevención de la DM2 así como sobre la propia historia natural de la diabetes y factores de riesgo que favorecen la ECV. Se debe recomendar la actividad física de tipo aeróbico y de resistencia una media de 150 minutos/semana y que durante la práctica, la frecuencia cardíaca no supere 50-70% de la máxima.Si las condiciones del paciente son buenas, se recomienda que la actividad física se realice 3-5 veces/semana (1).En un metaanálisis donde se valoró el ejercicio físico como variable independiente (entrenamiento aeróbico y de resistencia) se observó una reducción de 0,66% en la HbA1c independientemente de los cambios en el peso corporal de personas con DM2. En estudios prospectivos de cohortes a largo plazo sobre personas con DM2, los niveles más

altos de actividad física predijeron menor morbimortalidad a largo plazo y aumento de la sensibilidad a la insulina.  TRATAMIENTO LIPÍDICO Las pruebas epidemiológicas de que la ECV es la principal causa de mortalidad en personas con DM2 son muy amplias, al igual que las pruebas de que el riesgo es considerablemente superior al de la población general. Haffner (2) sugería que las personas con DM2 tienen un riesgo cardiovascular equivalente al de los no diabéticos con ECV previa.Los datos demuestran que las personas con DM2 que tienen un perfil lipídico anómalo (valores altos de triglicéridos, bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad [en inglés, HDL] y elevados de colesterol LDL de lipoproteínas de baja densidad [en inglés, LDL] y de colesterol total) tienen un riesgo muy superior de ECV. Por ende, es obligación del profesional buscar la corrección de estos parámetros. Las recomendaciones para iniciar el tratamiento del perfil lipídico en pacientes con DM2 han ido modificándose con el curso de los años, y en las recientes guías publicadas por la Sociedad Europea de Cardiología junto con la Sociedad Europea de Diabetes (3), así como en la emitida por la Asociación Estadounidense de Cardiología junto con la de ADA (4), se justifican tratamientos farmacológicos a base de estatinas cuando los valores de colesterol LDL en pacientes con DM2 son >100 mg/dl en prevención primaria o >70 mg/dl en prevención secundaria. Asimismo y como se puede se observar en la Figura 1A (Fig. 1) , existe una clara relación entre la disminución de los valores de colesterol LDL y el porcentaje de episodios cardiovasculares. Esa evidencia es más robusta en pacientes con DM2 con ECV previa. La mejoría del riesgo de ECV es independiente del fármaco utilizado, como se puede ver en la Figura 1B (Fig. 1)(5).

Un problema es la manera de valorar el riesgo de ECV en las personas con diabetes. Las fórmulas clásicas para calcular el riesgo de ECV suelen infravalorarlo dado que en su mayoría no tienen en cuenta las constantes relacionadas con el grado de control metabólico. Esta situación llevó al grupo del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE, Reino Unido) a sugerir un cálculo que implicaba un riesgo inferior al considerado en general en el Reino Unido. Sin embargo, a partir del estudio UKPDS se empezó a recomendar el uso de las tablas que llevan su nombre y que permiten calcular el riesgo cardiovascular de forma apropiada teniendo en cuenta parámetros propios de los pacientes con diabetes (6).La utilización de este cálculo puede conducir, casi inevitablemente, a que en personas de mediana edad y de edad más avanzada con DM2 y otros factores de riesgo se deba recomendar un tratamiento universal a base de estatinas. La guía canadiense afirma que hay evidencias sólidas de que casi todo el mundo con DM2 tiene riesgo CV alto (5). La dificultad de aplicar una recomendación de este tipo se vincula a su razón costo-efectividad.Otro factor que debe tenerse en cuenta es el control de los niveles séricos de triglicéridos y de colesterol HDL, un aspecto en el que los datos recogidos son menos sólidos. No obstante, existe el consenso de que está indicado el tratamiento con fibratos en el caso de que los niveles de triglicéridos séricos son elevados, mientras que no hay consenso claro de a partir de qué niveles de triglicéridos deben administrarse fibratos ni cómo deberían introducirse en combinación con las estatinas. Los argumentos en favor del uso de otros hipolipemiantes (ácido nicotínico de acción prolongada, ácidos grasos omega 3 concentrados o ecetimiba) no tienen demostración clara. Sin embargo, recientemente se ha publicado un documento firmado por el NICE que recomienda el uso de ecetimiba (8) en las hipercolesterolemias familiares cuando existe intolerancia a las estatinas o asociada a estas cuando los objetivos de control no se pueden conseguir con monoterapia.

 TRATAMIENTO ANTIAGREGANTE Algunas de las principales guías también tratan el uso de antiagregantes plaquetarios. La situación actual es la siguiente (9,10):

El uso de aspirina en dosis de 75 a 160 mg/día se recomienda:* En prevención primaria, en los pacientes con diabetes de más de 40 años o bien con otros factores de riesgo asociados* En prevención secundaria, en los pacientes con DM2 y antecedentes de ECV

Pacientes con intolerancia a la aspirina: se podrá sustituir con clopidrogel (75 mg/día)

La asociación de aspirina y clopidrogel se recomienda tras un síndrome coronario agudo

No se recomienda aspirina en pacientes de menos de 30 años.

 TRATAMIENTO QUIRÚRGICO: CIRUGÍA BARIÁTRICA En la actualidad, la cirugía bariátrica una alternativa en el tratamiento de la obesidad asociada a DM2 cuando el índice de masa corporal (IMC) es >35, sobre todo en pacientes con gran dificultad para modificar sus hábitos de vida.Sin embargo, por el momento no existen suficientes estudios a mediano y largo plazo que demuestren su eficacia, ni tampoco que las comorbilidades asociadas sean inferiores a los beneficios sobre el control y disminución de los factores de riesgo CV (1).

