Цели длительной терапии гепатита b.Какого результата...

Цели длительной терапиигепатита В: каких результатовмы можем достичь сегодня?

Филипп МатюранБольница Клод УрьеЛилль

Предпосылки

Показания к терапии уHBeAg-положительных и

HBeAg-отрицательных пациентов схроническим гепатитом В

J Hepatol 2012

При повышении АЛТ более чем в 2 раза и уровне ДНК HBVсвыше 20000 МЕ/мл можно начинать лечение даже приотсутствии данных биопсии печени (B1).У таких пациентов биопсия печени может дать дополнительнуюполезную информацию, однако обычно она не влияет напринятие решения о необходимости лечения.В такой ситуации может применяться неинвазивнаядиагностика степени выраженности фиброза, данный методпозволяет подтвердить или исключить наличие циррозапечени, что особенно важно для пациентов, которые начинаютлечение при отсутствии данных биопсии печени (B1).

Практические клинические рекомендацииЕвропейской ассоциации по изучению печени

(EASL): показания к лечению уHBeAg-отрицательных пациентов

European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010.

У HBeAg-отрицательных пациентов с сохраняющимсянормальным уровнем АЛТ (определяется не реже, чемкаждые 3 месяца на протяжении не менее 1 года)

и2000<ДНК HBV<20000 МЕ/мл, без клинических признаков

поражения печени не требуется выполнение биопсиипечени или немедленное начало терапии

Необходимо тщательное наблюдение с определением уровняАЛТ каждые 3 месяца и ДНК HBV каждые 6–12 месяцев напротяжении не менее 3 лет (C1).

Доля па

циентов

(%)

Papatheodoridis et al, Hepatology 2009

Присутствует ли повреждение ткани печени уHbeAg (-) пациентов с содержанием вирусной ДНК

< 20 000 МЕ/мл?

%  пациентов со значением некротически воспалительного индекса ‐ ≥ 7 + значением индекса фиброза ≥ 2

(критерием противовирусной терапии является гистологическое повреждение)

80

20

0

ДНК HBV (МЕ/мл)Значение АлЛ

2 000 ‐ 19 999Повышено(n = 63)

80 ‐ 1 999

Повышено (n = 42)

2 000 ‐ 19 999Норма(n = 35)

75 %

62 %60

40

17 %

Авторрекомендацийполечению

Рекомендацииполечению

Европейскаяассоциацияпоизучениюпечени1

(EASL)2012

•ПриповышенииАЛТболеечемв2разаисывороточномуровнеДНКHBVсвыше20000МЕ/млможноначинатьлечениедажеприотсутствииданныхбиопсиипечени(B1).

Европейскаяассоциацияпоизучениюпечени2

(EASL)2009

•АктивностьненижестепениA2илистадияненижеF2пошкалеMETAVIR

Азиатско-Тихоокеанскаяассоциацияпоизучению3

печени(APASL)

•Назначатьлечениеприналичииумереннойиливыраженнойвоспалительнойактивностиилифиброзаподаннымбиопсиипечени

Американскаяассоциацияпоизучениюболезней4

печени(AASLD)Обновление2009

•Лечениеможетбытьначатоприналичииумеренныхиливыраженныхнекротически-воспалительныхявленийилизначимыхпризнакахфиброзаподаннымбиопсиипечени•УHBeAg-отрицательныхпациентовсуровнемДНКHBV>20000МЕ/млпосле3-6месяцевподъемауровняАЛТболеечемв2разанеобходиморассмотретьвозможностьлечения(возможно,послебиопсиипечени)

1 European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virusinfection. J Hepatol (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010.2. EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50:227 42. ‐3. Liaw Y F ‐ et al., Hepatol Int. 2008;2:263–283 4. Lok ASF & McMahon BJ, Hepatology. 2009;50:507 539.‐

Рекомендации

Дол

я па

циен

тов

(%)

ETV: вирусологический ответ(достижение неопределяемого уровня ДНК HBV)

у HBeAg(-) пациентов

Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 522.

