Стратегії попередження бронхолегеневої дисплазії

Стратегії попередження

бронхолегеневої дисплазії:

Київ: березень 2013 року

S. David Rubenstein, MD

Професор клінічної педіатрії

Медичний центр Колумбійського

університету

Хронічне захворювання легень, яке є

наслідком неправильного лікування

їхнього пошкодження

Бронхолегенева

дисплазія (БЛД)

Визначення БЛД

Необхідність проведення дитині

віком > 28днів або > 36 тижнів

гестації кисневої терапії

Нове визначення БЛД •БЛД легкого ступеня: необхідність кисневої

терапії у віці > 28 днів, але не у 36 тижнів

гестації ПМВ

•БЛД помірного ступеня: необхідність

кисневої терапії потреба у додатковому кисні у

віці > 28 днів та < 30% у ПМВ 36 тижнів

•БЛД тяжкого ступеня: необхідність кисневої

терапії у віці > 28 днів та > 30% на 36 тижні

ПМВ та/або позитивний тиск у ПМВ 36

тижнів

Частота нових випадків БЛД у

штаті Колумбія

МТН(г) ГВ(тиж) O2 (36 тиж) Легка Помірна Тяжка

< 750 25.4±2.0 18.3% 31.6% 15.0% 3.3%

750-1000 26.9±1.8 1.4% 16.9% 1.4% 0

1001-1250 29.0±1.8 1.1% 0 1.1% 0

<1250 27.4±2.4 5.9% 14.1% 5.0% 0.9%

Sahni R., PAS 2003

“Стара” БЛД Поширена серед доношених та майже доношених

новонароджених, яким проводили ШВЛ з високим

тиском та O2.

На рентгенограмі ОГК видно ділянки надмірного

роздування легень (гіперінфляції), кистозної емфіземи

та фіброзу.

Гістопатологічне дослідження виявляє

інтерстиціальний та альвеолярний набряк,

захворювання малих дихальних шляхів, поширене

запалення та фіброз.

“Стара” БЛД

“Нова” БЛД

•Зустрічається у дітей з ДНМТ з помірними

потребами у вентиляції та кисні

•Рентгенограма ОГК: дифузне затемнення з

прогресуванням до дрібносітчастого малюнка.

•Гістопатологічне дослідження: формування

меншої кількості альвеол, мінімальне

захворювання малих дихальних шляхів та

менше запалення/фіброзу

“Нова” БЛД

Нова БЛД:

формування меншої кількості альвеол

•У нормі альвеоли починають формуватися близько 28

тижня гестації: у доношених новонароджених є 20-50%

кількості альвеол дорослого

•Утворенню альвеол заважає ціла низка різноманітних

процесів: недостатнє харчування, гіпоксія, гіпероксія,

запалення та глюкокортикоїди

Чинники, які сприяють

пошкодженню легень

Jobe and Ikegami 1998

Внутрішньоутробна експозиція цитокінів

Запальна відповідь легенів

БЛД

Початок ШВЛ

Травма/запалення легень

Постнатальна інфекція Інгібує утворення альвеол

Хронічна ШВЛ

Кисень

Харчування Глюкокортикоїди

Чинники, які сприяють

пошкодженню легень

Jobe: Neoreviews 2006

Вражає легені плода Уражає під час переходу Уражає у постнатальний період

Прозапалення

Хронічний хоріоамніоніт Початок ШВЛ Вентиляційна підтримка Кисень Сепсис

Легеня плоду

Кортикостероїди Сурфактант

Легеня недоношеної дитини БЛД

Харчування Кортикостероїди

Проти-запалення

Внутрішньоутробне запалення збільшує

ризик передчасних пологів

•Гістопатологічне дослідження підтверджує

хоріоамніоніт у 40-70% усіх недоношених

новонароджених (порівняно з 4-18% доношених)

•Кількість випадків інфекцій (позитивна культура

АР) становить 32-35% при пРПО (pPROM) та 10-

15% (спонтанний початок передчасних пологів без

розриву плідних оболонок)