 RESUMEN Cabe señalar que, en general, los costos de las iniciativas de educación para cambiar el estilo de vida son bajos porque, a diferencia del tratamiento farmacológico, se proporcionan de forma intermitente. Por estas razones, y dado que para el control de la glucosa las mejorías obtenidas cambiando los hábitos de vida son mayores que las logradas con cualquier otro tratamiento individual, se recomienda reforzar periódicamente las medidas relacionadas con los hábitos de vida. El reconocimiento de la importancia y la buena relación costo-efectividad de las intervenciones sobre los hábitos de vida debería atraer los recursos necesarios para la atención y el entrenamiento en autocuidado. Se necesita un proceso que permita a las personas el acceso a los servicios según sus necesidades.El asesoramiento sobre el autocuidado en nutrición (grupal o individual) tiene cuatro componentes: 1. Valoración.2. Identificación del problema nutricional. 3. Intervención que integra el tratamiento nutricional en el control global de la diabetes e implementación del entrenamiento para el autocuidado.4. Supervisión de la nutrición y evaluación de los resultados.Se debe tener un enfoque similar con respecto a la actividad física, y es necesario desarrollar materiales educativos o adaptar los ya existentes

III. Tratamiento de la hiperglucemia

OBJETIVOS DEL CONTROL GLUCÉMICO El UKPDS estableció la importancia de controlar la glucosa para prevenir complicaciones vasculares en personas con DM2. Con los objetivos aprobados por las diferentes guías terapéuticas en DM2 (Cuadro 1), se debe considerar un grado de variabilidad según las personas atendidas y los sistemas sanitarios. La evidencia para validar un objetivo de control se basa en análisis epidemiológicos, como ocurrió en el UKPDS (11), y permiten establecer metas sobre qué grado de control debemos conseguir para reducir al mínimo los problemas relacionados con la DM2, si bien las guías sobre la DM2 de organizaciones como la ADA (13) y el NICE (12) han fijado una serie de objetivos basados en una amplia revisión de la literatura relacionada.

Existe evidencia epidemiológica sobre una relación entre la HbA1c y la aparición de ECV: a mayor HbA1c, mayor riesgo CV. En la actualidad, se considera que los niveles óptimos de control de HbA1c son de 6,5-7%, como se cita en las guías más recientes del NICE (12) y la ADA (13) para la DM1 y para la DM2.No resulta simple traducir estos datos a los niveles capilares en el autoanálisis de la glucosa capilar (AAGC). El nivel más alto de la glucosa plasmática en ayunas suele fijarse en 100 mg/dl, que luego puede equipararse con una HbA1c referenciada con el Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (en inglés, DCCT) de 6,1%. Los estudios con las nuevas insulinas que logran niveles de glucosa en ayunas ~110 mg/dl suelen traducir resultados de HbA1c referenciada con el DCCT de ~7,0%. En la actualidad se ha establecido una relación entre los niveles medios de glucemia capilar y los niveles de HbA1c (Cuadro 3). Para ello se combinan pruebas preprandiales y posprandiales a lo largo del día que reflejan los diferentes perfiles de control de la glucosa observados en ese tipo de diabetes.

Hoy ha cobrado fuerza la postura del control de la glucemia posprandial para reducir al mínimo el riesgo de ECV (14). En estudios realizados en pacientes con intolerancia oral a la glucosa y en pacientes con glucemia basal alterada se observaron más episodios de ECV en aquellos con intolerancia a la glucosa oral que en aquellos sólo con una glucemia basal alterada, por lo que las estrategias terapéuticas orientadas no sólo a reducir la

glucemia basal deben emplearse en las primeras fases posdiagnóstico de la DM2 (15). Ello plantea la necesidad de efectuar AAGC tanto en ayunas como posprandiales. Recientemente se han publicado una serie de estudios –ACCORD (16), ADVANCE (17) y VADT (18)– con el objetivo de conseguir niveles de HbA1c <6% en el grupo de intervención con DM2 frente a un grupo control en el que el objetivo de HbA1c fuera superior a 7%. El estudio ACCORD tuvo que suspenderse por un aumento de la mortalidad por causas CV en el grupo de intervención respecto del grupo control.En el estudio ADVANCE, con los mismos objetivos de control en el grupo de intervención que ACCORD, se observó una disminución de la patología microvascular en el grupo de intervención pero no se encontraron diferencias entre la morbimortalidad por ECV de este grupo y aquella del de control. Sin embargo, en el estudio ADVANCE existía un subgrupo de pacientes sometidos a intervención doble (control estricto de glucemia más control de la TA con perindopril): en este caso pudo detectarse una disminución de episodios tanto fatales como no fatales por ECV respecto del grupo control.Por último, los resultados del estudio VADT se podrían situar entre los dos estudios anteriores, ya que en el grupo de intervención la mortalidad por ECV fue superior que en el de control, aunque la diferencia no fue significativa.Tras el análisis de datos del estudio ACCORD no se ha encontrado un factor independiente que justifique el aumento de la mortalidad en el grupo de intervención respecto del ADVANCE, teniendo en cuenta que los objetivos de control de glucemia eran similares (HbA1c <6%). Sin embargo, las especulaciones apuntan a una serie de diferencias entre ambos estudios que podrían justificar los resultados distintos:A. La intervención fue mucho más agresiva en el estudio ACCORD, y los valores deseados de HbA1c se consiguieron mucho antes que en ADVANCE.B. En el grupo de intervención de ACCORD se produjeron más hipoglucemias que en el de ADVANCEC. El empleo de insulina en el ACCORD fue notoriamente superior que en ADVANCE.En función de esta información, las últimas guías terapéuticas del NICE y de la ADA recomiendan que el objetivo de control de HbA1c sea <7% (Cuadro 1).

