a coeliakia modern szemlélete - semmelweis egyetem...mérföldkövek a coeliakia megismerésében...

A coeliakia modern szemlélete

Arató András

Areteus

Cappadocia

St. Bartelomew Kórház Samuel Gee korában

Intestinal Infantilism” orGee-Herter’s Disease

1908: C. A. 1908: C. A. HerterHerter ((AmericanAmerican )) ––

PublishedPublished monographmonograph inin English English ““ intestinalintestinal infantilisminfantilism ”” inin childrenchildren . .

From: Thayssen, TEH. Non-tropical sprue -A study ofidiopathic steatorrhea. Levin & Munksgaard Publ. Copenhagen & Oxford Univ . Press, London, 1932.

Sidney Haas

Banán diéta az 1920-as években

Willem Karel Dicke(1905-1962)

Utrecht University

Margot Shiner (1923-1998)

Bevezette a vékonybélbiopsziát(Lancet 1956, 1, 17-19)

Mérföldkövek a coeliakiamegismerésében I.

• Arataeus írta le elıször a kórképet az I. században

• Samuel Gee foglalta össze részletesen a jellegzetes klinikai tünetegyüttest 1888-ban

• Dicke ismerte fel és írta le 1950-ben Ph.D. téziseiben a gluten etiológiai szerepét

• 1957-ben Shiner elvégzi az elsıvékonybélbiopsziát

Mérföldkövek a coeliakiamegismerésében II.

• 1969-ben az ESPGAN elfogadja az un. Interlakeni kritériumokat a coeliakiadiagnosztikájában

• Hetvenes és nyolcvanas évek: Szerológiai módszerek elterjedése

• Nyolcvanas évek: intraepithelialisgamma/delta T-sejtekemelkedett számának felismerése

• 1997-ben Dieterich kimutatja, hogy az antiendomysium antitest a transzglutaminázellen termelıdik.

a. normális, b. subtotális villus atrophia

Egészségesek

Látens coeliakia

Csendes coeliakia

Manifesztcoeliakia

A jejunum

morfológiája

Boholyatrophia

Normálismucosa

DR3-DQ2DR5/7-DQ2DR4-DQ8

Gen

etik

ai h

ajla

m

A coeliakiás jéghegy

A coeliakia patogenezise

• Biokémiai elméletek

• Lektin elmélet

• Immunológiai teóriák

• Korábbi vírus infekciók

A coeliakia kialakulásában szerepet játszó tényezık

• Genetikus háttér

• Gliadin

• Transzglutamináz

Bizonyítékok a genetikai meghatározottságra

• A coeliakiás betegek elsıfokú rokonainak 5-10%-ában mutatható ki a kórkép

• Az egypetéjő ikrek 75 %-ában konkordáns a coeliakia elıfordulása

• A diszkordánsnak tőnı ikerpárok egy részében a coeliakia csendes formában perzisztál.

MHC II meghatározottság I.

• A coeliakiások többségében kimutatható a HLA B8 és a DR3

• A betegek egy csoportjában pedig a HLA DR5 és DR7 antigének detektálhatók.

• A DQ2 és/vagy a DQ8 antigén gyakorlatilag minden coeliakiásbanelıfordul.

MHC II meghatározottság II.

• A DQA1*0501 és a DQB1*0201 HLA-DQ alfa/beta heterodimer a coeliakiásoktúlnyomó többségében kimutatható

• Ez a heterodimer specifikusan képes kötni a gliadint

• A specifikus kötıdéshez szükséges a transzglutamináz

A coeliakára jellemzı heterodimerkódolása cisz és transz pozicióban

Sollid LM. Nature Rev. 2002, 2, 647-655

Egyéb genetikai tényezık

• A HLA-B lokusz mellett elhelyezkedıMIC (MHC class I chain related gene) gének is befolyásolják a kórkép kialakulását.

• A MICA-A5.1 allél jelenléte igen gyakori a coeliakia atípusos formájában (90%).

• Ennek az allélnek szerepe van az 1. típusúdiabates mellitusban gyakori oligo-szimptomás coeliakia patogenezisében is

A γγγγ/δδδδ T-sejtek szerepe I.

• A coeliakiára jellemzı az intraepithelialisγ/δ T-sejtek permanens emelkedése

• A stressz hatására indukálodnak a korábban tárgyalt MHC I fehérjékhez hasonló MICA és MICB antigének, amelyek specifikusan képesek aktiválni a bélnyálkahártya γ/δ T-sejtjeit.

A γγγγ/δδδδ T-sejtek szerepe II.

• A MICA és MICB antigének fıként az intestinalisepitheliumban mutathatók ki

• A γδ T sejteknek szerepe lehet a sérült, fertızött, vagy egyéb stresszen átesett epithelialis sejtek felismerésében és közvetve az epitheliumintegritásának a helyreállításában.

• A γδ T sejtek védekezı szerepét mutatja, hogy számuk magas már az enyhe patológiai eltéréssel járó csendes coeliakiában is.

Gliadin

• A coeliakia trigger faktora.