80

60

40

20

100

12

327

6

338

24

296

99%

48

167

36

260

100%

5456

98%96%90%

74%

0Месяцы

Пациенты поднаблюдением

Доля пациентов (%)

TDF: вирусологический ответ(достижение неопределяемого уровня ДНК HBV)

у HBeAg(-) пациентов

Пациенты под наблюдением

0

80

60

40

20

100

12

74%

89%

3024

94%

6

217217 187 130

96%

81

Месяцы 36

98%

* Неопределяемый уровень ДНК HBV Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 525.

Устойчивый вирусологический ответ и достижениенеопределяемого HBsAg у HBeAg-отрицательных

пациентов с вирусным гепатитом B, прекратившихдолгосрочный прием адефовира

Общее количество пациентов вGS-98-438, открытом

исследовании по ADV, n=125Афинская когорта, n=47

Группа, получавшаятерапию в течение 5 лет

(когорта A, ADV-ADV)Общая когорта, n=70

Афинская когорта, n=27

Количество пациентов без ответана лечение

Общая когорта, n=84 (67%)Афинская когорта, n=37 (79%)

Группа, получавшая терапиюв течение 4 лет (когорта B,

плацебо-ADV)Общая когорта, n=55

Афинская когорта, n=20

4 пациента отказались ототмены ADV

Количество пациентов из когорт Aи B (Афины), включенных в

долгосрочное наблюдательноеисследование

n=33

Hadziyannis  SJ, Gastroenteroloy 2012

Рисунок 1. Блок-схемапоказывает распределениепациентов по различнымкогортам в открытомисследовании по ADV.

Устойчивый вирусологический ответ и достижениенеопределяемого HBsAg у HBeAg-отрицательных пациентов с

вирусным гепатитом B, прекративших долгосрочный приемадефовира

Рецидивы на фонеприема

противовируснойтерапии

Потеря HBsAg

Завершение 6 месяц 1 год 2 год 3 год 4 год 5 год 6 год

лечения

Рисунок 2. Количество пациентов с рецидивом на фоне приема

противовирусной терапии или потерей HBsAg на протяжении периода

наблюдения.

Hadziyannis  SJ, Gastroenteroloy 2012

Ти

тр H

BsA

g н

ам

омен

т ок

онч

ани

ял

ечен

ия

(МЕ

/мл

)

Устойчивый вирусологический ответ и достижениенеопределяемого HBsAg у HBeAg-отрицательных пациентов с

вирусным гепатитом B, прекративших долгосрочный приемадефовира

Hadziyannis  SJ, Gastroenteroloy 2012

Рецидивы(n=15)

Устойчивый ответбез потери HBsAg

(n=5)

Устойчивый ответс потерей HBsAg

(n=13)

Влияние вирусологическойсупрессии на обратное

развитие фибротических ицирротических изменений в

печени

Ги

стол

оги

чес

кое

ул

учш

ени

е п

о ср

авн

ени

ю с

исх

одн

ым

ур

овн

ем -

мед

иан

а

1 2 3 54

1

0

–1

–2

p<0,000003

Снижение уровня ДНК HBV по сравнению с исходным - медиана log10

Mommeja-Marin H, Hepatology 2003

Взаимосвязь между вирусологическойсупрессией и гистологическим

улучшениемМетаанализ данных 26 проспективных исследований

3428 пациентов-носителей HBV с HBcAg (получавших или не получавших лечение),

73,6% не относились азиатской расе4

3

2

r =0,96

2 года 3 года

YMDD-штамм

1 год

9%

2 года 3 года

p = 0,047Плацебо

LAM

10 %

5%

1 года 2 года 3 года

Плацебо21 %

13 %

5%

Дикий штамм HBV

YF Liaw et al, N Engl J Med 2005

Прогрессирование заболевания,ITT-анализ

21 %

Гепатоцеллюлярная карцинома

%

1 год

Прогрессирование заболевания, ITT-анализ

Плацебо n = 215YMDD-штамм n = 209 (49 %)Дикий штамм n = 221

Плацебоp = 0,001

LAM

Прогрессирование заболеванияЧто мы можем узнать из опыта применения ламивудина

• Рандомизированное исследование по применению ламивудина всравнении с плацебо у 651 пациента с тяжелымHBV–ассоциированным фиброзом печени ( 4 баллов по шкале Ishak)