 AUTOANÁLISIS DE LA GLUCOSA CAPILAR DE LA PERSONA CON DIABETES El AACG se utiliza ampliamente en los planes de atención de muchas personas con DM2. A menudo se utiliza como complemento de la medición de la HbA1c para evaluar el control de la glucemia y permite la evaluación en tiempo real. Puede plantearse su uso para:

A.      Disminuir los valores de la HbA1c, con el objetivo final de reducir el riesgo de complicaciones

B.      Dar seguridad al paciente para identificar la hipoglucemiaC.      Evaluar la efectividad de diferentes tipo de intervención (programas de

educación, procesos intercurrentes, cambios en el tratamiento, etc.).Sólo debe considerarse el AAGC cuando la persona con diabetes está preparada para aprender esta técnica, registrar los hallazgos, comprender los datos y actuar de forma apropiada con base en ellos.Como norma para la práctica del AAGC se recomienda aplicarlo en:

- Pacientes con diagnóstico reciente de DM2, como parte integrante de la educación para el autocuidado.- Quienes siguen tratamiento con insulina.- De forma continuada, en aquellos que toman fármacos orales (sulfonilureas), con el objetivo de:      * obtener información sobre el riesgo de hipoglucemia      * evaluar las modificaciones de la glucemia debidos a cambios en las

medicaciones y en el estilo de vida* comprobar las variaciones que se producen durante enfermedades intercurrentes

- Pacientes que no usan insulina ni toman fármacos orales, con el objetivo de:* evaluar los cambios de la glucemia debidos a modificaciones en los hábitos de

vida* comprobar los cambios que se producen durante enfermedades intercurrentes.

 Se deben realizar evaluaciones periódicas para determinar la eficacia del AAGC.

 CONTROL FARMACOLÓGICO DE LA GLUCEMIA Uno de los objetivos primordiales de toda estrategia intervencionista para minimizar el riesgo de ECV es mantener los niveles de glucosa plasmática dentro de los espectros del Cuadro 1.Como ya se ha mencionado, las actitudes demasiado intervencionistas con objetivos muy estrictos no han demostrado una mayor eficacia, e incluso, como en el estudio ACCORD, se produce un incremento de la mortalidad por ECV.Las guías terapéuticas actuales referentes al control de la glucemia (17,18) recomiendan iniciar el tratamiento con antidiabéticos orales (ADO) cuando las intervenciones sobre los hábitos de vida por sí solas no permiten mantener el control de la glucemia en las metas establecidas (HbA1c <7%).Las guías terapéuticas publicadas por la ADA (18) en este año recomiendan introducir o sustituir los fármacos en función de los resultados obtenidos sobre el grado de control metabólico. El Módulo 3 de este curso sobre diabetes, “Tratamiento farmacológico del paciente con diabetes mellitus tipo 2. Puesta al día” amplía la información sobre el tema.

IV. Control de la tensión arterial

La TA es uno de los factores de riesgo de ECV que pueden pasar más inadvertidos porque en muchas ocasiones no se evalúa o bien las condiciones en las que se determina no son las adecuadas. Es habitual que la TA de muchas personas con DM2 esté alta, y se necesita una intervención rápida y precisa para controlarla. El aumento de la TA se asocia a una serie de problemas de salud que se presentarán más adelante en la vida de las personas con diabetes, en especial la ECV (sobre todo el accidente cerebrovascular), el daño ocular y la nefropatía.Las recomendaciones sobre los umbrales de intervención y los objetivos de tratamiento varían poco entre las diferentes guías. Pero es evidente que los valores de estos objetivos han ido disminuyendo con el tiempo. Así, en el estudio HOT (19) se demostró que en el grupo de intervención, donde la TA fue de 144/82 mm Hg, hubo una disminución claramente significativa de los episodios CV. No obstante, análisis epidemiológicos posteriores sugerían efectos aún más beneficiosos cuando se lograba una TA más baja; estos datos estaban refrendados por otros de estudios en que la TA era de sólo 128/75 mm Hg. En la actualidad, los objetivos recomendados de TA para pacientes con DM2 no complicada son de menos de 130/80 mm Hg, como se puede comprobar en las guías terapéuticas más recientes (Cuadro 1) (18).

La modificación de los hábitos de vida (adelgazar, reducir la ingesta de sal y de alcohol, y aumentar la actividad física) puede descender la TA sistólica unos 4-10 mm Hg.Muchos ensayos con asignación aleatorizada han demostrado que el tratamiento hipotensor reduce la morbimortalidad de la ECV en personas con diabetes.Muchos fármacos (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA], antagonistas de los canales del calcio, bloqueadores α y ß adrenérgicos y diuréticos tiacídicos en dosis bajas) han demostrado ser eficaces. En la elección de un fármaco para una persona con diabetes pueden intervenir diversos factores, como el perfil de riesgo (daño CV, renal o en órganos terminales), las preferencias y la experiencia con el tratamiento, así como los costos. Los diuréticos tiacídicos pueden afectar negativamente los niveles de glucosa, lípidos y potasio, y los bloqueadores ß adrenérgicos pueden afectar negativamente los niveles de

glucosa y de lípidos. No obstante, ningún ensayo clínico aleatorizado ha demostrado que esos fármacos aumenten la mortalidad CV en la DM2.Una guía australiana (20) analizó los aspectos relacionados con el costo, y en especial los datos del UKPDS, y se concluyó que el control de la TA en personas con DM2 tiene una buena relación costo-efectividad.Se ha observado que lograr un control eficaz de la TA –con las consiguientes ventajas terapéuticas– depende del cumplimiento de la pauta de tratamiento. Las creencias culturales sobre la salud, los regímenes terapéuticos complejos, los efectos adversos, la excesiva cantidad de comprimidos necesarios y un apoyo social deficiente se consideran factores que predicen un cumplimiento deficiente de la pauta de tratamiento. Es necesario comentar estas cuestiones con el paciente cuando se observa una respuesta deficiente a los fármacos. En general, se prefiere buscar cambios en los hábitos de vida como prueba antes de empezar la intervención terapéutica, pero esos cambios por sí solos suelen ser insuficientes. Dado que las monoterapias no son especialmente eficaces ni siquiera con dosis máximas, la necesidad de tratamientos múltiples observada en el UKPDS se refleja en las recomendaciones de esta guía. No obstante, esta recomendación también implica la necesidad de monitorizar con frecuencia y de ir titulando la dosis hasta llegar a las metas terapéuticas o a los límites del efecto terapéutico.Se necesita disponer de equipo para medir la TA, mantener ese equipo y entrenar al personal con respecto a su uso. Deben diseñarse protocolos usando fármacos disponibles localmente y continuarlos para garantizar la prescripción del fármaco y la titulación de su dosis hasta lograr las metas terapéuticas. La educación sobre los hábitos de vida se describe bajo el subtítulo “Cambios en los hábitos de vida: adecuar los patrones de alimentación y de actividad física”, de este módulo.En la Figura 2 (Fig. 2) se muestra la guía terapéutica del NICE para la TA en personas con DM2.

