azoller - bamcagbamcag.org/images/dosya/haber/dr-cigdem-banu-cetin-azoller.pdf · hipertansiyon...
Post on 05-Mar-2020
7 Views
Preview:
TRANSCRIPT
AZOLLER
Doç. Dr. Ç.Banu ÇETİN
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kandidemi – Mortalite
Etken % % Mortalite
KNS 31.9 21
S aureus 15.7 25
Enterococci 11.1 32
Candida spp. 7.6 38
E. coli 5.7 24
Klebsiella spp. 5.4 27
Enterobacter spp. 4.5 28
Pseudomonas spp. 4.4 33
Serratia spp. 1.4 26
S. viridans 1.4 23
Edmond et al. CID 1999; 29:239-44.
Antifungaller
1950 1960 1970 1980 1990 2000
Amphoterisin BFlusitosin
KetokonazolFlukonazol
Itrakonazol
Lipid amphoterisin
Caspofungin
Vorikonazol
Posakonazol
Isovukonazol Albakonazol Ravukonazol
ETKİ MEKANİZMASI
Ergosterol
-(1,6)-glukan
-(1,3)-glukan
Ekinokandinler
-(1,3)-glukan sentezini
inhibe eder
Poliyenler ergosterola bağlanır
Azoller 14-alfa demetilaz inhibisyonu ile
ergosterol sentezini engeller
Mannoprotein
Glucan synthase
Azol-Etkinlik
Flu Itra Vor Posa
Candida albicans S S S S
Candida tropicalis S S S S
Candida parapsilosis S S S S
Candida glabrata S-DD/R S-I/R S/I S/I
Candida krusei R S-I/R S/I S/I
Candida lusitaniae S S S S
Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the
management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society
of America. Clin Infect Dis 2009; 48:503–535.
Flukonazol
Flukonazol
Candida türleri
C. krusei dirençli
C. glabrata ?
Cryptococcus türleri
Kandidemi
non-nötropenik
(hafif-orta) (AI)
800 mg (12mg/kg)yükleme
400 mg (6mg/kg) idame
Orofarengeal ve özefageal kandidiyaz
Üriner sistem kandidiyaz
Antifungal profilaksi
Kriptokokal menenjit (idame tedavisi)
Hafif ve orta şiddette santral sinir sistemi coccidioidomyces infeksiyonları
Flukonazol
1997–2000 2001–2004 2005–2007(%,R)
C. albicans 0.9 1.4 1.4
C. glabrata 19.2 15.9 15.4
Pfaller MA Clin Microbiol Infect 2004
Pfaller MA J Clin Microbiol 2010
Flukonazol
Farmakokinetik
Biyoyararlılık - > 90%
-gastric pH veya besin bağımsız
- IV-PO
Dağılım - yaygın: Vd 0.7-1.0 L/kg
- protein bağlanma: %11
- BOS: %70
- kemik
Atılım - % 80 glomerüler filtrasyon: doz ayarlaması
- % 8-10 dışkı
- Yarılanma ömrü: 27-34 hrs
- Diyaliz sonrası ek doz
Charlier C. JAC 2006; 57:384-410.
Flukonazol
Farmakokinetik
İlaç Etkileşimleri
CYP2C8/9, CYP2C19 and CYP3A4 inhibisyonu
siklosporin – nefrotoksisite: İlaç düzey izlemi
midazolam: sedasyon
Fenitoin: İlaç düzey izlemi
tacrolimus – nefrotoksisite, nörotoksisite: İlaç düzey
izlemi
warfarin: İlaç düzey izlemi
Rifampisin
Flu doz artışı%25
Charlier C. JAC 2006; 57:384-410.
