パート 2 インフルエンザの感染機序、ウイルスの再集合

パート 2

インフルエンザの感染機序、ウイルスの再集合　浸入門戸となる細胞のレセプターは、ヒトとブタは共通しますが、鳥を含むその他の動物のレセプターはヒトと異なっている。鳥に感染しているウイルスはヒトのレセプターから原則として入れない。鳥からヒトへの直接感染が起きたのは、鶏の糞便を大量に吸入した例外であり、これまでもヒトへの大流行は起きていないし、これからも起きません。問題は、ブタで遺伝子交雑が起きて新型ウイルスが誕生することです。

鶏を積んだトラックが市内を走っていたが、それが撒き散らす埃によって感

染が起きることはなかった。もっと濃厚な埃でしか感染しないため、 18 名の感染に留まった。

インフルエンザ・ウイルスの流行模式

ウイルスの H 型(α レセプター対応 )

動物種α レセプター

ヒトα2-6α2-6

H1 、 H2 、 H3(α2-6α2-6)

ブタα2-3 、 α2-6α2-6

H1 、 H3(α2-3 、 α2-6α2-6)

ニワトリα2-3

H5 、 H7(α2-3)

ウマα2-3

H3 、 H7(α2-3)

水禽類（カモなど）α2-3

矢印の形と太さは、感染の頻度を示す

？

H1 ～ H15(α2-3)

「種の壁」を「種の壁」を越えることは、越えることは、頻繁に起きる頻繁に起きるものではないものではないが・・・・が・・・・

通常は同一動物種内での流行

ブタ型ウイルス

H1 、 H3(α2-3 、 α2-6α2-6)

水禽類ウイルスH1 ～ H15

(α2-3)

：Ｈ（ヘマグルチニン）：Ｎ（ノイラミニダーゼ）

核細胞質

α2-3α2-3レセプターレセプターα2-6α2-6

レセプターレセプター

ブタ鼻粘膜細胞ブタ鼻粘膜細胞細胞膜

新型ウイルス誕生までのステップー１22 種類のウイルスが、種類のウイルスが、 11 個の細胞内に同時に侵入する個の細胞内に同時に侵入する

核

細胞質

ブタ鼻粘膜細胞

新型ウイルス誕生までのステップー２エンベロープが溶けて、それぞれエンベロープが溶けて、それぞれ 88 分節の分節の RNARNA が細胞質に出が細胞質に出てくるてくる

新型ウイルス誕生までのステップー３ブタ細胞の成分と酵素を利用して、ウイルス複製が同時進行すブタ細胞の成分と酵素を利用して、ウイルス複製が同時進行す

るる

ウイルス RNA を基に、逆転写酵素により、一旦 DNA ができる

この DNA を基に、ウイルス RNA が複製されるが、多くの変異株は生活能力を欠多くの変異株は生活能力を欠

如し、生き延びるのはごく一部如し、生き延びるのはごく一部

分節の交換など遺伝子組み換えはこの過程で起きる

ヒト型ウイルス

H1 、 H2 、 H3(α2-6α2-6)

核細胞質

α2-3 レセプターのないヒトの細胞に

無理やり侵入するα2-6

レセプター

ヒト呼吸器系細ヒト呼吸器系細胞胞ヒトで新型ウイルスが誕生する可能性

どの程度の確率で起きるか分からないが、どの程度の確率で起きるか分からないが、ブタでの確率よりはるかに低いことだけは確かであるブタでの確率よりはるかに低いことだけは確かである

水禽類ウイルスH1 ～ H15

(α2-3)

どの程度の確率で起きるか分からないが、どの程度の確率で起きるか分からないが、

ブタでの確率よりはるかに低いことだけは確かであるブタでの確率よりはるかに低いことだけは確かである既存の香港型、ソ連型インフルエンザに感染した患者が、既存の香港型、ソ連型インフルエンザに感染した患者が、 H5N1H5N1

に重複感染することで遺伝子組換えが起きる可能性が高い！に重複感染することで遺伝子組換えが起きる可能性が高い！

ヒト型ウイルス

H1 、 H2 、 H3(α2-6α2-6)

核細胞質

α2-3 レセプターのないヒトの細胞に

無理やり侵入するα2-6

レセプター

ヒト呼吸器系細ヒト呼吸器系細胞胞ヒトで新型ウイルスが誕生する可能性

水禽類ウイルスH1 ～ H15

(α2-3)

ヒトの肺細胞に α2-3レセプターが分布して

いることが判明！

新矢恭子，河岡義裕：ヒト体内におけるインフルエンザウイルスのレセプ

ター分布ウイルス　第56 巻（2006）

新矢恭子，河岡義裕：ヒト体内におけるインフルエンザウイルスのレセプター分布

ウイルス　第56 巻（2006） インフルエンザウイルスのレセプターは、シアル酸を末端に持つ糖鎖で，ウイルス表面のヘマグルチニン（ HA ）がレセプターとの結合に関与している。