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 Módulo 3 - Tratamiento farmacológico del paciente con diabetes mellitus tipo 2. Puesta al día

I. Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad de carácter dinámico que combina, en mayor o menor medida, la existencia de alteraciones en la secreción de insulina y defectos en la sensibilidad a la acción de la hormona (1). Desde el diagnóstico conlleva inexorablemente un deterioro progresivo en las alteraciones que justifican su fisiopatología. El tratamiento de un paciente con DM2 en nuestro medio va a depender, entre otros factores, de la forma de presentación de la enfermedad, su tiempo de evolución, la edad del paciente, la presencia de complicaciones crónicas de la enfermedad y la coexistencia de comorbilidades asociadas. Si exceptuamos el uso de la insulina desde el diagnóstico de la DM2 en pacientes muy sintomáticos (disminución de peso marcada, poliuria, presencia de cetonuria), en gestantes y ante enfermedad intercurrente, la situación más frecuente implica en estos pacientes el uso de antidiabéticos orales (ADO) asociados a cambios saludables en el estilo de vida (dieta y ejercicio físico) (2). II. Tratamiento con antidiabéticos orales

El tratamiento inicial de un paciente con DM2 se basa en la prescripción individualizada de una dieta y de un programa de ejercicio físico (en algunas guías se contempla desde el inicio el uso de metformina). Si con estas medidas el control metabólico no alcanza los objetivos prefijados, y ante la ausencia de criterios clínicos de insulinización inmediata, deberemos considerar la utilización de fármacos ADO (3). Si tenemos en cuenta que la eficacia del tratamiento va a estar influida por diversos aspectos intrínsecos y extrínsecos de la evolución de la enfermedad y el paciente, es obvio que el tratamiento con ADO de la DM2, lejos de ser una situación estática, se convierte en un proceso dinámico que precisa de una reconsideración periódica de su eficacia y seguridad (2). Esta continua revaluación del tratamiento puede pasar por la asociación de diferentes ADO, su utilización conjunta con la insulina o bien la utilización exclusiva de esta última.El Cuadro resume los principales grupos de fármacos disponibles en la actualidad para el tratamiento de la DT2, con la excepción de la insulina.

 

EFECTO INCRETINA Hasta hace unos meses y en la práctica clínica diaria podíamos utilizar cinco familias diferentes de hipoglucemiantes orales, a saber: sulfonilureas, biguanidas, glinidas, glitazonas e inhibidores de las glucosidasas a (4). Hace décadas, la observación de que la ingesta oral de nutrientes podía estimular la secreción de insulina de manera más potente que una carga endovenosa que producía concentraciones similares de glucemia introdujo en fisiología el denominado “efecto incretina” (5). Hoy sabemos que este fenómeno se debe principalmente al incremento tras la ingesta de dos péptidos, el péptido de tipo glucagón (en inglés, GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (en inglés, GIP). Tras la ingesta, ambos péptidos ejercen su efecto estimulador de la secreción de insulina a través de la interacción con un receptor específico en la célula b. El aprovechamiento de los potenciales efectos beneficiosos derivados del uso del efecto incretina en el tratamiento de los pacientes con DM2 se ha enfocado en la clínica desde una doble vertiente. Por un lado, se puede utilizar la administración parenteral de agentes que mimeticen el efecto incretina (miméticos de incretina) como agonistas del receptor de GLP-1 resistentes a su rápida degradación fisiológica, y por otro, podemos utilizar fármacos de administración oral que potencien el efecto de las incretinas frenando su degradación a través de la inhibición de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) (6,7). Para su correcto manejo es preciso tener presentes sus mecanismos de acción, características farmacocinéticas, contraindicaciones, efectos secundarios y toxicidad. OPCIONES FARMACOLÓGICAS: ALGORITMO DE TRATAMIENTO I. METFORMINATodas las guías clínicas de tratamiento de la DM2 coinciden a la hora de señalar a la metformina como el primer fármaco por utilizar asociado a los cambios saludables en el