Долгосрочное применение энтекавираи регрессия фиброза

Chang TT, Hepatology 2010

Per

cent

age

of P

atie

nt s

Пр

тов

оцен

тная

дол

я п

аци

ен

Baseline Year 1 Year 5

50%

40%

30%

20%

10%

0

100%

90%

80%

70%

60%

28%8%

•

•

Долгосрочное применениетенофовира и регрессия фиброзных

изменений

Ishak ла Fibrosis Score6543210

Шка за фибро Ishak

Исходно 1 Год 5 лет

У 344/ 348 пациентов гистологический анализ был выполнен на исходном этапе,спустя 1 год и 5 лет

В 74% случаев цирротические изменения были обратимымиMarcellin P, Lancet 2012

«Целью терапии является улучшениекачества жизни и ее продление путемпредупреждения прогрессированиязаболевания в цирроз с последующейдекомпенсацией, развития терминальнойстадии болезни печени и ГЦК, приводящих ксмерти»

«Эта цель может быть достигнута приустойчивой супрессии репликации HBV»

EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50:227-42.

Рекомендации Европейскойассоциации по изучению печени

(EASL): цель терапии

• Подавление репликации HBV:

• Настолько полная, насколько этовозможно,

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ

• Настолько устойчивый, насколько этовозможно,

ВЫСОКИЙ БАРЬЕР К РАЗВИТИЮРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Конечная вирусологическая точкатерапии HBV

• В качестве первой линии монотерапиидолжны использоваться наиболеемощные препараты с оптимальнымпрофилем резистентности :

• Энтекавир

• ТенофовирJ Hepatol 2012

Нуклеозидные препараты для леченияHBeAg-отрицательных пациентов с хроническим

гепатитом В: резюме и выводы 1-5 лет: неопределяемый уровень ДНК HBV у большей части пациентов

Резистентность к нуклеозидным препаратам: легко определялась ипредотвращалась с помощью соответствующих стратегий

Отсутствие противопоказаний, мало побочных эффектов, отличнаяпереносимость

При долгосрочной супрессивной терапии нуклеозидными препаратамидостигнуты следующие результаты:

Нормализация биохимических показателей

Гистологическое улучшение (обратное развитие цирротическихизменений)

Профилактика клинической декомпенсации

Снижение давления в системе портальной вены

Снижение вероятности развития ГЦК

Нуклеозидные препараты: лучшая стратегия длябольшей части HBeAg (-) пациентов

Нуклеозидные аналогиулучшают исходы у

пациентов сраспространенными

формами заболевания

Стадия ХГВ на момент включения n Цирроз (%) Декомпенсированный цирроз (%) ГЦК (%) Трансплантация печени (%) Смерть (%)

Отсутствие цирроза

HBeAg+HBeAg‐Общее число пациентов без цирроза

263430515685

317(12)1354 (44)1671 (29)

94 (4)266 (9)360 (6)

93 (4)388(13)481 (8)

8(0,3)22 (0,7)30 (0,5)

248(9)858 (28)1106(19)

ЦиррозHBeAg+HBeAg‐Общее число пациентов с циррозом

Всего

174662836

6521

174(100)662 (100)836(100)

2507(38)

55 (32)160 (24)215 (26)575 (9)

17 (10)172 (26)189 (23)670(10)

2 (1,1)6(0,9)8(1,0)

38(0,6)

127(73)492(74)619(74)

1725(26)

Таблица 4. Заболеваемость и смертность, связанные с активным хроническим гепатитом В, в зависимости от статуса по HBeAg при естественном течении заболевания

Потенциальное влияние долгосрочнойнуклеозидной терапии на заболеваемость исмертность при гепатите В:метод моделирования

Таблица 4. Заболеваемость и смертность, ассоциированные с активным хроническим гепатитом В, в зависимости от статуса по HBeAg при естественном те Outcomeзаболеваниячении 

Сокращения: ХГВ, хронический гепатит В; HBeAg, антиген e гепатита В; ГЦК, гепатоцеллюлярная карцинома.