そこで、シアリルオリゴ糖に特異的なレクチンを用いて人の呼吸器におけるウイルスレセプターの検索を行った。その結果、人の呼吸器の深部（呼吸細気管支と肺胞細胞の一部） には SA α2,3Gal 、すなわち鳥ウイルスのレセプターが豊富に存在していた。

吸入した粒子は、鼻咽頭の複雑な気流のために粘膜面に衝突・沈着するが、小さなものはカーブを回りきって肺に達する。

ウイルス粒子は微小であるが、剥き出し状態で空中にあるのではなく、水滴や塵埃の中に含まれている。咳やクシャミの水滴は蒸発により粒径が小さくなるが、塵埃はそのようなことはない。空中に漂っている鶏糞が吸入されても、

その大半は鼻咽頭に沈着し、肺に達する機会は少ないと考えられ、これが H5N1 で濃厚感染が必要とされる根拠である。

西暦１６４４

年に始まった清王朝の頃から、アヒルは

稲作を助ける農法として飼育されるようになり、そのた

めに中国南東部の田園地域では鳥インフルエンザウイル

スが一年を通じて豊富に存在するようになった。

　　・・・・近年の調査で、家禽の主要3

種である鶏、

アヒル、ガチョウのうちアヒルが主なウイルス保有動物

であることが明らかになった。

K.F. Shortridge ：東アジアにおいて変化する鳥インフルエンザ遺伝子プール日本バイオロジカルズ（株）

「インフルエンザ農園 」世界の豚の半数が中国で

飼育され、３００以上の

多数の豚の種類が知られ

ている。

H5N1 型ウイルスの中国南東 部から 2003 年末／ 2004 年初頭 にウイルスが報告された国

への推定放射拡散。背景は渡り水鳥の冬の主な生息地。

1999 年：　ガチョウから H5N1 型ウイルスが分離。

2001 年初頭：　市場の無症状感染鶏において複数の遺伝子型を持つウイルス。 2 度目の家禽殺処分。

2002 年：　香港の 2 か所の公園において「 Z 」遺伝子型とそれに非常に近縁な「 Z+ 」遺伝子型によって野生の渡り鳥と、アヒルなどの留鳥水禽類が死亡。

2003 年初頭：　福建省を旅行したある家族の 2 名から「 Z+ 」遺伝子型が分離され、そのうち

の 1 名は死亡。

「「 ZZ 」遺伝子型と「」遺伝子型と「 Z+Z+ 」遺伝子」遺伝子型の違いは、「型の違いは、「 ZZ 」型が表面の」型が表面の N1 N1 ノイラミニダーゼの軸の部分にアノイラミニダーゼの軸の部分にアミノ酸をミノ酸を 20 20 個欠損していること個欠損していることである。これは、陸鳥に適応したである。これは、陸鳥に適応したことを示す指標である。ことを示す指標である。

Emergence of multiple genotypes of H5N1 avian influenza viruses in Hong Kong SAR. PNAS, 99, 8950-8955,2002 (Link)

H5N1 再集合株の遺伝子型と 1997 ～ 2001 年における変遷

各ウイルス粒子の 8 分節は、上から、 PB2 、 PB1 、ポリメラーゼ（ P

A ）、血球凝集素（ HA ）、核タンパク質（ NP ）、ノイラミニダーゼ（ NA ）、マトリックス（ M ）、非構造的（ NS ）遺伝子の順である。ウイルス系統を区別す

るために色分けしてある。略語： Ck （ chicken ：ニワトリ）、

Dk （ ducks ：アヒル）、Gs （ geese ：ガチョウ）、Ph （ pheasant ：キジ）、 Pg （ pigeon ：ハト）、Qa （ quail ：ウズラ）、Sck （ silky chicken ：烏骨鶏）、Gd （ Guangdong ：広東）

H. Chen, et al: Establishment of multiple sublineages of H5N1 influenza virus in Asia: Implications for pandemic control. PNAS, 103, 2845–2850, 2006 (Link)

Gs/G

D/1/96-like (G

s/GD

-like)

全てのウイルス株の HA 遺伝子は Gs/GD-like に由来する。

2004年 1月以降 に中国で分離された 69 株、 2003年 8月から 2005年 3月にインドネシア、マレーシア、ベトナムで分離された 52 株について、 HA 遺伝子の系統発生解析を行った。

2003年以降 の湖南、雲南、インドネシア由来株湖南、雲南、インドネシア由来株は別の亜系統にある。VTM (Vietnam, Thailand, Malaysia) は香港の野鳥と家禽由来株香港の野鳥と家禽由来株と近似 する。

H. Chen, et al: Establishment of multiple sublineages of H5N1 influenza virus in Asia: Implications for pandemic control. PNAS, 103, 2845–2850, 2006 (Link)

