Ad l k ll lAdel kallelNarjess chaari

Cas cliniqueq Mr C

   T b i    PA 55 ans, Tabagisme 20 PA Nodule périphérique apical dt de 30 mm poumon dt découvert sur Rx systématiquedécouvert sur Rx systématique

Examen clinique normal  Scanner thoracique: ganglions infracentimetriques loge  Scanner thoracique: ganglions infracentimetriques loge de Barety et précarénaires

Examens complémentaires: Examens complémentaires: Fibroscopie normale Biopsie sous scan non réaliséeBiopsie sous scan non réalisée

Cas cliniqueq Décision de thoracotomie exploratrice apres Bilan 

di l i   é   lcardi‐pulmonaire pré‐op normal Chir: Lobectomie + curage médiastinal

Qqq adénomégalies du ligament triangulaire, sous‐carénaires, loge de Barety d’allure plutôt anthracosique

d d l l Curage systématique des adénomégalies scissurales, ligament triangulaire, sous‐carénaires et loge de Barety

Cas cliniqueq Histo adénocarcinome bronchique (CK7+, CK20‐, TTF1+)de 35 mmTTF1+)de 35 mm

Ggl hilaires +  l      é i 4 ggl + curage sous‐carénaire

10 ggl + curage loge de Barety 14N+/16 ggl prélevés médiastinaux Pas de rupture capsulaire

Cas cliniqueqAu total , stade pTNM

Bilan d’extension: pT2N2

Bilan d’extension

Traitement proposé Exploration cérébrale

Bilan d extension

Traitement proposé CT adjuvante: 4 cycles CDDP‐VNB RT adjuvante RT adjuvante

Prise en charge en casPrise en charge en cas d’atteinte médiastinale

Prise en charge des pts avec envahissement médiastinal doit être pluridisciplinaire, au mieux médiastinal doit être pluridisciplinaire, au mieux avant tout traitement car risque local et métastatiqueP i       hi   li i   Patients ayant un envahissement ganglionnaire médiastinal (pN2) après chir seule ont un risque élevé de rechute (Survie à 5 ans: autour de 20%)( 5 ) 5% si plusieurs Ggl N2 envahis (Clinical N2) 35% si envahissement microscopique d’1 ggl (Minimal N2, 

surprise au microscope )surprise au microscope…)

Prise en charge en cas d’atteinte médiastinale

Après résection complète d’un CBNPC, amélioration de la survie grâcede la survie grâce à une meilleure sélection des patients    è  d  t h i   hi i l aux progrès des techniques chirurgicales CT adjuvante (amélioration de 5 à 15% de survie à 5 ans) d’après études récentesd après études récentes

Indications de la RT post‐Indications de la RT post‐opératoire en 2009? p Sujet de controverse toujours 

ll d f d dMeilleure définition des sous‐groupes de patients à traiter

Méta‐analyse de 1998 Etudes depuis?p

Étude rétrospective portant sur une data base de > 7000pts7 p

Données des études randomisées récentes

é lMéta‐analyse  PORT  Post Operative RadioTherapy Overview (Lancet  Post‐Operative RadioTherapy Overview (Lancet 

1998)

2128 pts dont 808 pts de stade III inclus dans 9  2128 pts dont 808 pts de stade III inclus dans 9 essai randomisés (1966‐1995)

Chi i   l  (   ) Chi i RPO ( 6  )Chirurgie seule (1072 pts) Chirurgie+RPO (1056 pts)

Survie à 2 ans 55% Survie à 2 ans :48%

Effet délétère surtout chez les pN0 et pN1Effet délétère surtout chez les pN0 et pN1 Effet délétère surtout chez les pN0 et pN1Effet délétère surtout chez les pN0 et pN1