estilo de vida (8). La metformina es un fármaco bien conocido, altamente eficaz (pacientes obesos y no obesos), seguro, bien tolerado en la mayoría de los pacientes y barato. Sólo en los casos en que está contraindicada o bien no es tolerada por el paciente (efectos adversos gastrointestinales) se plantea el uso de otra alternativa terapéutica.  II. SULFONILUREASCuando el control glucémico del paciente bajo la combinación de este fármaco y un estilo de vida saludable ya no están dentro de los objetivos preestablecidos, las posibilidades de elección en un segundo nivel son varias. Es muy importante considerar cuanto antes la necesidad de añadir un segundo fármaco dado que lo que prima es alcanzar los objetivos. Aquí también la mayoría de las guías abogan por añadir sulfonilureas. También bien conocidas, de precio asequible y altamente eficaces, los principales inconvenientes de este tipo de secretagogos son la aparición de hipoglucemias (menor incidencia con las de más reciente aparición) y el aumento de peso que producen.  III. MEGLITINIDASSi optamos por un secretagogo alternativo a las sulfonilureas, las meglitinidas (repaglinida) son una opción factible de más reciente aparición. Sin embargo, la posibilidad de hipoglucemia persiste, aunque es algo menor, al igual que el incremento de peso.  IV. GLITAZONASPara los pacientes en quienes evitar el riesgo de hipoglucemia sea de especial importancia y en los que además se cumplan los criterios de síndrome metabólico, las glitazonas (rosiglitazona, pioglitazona, si no están contraindicadas) son un grupo de fármacos que pueden combinarse con metformina (existe la combinación con dosis fija en el mismo comprimido, la utilización de autodeterminación de la glucemia capilar por parte del paciente es prescindible). Sus principales efectos adversos son el edema, el incremento de peso, la precipitación de insuficiencia cardíaca y la de fracturas, en especial en mujeres posmenopaúsicas (en el caso de rosiglitazona, existen datos no concluyentes que la asocian a un incremento en la aparición de cardiopatía isquémica) (9). V. INHIBIDORES DE LA ENZIMA DPP-4Para combinar con metformina en un segundo nivel terapéutico, también se puede optar por sitagliptina y vildagliptina (inhibidores de la enzima DPP4). Ambos fármacos, de reciente aparición para su uso clínico, pertenecen al grupo de las gliptinas y basan su efecto hipoglucemiante en el denominado “efecto incretina” (10). Su uso en combinación con metformina se ha demostrado eficaz, el riesgo de hipoglucemia en la práctica es inexistente y tiene un efecto neutro sobre el peso del paciente (existe la combinación con dosis fija en el mismo comprimido, la utilización de autodeterminación de la glucemia capilar por parte del paciente también es prescindible). Obviamente, como en el caso de cualquier fármaco nuevo, los datos sobre seguridad a largo plazo son limitados y su costo es elevado (11). VI. ANÁLOGOS DE GLP-1La utilización del análogo de GLP-1, exenatida, puede contemplarse en los pacientes donde la metformina o la combinación de esta y un segundo fármaco (p. ej., metformina y sulfonilurea) haya sido ineficaz. Su uso puede aconsejarse en especial a pacientes obesos, cuya disminución de peso sea de especial interés (presencia de otras comorbilidades asociadas a la obesidad) y a aquellos que se considere con dificultades para la utilización de insulina. Exenatida es un fármaco de administración subcutánea dos

veces por día y su principal efecto adverso se relaciona con la aparición de síntomas gastrointestinales, en especial náuseas. No produce hipoglucemia y en la mayoría de los ensayos clínicos su utilización se asocia a disminución de peso (12). Como en el caso de cualquier fármaco nuevo, los datos sobre seguridad a largo plazo son limitados y su costo es elevado. VII. COMBINACIÓN DE ADOLa utilización combinada de ADO en diferentes pasos se contempla con matices diferentes según las guías. Para ilustrar este punto se adjuntan las últimas guías de algunas reconocidas asociaciones nacionales e internacionales (Figs. 1A, 1B, 2 y 3).

 

VIII. COMBINACIÓN ADO-INSULINALa utilización de insulina (generalmente en monodosis a la hora de dormir) asociada a metformina también es una opción en algunas guías. Esta combinación es rápida y altamente eficaz, barata si no se usan análogos de insulina de acción prolongada y razonablemente segura. Sin embargo, su uso se asocia a incremento en el peso y a la aparición de hipoglucemias (13). En el caso de optar por la combinación con insulina, deberemos tener en cuenta que la inyección subcutánea de insulina no siempre es bien aceptada por el paciente (sobre todo si existe una alternativa de tratamiento oral, se hace necesaria/recomendable la utilización de autodeterminación de la glucemia capilar por parte del paciente) y que el inicio/seguimiento de este tipo de tratamiento encarece y complica el manejo de la DM2 (social, médica y económicamente) en un sistema sanitario ya de por sí saturado y de recursos limitados. En resumen, en la actualidad las alternativas de fármacos antidiabéticos para combinar con metformina cuando esta por sí sola no es eficaz son diversas. La elección de una u otra debe tener en cuenta a cada paciente considerando los pros y los contras de cada una de ellas. Lo primordial, en cualquier caso e independientemente de la estrategia elegida, es conseguir que los pacientes con DM2 alcancen pronto los objetivos glucémicos, de forma segura y durante el mayor tiempo posible. Si no es así, deberemos subir lo antes posible un escalón en el algoritmo de tratamiento.

III. Tratamiento con insulina

La situación más frecuente que requiere el uso de insulina en pacientes con DM2 es no alcanzar los objetivos glucémicos mediante el uso del tratamiento con ADO. La insulina es sin duda el hipoglucemiante más potente, en general no tiene un límite de dosis, puede considerarse un fármaco barato si se utiliza la de origen humano y su uso suele asociarse a una mejoría en el perfil lipídico de los pacientes. Sin embargo, su uso requiere la administración mediante inyecciones subcutáneas, es conveniente la automonitorización

de la glucemia capilar, se asocia a incremento de peso y puede producir hipoglucemia (14). ALGORITMO DE TRATAMIENTO Si con la dieta y cambios en el estilo de vida, metformina y un segundo fármaco no se consiguen los objetivos mencionados, puede considerarse la utilización de un tercer fármaco, sobre todo en pacientes reacios a la utilización de insulina o en los que se prevé una utilización dificultosa de ella. Sin embargo, en la mayoría de casos, la utilización de una insulina de acción intermedia a la hora de acostarse o de una insulina de acción prolongada (incluidos los nuevos análogos de insulina lenta, insulina glargina o detemir) en ese o en otro momento del día en combinación con metformina puede considerarse una alternativa de elección eficaz y segura (15,16). Cabe señalar que, con el fin de sacar el máximo rendimiento a este tipo de tratamiento, a los pacientes capacitados para ello se los deberá adiestrar en la titulación de la dosis de insulina en función de los objetivos de glucemias capilares. Existen diferentes propuestas de inicio de dosis y de pautas de modificación para las insulinas humanas y los análogos que pueden encontrarse en otras revisiones publicadas sobre el tema (17). En todo caso, la introducción de la insulina en el tratamiento de los pacientes obligará al adiestramiento específico en el manejo del dispositivo de administración elegido en cada caso y en la automonitorización de la glucemia capilar, una individualización mayor del tratamiento haciendo hincapié en el manejo de las posibles hipoglucemias y una mayor dedicación por parte del equipo médico y de enfermería (18). Si mediante el esquema de tratamiento mencionado al cabo de 2-3 meses las cifras de HbA1c están fuera de los objetivos prefijados y las glucemias en situación de ayuno sí están dentro de los objetivos, debe suponerse que las cifras de glucemia en otros momentos del día permanecen significativamente elevadas. Así, puede necesitarse una segunda dosis de insulina de acción intermedia o lenta (incluidos los nuevos análogos de insulina lenta, insulina glargina o detemir) en el desayuno. En los casos en que las glucemias posprandiales del desayuno y la cena sean particularmente elevadas puede recurrirse a la administración de insulinas premezcladas de acción intermedia y de acción rápida en el desayuno y la cena (19). Si mediante este tipo de tratamiento, y en los pacientes en los que no exista contraindicación para ello, los objetivos siguen sin conseguirse, puede recurrirse al tratamiento intensificado tipo bolus-basal mediante el diseño de pautas similares a las descritas para los pacientes con DM1 (Fig. 4) (8).

