第二十 六 章 免疫缺陷性疾病及其免疫检验

第二十六章 免疫缺陷性疾病及其免疫检验

第一节 免疫缺陷病的分类和特点 一、免疫缺陷病分类 二、免疫缺陷病的特点

第二节 原发性免疫缺陷病 一、原发性 B细胞缺陷 二、原发性 T细胞缺陷 三、重症联合免疫缺陷 四、原发性吞噬细胞缺陷 五、原发性补体系统缺陷

第四节 免疫缺陷病检验 一、 B细胞缺陷的检测 二、 T细胞缺陷的检测 三、吞噬细胞缺陷的检测 四、补体系统缺陷的检测 五、获得性免疫缺陷病的检测

第三节 继发性免疫缺陷病 一、继发性免疫缺陷的常见原因 二、获得性免疫缺陷综合征

思考题小 结

由遗传因素或其他原因造成的免疫系统发育

或免疫应答障碍而导致的一种或多种免疫功

能不全称为免疫缺陷 (immunodeficiency), 由

此所致的各种临床综合征称为免疫缺陷病 (i

mmunodeficiency disease, ID) 。

第一节 免疫缺陷病的分类和特点

原发性免疫缺陷性疾病（ primary immunodeficiency disease, PIDD ）

继发性免疫缺陷病（ secondary immunodeficiency disease, SIDD or A

IDD ）

一、免疫缺陷病分类

反复感染

易发肿瘤高度伴发自身免疫病的倾向，以类风湿

关节炎和恶性贫血等多见。遗传倾向临床表现和病理损伤复杂多样

二、免疫缺陷病的特点

免疫缺陷病类型 病原体类别 感染类型

体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷

以化脓性球菌感染为主，补体缺陷时也常见脑膜炎链球菌和淋球菌感染

败血症、化脓性脑膜炎、肺炎、 气管炎、中耳炎、全身性肉芽肿等

细胞免疫缺陷 细胞内寄生病原体感染为主

重症病毒感染、真菌感染、布氏菌病、结核病

联合免疫缺陷以化脓菌为主，有时合并 胞内寄生病原体感染

全身重症细菌及病毒感染、顽固性腹泻或脓皮病

免疫缺陷病感染特点

第二节 原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷性疾病（ primary immunode

ficiency disease, PIDD ）又称先天性免疫缺陷病（ congenital immunodeficiency disease, CI

DD ） , 是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。

一、原发性 B细胞缺陷病 二、原发性 T细胞缺陷病 三、原发性联合免疫缺陷病 四、原发性吞噬细胞缺陷病 五、原发性补体系统缺陷病

原发性免疫缺陷性疾病

由于 B细胞先天性发育不全，或

由于 B细胞不能接受 T细胞传递的信

号，而导致抗体产生减少的一类疾病。

一、原发性 B 细胞缺陷primary B lymphocytes deficiency

实验室指标特征

主要临床表现

体内 Ig水平降低或缺陷外周血 B细胞可减少或缺陷T细胞数量正常。

反复化脓性感染

发病机制 :B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（ Bruton’s tyrosine kinase ， Btk ）基因缺陷，使得 B细胞发育过程中信号转导障碍，导致 B细胞发育停滞于前 B细胞阶段，成熟 B细胞数量减少或缺失。

（一） X 性连锁无丙种球蛋白血症（ X-linked agamaglobulinemia ， XLA ）

为 X连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿。故又称 Bruton 病。

临床表现：患儿多在出生 6月后反复发生化脓性细菌感染 ,血清中各类 Ig含量明显降低，外周血成熟 B细胞和浆细胞数量几乎为零。

临床表现：患儿易反复感染，尤其是呼吸道感染，比低水平免疫球蛋白缺陷病表现更为严重。

（二） X 性联高 IgM 综合征（ X-linked high IgM syndrome ， XLHM ）

发病机制： X-染色体上 CD40L基因突变，使 T细胞表达 CD40L缺陷，其与 B 细胞 CD40的相互作用受阻，导致 B细胞活化增殖和 Ig类别转换障碍，不能产生除 IgM以外的其它类型免疫球蛋白。