Subgroup Analysis for SurvivalHazard Ratio

Stage 1

2Test for trend2

(1)=13.194, p=0.0003

3

0

1

2

Nodal Status Test for trend2

(1)=5.780, p=0.016

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

2

RT better No RT better

PORT Lancet 1998PORT Lancet 1998PORT, Lancet 1998PORT, Lancet 1998

C l i Mét lConclusions Méta‐analyseMéta‐analyse (9 essais anciens 65‐95), y (9 5 95),techniques suboptimales (impact sur toxicité et efficacité)P  d    di ti  d   l i  ét dPas de scanner diagnostic dans plusieurs étudesPas de scanner de planification le + souventCobalt utilisé dans 7 études/9 et techniques subCobalt utilisé dans 7 études/9 et techniques suboptimales

Reduction du risque de rechute locale  24% si dé è     h   é i     édécès et rechutes métastatiques sont censurées

Pas d’indication chez pN0 et pN1, h   N   i     d  Pl       chez pN2, question en suspend: Place pour un nouvel essai

Cohorte de 7465 pts opérés St II, III CBNPCSt II, III CBNPC SEER Data base Lally and al, JCO 2006

N1 ptsAll pts Pts traités entre 1988-2002Avant 97

PORT PORT

Avant 97, PORT 54 à 60% ptsDepuis 98, PORT <33%

5 yr SalS 34%, PORT 30%

3 yr SalS 47%, PORT 41%

PORT <33%

N0 : 1305 pts 34% : PORT

N0 pts N2 ptsPORT

N1: 4173 pts44% : PORTN2 : 1987 pts

5 Sal 5 Sal

PORT

p62% : PORT

Adj CT ??

5 yr SalS 41%, PORT 31%

5 yr SalS 20%, PORT 27%

Chir + PORT:Survie améliorée chez les pts avec atteinte N2

CBNPC p N2:Taux de rechute localeC C p : au de ec ute oca eA trois ans Sans RT thracique (selon étendue des explorations  Sans RT thracique (selon étendue des explorations ggl): autour de 30% 22% à 40%22% à 40%

Après RT « moderne »: autour de 15% 11% (Machtay et al JCO 2001)11% (Machtay et al JCO 2001) 13% (Etude ECOG, Keller et al, NEJM 2000)

Prise en charge en cas d’atteinte médiastinale: Timing RTd atteinte médiastinale: Timing RT Risque élevé de rechute métastatique: CT adjuvante maintenant un standard

Si indication de RT post‐opératoire (essai Si indication de RT post opératoire (essai nécessaire pour définir indications) CT‐RT concomitante?

Essai ECOG RT post‐op vs RT post‐op + CTcc

CT‐RT séquentielle? Etude de sous‐gpe ANITAgp

Post‐operative adjuvant treatment after complete resection of NSCLC Post‐operative adjuvant treatment after complete resection of NSCLC (St II or III)(St II or III)

RT (50.4 Gy / 28 fr +/‐ 10.8 Gy)488 pts from 121 hospRR 488 pts o osp4 CDDP (60 mg/m2) ‐VP16 (120 mg/m2 X3) + RT cc (50.4 

Gy) Results (median Follow up 44 m)

RR

Results (median Follow‐up 44 m)RT CT‐RT

Intra‐thoraX LR 21% 24%(Med TTLP 28m)3‐YS 52 % 50%Est 5‐YS 39 % 33 %MST 39 m 38 mMST 39 m 38 mIn‐Field LR 13% 12%

Keller et al, NEJM 2000,343:1217

• Une analyse de ss-gpe faite en faveur de RT post-opCT RT

CT

PORT in N2 Patients

1.00

(224 N2 pts/840 pts included)p p

• Mais attention à ces analyses• Etude randomisée +++

CTRTOBS

0.50

0.75

PORT i N2 P ti t

0.00

0.25

DURATION OF SURVIVAL (MONTHS)

0 20 40 60 80 100 120

PORT in N2 Patients

N2 RADIOTHERAPY NO RADIOTHERAPYN=224 No CT IV VRL+CDDP No CT IV VRL+CDDPNumber of patients 68 48 38 70

MS, mos 22.7 47.4 12.7 23.8,

1 year survival 73.5 % 97.9 % 56.8 % 71.2 %

2 year survival 47.6% 76.6% 34.8% 49.4 %

5 year survival 21.3% 47.4% 16.6% 34.0 %y

% deaths 54 (79%) 28 (58 %) 30 (79%) 46 (66%)

Data from ANITA Trial, Rosell et al, IASLC Meeting 2005, , gDouillard et al, Lancet Oncol, 2006.