Toy M, Hepatology 2009

См

ертн

ость

Toy M, Hepatology 2009

NH=естественное течение заболевания

SRX= резервная терапия

HPD=препарат с высокой резистентностью

LPD=препарат с низкой резистентностью

Потенциальное влияние долгосрочнойнуклеозидной терапии на заболеваемость исмертность при гепатите В :метод моделирования

Общая когорта

Год

Toy M, Hepatology 2009

сбо ее ае о кета пенс х и цоррв а а

NH=естественное течение заболеванияSRX= резервная терапия

HPD=препарат с высокой резистентностьюLPD=препарат с низкой резистентностью

Потенциальное влияние долгосрочнойнуклеозидной терапии на заболеваемость исмертность при гепатите В :метод моделирования

Общее чиОлщслу числделом льныци схидооз 2005-2025

•

•

Проспективное практическое исследование по оценке 5-летней эффективности ибезопасности ETV в крупной когорте наивных пациентов с хроническим гепатитом В100% вирусологический ответ спустя 5 лет лечения, у 62% пациентов была достигнутасероконверсия HBeAg, у 33% отмечен неопределяемый HBsAg

Итальянская когорта ETV: выживаемость безосложнений у пациентов с компенсированным

циррозом печени

ГЦК=17

Риск развития ГЦК/год: 2,8%

Риск декомпенсации/год: 0%

Месяцы

100%Декомпенсация

Пациенты 155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20

*Оценка Каплана-Мейера.† Медиана (диапазон).

Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012. Poster 366. Available at http://liverlearning.aasld.org/aasld/2012/thelivermeeting/22910/pietro.lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice.patients.with.html?history_id=78126. Accessed February 2013.

ГЦК86%

Избранные исходныехарактеристики (N=418):Возраст, годы †

Мужчины58 (18–82)316 (76%)

HBeAg(-) 346 (83%)АЛТ, МЕ† 92 (11–2241)Цирроз 204 (49%)Генотип D 84/93 (90%)

Сов

окуп

ны

й р

иск

раз

вити

я Г

ЦК

(%

)

Японская когорта: ETV снижает частотуразвития ГЦК по сравнению с контрольной

группойМноговариантный регрессионный анализ Кокса в

проспективной когорте:*ОР 0,37 (95% ДВ 0,15–0,91) p=0,030

Длительность лечения (годы)

0

20

10

30

13,7%

3,7%

Логранговыйкритерий: p<0,001

7,2%

1,2%

Контроль

ETV

0 1 3 5 72 4 6

Количество пациентовETVКонтроль

316316

316316

264277

185246

101223

44200

2187

2170

Терапия ETV снижает 5-летний риск ГЦК по сравнению с контрольной группой

*Поправка по возрасту, полу, злоупотреблению алкоголем, курению, наличию цирроза в анамнезе,генотипу HBV, статусу по HBeAg, уровню ДНК HBV, АЛТ, альбумина, γ-ГТП, общего билирубина итромбоцитов.

Adapted from Hosaka T, et al. Hepatology 2012 Dec ember 5. [Epub ahead of print]. doi: 10.1002/hep.26180.

Mathurin P, et al. Hepatology 1999

Выживаемость пациентов послетрансплантации почек

Годы

Неинфицированные пациенты(группа III)Пациенты с носительствоманти-HCV (группа II)Пациенты с носительствомHBsAg (группа I)

Выжив

аемость

пац

иентов

1 2 3 4 285 6 7 8 9 100

Ahn HJ, J Med Virol 20070,0

0,2Ламивудин не использовался, до лечения HBsAg (+) (n=39)

Количество лет после трансплантации

Влияние противовирусной терапии навыживаемость пациентов до

трансплантации почек

1,0

0,8

P<0,00010,6

0,4До трансплантации HBsAg (-) (n=1988)Ламивудин использовался, до лечения HBsAg (+) (n=27)