实验室指标：血清 IgM 升高而 IgG、 IgA、 IgE水平低下，外周血和淋巴组织中有大量分泌 IgM的浆细胞。

实验室指标：血清 IgA水平异常低下（ <50mg/L）， sIgA缺乏，其它各类 Ig水平正常。

（三）选择性 IgA 缺陷（ selective IgA deficiency ）

最常见的选择性 Ig缺陷，为常染色体显性或隐性遗传

发病机制：具有 IgA受体的 B细胞发育停滞，不能分化成为分泌 IgA的浆细胞。

临床表现：患者多无明显症状，或仅表现为呼吸道、消化道和泌尿道反复感染，少数患者可出现严重感染，常伴有自身免疫病和超敏反应性疾病。

T 细胞的发生、分化和功能障碍的遗传性

缺陷，其中包括 T 细胞及其前体。 T细胞缺陷

不仅影响 T效应细胞（如 TCL），也会间接影

响单核 -吞噬细胞和 B细胞。因此，多数 T细

胞功能缺陷者常伴体液免疫功能缺陷。

二、原发性 T 细胞缺陷（ primary T lymphocytes deficiency ）

患儿 T细胞功能缺陷、外周血 T细胞数减少或正常， B细胞和抗体功能正常或偏低。

（一）先天性胸腺发育不全综合症

又称 DiGeorge 综合征，为典型的 T细胞缺陷性疾病，并伴甲状腺功能低下。

发病机制：由于妊娠早期胚胎第三、四咽囊分化发育障碍，导致起源于该部位的器官如胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不全。

临床特征：有心脏和大血管畸形，反复感染和新生儿 24小时内出现手足抽搐

例如：CD3复合分子（ -、 -、 -、 -链）基因变异引起 TCR-CD3复合物表达或功能受损 ZAP-70（一种酪氨酸激酶）基因变异，不能产生 ZAP-70蛋白

（二） TCR 活化和功能缺陷

T 细胞膜分子表达异常或缺失可导致 T细胞活化和功能缺陷

一组胸腺、淋巴组织发育不全及 Ig缺乏的遗传性疾病，机体不能产生细胞免疫和体液免疫应答。患者出生后 6个月即出现发育障碍，易发严重感染而死亡。

三、重症联合免疫缺陷（ severe combined immunodeficiency dise

ase ， SCID ）

患者病理表现：T 细胞缺乏或显著减少B 细胞数量正常但功能异常，导致 Ig 生成 减少和类型转换障碍

主要发病机制： IL-2受体链基因突变。

（一）性联重症联合免疫缺陷（ X-linked SCID,X-SCID ）

发病机制： 定位于第 20 对染色体的 ADA基因突变导致 ADA缺乏，使腺苷和脱氧腺苷分解障碍，造成核苷酸代谢产物 dATP和 dGTP在细胞内大量蓄积，对早期 T 、B细胞有毒性作用，影响 RNA、 DNA、蛋白质和磷脂合成，使之发育成熟受阻，造成 T细胞和 B细胞缺陷。

（二）腺苷脱氨酶缺乏症（ adenosine deaminase,ADA ）

主要表现： 吞噬细胞的数量、移动和（或）黏附功能、杀菌活性等异常

四、原发性吞噬细胞缺陷primary phagocytes deficiency

临床表现： 化脓性细菌或真菌反复感染

临床表现：患儿多在出生后 1 个月内即开始发生各种细菌的反复感染。

（一）中性粒细胞数量减少

分类：粒细胞减少症（ granulocytopenia ）和粒细胞缺乏症（ agranulocytosis 。

发病机制： G-CSF （粒细胞集落刺激因子）基因突变导致粒细胞分化受阻。

LAD-1发病机制：是由于 CD-18基因突变，使中性粒细胞、巨噬细胞、 T细胞、 NK细胞表面整合素家族成员表达缺陷，导致中性粒细胞不能与内皮细胞黏附、移行并穿过血管壁到达感染部位。

（二）白细胞黏附缺陷（ leukocyte adhesion deficiency ， LAD ）

分类：分为 LAD-1和 LAD-2 两种

LAD-2发病机制：是一种岩藻糖转移酶基因突变，使得白细胞和内皮细胞表面缺乏能与选择素家族成员结合的寡糖配体 Sialyl-Lewisx（ Slex），导致白细胞与内皮细胞间的黏附障碍。