0
10
20
30
40
0
10
20
30
40
Flukonazol Profilaksi
Goodman JL N Engl J Med 1992
Slavin MA. J Infect Dis 1995
Goodman ark: Flu (400 mg/d) Slavin ark: Flu (400 mg/d)
PlaseboFlukonazol
İnfeksiyon İnfeksiyon-
mortalite
MortaliteH
asta
(%)
İnfeksiyon İnfeksiyon-
mortalite
Mortalite
Hasta
(%)
Flukonazol Profilaksi : Akut Lösemi
Flu Plasebo
Tüm fungal inf 9% 21% P=.02
Mortalite 4% 8% P=NS
Flu (400 mg) Plasebo
IFI 9 32 P=.000
1
Mortalite IFI 1/15 6/15 P=.04
Winston DJ et al, Ann Intern Med 1993
Rotstein C et al, Clin Infect Dis 1999
Flukonazol:Yan Etki
Yüksek doz (>400 mg)
– Sık: Başağrısı, bulantı, karın ağrısı
– AST/ALT artışı
– Alopesi
– Ender: fulminan hepatit
– Ender: • nörotoksisite (doz > 1200 mg/day),
• QT aralığında uzama
Charlier C. JAC 2006; 57:384-410.
İtrakonazol
İtrakonazol
Candida türleri
Cryptococcus türleri
Trichosporon türleri
Aspergillus türleri
Histoplasma capsulatum
Blastomyces dermatitidis
Coccidioides immitis,
Paracoccidioides braziliensis
Sporothrix schenkii
Dermofitler
İtrakonazol
Farmakokinetik
Biyoyararlılık - kapsül:gastrik pH veya besin, %55
- oral solüsyon:aç ,gastrik pH bağımsız
- İv: siklodekstrin
Dağılım - Vd:11
- protein bağlanma: %99
- yaygın doku dağılım
- BOS, göz az
Metabolizma -CYP3A4
Atılım - idrar, dışkı
- Yarılanma ömrü: 25-50 saat
.
İtrakonazol Profilaksi
140 Hasta
180gün I (%) F (%) P
IFI 9 25 .01
Fungal-Mortalite 9 18 .13
Inv. Aspergilloz 4 12 .12
GI intolerans 24 9 .02
Winston DJ, Ann Intern Med 2003
İtrakonazol:Yan Etki
Hipertansiyon
Periferik ödem
Hipokalemi
KCFT artışı
Ender: Kalp yetmezliği
Charlier C. JAC 2006; 57:384-410.
İtrakonazol
Terapötik ilaç izlemi
Sağaltıma yanıt alınmaması
GİS bozukluk
Ek ilaç kullanımları
4-7 gün sonra ilk kez
Profilaksi >0,5 mg/L
Tedavi >1-2 mg/L
Güvenirlik ?
Andes D, Antimicrob
Agents Chemother 2009
Vorikonazol
Vorikonazol
İnvaziv aspergilloz
Invaziv kandidiyaz
C. glabrata?
Fusarium, Penicillium, Scedosporium türleri
Cryptococcus türleri
Zygomycetes: Dirençli
Mashmeyer G et al. Future Microbiol 2006; 1: 365-85.
Vorikonazol
Nötropenik olmayan olgularda kandidemi
tedavisi
İnvaziv aspergillozun primer tedavisi
Scedosporium apiospermum ve Fusarium
türlerinin kurtarma tedavisi
FDA ve EMA
Vorikonazol
Farmakokinetik
Biyoyararlılık - Oral % 96 (aç)
- İv : siklodekstrin
Dağılım - Yaygın (Vd: 4.6 L/kg)
- BOS: %50
- protein bağlanma %58
Metabolizma - CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4
- major metabolite (72%): N-oxide
Atılım -80% idrar
-20% dışkı
Vorikonazol
Farmakokinetik
Vorikonazol düzeyleri:
Bireyler arası yüksek
değişkenlik!