Сов

окуп

ная

про

цен

тная

дол

я

Yao FY Hepatology 2001 (Perrillo RP 2001, Schiff E 2007)  

Вирусологическая супрессия ассоциирована сповышением выживаемости

Приемламивудина

Контроль

Длительность наблюдения (месяцы)

РИС. 4. Совокупная вероятность выживаемости без трансплантации печени вгруппе приема ламивудина и контрольной группе. Время до наступления смертиили выполнения трансплантации печени было значительно больше дляпациентов опытной группы, по сравнению с контрольной (P <0,001). Вконтрольной группе было зафиксировано 6 летальных исходов, в то время как вопытной группе их не было (P = 0,009). Трансплантация печени была выполненау 34,8% пациентов опытной группы и 73,9% контрольной группы (P = 0,04).

Применение ETV при декомпенсированном циррозе

Таблица1. Исходные характеристики групп пациентов скомпенсированным и декомпенсированным циррозом

Характеристики

Мужчины/женщиныВозраст (годы)ДНК HBV (log10 копий/мл)

Все пациенты(n = 199)

131/6848,4 ± 10,27,34 ±1,43

Компенсация(n = 144)

96/4846,8 ±10,17,55 ± 1,51

Декомпенсация (n =55)

35/2052,6 ±9,17,18 ±1,15

p критерий‐

0,687<0,0010,101

HBeAg(+)АлАТ (МЕ/л)Общий билирубин (мг/дл)

117 (58,8%)141,4 ±150,11,7 ±1,4

90(62,5%)156,5 ±160,51,2 ± 0,4

27 (49,1%)101,9 ±110,73,0 ±2,2

0,0860,021<0,001

Альбумин (г/дл)Протромбиновоевремя (с)

3,5 ±0,614,0 ±2,3

3,7 ±0,413,1 ± 1,3

2,8 ±0,516,2 ±2,5

<0,001<0,001

Количество тромбоцитов 103/мкл

124,8 ±62,7 143,1 ±60,8 762 ±36,1 <0,001

Индекс по Чайлд‐Турокотт Пью‐

6,1 ±1,6 5,3 ±0,5 8,1 ±1,7 <0,001

<0,001Индекс MELDАсцит

8,5 ±3,331 (15,6%)

7,0 ± 1,5—

11,5 ±3,931 (56,4%)

кровотечений

Shim JH J Hepatol 2010

Эпизоды печеночной  7(3,5%) 'энцефалопатии

Эпизоды варикозных  13 (6,5%)

—

—

7 (12,7%)

13 (23,6%)

Shim JH J Hepatol 2010

Применение ETV при декомпенсированном циррозе

1

Слайд 31

1 Enlarge pleaseVincent Mallet; 22.09.2011

РАН

ДО

МИ

ЗАЦ

ИЯ

1:1

• IIIb фаза рандомизированного (1:1), открытого5 летИсходный 24 неделя 48 неделя 96 неделя

уровень

исследования, в которое были включены пациенты схроническим гепатитом В и клиническими признакамипеченочной декомпенсации

Применение ETV по сравнению с ADVпри декомпенсированном циррозе

Открытоеисследование

ETV 1,0 мг, 1 р/деньДолгосрочноенаблюдение

ADV 10 мг, 1 р/день

• ETV (1,0 мг/день) по сравнению с ADV (10 мг 1 р/день) додостижения 96 недель лечения последнегорандомизированного пациента Liaw YF Hepatology 2011

РAll data are mean unless otherwise stated. SE, standard error.