临床表现：均表现为反复的化脓性细菌感染

发病机制： 编码还原型辅酶Ⅱ（ NADPH ）氧化酶系统的基因缺陷。

（三）慢性肉芽肿病（ chronic granulomatous disease ， CGD ）

临床表现： 为反复的化脓性感染，淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等器官有慢性化脓性肉芽肿或伴有瘘管形成。

多数为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传 ,属最少见的原发性免疫缺陷病。

五、原发性补体系统缺陷（ primary complement system deficiency ）

在补体系统中，几乎所有的补体固有成分、补体调控蛋白及补体受体都可发生缺陷。

临床表现为反复化脓性细菌感染。

发病机制： C1抑制分子（ C1 inhibitor,C1IN

H ）基因缺陷所致。

（一）遗传性血管神经性水肿

为常见的补体缺陷，属于常染色体显性遗传病

临床表现：反复发作的皮肤黏膜水肿，若水肿发生于喉头可导致窒息死亡。

发病机制：编码糖基磷脂酰肌醇（ glycosyl

phosphatidylinositol,GPI ）的 pig-α 基因翻译后修饰缺陷，导致 GPI 合成障碍。

（二）陈发性夜间血红蛋白尿

临床表现：慢性溶血性贫血、全血细胞减少

和静脉血栓形成，晨尿中出现血红蛋白。

第三节 继发性免疫缺陷病

继发性免疫缺陷病（ secondary immu

nodeficiency disease, SIDD ）是后天因素造成的，继发于某些疾病或使用药物后所致的免疫系统暂时或持久损害的一类免疫缺陷性疾病。

分为继发性 T细胞功能缺陷、继发性低丙种球蛋白血症、继发性吞噬细胞功能缺陷和补体缺陷。

1 ．肿瘤：恶性肿瘤，加之放疗、化疗、营养不良、消耗 等因素可导致免疫缺陷。2 ．感染性疾病：以 HIV感染所致的艾滋病最为严重。3 ．遗传性疾病：染色体异常、酶缺乏、血红蛋白病等。4 ．营养不良 5 ．免疫抑制疗法6．其它：如电离辐射、手术、创伤、脾切除等均可引起 免疫功能低下。

一、继发性免疫缺陷的常见原因

又称艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒（ hu

man immunodeficiency virus ， HIV ）感染引起的一组综合征。病人以 CD4+T 细胞减少为主要特征，同时伴反复机会感染、恶性肿瘤及中枢神经系统退行性病变。

二、获得性免疫缺陷综合征（ acquired immunodeficiency syndrome ， AID

S ）

艾滋病全球分布情况

AIDS 的病因：人类免疫缺陷病毒 （ human immunodifiency vir

us ， HIV ） HIV-1 和 HIV-2两型。

（一）病原学

HIV

HIV-1 HIV-2

O M

A, B, C, D, E, F, G, H, I, J

Types

Clades

ANT 70, MVP5180,

VAU

ROD NIH2

GroupsN

HIV的型和亚型

结构基因 HIV-1(HIV-2)

包膜 (env) Gp160/gp120,gp41

(gp140/gp105,gp36)

多聚酶 (pol) P66, p55(P68,P56)

核心 (gag) P24, p17(P26,p16)

HIV的主要结构基因和相应的抗原

（二） HIV 的致病机制

HIV 通过 gp120 与靶细胞表面的 CD4分子高亲和性结合，同时也与表达在靶细胞表面的趋化因子受体（ CXCR4和 CXCR5）结合，再由 gp41 介导病毒包膜与细胞膜融合，使病毒得以进入细胞。

1 ． HIV侵入 CD4+靶细胞的机制

CD4分子是 HIV 糖蛋白的特异性受体，故 HIV主要侵犯 CD4﹢T 细胞。表达 CD4分子的单核 -吞噬细胞、树突状细胞、 B细胞、神经胶质细胞等也是其重要的靶细胞