アジアにおける H5N1 インフルエンザウイルス再集合の遺伝子型

遺伝子の 8 分節は上から、 PB2 、 PB1 、 PA 、 Np 、 NA 、 M 、および NS の順序である。各色はウイルスの系統を表し、赤色系は Gs/GD/1/96 に由来することを示してる 。遺伝子型 Z 、 Z+ 、V 、および W の遺伝子型および発生の定義は (Nature, 2004 ) に 説明されている。新規の遺伝子型 G は、中国南部に流行している遺伝子型 Z と W の再集合によって生じたと思われる。

東アジアにおける病原性が高く汎流行性の可能性をもつ H5N1 型インフルエンザウイルスの起源 (Link)

Li, K. S., Guan, et al. : Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia. Nature 430, 209–213, 2004. (Link)　 2002 年以降、 8 つの新しい H5N1 遺伝子型（ V 、 W 、 X1 、 X2 、 X3 、 Y 、 Z 、および Z+) が検出された。 遺伝子型 A 、 C 、 D 、 E ならびにそれらの共通する先祖 Gs/Gd はもはや検出されず、上記の遺伝子型が適合によって生存力を獲得したと思われる。 ・・・・・・・　 2002 年 1 月以来、 NA と NS1 の両方を欠損する遺伝子型 Z は、中国南部において優性な H5N1 ウイルス株となっている。 2003 年 2 月に、ヒトの H5N1 症例が、 1997 年 12 月以来初めて診断された。患者分離株（ A/HK/212/03 と A/HK/213/03 ）は、遺伝子型 Z と同じ遺伝子配置を持っていたが、 NA stalk の欠損がなく、遺伝子型 Z+ と命名された。 2003 年以降分離された H5N1 ウイルス 62 株の遺伝子配列を読み取ったところ、それらの 60 株は遺伝子型 Z に属していた。 2003 年後期と 2004 年初期にインドネシア、ベトナムおよびタイで発生した患者に由来する全ての株は、遺伝子型 Z であった。

わが国のウイルス株は相互に近縁 であったが，これらのウイルスは中国広東省 で分離された遺伝子型 V のウイルス（ A/chicken/Shantou/4231/2003 株）と最も高い相同性を示し，東南 アジアの主流株である遺伝子型Z ではなかった。

動物衛生研・感染病研究部・病原ウイルス研究室　 (Link)

従来の遺伝子プール

新たな遺伝子プール

新たな汎流行ウイルスになりうるＨ９Ｎ２

型ウイルス

の出現に関与している中国南東部の「インフルエンザ農

場」の生態

カモ等の水禽類

コブハクチョウ等の大型渡

り鳥

家禽

ブタ、イノシシ

自然界の中で起きているインフルエンザ・ウイルスの進化

高病原性鳥インフルエンザ（ H5N1 ）の発生以来、大量殺処分が行われる大規模養鶏場が諸悪の根源であるかのような主張を耳にすることがある。しかし、それが事実ではないことを理解していただくために、 H5N1 ウイルスの系統発生について少し詳しくみてきた。渡り鳥を中心とした野生動物の間で近縁のウイルスが遺伝交雑を繰返す中で発生し、進化しているものである。

2005 年に中国の青海湖で起きた大型渡り鳥の大量死を契機として、 H5N1 が中近東、アフリカ、ヨーロッパ等の西方諸国に広がり、ヒトの感染例も出ているが、生物の進化を止めることは、神以外の誰にもできない。

人間ができることは、新たな事態の発生、すなわち「新型ウイルス」の誕生を遅らせ、その封じ込め、予防対策を行うことでしかない。

G. Gabriel, et al.: The viral polymerase mediates adaptation of an avian influenza virus to a mammalian host. PNAS, 102 , 18590–18595, 2005 (Link)

H5N1H5N1

H5N1H5N1

H5N1H5N1

A. P. Gultyaev et al.: An RNA conformational shift in recent H5N1 influenza A viruses. Bioinformatics, 23, 272–276, 2007 (Link)

Conserved structures near the 30-ss of segment 8 of influenza A and B viruses. (A). Examples of hairpins in segment 8 RNAs from influenza A (independent clades A and B) and B viruses. The magenta arrowhead denotes the 30-ss, this region is drawn as being single-stranded but interactions with other regions cannot be excluded. Nucleotide numbering is according to full-length segment 8 RNAs, ignoring the 15 nt deletion in recent H5N1 sequences. Base pairs co-varying between influenzaAand B viruses are shown in magenta.

The timescale of unique mutations destabilizing the suggested pseudoknot and of the major events in recent history of H5N1 influenza outbreaks.

A. P. Gultyaev et al.: An RNA conformational shift in recent H5N1 influenza A viruses. Bioinformatics, 23, 272–276, 2007 (Link)