Liaw YF Hepatology 2011

Применение ETV по сравнению с ADV придекомпенсированном циррозе

Таблица 1. Исходные демографические данные ихарактеристики течения заболевания в исследуемой

популяции

ETV 1,0 мг ADV 10 мг Всего

Показатель

Возраст, годы (СО)

Мужчины, n (%)

(n = 100)

51 (1,2)

78 (78)

(n = 91)

53 (1,1)

64 (70)

(n = 191)

52 (0,8)

142 (74)

Раса, n (%)АзиатскаяЕвропеоидная

Негроидная*/африканскаяДругая

ДНК HBV по данным ПЦР,

55 (55)35 (35)

5(5)5(5)7,53 (0,18)

49 (54)28 (31)

5(5)9 (10)

8,16 (0,23)

104 (54)63 (33)

10 (5)14 (7)7,83 (0,15)

log10 копий/мл (СО)АЛТ, МЕ/л (СО)Общий билирубин, мг/дл (СО)Альбумин, г/дл (СО)Тромбоциты , x 109 (СО)Протромбиновое время,

99,2 (11,1)2,8 (0,21)3,0 (0,06)87,3 (4,77)16,3 (0,23)

100 (8,6)2,5 (0,21)3,1 (0,07)

93,3 (4,95)15,3 (0,20)

99,6 (7,09)2,7 (0,15)3,0 (0,04)90,2 (3,43)15,8 (0,16)

Секунд (СО)Креатинин, мг/дл (СО)

Индекс MELD (СО)Индекс по Чайлд-Туркотт-Пью(СО)

0,9 (0,03)

17,1 (0,50)

8,81 (0,20)

0,9 (0,03)

15,3 (0,48)

835 (0,19)

0,9 (0,02)

16,23 (0,35)

8,59 (0,14)

Класс по Чайлд-Туркотт-Пью, n(%)

A

B

C

Предшествующий прием LVD, n(%)

7 (7)* .

63 (63)

30 (30)

39 (39)

10 (11)*

61 (67)

20 (22)

34 (37)

17 (9)

124 (65)

50 (26)

73 (38)

Длительность предшествующегоприема LVD, недель

Среднее значение (СО)

Медиана (диапазон)

126 (98,2)

115 (0,1-459)

122 (81,8)

121 (0,4-321)

124 (90,4)

121 (0,1-459)

езистентность к LVD, n (%) 36 (36) 30 (33) 66 (35)

HBeAg(+), score at time of eligibility determination (55) was ≥7.*CTP n (%) (54) 50 54 104 (54)

% П

ацие

нтов

сур

овне

м Д

НК

HB

V<

300

копи

й/м

л

• Многоцентровое, сравнительное, открытое исследование, в которомиспытуемые были рандомизированы в соотношении 1:1 по приему ETV1,0 мг/день или ADV 10 мг/день

o У 38% пациентов имелся предшествующий опыт применения LVD; 39% в группе приемаETV и 37% в группе приема ADV

•

Liaw YF et al., Hepatology 2011;54:91–10

У всех пациентов наблюдались признаки печеночной декомпенсации(≥7 баллов по Чайлд-Туркотт-Пью, верхний предел отсутствовал)

Для всех P<0,0001

Первичной конечной точкой эффективности являлось среднее снижение содержаниявируса гепатита В в сыворотке крови (ДНК HBV) на 24 неделе исследования

34

Применение ETV по сравнению с ADV придекомпенсированном циррозе

24 неделя 48 неделя

Ул

учш

ени

е п

о ш

кал

е

CT

P s

core

Чай

лд

-П

ью-Т

урк

отт

Ср

едн

ее и

змен

ени

е и

нде

кса

ME

LD

≥2 п

унк

тов

(%)

Mea

n M

EL

D s

core

cha

nge

≥2 p

oin

t im

prov

emen

t (%

)fr

om b

asel

ine

о

го

уров

ня

т и

сход

но

24Week 24 Week 48 еля

3235

2427

0

15

10

5

35

30

25

20

Улучшение по шкале Чайлд-Туркотт-Пью ≥2 пунктов

ETV (N=100)

ADV (N=91)

2

2.6

0.9

1.8-2

-2.5

-3

-1.5

-1

0

-0.5

ETV (N=100)

ADV (N=91)

Изменение индексаMELD

Применение ETV по сравнению с ADVпри декомпенсированном циррозе40

Liaw YF, Hepatology 2011

24 недел 24Week я

неделя

Week 48я48 недел

48 нед

Было зафиксировано 4 случая такого НЯ, как снижение уровня сывороточного бикарбоната 1 2 степени‐ (ETV 1/4 2; ADV 1/4 2); однако ни у одного пациента не была установлена временная взаимосвязь данного НЯ с риском метаболического ацидоза.Liaw YF et al., Hepatology 2011