2 ． HIV 损伤感染的 CD4+ 细胞： HIV 在靶细胞中复制，可通过直接或间接途径损伤CD4+ 细胞

3 ． HIV逃避免疫攻击的机制 ： HIV 感染机体后，可通过不同机制逃避免疫系统识别和攻击，以利于病毒在体内长期存活并不断复制。

（三） HIV诱导的免疫应答

HIV 感染机体后， HIV会进行性破坏机体免疫系统 (尤其是细胞免疫 ) ，但在病程不同阶段，机体免疫系统可通过不同应答机制以阻止病毒复制。

体液免疫应答 中和抗体抗 P24壳蛋白抗体抗 gpl20 和抗 gp41 抗体

细胞免疫应答 CD8+T 细胞应答CD4+T 细胞应答

1． CD4 T﹢ 细胞数量显著减少。2． Th1 细胞与 Th2 细胞平衡失调。3．抗原呈递细胞功能降低。4． B 细胞功能异常，表现为多克隆激活、　　高 Ig 血症和产生多种自身抗体。

（四） HIV 感染的免疫学特征

HIV 感染宿主其特征为潜伏期长、病程发展缓慢。

（五） HIV 感染的临床特点

HIV急性感染多表现为单核细胞增多样综合征，血清可检出抗 HIV 抗体。临床症状多发生于感染后 2-6 周，表现为发热、肌肉痛、关节痛、头痛、腹泻、咽痛和淋巴结肿大等。

HIV 在胞内主要呈潜伏感染，当宿主细胞被细菌、病毒、丝裂原激活后，病毒即进行复制。

③神经系统损害：约 60% 的 AIDS 病人出现 AIDS痴呆症。

（五） AIDS 的典型临床表现

①机会性感染：是 AIDS 病人死亡的主要原因。常见的引起机会感染的病原体是卡氏肺囊虫和白色念珠菌，其他有巨细胞病毒、带状疱疹病毒、隐球菌和鼠弓型虫等；

②恶性肿瘤： AIDS 患者易伴发 Kaposi 肉瘤和恶性淋巴瘤，也是 AIDS 病人常见的死亡原因；

常见综合征

爱滋病（卡波氏肉瘤）

第四节 免疫缺陷病检验

免疫缺陷病的检测是多方面、综合性的，主要涉及体液免疫、细胞免疫、补体和吞噬细胞等方面的检测，除了采用免疫学方法、分子生物学方法外，一些常规的和特殊的检测手段也极为重要。