Non-linear kinetik
CYP2C19 genetik
polimorfizm
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 100 200 300 400
Doz (mg)
Pla
sm
a k
on
s(
g/m
l)
CYP2C19
Clin Pharmacokin
2002
Genotype Beyaz Siyah Japon Çinli
Homozigot
yavaş
metabolizma
2% 2% 19% 14%
Heterozigot
hızlı
metabolizma
26% 28% 46% 43%
Homozigot
hızlı
metabolizma
73% 70% 35% 43%
Homozigot
hızlı
metabolizma
(n=108)
Heterozigot
hızlı
metabolizma(
n=39)
Homozigot
yavaş
metabolizma
(n=8)
CYP2C19 Genotip
Vorikonazol
Vorikonazol
Yan Etkiler
Görme bozuklukları: (%20)
Hepatotoksisite (%13)
Fototoksisite (%6)
eritem, Steven-Johnson sendrom, toxic epidermal nekroliz
Periostit
Kardiak bozukluklar
Nörolojik bozukluk
konfüzyon, halüsinasyon
Tan Ks
J ClinPharmacology 2006
Vorikonazol
Yan Etkiler
Nefrotoksisite
– IV form: siklodekstrin
• CrCl < 50 ml/min: nefrotoksisite
• yoğun bakımda: oral formülasyon?
Von Mach MA BMC Clin Pharmacol 2006
Sitokrom P450
Azol
1. Wexler D et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653.
2. Cupp MJ et al. Am Fam Phys. 1998;57:107-116.
3. Drug interactions. Med Letter. 2003;45(W1158B):46-48.
4. Sporanox IV [summary of product characteristics]. Bucks, UK; Janssen-Cilag Ltd; 2005.
5. Nizoral tablets [summary of product characteristics]. Bucks, UK; Janssen-Cilag Ltd; 2001.
6. Hyland R et al. Drug Metab Dispos. 2003;31:540-547.
7. VFEND [summary of product characteristics]. Kent, UK; Pfizer Ltd; 2005.
CYP3A4 CYP2C8/9 CYP2C19
İnhibitör Substrat İnhibitör Substrat İnhibitör Substrat
Flukonazol
İtrakonazol
Vorikonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Vorikonazol düzeyini etkileyenler
Güçlü indükleyicilerle kontraindike
Rifampisin, ritonavir, karbamezapin, fenobarbital
Fenitoin: doz ayarlaması (5 mg/kg bid)
Vorikonazolün etkilediği ilaçlar (inhibisyon)
Sirolimus, terfenadin, astemizole, sisapride-Kontraindike
Doz ayarlaması
Siklosporin (%50): nefrotoksik
Takrolimus (%66): nefrotoksik
Vorikonazol
Terapötik ilaç izlemi
52 erişkin hasta: 181 örnek
%25: < 1mg/LTedavi başarısızlığı
%31: > 5.5 mg/L
5 hasta nörotoksisite
Pascual A. CID 2008
Terapötik aralık: 1-5.5 µg/ml
Vorikonazol
Terapötik ilaç izlemi
Hangi hasta?
Sağaltıma yanıt alınamayan
Görsel veya KC toksisite
Plasma düzeylerinde dalgalanma beklenen hasta?
İlaç etkileşimleri
KCFT veya BFT değişiklik
YBÜ
Günlük?
Hangi metod?
Doz ayarlamaları?