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Módulo 4 - La adherencia al tratamiento como factor clave en el manejo del paciente diabético

I. Introducción

La adherencia al tratamiento se ha estudiado desde diferentes disciplinas científicas porque influye de manera clara en su efectividad. El mejor tratamiento puede perder su eficacia si el paciente no lo sigue adecuadamente. Es necesario definir el concepto de adherencia y diferenciarlo de lo que representa el cumplimiento. La Organización Mundial de la Salud (OMS) (1) define la adherencia como: “el grado en que el comportamiento de una persona para tomar la medicación, seguir un plan dietético y realizar cambios en el estilo de vida se corresponde con las recomendaciones pactadas con un profesional de la salud”. La diferencia principal entre “adherencia” y “cumplimiento” es que la adherencia requiere la conformidad, el pacto con el paciente, su disposición activa junto con el profesional de la salud en la toma de decisiones, mientras que el cumplimiento se basa en seguir las recomendaciones del profesional. La adherencia terapéutica afecta el tratamiento farmacológico y no farmacológico (alimentación, ejercicio, abstinencia de tabaco, técnicas de automonitorización). En los últimos 25 años, los problemas de adherencia asociados al aumento en la prevalencia de enfermedades crónicas han despertado un claro interés en las diferentes disciplinas. La adherencia terapéutica en personas con enfermedades crónicas se sitúa entre el 50-75% en los países industrializados según diversos estudios (2). Se estima que la magnitud y repercusión de la falta de adherencia en los países no industrializados es aún mayor, en especial por los menores recursos sanitarios y por la desigualdad en el acceso a la atención sanitaria.  La no adherencia al tratamiento (3) está asociada a una mayor morbimortalidad, al aumento de costos directos, asociados sobre todo a las hospitalizaciones por complicaciones agudas, al aumento de costos indirectos relacionados en especial con las bajas laborales y al aumento de costos intangibles asociados a una disminución de la calidad de vida. La OMS (1) destaca que se tiende a relacionar adherencia con responsabilidad y comportamiento exclusivo del paciente, cuando está claramente demostrado que la adherencia es un fenómeno multidimensional determinado por la acción de un conjunto de cinco factores denominados ”dimensiones” (Fig.), de los cuales los factores relacionados con el paciente son sólo una parte. Las cinco dimensiones están relacionadas con:

El paciente: atribuciones, creencias, religión, motivación, conocimientos y habilidades sobre la enfermedad y el tratamiento

La o las enfermedades: sintomatología, discapacidad, evolución, complicaciones, comorbilidad, depresión

El o los tratamientos: farmacológicos, no farmacológicos, técnicas de autocuidado y monitorización, complejidad, efectos adversos, cambios frecuentes en el tratamiento

Los factores sociodemográficos: edad, nivel socioeconómico, educación, apoyo familiar y comunitario, religión, distancia al centro de salud, transporte

El sistema de salud y equipo asistencial: acceso a la asistencia sanitaria y medicamentos, tiempo y tipo de consulta, educación terapéutica estructurada, adherencia de los profesionales a las guías clínicas

En relación con la adherencia de los profesionales de la salud a las guías clínicas, numerosos estudios han demostrado que es baja comparada con las prácticas asistenciales de eficacia comprobada. Kravitz (4) propone que, de la misma manera que los profesionales cumplen una función clave en la adherencia de los pacientes, estos tengan un papel clave como agentes de la mejora de la calidad asistencial. El paciente informado y participativo de su proceso asistencial puede modificar la conducta del profesional hacia una mejora de los resultados de salud.

II. Adherencia y diabetes

Los problemas de la adherencia terapéutica se observan siempre que se requiere

autoadministrar el tratamiento, independientemente del tipo y gravedad de la enfermedad,

y accesibilidad a los recursos sanitarios.

 La diabetes es el ejemplo paradigmático de tratamiento autoadministrado complejo, sea

farmacológico, como tomar pastillas o inyectarse insulina, o no farmacológico, como

seguir una dieta, hacer ejercicio físico, dejar de fumar, realizar glucemia capilar, cuidado

profiláctico de lesiones en el pie, etc.

Por otro lado, una gran mayoría de personas con diabetes han de añadir a su tratamiento

para la diabetes otros fármacos para la prevención y/o tratamiento de factores de riesgo

cardiovascular: colesterol, dislipemias, entre otros. En presencia de complicaciones

crónicas, la plurimedicación aún es más alta. El número de pastillas y tomas al día son

variables asociadas a una peor adherencia.