Goldenberg et al NEJM 342: 1500-07, 2000

Кількість позитивних культур хоріоамніоніту

отриманих у жінок з інтактними плідними

оболонками, яким виконується операція кесаріва

розтину після спонтанного передчасного початку

родової діяльності

По

зити

вн

і культу

ри

хо

ріо

амн

іон

іту

Кесарів розтин після спонтанного початку

передчасних пологів

Кесарів розтин без спонтанного початку

передчасних пологів

Існує сильний взаємозв'язок між

маркерами запалення та БЛД

•Рівні прозапальних цитокінів у амніотичній рідині

підвищені у дітей, в яких розвивається БЛД

•Концентрація интерлейкіну-6 у пуповинній крові є

незалежним фактором ризику розвитку БЛД та

кращим предиктором, ніж рівні интерлейкіну-6 в

амніотичній рідині

Ghezzi 1998 & Yoon 1997, Yoon 1999

Внутрішньоутробне запалення та

ризик хронічного захворювання легень

•Експериментальні данні: експозиція паренхіми легень до LPS

(ендотоксин) прискорює вивільнення прозапальних цитокінів під час

вентиляції. (Tremblay, J Clin. Invest. 1997)

Хоріоамніоніт Хоріоамніоніту немає

РДС 33% 73%

БЛД 63% 27%

Watterberg Ped. 1997

Антенатальне введення ендотоксину

плодам вівці

•Сприяє дозріванню легень

•Збільшує експресію прозапальних цитокінів (5 год)

•Збільшує приплив лейкоцитів

•Заважає розвитку альвеол

•Підсилює запальну відповідь під час ШВЛ

Newnham 2001, Newnham 2002, Kramer 2001,

Kramer 2002, Moss 2002, Jobe 2001

Хоріоамніоніт, механічна вентиляція та

постнатальний сепсис: модулятори хронічного

захворювання легень

• Хоріоамніоніт 0.2 (0.0-0.5)

• Постнатальний сепсис 1.3 (0.2-2.3)

• ШВЛ > 7 днів 1.6 (0.9-2.9)

• ШВЛ > 7днів та хоріоамніоніт 3.2 (0.9-11)

• ШВЛ > 7днів

та постнатальний сепсис 2.9 (1.1-7.4)

Van Marter J Ped. 2002

Механічна вентиляція

Запалення та формування альвеол

• Механічна ШВЛ з високою концентрацією O2, або

без такої, травмує легені експериментальних тварин

(та зменшує формування альвеол)

• Діти,у яких розвивається згодом хронічне

захворювання легень мають персистенцію лейкоцитів

у промивних водах альвеолярного лаважу з високим

вмістом медіаторів запалення

• Вентиляція легень малим об’ємом (ателектотравма)

також спричиняє вивільнення цитокінів та приплив

білих кров’яних тілець

Механічна вентиляція

Запалення та Альвеоляризація

•Перерозтягнення легені під час механічної ШВЛ

(волюмотравма) порушує структурні елементи та

призводить до утворення медіаторів запалення

(цитокінів та хемокінів)

Зони ушкодження легень

Jobe and Ikegami 1998

Антенательні стероїди та БЛД

(Правда чи ні)

•Антенатальні стероїди зменшують

число нових випадків бронхолегеневої

дисплазії.

Лікування глюкокортикоїдами антенатально не

зменшує хронічне захворювання легень серед

недоношених новонароджених, які вижили

Дизайн дослідження: дослідження випадок-контроль за

участю 1454 новонароджених з НМТ, які народилися

між 1991-93 рр. у чотирьох університетських лікарнях

Результат: мультиваріантний аналіз логістичної

регресії показав, що призначення антенатальних

стероїдів істотно не впливало на рівень БЛД ВР.98

(.66-1.5) Van Marter J Ped. 2001

Сурфактант та БЛД

Так чи ні?

•Застосування сурфактанту зменшило ймовірність

хронічного захворювання легень

•Сурфактанти найкраще працюють якщо їх

введено перед першим вдихом

Сурфактант Профілактика у пологовому залі

Смертність

БЛД

Пневмоторакс

Лікування РДС

Смертність

БЛД

Пневмоторакс

Натуральний Синтетичний

•

•

•

•

•

•

• •

•

•

•

1.0 1.0

Ведення у пологовому залі

”Хронічне захворювання легень у малих

недоношених новонароджених може

скоріше розвинутися внаслідок подій у

період перед пологами або у пологовому

залі, ніж під час післяпологового ведення”