Randomized trials of post‐operative TRTp pTrialTrial StageStage TreatmentTreatment

RT RT (Tot D, Fr size)(Tot D, Fr size)

Local Local recurrencerecurrence

pp 55--year year SurvivalSurvival

pp

VanHoutteVanHoutte19801980

T1T1--3N03N0177pts177pts

S+(60/2Gy)S+(60/2Gy)SS

1.2%1.2%10.9%10.9%

NSNS 24%*24%*43%43%

>0.05>0.05

Trodella ¤Trodella ¤20022002

T1T1--2N02N0104pts104pts

S+(50.4/1.8Gy)S+(50.4/1.8Gy)SS

2.2%2.2%23%23%

.019.019 67%67%58%58%

0.0480.048

LCSGLCSG IIII-- S+(50/1 8S+(50/1 8--2 Gy)2 Gy) 3%3% 001001 ±±40%40% NSNSLCSGLCSG19861986

IIIIIIIIII(Scc)(Scc)

210pts210pts

S+(50/1.8S+(50/1.8 2 Gy)2 Gy)SS

3%3%41%41%

.001.001 ±±40%40%±±40%40%

NSNS

MRCMRC IIII IIIIII S (40/2 6 G )S (40/2 6 G ) 38%38% NSNS 23%23% NSNSMRCMRC19961996

IIII--IIIIII306pts306pts

S+(40/2.6 Gy)S+(40/2.6 Gy)SS

38%38%47%47%

NSNS 23%23%24%24%

NSNS

GETCBGETCB II--IIII-- S+(60/2S+(60/2--2.5 Gy)2.5 Gy) 22%22% NSNS 30%*30%* .002.002GETCBGETCB19961996

II IIIIIIIIII728pts728pts

S (60/S (60/ .5 Gy).5 Gy)SS

%%28%28%

NSNS 30%30%43%43%

.00.00

FengFeng IIII IIIIII S+(60/2 Gy)S+(60/2 Gy) 12 7%12 7% 0101 42 5%42 5% NSNSFengFeng20002000

IIII--IIIIII365pts365pts

S+(60/2 Gy)S+(60/2 Gy)SS

12.7%12.7%33.2%33.2%

.01.01 42.5%42.5%40.5%40.5%

NSNS

¤¤Trial not included in the 1998 PORT overviewTrial not included in the 1998 PORT overview

Quel volume et quelle dose qpour la RPO ?

Classiquement:G d  l    Grand volume:   Moignon bronchique et aires ganglionnaires envahies + Ganglions médiastino sus claviculaires traités de façon  Ganglions médiastino‐sus‐claviculaires traités de façon prophylactique à la dose de 40‐45 Gy

Volume réduitVolume réduit Moignon bronchique et aires ganglionnaires envahies jusqu’à la dose de 50‐55 Gy si exérèse complète

Necessité de mieux définir le volume deNecessité de mieux définir le volume de RT post‐opératoire

Sites de rechute ganglionnaire mal connus après RT post‐opératoirepost‐opératoire

Etude rétrospective d’Ichinose et al (2001)M j ité d  RCDV d  l   édi ti Majorité des RCDV dans le médiastin

Extension ganglionnaireExtension ganglionnaire Drainage lymphatique g y p qcomplexe

Exploration Exploration ganglionnaire  Stade augmenté dans 10 à  Stade augmenté dans 10 à 20% des cas après médiastinoscopie dans les pstades II et III (Arita 1995, DeLeyn 1997, Tahara 2000)

Ski   t t   % Skip metastases 20%

IPG dans les CBNPC de st III?G da s es C C de st ? Plusieurs auteurs ont étudié les modalités de rechute loco‐régionale après RT seule ou RT‐CT rechute loco régionale après RT seule ou RT CT 

Pourcentage de rechutes locales isolées dans des territoires ganglionnaires indemnes < 7%g g 7

Plusieurs études rétrospectives en faveur de l’absence d’IPG 

Belderbos IJROBP 2001 Hayman JCO 2001 Rosenzweig IJROBP 2000 Senan Belderbos IJROBP 2001, Hayman JCO 2001, Rosenzweig IJROBP 2000, Senan IJROBP 2002, Sorensen LC 2000, Sibley Cancer 1998, Senan R&O 2004

RT conformationelle post‐opératoire

Quel volume?