Применение ETV по сравнению с ADV придекомпенсированном циррозе

Таблица 5. Совокупные данные по безопасности

ETV (n = 102) ADV (n = 89)

Среднее время терапии, недель (СО)

Любые НЯ, n (%)

НЯ 3-4 степени, n (%)

Тяжелые НЯ, n (%)

Летальные исходы, n (%)

Отмена в связи с НЯ, n (%)*

Сывороточный креатинин >0,5 мг/дл

Повышение от исходного уровня

Подъем АЛАТ,† n (%)‡

ГЦК, n (%)

Трансплантация печени §

108,8 (9,0)

91 (89)

55 (54)

70 (69)

23 (23)

7(7)

17 (17)

2(2)

12 (12)

11 (11)

96,6 (8,4)

86 (97)

42 (47)

59 (66)

29 (33)

5(6)

21 (24)

1 (1)

18 (20)

3(3)

% П

ацие

нтов

с у

ровн

емД

НК

HB

V <

400

копи

й/м

л

Применение TDF по сравнению с ETV удекомпенсированных пациентов

Liaw YF, Hepatology 2011

• У всех пациентов наблюдались признаки печеночной декомпенсации (индекс Чайлд-Туркотт-Пью 7–12)•Первичной целью исследования была сравнительная оценка безопасности и переносимости TDF,

FTC/TDF и ETV при лечении хронического гепатита В у пациентов с декомпенсированной патологиейпечени.

Первичной конечной точкой исследования являлась безопасность терапии.

Уровень ДНК HBV < 400 копий/мл на 48 неделе исследования

Лактацидоз у пациентов с высокимисходным индексом MELD на фоне

приема нуклеозидных аналогов•

•

•

5/16 случаев лактацидоза (ЛА) было зафиксировано у

пациентов, принимавших ETV (индекс MELD ≥22) (Lange

CM, 2009)

Среди 37 пациентов, получавших LVD, ADV, ETV, TDF или

плацебо, лактацидоз наблюдался у 2 пациентов в группе

приема TDF и 2 пациентов в контрольной группе, однако

подобные случаи не были зафиксированы в группах приема

ETV или LVD (Lange CM, 2010)

В исследовании ETV-048 лактацидоз 2 степени наблюдался

у одного из испытуемых, получавших ETV (исходный индекс

MELD 21), однако в данном случае клиническое

выздоровление было зафиксировано до модификации

лечения (Liaw YF 2011)

39

Рекомендации EASL:декомпенсированный цирроз печени

«Пациенты с декомпенсированным циррозомпечени нуждаются в немедленном началепротивовирусной терапии. Особенно важноезначение для данной группы пациентов имеютбыстрое достижение стойкой вирусологическойсупрессии и эффективная профилактикарезистентности. Клинически значимое улучшениеможет быть ассоциировано с контролем вируснойрепликации, но у пациентов с распространеннойпатологией печени в поздней стадии заболевания

лечение не всегда может быть эффективным.

В таких случаях необходимо рассматриватьвопрос о трансплантации печени (A1).»

«Лечение показано даже при низком уровнеДНК HBV в целях профилактики реактивациивируса. При этом должны назначатьсямощные нуклеоз(т)идные препараты сблагоприятным профилем резистентности(энтекавир или тенофовир).»

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009

Резюме• Новые нуклеозидные аналоги индуцируют

регрессию фиброзных изменений и другихпроявлений заболевания

• Долгосрочная противовирусная терапиянуклеозидными аналогами оказываетзначительное профилактическое воздействиена заболеваемость и смертность,

ассоциированную с патологией печени уHBeAg-отрицательных пациентов

• У пациентов с вирусологической супрессиейнаблюдается обратное развитие цирроза

• У пациентов с признаками декомпенсациицирроза нуклеозидные аналоги должны бытьназначены незамедлительно