Jobe , A J Ped 1998

Фактори пов’язані з ушкодженням легень

Jobe: Neoreviews 2006

Ведення у пологовому залі

•У новонароджених з РДС загальна життєва

ємність легень знижена поширеним білковим

набряком

•Механічна вентиляція підсилює набряк

(ймовірно завдяки розриву епітелію);

сурфактант зменшує набряк

Ведення у пологовому залі

•Сурфактант уведений після механічної

вентиляції може бути інактивований

білком,що протікає та може не потрапити до

колаптованих або заповнених рідиною ділянок

•Це свідчить про те, що сурфактант слід

уводити якнайраніше. Проте клінічні

дослідження не показали постійної користі

профілактики

Ведення у пологовому залі

Чи може легеня бути пошкодженою

одразу після народження через

проведення кількох великих вдихів?

Якщо так, чи залишиться сурфактант

ефективним?

Реанімація новонароджених та

травма легень

Мішки для реанімації новонароджених

можуть забезпечувати високі об’єми

при дуже високих тисках

КомплаєнсЛегеня= Δ Об’єм/Δ тиск

Реанімація новонароджених та

травма легень

Bjorkland et al Ped. Res. 42: 348, 1997

П’ять пар ягнят народилися на 127-128 день

гестації та одне ягня з кожної пари було випадково

відібрано для отримання п’яти ручних надувань

об’єм яких дорівнював ємності вдиху (35-40мл)

перед початком механічної вентиляції. Всі ягнята

після цього отримали сурфактант на 30 хвилині

життя.

Реанімація новонароджених та травма

легень

Bjorkland et al Ped. Res. 42: 348, 1997

•Після цього реєстрували криві газів крові та

об’єму тиску до часу забиття ягнят у віці

чотирьох годин.

•Після цього здійснили гістопатологічне

дослідження легень

Реанімація новонароджених та

травма легень

Bjorkland et al Ped. Res. 42: 348, 1997)

Тиск (cm H2O)

Ягнята з групи

контролю Експериментальна

група

15 15 30 30

Об

’єм

(m

l/kg)

Volume (ml/kg

5 5

30

10 10 Перед

сурфактантом

Перед

сурфактантом

45-135 min. 45 min.

75 min.

135 min.

20

Реанімація новонароджених та

травма легень

Bjorkland et al Ped. Res. 42: 348, 1997

Реанімація новонароджених та

травма легень

•Вентиляція незрілої легені великими вдихами

може спричинити:

• Епітеліальну та мікроваскулярну травму

• Збільшення продукції медіаторів запалення

• Приплив рідини у повітряні простори

•У всіх новонароджених після народження

збільшується діурез (звичайно упродовж першої

доби життя).

•У новонароджених з РДС діуретична фаза

відтермінована і звичайно починається між 24

та 48 годинами життя

Інфузійна терапія та БЛД

•Початок діурезу сигналізує про одужання від

РДС

•Затримка початку діурезу на 5-7 днів

пов’язана із підвищеним ризиком БЛД.

•Діуретики можуть полегшити екстубацію

новонароджених з РДС які не демонструють

спонтанного діурезу.

Інфузійна терапія та БЛД

Дослідження Джерело Дизайн N Результат

Van Marter J Ped 1990 CCS 223 Новонароджених з БЛД

отримували об”єм

кристаллоїдів та коллоїдів

Van Marter J Ped 1992 MVA 223 Кількість нових випадків

БЛД чітко корелювала із

об’ємом отриманих колоїдів

Інфузійна терапія та БЛД

Дослідження Дизайн N МТ Результат

Bell et al* РКД 170 ~1430g Немає різниці

Lorenz et al** РКД 88 ~1180g Немає різниці

Tammela@ РКД 100 ~1300g БЛД (4 тиж)

Kavvadia # РКД 168 ~ 900g Немає різниці

Інфузійна терапія та БЛД

*NEJM 1980, **J Ped 1982, @ Eur J Ped 1992, # Arch. Dis Child 2000

Рандомізовані дослідження

постнатального введення додаткового

Na+

• Costarino et al: (N=17) Обмеження Na+ упродовж

перших 3-5 діб життя істотно зменшує частоту БЛД

(J Pediatr 1992)

• Hartnoll et al: (N=46) Відтермінування додаткового

введення Na+ до моменту втрати 6% маси тіла мало

сприятливий ефект на ризик продовження потреби у

кисні (Arch Dis Child F19 1999)

Постійний

позитивний тиск у

дихальних шляхах

Якщо новонароджений не на

ШВЛ - важко спричинити

БЛД!