Exemple d’ancien champs RT (2 / ) RT post-op (2 ant/post) RT post-op + conformationelle

Q ll  d   t  l f ti t?Quelle dose et quel fractionnement?

M bidit l t d t P t TRTMorbidity related to Post‐op TRT: (Dautzenberg et al , Cancer 1999), ) 728 pts with 45% St III, large RT volumes, TD of 60 Gy Excess of intercurrent deaths in the PORT arm

Control Arm  8% at 5 years PORT Arm 30% at 5 years3 5 y

Overmortality related to fraction size 7% Control arm7 16‐18% if fraction size < 2Gy 26% if fraction size > 2 Gy

Retrospective studies evaluating post‐et ospect e stud es e a uat g postoperative TRT

Importance of treatment technique (Linac, limited fields, fraction sizes  2 Gy) and patient selection 

Median dose of 55 Gy (202 pts with st II,III) Risk of death from intercurrent disease at 4 years Risk of death from intercurrent disease at 4 years

12.5% in the whole population (10% in a matched population) 17% if total dose  54 Gy 7 54 y 2% if total dose < 54 Gy

(Machtay et al, JCO 2001, Philips et al, IJROBP 93, von Lieven Strahl Onkol 2001)

Essai Intergroupe RT vs RT‐CTssa te g oupe s Cen post‐op (pN1 et pN2) (E3590)

H.A. Wakelee et al, Lung Cancer 2005

DC intercurrents: 12,9% à 4 ans

LUNG ART phase III Trial (EORTC 22055-08053—IFCT O5O3—

i h L dj di h )Spanish Lung Adjuvant radiotherapy group)

CBNPC en résection complète, avec

Renvahissement médiastinal N2 prouvé

l é IFCT 0503

RPossibilité deCT adjuvante

EORTC 22055-08053

RT post opératoire Control RT post-opératoire conformationnelle (54 Gy)

Objectif Objectif principal:SSRprincipal:SSR 700 pts needed to show a 10% difference in DFS (from 30% to 40%)(from 30% to 40%)(from 30% to 40%)(from 30% to 40%)Objectifs secondaires: Survie globale, Modalités de Objectifs secondaires: Survie globale, Modalités de rechute, contrôle local, 2ème cancers, Toxicitérechute, contrôle local, 2ème cancers, Toxicité

Respect du protocole de di thé i d l déli é tiradiothérapie dans la délinéation 

des volumes rCTV et CTVdes volumes rCTV et CTV

Tumeur DteGanglions

Tumeur GcheGanglionstjs irradiés g

tjs irradiés Inclus dans CTV

tjs irradiés Inclus dans CTV(4 5 6 7 et V

(4, 7 et 10)(4, 5, 6 ,7 et 10)

B l ffi ité t i itéBalance efficacité‐toxicitéRisque de Pneumopathie radiqueaprès Radiothérapie ThoraciqueRisque de Pneumopathie radiqueaprès Radiothérapie Thoracique

Contrôle localéli é

p p qp p q

Pourcentage de Volume Pulmonaire Total Pourcentage de Volume Pulmonaire Total recevant plus de 20, 25 Gyrecevant plus de 20, 25 Gy Armstrong (R&O 97)Armstrong (R&O 97)

V25GyV25Gy <30% <30% Risque PRRisque PR>> gr 3 gr 3 4% 4% >> 30%30% 38%38%

Graham (IJROBP 99)Graham (IJROBP 99) amélioréRole RT dans les CBNPC

CLP GOLF 2003

Graham (IJROBP 99)Graham (IJROBP 99) V20 GyV20 Gy <22%<22% Risque PRRisque PR>> gr 2 gr 2 0%0% 2222--31%31% 7%7% 3232--40%40% 13%13% >40%>40% 36%36%

Risque de toxicité accru

Associations CT-RT dans les CBAssociations CTAssociations CT--RT dans les CBRT dans les CB

Risque d’ oesophagite Grade 3 - 4q p g

RT exclusive < 10 %

CT-RT séquentielle < 10 %

CT-RT concomitante 10 to 25 %

Toxicité volume-dépendante!