• Más autoimmun betegségek trigger faktorait

nem pontosan ismerjük

Transzglutamináz enzim

• A kötıszövetekben mindig jelen van, polipeptid láncok között hoz létre keresztkötést

• Az antiendomysium, az antiretikulin és antijejunalis antitestek szubsztrátja ez az enzim

• A transzglutamináz coeliakiában az autoantigén

A transzglutamináz enzim hatása

Sollid LM. Nature Rev. 2002, 2, 647-655

A HLA II molekula peptidkötése

Van De Wal Y. Gut 2000, 46, 734-737

A glidadin epitóp szerkezetének változása a transzglutamináz hatására

Van De Wal Y. Gut 2000, 46, 734-737

Az EMA képzıdés feltételezett mechanizmusa

B-sejt

CD4+T-sejt

T-sejt help

tTG

tTG-peptid

gliadin

gliadin-peptid

tTG-ellenesantitest

Antigén-prezentáció

Antigén-feldolgozásgliadin-tTG komplex

felismerése endocitózis

A gliadinpeptid DQ2/DQ8molekulákhoz kapcsolódik

A coeliakia mint az autoimmunbetegségek modellje

• Más autoimmun betegségben is keresni kell

a trigger faktort, annak eliminálása

megszüntetné a betegséget.

• Ha coeliakiában nem ismernénk a triggerfaktort, akkor hasonló helyzetben lennénk mint pl. a Crohn betegség kezelésében

A coeliakia diagnózisa

Az ESPGHAN interlakeni kritériumai szerint

három biopszia

1. biopszia a kezelés megkezdése elıtt

2. biopszia egy éves gliadinmentes diéta

után

3. biopszia gliadinterhelés után

A coeliakia diagnózisa a módosított kritériumok szerint

Egy biopszia is elég lehet, ha• A beteg 2 évesnél idısebb• Klasszikus klinikai tünetek jelentkeznek• A szérumban antiendomysium ellenanyagok

kimutathatók• A vékonybél SVA, vagy TVA képét mutatja• Gliadinmentes diétán gyors klinikai javulás

következik be• Gliadinmentes diétán szerológiai vizsgálatok

negatívvá válnak

A coeliakia diagnózisát megerısíti

• Az intraepithelialis gamma/delta T-sejtek számának az emelkedése

• Számuk más boholyatrophiával járókórképekben nem emelkedik

• Az emelkedés permanens, gliadinmentesdiétán is kimutatható.

• Látens coeliakiában is emelkedik a számuk

A tünetekkel jelentkezı gyermek diagnosztikája

Recommendation of NASPGHAN, JPGN 40, 1-19, 2005

Fokozott rizikójú, de tünetmentes gyermek vizsgálata

Recommendation of NASPGHAN, JPGN 40, 1-19, 2005

Coeliakiával gyakran társulóbetegségek

Insulin dependens diabetes mellitus Autoimmun kórképek, fıként pajzsmirigy betegségek Aspecifikus vastagbélgyulladások Epilepsia egyes formái Atopia Rheumatoid arthritis Tüdı betegségek (bronchitis, alveolitis, asthma bronchiale) Szelektív IgA hiány IgA nephropathia Krónikus aktiv hepatitis Fogzománc rendellenesség

Prevalence rate of coeliac disease inIDDM

Ausztria: 3% (Schober, 2000)Svédország: 6% (Carlsson, 1999)Spanyolország: 6,45% (Vitoria, 1998)Kanada: 5,1% (Fraser-Reynolds, 1998)

Olaszország: 7% (DeVitis, 1996)Finnország: 2,4% (Saukkonen, 1996)UK: 2% (Page, 1994)Csehország 4,1% (Sumnik, 2000)USA 4,1 (Aktay, 2001)

Háttér

• Régóta ismert, hogy a coeliakia és az 1TDM gyakran társul egymással – Vagy linkage disequilibrium miatt a két

betegségre jellemzı gének között

– Vagy a kezeletlen coeliakiában a glutenterhelésváltja ki az 1TDM-et.

• A coeliakia megjelenése nagyon változatos

(coeliakiás jéghegy)

A coeliakia kockázata 1TDM-ben a HLA-DQA1*05-DQB1*02

elıfordulása szerint• HLA-DQA1*05-DQB1*02 heterozigóta

elıfordulás relativ risk 2,0 (1,1-3,7)

• HLA-DQA1*05-DQB1*02 homozigóta elıfordulás relativ risk 4,5 (1,8-11)

Sumnik Z Cinek O, Bratanic N, Kordonouri O, Kulich M, Roszai B, Arató A, Lebl J, Soltész G, Danne T, Battelino T, Schober E. Diabet Care 2006, 29, 858-863

T1DM-re jellemzı HLA II mintázat

• HLA DR3 és DR4 allél

• Valamint a velük asszociációban levıDQA1*0301 és DQB1*0302

1TDM-es betegekn = 205

EmA pozitívn = 24

EmA negatívn = 181

Biopszian = 24

Boholy atrophian = 17

Normális nyálkahártyan = 7

Emelkedett számúgamma/delta T-sejt

n = 5

Gamma/delta Tsejtekszáma normális

n=2

Az intraepithelialisγ/δ T-sejtek száma az EmA pozitív gyermekekben

0

5

10

15

20

25

sejt/

mm

Boholy atrophia (n=17) normális mucosa (n=7)

Következtetések

• Indokolt az 1TDM-ben szenvedıgyermekek 2-3 évente történı szőrése coeliakia irányába.

• A glutenmentes diétán megfigyelhetı

inzulin szükséglet növekedés jelzi, hogy a gyógyuló bélnyálkahártyán keresztül javul a felszívódás.

A gliadinmentes diéta elhagyásának következményei

• Autoimmun betegségek gyakoribb jelentkezése (diabetes mellitus, pajzsmirigy betegségek, izületi betegségek, bırbetegségekí)

• Idegrendszeri betegségek

• Osteoporosis

• Daganatos betegségek

Kaukinen, K. et al. Gut 2007;56:1339-1340

Shan et al. Science 2002, 297, 2275

LQLQPFPQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYPQPQPF

QLQPFPQPQLPY

In vivo BBM emésztés

Science 2002, 297, 2275

A prolyl endopeptidáz hatása

Science 2002, 297, 2275