Значення стогону у захворюванні

гіалінових мембран

•У новонароджених з ХГМ стогін є захисним

механізмом, який виникає внаслідок

скорочення абдомінальної мускулатури та

закриття гортані

•Попередити стогін можливо інтубацією

•Інтубація (та усунення стогону) призводить до

зниження оксигенації

Harrison et al Ped. 1968

Gregory et al. N Engl J Med 284: 1333, 1971

Лікування ідіопатичного респіраторного

дистрес синдрому підтриманням постійного

позитивного тиску в дихальних шляхах

Вага N PaO2 (pre) PaO2 (post)

930-1500 10 37.1 116.4

1501-2000 5 38.1 114.8

2001-3830 5 48.6 96.0

Лікування ідіпатичного респіраторного

дистрес синдрому підтриманням постійного

позитивного тиску в дихальних шляхах

Gregory et al. N Engl J Med 284: 1333, 1971

Дослідження новонароджених госпіталізованих

до 8 відділень ІТН

•Відсутня істотна різниця у виживанні

•У штаті Колумбія найнижча частота

застосування O2 на 28й день життя та у три

місяці серед тих, хто вижив

•Спостереження: раннє застосування СРАР,

пермісивна гіперкапнія, відмова від

релаксантів,“J Wung”

Avery et al Pediatrics 79: 77, 1987

Чи пояснюють маркери

баротравми та

токсичності кисню різницю

у рівнях хронічного

захворювання легенів, яка

існує між лікарнями? Van Marter et al Pediatrics: 105, 1194, 2000

•Дослідження випадок-когорта з метою оцінки зв’язку

між практиками ВІТН та частотою БЛД

•Маса тіла при народженні 500-1500g (1991-93)

• Три ВІТН: Babies, Beth Israel Hospital & Brigham and

Women’s Hospital

• Результат: кисень у 36 тижнів PMA

Порівняння Колумбії та Бостону

Babies Boston

БЛД 4% 22%*

CPAP 63% 11%*

Вентиляція 29% 75%*

# дні МВ 13 д 27 д *

Сурфактант 10% 45%*

Індометацин 2% 28%*

Седація 0% 46%*

Смертність 9% 10%

Стероїди постнатально 3% 4%

Істотних відмінностей у ВШК, ПВЛ, НЕК або РН

не виявлено

Віддалений нейрокогнітивний

розвиток

vLong-Term Neurocognitive

Development

Sanocka et al PAS 2002

Віддалений нейрокогнітивний

розвиток

Гіпокарбія в перший день пов’язана зі

збільшенням ЦП у два рази [відношення шансів

2.2 (1.0,4.0)]

Гіперкарбія (PaCO2> 55 та PaCO2> 65) не мала

жодного впливу ані на поширеність ЦП, бали IQ

чи поведінки

Sanocka et al PAS 2002

Досвід з CPAP 1999-2002*

* - народилися у

цих закладах

успіх NCPAP невдача NCPAP апарат ШВЛ (n=174) (n=55) (n=32)

< 750 грам 34 32 24

750-999 грам 56 14 9

1000-1250 грам 84 7 1

Досвід з CPAP 1999-2002*

Досвід з CPAP 2008-2011*

* = народжені в

цих закладах

NCPAP-успішний NCPAP-невдалий

< 1000 grams: 90/138 48/138 (35%)

NCPAP–успішний NCAP -невдалий

< 1000 grams: 150/235 85/235 (36%)

Новонароджені ≤1000г з РДС, що

потребували інтубації після спроби

CPAP

Час інтубації pH PaCO2 PaO2/FiO2

(год)

CPAP-невдалий 29.7±18 7.19±.09 63±16

133±86

Гази крові і час припинення СРАР

Vermont Oxford Database

2011

Пермісивна (допустима)

гіперкапнія

•Навмисна гіповентиляція з метою уникнення

волютравми та зменшення пошкодження

легень

•Мала кількість контрольованих даних у

новонароджених на підтримку її ефективності

та безпечності

Пермісивна гіперкапнія •Новонароджених з ДНМТ хворих на РДС (n= 49)

довільно розподілили в групу гіперкапнії (PHC)

(PCO2 45-55) або групу нормокапнії (NC) (PCO2

35-45).