CT + RTHFA 25 to 50 %

Absence d’IPG dans les CBNPCAbsence d IPG dans les CBNPC

Région N Dose médiane D40Gy % RLRégion ganglionnaire

N Dose médiane D40Gy % RL

Sus-clav homolat 368 0 6% 4%Sus clav homolat 368 0 6% 4%Sus-clav controlat 408 0 1% 2%Ipsilateral Contralateral

Recurrence Rate

Médiastin sup HL 330 13,3 Gy 34% 0%Médiastin sup CL 399 6 Gy 13% 1%

4%4%

0%0%

2%2%

1%1%yMédiastin inf HL 196 50,4 Gy 58% 2%Médiastin inf CL 354 24 Gy 27% 1%

2%2% 1%1%

Médiastin inf CL 354 24 Gy 27% 1%Sous-carènaire 258 33 Gy 46% 1%DEPT OF RADIATION ONCOLOGYDEPT OF RADIATION ONCOLOGY

1%1%

Rosenzweig ASTRO 06,abst 160Courtesy of Hak Choy

Pas d’IPG?Rechute

ganglionnaire isolée l’ b d RL Pas d IPG? en l’absence de RL en territoire non irradié:

«Elective nodal Failure» Etude Pts St Ttt RL ENF Rmeta SM

Senan 02 42 III CT-RT 28% 0 18%(is) 18m

ou ENF

Senan 02 42 III 28% 0 18%(is) 18m

Belderbos 06 88 I-III

RT (CT)

esc D28% 5% 37% 17m

Chen 06Hayman 01

104 I-III

RT (CT)

esc DLPFS 2/552/42%

0% MFS59/53

31m

Rosenzweig02 171 III Contr à 6 4% - -Rosenzweig02 171 III Contr à 2A:38%

6.4% à2A:91%

- -

Bradley 03 56 I RT 70 G

69%à2A 6% (2/33)

51%à2AGy (2/33)

Cheung 02 33 I RT 48Gy/12

60%à2A 6,6% 46%à2A

Bradley 05RTOG 9311

177 I-III

Esc 71—90,3Gy

ControleLR50-78%

<10%

EN CONCLUSIONEN CONCLUSION

Indications RT médiastinale Résection complète pN0 ou pN1 Pas d’indication

Résection complète avec envahissement médiastinal N2 RT médiastinale post‐opératoire conformationnelle (54 Gy)si :

Ganglions en rupture capsulaire et/ou Plus d’une chaîne ganglionnaire médiastinale envahie Plus d une chaîne ganglionnaire médiastinale envahie

Inclusion dans Lung ART (IFCT 05‐03) si critères d’inclusion respectés après CT adjuvante

Résection complète après CT néo‐adjuvante RT  édi i l é i f i ll  (  G ) RT médiastinale post‐opératoire conformationnelle (54 Gy) Inclusion dans Lung ART (IFCT 05‐03) si critères d’inclusion respectés

Résection incomplètep RT médiastinale post‐opératoire conformationnelle (66 Gy)si : Envahissement du moignon bronchique Pas d’indication de RT si présence de carcinome in situ

Indications RT pariétalep Résection pariétale complète 

P  d’i di ti Pas d’indication RT pariétale post‐opératoire (54 Gy) si CT pré‐opératoire et facteurs d’agressivité opératoire et facteurs d agressivité 

Ré ti   iét l   i l    i lèt Résection pariétale marginale ou incomplète RT pariétale post‐opératoire conformationnelle (60 Gy si chirurgie R1 66 Gy si chirurgie R2)chirurgie R1, 66 Gy si chirurgie R2)