non-linear kinetik!Goodwin M et al. JAC 2007s
Vorikonazol
Terapötik ilaç izlemi
Sağaltıma yanıt alınmaması
GİS bozukluk
Çocuklar
Ek ilaç kullanımları
Nörolojik veya hepatik toksisite
4-7 gün sonra ilk kez
Profilaksi >0,5 mg/L
Tedavi >1-2 mg/L
Andes D, Antimicrob
Agents Chemother 2009
Posakonazol
Nagappan V CID 2007
Torres HA Lancet 2005
Posakonazol
Candida türleri
Cryptococcus türleri
Rhodotorula türleri
Endemik mikozlar
Dermofitlere
Zygomycetes türleri
Scedosporium türleri
Fusarium türleri
Posakonazol
Akut myeloid lösemi ve graft versus host hastalığı olan allojenik kök hücre nakli yapılan hastaların Aspergillus ve kandida infeksiyonları için profilaksi
Bağışık yetmezlikli hastalarda orofarengial kandidiyaz tedavisi
FDA ve EMA
Ağır seyirli ve tedaviye dirençli aspergilloz, fusarioz, coccidioidomikoz, chromoblastomikoz kurtarma tedavisi
EMA
Zigomikoz tedavisi onaylı değil
Posakonazol
Farmakokinetik
Biyoyararlılık -52-100%
-Sık doz, besinler
-> 800 mg/gün:emilim doygunluk
Dağılım -Yaygın (Vd: 2447L)
-Doku: veri az
- BOS
- kemik,göz
-Protein bağlanma > 98%
Metabolizma - Değişmeden atılım
-< % 30 glukuronid (UGT 1A4)
Atılım -Çoğunluk feces
-renal (14%)
-Yarılanma ömrü 20 saat
Schiller D et al. Clin Ther 2007; 29: 1862-1886
Posakonazol
Farmakokinetik
Posakonazol düzeyleri: Bireyler arası yüksek değişkenlik
Emilim
2.6-4 kat artış: besin
Yağlı yiyecekler arttırır
Simetidin: gastrik pH: % 40 azalma posakonazol AUC and Cmax
H2-bloker veya PPI kullanma Mukozit
Schiller D et al. Clin Ther 2007
Goodwin M et al. JAC 2007
Posakonazol
3x 200 mg
Flukonazol
1x 400 mg
veya
İtrakonazol
2x 200 mg
Posakonazol Profilaksi
P =.0009
7/304 25/298
2%
8%
0
2
4
6
8
10
12
IFI
IFI (%
)
Posakonazol
FLU/ITZ
Posakonazol
İlaç etkileşimleri
Posakonazol CYP3A4’i inhibe eder
Takrolimus: doz azaltımı %66
Siklosporin: doz azaltımı % 25
Benzodiazepin, Kalsiyum kanal blokerleri,
statinler, TCA, nevirapin- serum
konsantrasyonları artar
Posakonazol UGT 1A4 substratı
Fenitoin : kontraindike
Rifabutin: kontraindike
Schiller D et al. Clin Ther 2007; 29: 1862-1886
Goodwin M et al. JAC 2007. Epub.
Posakonazol
Farmakokinetik
Karaciğer yetmezliği
Dikkatli kullanım
Çalışma yok
Renal yetmezlik
Doz ayarlaması gerekli değil
Ağır renal yetmezlik-Dikkatli kullanım
Schiller D et al. Clin Ther 2007
Goodwin M et al. JAC 2007
Posakonazol
GİS : % 3-7
Karın ağrısı, ishal, kusma
KCFT artışı
Döküntü
Serum seviyesi ile ilişkisiz
Schiller D Clin Ther 2007
Goodwin M JAC 2007
Düşük serum düzeyleri tedavi başarısızlığı
Posakonazol
Terapötik ilaç izlemi
Sağaltıma yanıt alınmaması
GİS bozukluk
Proton pompa inhibitör kullanımı
Ek ilaç kullanımları
4-7 gün sonra ilk kez
Profilaksi >0,5 mg/L
Tedavi >0,5-1,5 mg/L
Güvenlik sınırı?
Andes D, Antimicrob Agents Chemother
2009
SONUÇ
Flukonazol küflere etkisiz
İtrakonazol daha geniş etkili ancak biyoyararlanımı kullanımını sınırlıyor
Vorikonazol geniş etkili ancak biyoyararlanım ve yan etkiler sorun oluşturuyor
Posakonazol geniş etkili ve yan etkileri az ancak emilimi sorunlu ve yalnız oral formu var
Sonuç
Mortalite yüksek
Tanıda gelişmeler
Farmakokinetik hakkında çalışmalar
toksisitenin önlenmesi
etkili ilaç düzeyleri
top related