•Загальна кількість днів на штучній вентиляції

становила 2.5 у групі PHC та 9.5 у групі NC (PCO2

35-45).

•Жодних відмінностей щодо БЛД, ВШК, ПВЛ або

витоку повітря Mariani et al Pediatrics 1999

Мінімальна вентиляція для попередження БЛД

у дітей з ЕНМТ

Carlo W et al J Pediatr 2002

• Гіпотеза: мінімальна вентиляційна підтримка та

поступове зменшення дози низько-дозованого курсу

дексаметазону уподовж перших 10 днів після

народження може зменшити кількість смертей або

БЛД

• Дизайн: РКД, 501-1000g (n=220) призначена одній з

чотирьох груп відповідно до стратегії вентиляції та

досліджуваного препарату

• Цільове PCO2 (>52 mmHg) проти (<48 mmHg): SaO2

88-95%

Minimal Ventilation to Prevent BPD in

ELBW Infants

Minimal ventilation Routine ventilation

BPD/Death 63% 68%

Ventilation(36 weeks) 1% 16% RR.09 (.01-.67)

Pneumothorax 8% 4%

Handicaps 51% 55%

Маркери запалення легенів :

вплив CPAP • Недоношених ягнят досліджували на 134 день

пологи було викликано епостаном та бетаметазоном вагінальні пологи дозволили спонтанне дихання

• Ягнят поділили на три групи без IPPV IPPV з F = 40, PIP для підтримки pCO2 на рівні 40 бульбашкове CPAP, 5 cm H2O

• Легені проаналізували через 2 години

Jobe et al., SPR 2002

Маркери легеневого запалення:

вплив CPAP

7.1

7.2

7.3

7.4

7.5

0 15 30 60 120

time (minutes)

pH IPPV

CPAP

*

Jobe et al., SPR 2002

Маркери легеневого запалення:

вплив CPAP

30

40

50

60

70

80

0 15 30 60 120

time (minutes)

pC

O2

(m

m H

g)

IPPV

CPAP

Jobe et al., SPR 2002

Маркери легеневого запалення:

вплив CPAP

0

20

40

60

80

0 5 10 15 20 25 30 35 40

pressure (cm H2O)

volu

me (

ml/

kg)

IPPV

CPAP

Jobe et al., SPR 2002

Маркери легеневого запалення:

вплив CPAP

0

10

20

30

40

cell

s x

10

5/k

g

No IPPV IPPV CPAP

lymphs

mono

Jobe et al., SPR 2002

Маркери легеневого запалення:

вплив CPAP

0

2

4

6

8

neu

tro

ph

ils

x 1

05/k

g

No IPPV IPPV CPAP

PMN

Jobe et al., SPR 2002

Маркери легеневого запалення:

вплив CPAP

0

25

50

75

100

125

H2

O2

(m

icro

mo

les/

kg)

No IPPV IPPV CPAP

H2O2

Jobe et al., SPR 2002

Маркери легеневого запалення:

вплив FiCO2 • Недоношених ягнят досліджували на 132 день

– Усім було введено екзогенний сурфактант (n=14)

– Високий ДО та PIP уподовж 30 хвилин (10.8ml/kg, 40cm H2O)

• Група I IPPV (ДО 6-8ml/kg): pCO2 of 40mm Hg протягом 5.5 годин

• Група II такий самий ДО, PIP та F як у групі I; IPPV протягом 5.5 годин FiCO2 збільшено щоб підтримувати to maintain pCO2 у 95mm Hg.

• Альвеолярні змиви після IPPV

Strand et al., SPR 2002

Маркери легеневого запалення:

вплив FiCO2

0

0.5

1

1.5

Protein Total WBC PMN H2O2

nl PCO2

hi PCO2

Strand et al., SPR 2002

Шкала БЛД Втручання Відносна Докази

важливість

Антенатальні стероїди - потужні

Сурфактант + потужні

Данні щодо ведення у ПЗ ++++ дані на тваринах

Обмеження рідини ++ помірні

Раннє використання СPAP +++ мінімальні

Пермісивне CO2 +++ мінімальні