 La adherencia deficiente al tratamiento de la diabetes puede dar lugar a sufrimiento

evitable a los propios pacientes y a costos excesivos para los sistemas de salud. El

estudio CODE-2 (5) (Costos de la Diabetes en Europa) demostró que sólo 28% de los

pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) consigue un óptimo control metabólico. El

estudio se realizó en diferentes países europeos con sistemas de salud que garantizan el

acceso casi total a los medicamentos. La adherencia deficiente al autocontrol y al

seguimiento médico recomendado por diferentes sociedades científicas es la causa

principal, en la gran mayoría de los pacientes, del mal control metabólico, complicaciones

crónicas y otros costos individuales, sociales y económicos asociados a la enfermedad.

 Los costos directos de las complicaciones que se atribuyen al mal control de la diabetes

son 3-4 veces superiores a los que presentan los pacientes con un buen control. Por otro

lado, los costos indirectos como bajas laborables, jubilación anticipada y muerte

prematura son aproximadamente similares a los costos directos. Además, las

complicaciones sintomáticas se relacionan negativamente con la percepción de la calidad

de vida en la diabetes.

 En términos de adherencia a la diabetes, es importante evaluar los diferentes

componentes del tratamiento de forma independiente (glucemia capilar, administración de

insulina, hipoglucemiantes orales, alimentación, actividad física, cuidado de los pies) más

que evaluar la adherencia global al tratamiento. Analizando la adherencia por separado,

se ha observado que puede no haber relación, hecho que demuestra que la adherencia

no es un hecho unidimensional. Por tanto, se ha de considerar la adherencia a la diabetes

según sea la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) o la DM2 y los diferentes aspectos del

tratamiento farmacológico y no farmacológico, y técnicas de autocontrol.

 En este módulo nos centraremos en la adherencia a aspectos del tratamiento de la DM2.

III. Adherencia al tratamiento en la diabetes mellitus tipo 2

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO La adherencia a los agentes orales (AO) fue de 75% según un estudio de Paes y colaboradores (6); las omisiones de dosis son la forma más frecuente de no adherencia. Resultados similares se observaron en Estados Unidos (adherencia de 70-80%) en pacientes que tenían cobertura total de medicamentos. Dailey y colegas (7) valoraron la adherencia a través de los registros farmacéuticos de 37.431 pacientes con cobertura sanitaria a través de la compañía Medicaid. Los resultados demostraron que los pacientes

con DM2 toman la medicación de manera regular una media de 130 días al año, y que un 15% mantiene este comportamiento al año siguiente. La depresión es una variable asociada a la no adherencia. Cramer y su equipo (8) observaron una adherencia a los AO de 67-85% y pusieron de manifiesto la importancia de los sistemas de monitorización electrónica de la medicación para fomentarla.Es importante destacar la función de los profesionales de farmacia en identificar adherencia o barreras en el seguimiento del tratamiento insulínico. A través de consejos y educación, han demostrado que pueden reforzar los equipos de profesionales sanitarios y ayudar a los pacientes con DM2 tratados con insulina a optimizar su uso. La revisión de 21 trabajos realizado por Verneire (9) en pacientes con DM2 para evaluar el tipo e impacto de las intervenciones sobre adherencia a los fármacos (seguimiento liderado por enfermeras, farmacéuticos, ayuda domiciliaria, educación terapéutica, adaptación de las dosis y frecuencia de la medicación) valora que todos tenían un efecto leve sobre los resultados y concluye que se necesitan más estudios para evaluar estrategias especificas para mejorar la adherencia farmacológica al tratamiento de la diabetes. PLAN DE ALIMENTACIÓN La adherencia al seguimiento dietético puede depender del objetivo por el que se ha de seguir la dieta: descenso de peso, aumento del consumo de fibra, restricción en el aporte de sodio. Las barreras detectadas están relacionadas con falta de conocimientos, dificultades en apreciar las cantidades, en hacer intercambios equivalentes de alimentos, interpretación de las etiquetas nutricionales, factores culturales y étnicos, problemas relacionados con el entorno (p. ej., trabajo), falta de recursos económicos, motivación, baja autoestima, trastornos de la conducta alimentaria, falta de empatía entre el paciente y el profesional.Según diversos autores, la adherencia en el seguimiento dietético oscila entre 37 y 50%.Golay y colaboradores (10) en Suiza y Smith y colegas (11) en Estados Unidos demuestran que la educación terapéutica que integra estrategias motivacionales es clave para facilitar una mejor adherencia al descenso de peso a largo plazo. Especial valoración merece la depresión, que juega un papel importante en la adherencia dietética, igual que en otros parámetros del tratamiento.  GLUCEMIA CAPILAR Harris y su equipo (12) demostraron en un estudio longitudinal que 24% de los pacientes tratados con insulina, 65% con AO y 80% con dieta y ejercicio no realizaba ningún tipo de glucemia capilar. Sólo 39% de los pacientes con insulina y 5% de los que seguían tratamiento con AO y/o dieta y ejercicio lo realizaban según indicaciones médicas. Es necesario resaltar que existe mucha discrepancia sobre los beneficios de la glucemia capilar en el tratamiento de la DM2, de manera especial en aquellos pacientes que siguen tratamiento dietético, ejercicio y AO. ACTIVIDAD FÍSICA En el estudio de Searle y colaboradores (13) en Canadá, realizado en una muestra aleatoria del registro provincial de salud, 37% de los pacientes con DM2 participaban en programas de actividad física informales y 7%, en programas formales. Otros autores cifran en porcentajes de 25-50% el seguimiento de programas estructurados de actividad física.