一、 B细胞缺陷病的实验室检测 二、 T细胞缺陷病的实验室检测 三、吞噬细胞缺陷病的实验室检测 四、补体系统缺陷病的实验室检测 五、获得性免疫缺陷病的实验室检测

免疫缺陷病的实验室检测

血清 Ig测定同种血型凝集素的测定特异性抗体产生能力测定噬菌体试验B 细胞表面膜免疫球蛋白（ SmIg ）的检测CD抗原检测

一、 B细胞缺陷的检测

二、 T细胞缺陷的检测

T 细胞功能检测

T 细胞数量及其亚群检测

皮肤试验

T细胞功能体外试验

白细胞计数趋化功能检测吞噬和杀伤试验NBT还原试验黏附分子检测

三、吞噬细胞免疫缺陷的检测

四、补体系统缺陷的检测

总补体活性单个组分的测定

一般认为 CH50 、 C1q 、 C4 、 C3 和 B

因子等几项检测可大致反应补体缺陷的情况，对遗传性血管神经性水肿患者必须检测 C1抑制剂才能最终确诊。

五、获得性免疫缺陷病的检测

HIV 感染的免疫学诊断方法主要包括病毒抗原抗病毒抗体免疫细胞数目和功能

抗体检测：血液（清）、尿液、唾液

抗原检测：血清（浆）

核酸检测：血清（浆）

病毒分离：血液，脑脊液，性分泌液

CD4细胞检测：血液

病毒载量测定：血清（浆）

检测标本种类

（一） HIV 抗原检测

常用 ELISA法检测 HIV 的核心抗原 P2

4 。P24 出现于急性感染期和 AIDS晚期，其

定量检测可作为早期或晚期病毒量的间接

指标。

在潜伏期， P24 检测常为阴性。

（二） HIV 抗体检测

HIV 感染后 2～ 3 月可出现抗体，并可持续终身，此为艾滋病的常规检测指标。 初筛试验：

ELISA法 　胶乳凝集法 　免疫金层析法 确认试验：

免疫印迹法

初筛查最基本，最可靠的手段

ELISA试剂敏感性和特异性越来越高

与抗原检测同时进行

ELISA法检测 HIV 抗体

常用的方法有免疫斑点法、免疫层析法、硒标记法、金标记法和凝集试验等。

HIV 抗体快速检测

OraQuick test

（ 1）便于操作，大部分快速检测试剂均为一步法，只需在样品孔中按要求滴上样品后在规定的时间内观察结果即可。

（ 2）反应时间短，一般为 15～ 60分钟，大部分试剂的反应时间为 30分钟。

（ 3）可以目测，不需要特殊的仪器设备。

HIV快速检测法的优点

（ 5）试剂可在室温条件下保存， 如雅培 HIV-1/2抗体诊断试剂在 30℃ 储存 12 个月后的试剂敏感性与储存与 2~8℃的试剂敏感性相同。

（ 4）技术要求不高。方法简单，受训的技术员都可操作。

确认试剂必须经国家食品药品监督管理局注册批准。

HIV 抗体确认试验

确认试验可使用免疫印迹法、条带免疫法及免疫荧光法。目前以免疫印迹法（ WB试验）最为常用。

HIV 抗体确认试验判断标准

①HIV 抗体阳性：至少有两条膜带（ gp41/ g

p120/ gp160 ）或至少一条膜带与 p24带同时出现；

②HIV 抗体阴性：无 HIV 抗体特异性条带出现；

③HIV 抗体可疑：出现 HIV 特异性条带，但带型不足以确认阳性者。

（三） CD4+T 细胞计数

CD4+T 细胞计数是反映 HIV 感染患者免疫系统损害状态的最明确指标。

美国疾病控制中心将 CD4+T 细胞计数作为艾滋病临床分期和判断预后的重要依据。

当 CD4+T 细胞低于 500/μl ，则易机会性感染；低于 200/μl ，则发生 AIDS 。

感染后 4-11 天病毒 RNA 检测方法： NASBA,　 R

T-PCR,　 b-DNA

（四）病毒 RNA 检测

在高度怀疑有原发感染时，且经抗体检测之后抗体检测阴性或不确定，有高危行为史或暴露史，特别是伴有相应的临床表现时，用核酸检测进行辅助诊断。

核酸检测有假阳性，特别是检测值较低时诊断应特别谨慎，一般在急性感染时血浆病毒载量在 102 ～ 105，最高可达 106 ，但病毒载量 >50000则感染的可能性极高。

目前，美国 FDA 还没有批准将核酸检测作为诊断指标，只用于治疗观察和评价。

1 ．什么是免疫缺陷病？2 ．免疫缺陷病分几类？3 ．免疫缺陷病的特征有哪些？4 ．什么是原发性 B细胞缺陷病？其基本特征和代表性疾

病有哪些？5 ．什么是原发性 T细胞缺陷病？其基本特征和代表性疾

病有哪些？6．什么是重症联合免疫缺陷病？其基本特征和代表性疾

病有哪些？7 ．什么是原发性吞噬细胞缺陷病？其基本特征和代表性

疾病有哪些？8 ．什么是继发性免疫缺陷病？最常见诱因有哪些？9．什么是获得性免疫缺陷综合征？其免疫学特点及临床

特征有哪些？10 ．各种免疫缺陷病的主要免疫学检测方法有哪些？

思考题

免疫缺陷病是免疫系统先天发育不全或后天损伤所致的疾病，分为原发性免疫缺陷性疾病和继发性免疫缺陷病两大类。

免疫缺陷病主要临床表现有反复感染；高发恶性肿瘤和自身免疫病；有一定遗传倾向。

AIDS是最常见的继发性免疫缺陷病。 HIV主要侵犯CD4+T 细胞以及表达 CD4分子的巨噬细胞等 ，通过直接或间接途径损伤受感染的 CD4+细胞。 gp120 、gp41 在其致病中发挥重要作用。

免疫缺陷病检验主要涉及体液免疫、细胞免疫、补体和吞噬细胞等方面的数量和功能检测，其中 AIDS实验室检测包括 HIV抗原和抗体、 CD4+T 细胞计数等内容。

小 结