 CUIDADOS DEL PIE Referente a los cuidados preventivos de lesiones en el pie, destacamos la revisión que hicieron Valk y colegas (14) sobre estudios prospectivos y aleatorizados que evaluaban la eficacia de programas educativos para facilitar la adherencia a la prevención de úlceras en el pie. A pesar de las limitaciones metodológicas de los estudios, demostraron que el seguimiento de cuidados profilácticos de lesiones en el pie puede prevenir úlceras y amputaciones, en especial en pacientes con pie de alto riesgo. En 2007, Odegard y colaboradores (15) publicaron una revisión de artículos realizados entre 1990 y 2007 para evaluar las barreras en la adherencia a la medicación y las intervenciones más efectivas para mejorar esa adherencia en pacientes con DM1 y con DM2, entre ellas todas las edades, diferentes sistemas de medición de seguimiento (autorreportados, recuento de pastillas, etc.). Las conclusiones fueron que existen múltiples barreras, y que el diseño de los estudios es deficitario para confirmar y resolver las citadas barreras. Los educadores en diabetes tendrían que detectar las barreras más comunes (complejidad del tratamiento, número de pastillas y tomas al día, presencia de depresión) y dar apoyo específico. También son destacables, por su magnitud, los resultados relativos a la adherencia, en el macroestudio transversal multicéntrico e internacional Diabetes Attitudes Wishes and Needs (DAWN) (16) realizado con 5426 pacientes adultos (50% con DM1, 50% con DM2), 2194 médicos generales/clínicos, 556 endocrinólogos y diabetólogos, y 1122 enfermeras. El estudio se realizó en 13 países: Australia, Alemania, Dinamarca, España, Estados Unidos, Francia, Gran Bretaña, Países Bajos, India, Japón, Noruega, Polonia y Suecia. Tal como se muestra en el Cuadro 1, la adherencia al tratamiento de la diabetes no es óptimo, y confirma una mejor adherencia al tratamiento farmacológico que a la dieta y el ejercicio físico. Los profesionales de la salud referían mejor adherencia a las guías clínicas de la DM1 que a las de la DM2.

IV. Métodos para analizar la adherenciaLas diferencias entre estudios se explican, en gran parte, por las dificultades en la medición de la adherencia y por los múltiples factores influyentes. La adherencia es una

conducta de la persona y por lo tanto una persona puede ser “adherente”, “no adherente”, o “adherente parcial” a una parte o a la totalidad del tratamiento.La conducta de “adherencia parcial” es muy frecuente, sobre todo en patologías asintomáticas como DM2, hipertensión, dislipemia, etc., especialmente durante los fines de semana y/o vacaciones.Por otro lado, la “no adherencia” puede ser “intencional” o “no intencional”. Ejemplo claro de “intencional” serían las omisiones de dosis de insulina en mujeres con DM1 para controlar el peso y de “no intencional”, la asociada a aspectos cognitivos y de fallas en la memoria, en especial en personas de edad avanzada. Al no existir un método exacto de medición, los sistemas descritos en la literatura son diversos y poco comparables, especialmente los dirigidos al tratamiento no farmacológico; este aspecto es una limitación importante, según los autores de las diferentes revisiones citadas. Entre los métodos para analizar la adherencia, según los diversos aspectos del tratamiento, están:

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: Se clasifican en métodos directos u objetivos e indirectos o subjetivos (Cuadros 2 y 3, confeccionados a partir del capítulo de Bosworth HB [17]).

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO:o Alimentación: encuestas dietéticas, registro de comidas durante 24 horas,

equivalencias de alimentos ricos en hidratos de carbono, prevención y tratamiento de la hipoglucemia e hiperglucemia.

o Actividad física: cuestionarios de frecuencia, intensidad, adaptación de la pauta y/o alimentación (sobre todo en pacientes tratados con insulina).

AUTOANÁLISIS Y AUTOCONTROL: Entrevista dirigida, cuestionarios, observación, actitudes.o        Autoanálisis de la glucemia capilar: observación de cómo realiza el paciente

la técnica con su propio material, frecuencia y fiabilidad de los controles a través de la libreta de control contrastada con la memoria de los medidores y programas de gestión de datos.

o        Autocontrol: modificación en la pauta de tratamiento según fenómenos repetidos o situaciones agudas.

CUIDADOS PREVENTIVOS DE LAS LESIONES EN EL PIE: observación de las habilidades

ASISTENCIA A LAS VISITAS PROGRAMADAS con el equipo de salud y especialistas (registros de historia clínica e/o informática).

V. Mensajes sobre la adherencia terapéutica según la Organización Mundial de la Salud

Dada la relevancia y aplicabilidad en la diabetes y en el conjunto de enfermedades crónicas, en el Cuadro 4 se resumen los mensajes fundamentales sobre la adherencia terapéutica según un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (1).

VI. Propuestas para mejorar la adherencia terapéutica

Diversos autores y organizaciones proponen intervenciones multifactoriales, nuevos modelos de atención en las enfermedades crónicas, con especial atención en: 

Detección de las barreras individuales del paciente Programas estructurados de educación terapéutica dirigidos a subgrupos

específicos de pacientes y familiares, con inclusión de estrategias comportamentales, de automonitorización y nuevas tecnologías

Mejorar la comunicación paciente-profesional de la salud Promover la continuidad asistencial y la utilización de los recursos de la comunidad Detectar y tratar problemas psicosociales. Especial atención a la depresión Unificación de criterios. Trabajo en equipo. Especial atención a la función de las

enfermeras y los farmacéuticos Otros autores proponen evaluar nuevas opciones como: 

La telemedicina, en el aspecto de “teleasistencia” (20) La POLYPILL, polipastilla que pueda integrar diversas acciones terapéuticas. En

enfermedades cardiovasculares podría aunar acciones hipolipemiantes, antihipertensivas y de antiagregante plaquetario.

Como se ha podido observar en los diferentes apartados analizados, las barreras y las estrategias para mejorar la adherencia son prácticamente las mismas en el conjunto de las enfermedades crónicas.Es importante resaltar que la diabetes es una enfermedad que requiere adquirir múltiples conductas asociadas al autocontrol, no sólo por el paciente y/o familiar, sino también por los profesionales de la salud, entendiendo que el autocontrol no significa autoanálisis, sino la toma de decisiones responsables por el propio paciente y/o familia para mejorar su estado de salud y calidad de vida.Es necesario un modelo de atención centrado en el paciente, porque fomentar el autocontrol es una estrategia para mejorar la adherencia y los resultados del tratamiento.Referencias bibliográficas

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