beta.legeforeningen.no · web viewi hovedsak er veilederen myntet på leger som utreder og...
Post on 24-Jan-2020
1 Views
Preview:
TRANSCRIPT
1 ForordI de senere år har det vært store fremskritt innen astmabehandling med påfølgende behov
for økt kunnskap om alvorlig astma og en felles forståelse i det norske lungemiljøet. Nye
behandlingsmuligheter med anti-IL-5 medfører betydelige kostnader og innføring av H-
resept representerer nye utfordringer. Beslutningsgrunnlaget er vanskelig å sette seg inn i
for den enkelte lege. På spørsmål fra Norsk forening for lungemedisin (NFL) avkreftet
Helsedirektoratet i 2018 at de ønsket å opprette Nasjonal faglig retningslinje for alvorlig
astma. Et nordisk initiativ for alvorlig astma (NSAN) hadde liten deltagelse fra norske
lungeleger. En av årsakene var sponsede møter fra legemiddelindustrien.
NFL opprettet derfor en arbeidsgruppe for alvorlig astma hos voksne. Vi er svært glade for å
ha fått med erfarne kolleger fra sør til nord med både klinisk- og forskningskompetanse,
samt representasjon fra Regionale kompetansesentra for astma, allergi og overfølsomhet
(RAAO), universitetssykehus og en privatpraktiserende avtalespesialist. Arbeidsgruppen har
bestått av: Sverre Lehmann, Eva Stylianou, Anders Tøndell, Terje Tollåli, Frode Gallefoss, og
Stein-Øyvind Jørstad. NFL-styret ba Sverre Lehmann lede gruppens arbeid. Gruppen
oppnevnte også brukerrepresentanter: Grethe Amdal fra Landsforeningen for hjerte- og
lungesyke (LHL) og Anna Bistrup fra Norges astma-og allergiforbund (NAAF).
Gruppen fikk i mandat å utarbeide «Praktisk veileder for alvorlig astma hos voksne», og
arbeidet ble berammet sluttført innen utgangen av 2019. I hovedsak er veilederen myntet på
leger som utreder og behandler voksne pasienter med alvorlig astma, men den er forsøkt
utformet slik at den også kan være nyttig for lungesykepleiere. Veilederen tar ikke mål av seg
å være en komplett lærebok i alvorlig astma hos voksne, og heller ingen metaanalyse av en
betydelig forskningslitteratur. Veilederen er en konsensusrapport. Den forsøker å gi relativt
kortfattige, praktiske og klinisk nyttige råd for definisjon, utredning og behandling av alvorlig
astma, med særlig fokus på biologiske behandlingsalternativer. Etableringen av en norsk,
uavhengig arbeidsgruppe og praktisk veileder utelukker ikke at det samtidig pågår et nordisk
samarbeid. Flere samtidige initiativ gir økt fokus i fagmiljøet og økt oppmerksomhet på
pasientgruppen.
2
«Praktisk veileder for alvorlig astma hos voksne» er etterspurt i det norske lungemiljøet og
vil bidra til kvalitetsforbedring og økt pasientsikkerhet ved å sikre høy medisinsk kvalitet,
effektiv ressursbruk og lik behandling i Norge, både i sykehus og hos privatpraktiserende
spesialister. Legeforeningens Fond for kvalitet- og pasientsikkerhet har bidratt med kr
100.000,- til NFL for gjennomføring av prosjektet. Veilederen har vært på organisatorisk
høring til aktuelle fagmedisinske organisasjoner i Legeforeningen, Norsk sykepleierforbunds
faggruppe for lungesykepleiere og faggruppe for astma og allergi, samt
pasientorganisasjonene LHL og NAAF. Arbeidet vil presenteres på NFLs Høstmøte 2019.
Endelig versjon publiseres på NFLs nettside www.lunge.no og i relevante tidsskrift.
På vegne av NFL er det en stor glede å presentere «Praktisk veileder for alvorlig astma hos
voksne». Det er ikke mindre enn en imponerende dugnadsinnsats som er lagt ned av
forfatterne. Vi både håper og tror veilederen vil være kjærkommen og nyttig for det norske
lungemiljøet!
Oslo, oktober 2019
På vegne av NFLs styre
Aina Akerø, leder
3
Astmaveilederens forfattere
Sverre Lehmann (1966), PhD, spesialist i lungesykdommer og indremedisin, avdelingsdirektør ved Lungeavdelingen Haukeland universitetssykehus og førsteamanuensis ved K2, Med Fak, Universitetet i Bergen.
Forfatteren har fylt ut skjema for interessekonflikter, og oppgir å ha mottatt honorar for foredrag og kronikk fra Astra Zeneca og Boehringer Ingelheim siste 2 år.
Eva Stylianou (1966), dr. med., spesialist i lungesykdommer og indremedisin, godkjent i kompetanseområdet i allergologi, overlege, seksjonsleder for Regionalt senter for astma, allergi og overfølsomhet Helse Sør-Øst, Lungemedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus.
Forfatteren har fylt ut skjema for interessekonflikter, og ingen interessekonflikt er oppgitt.
Anders Tøndell (1976), PhD, spesialist i lungesykdommer og indremedisin, overlege ved Lungemedisinsk avdeling og enhetsleder for Regionalt senter for astma, allergi og overfølsomhet (RAAO) Helse Midt, St.Olavs Hospital.
Forfatteren har fylt ut skjema for interessekonflikter, og ingen interessekonflikt er oppgitt.
Stein-Øyvind Jørstad (1951), spesialist i lungesykdommer og indremedisin, godkjent i kompetanseområdet allergologi. Tidligere seksjonsoverlege ved Sykehuset Østfold, 2009-18 avtalespesialist Østfold, fra 2018 konsulent ved Volvat Moss.
Forfatteren har fylt ut skjema for interessekonflikter og oppgir å ha mottatt honorar for foredrag fra Astra Zeneca, Mylan, Sanofi Aventis og Novartis siste 2 år.
Terje Tollåli (1964) er spesialist i lungesykdommer og indremedisin, tidligere spesialist i allmennmedisin, nå avdelingsoverlege ved Nordlandssykehuset i Bodø.
Forfatteren har fylt ut skjema for interessekonflikter, og oppgir å ha mottatt honorar for foredrag siste 2 år fra Chiesi, Astra Zeneca og Boehringer Ingelheim, samt sittet i kols advisory board for GSK og Chiesi.
Frode Gallefoss (1956), spesialist i indremedisin og lungemedisin, dr. med., professor II, K2, Med Fak, Universitetet i Bergen, Forskningssjef Sørlandet Sykehus.
Forfatteren har fylt ut skjema for interessekonflikter, og ingen interessekonflikt er oppgitt.
Brukerrepresentanter
Anna Bistrup, sykepleier, seniorrådgiver for Norges Astma- og Allergiforbund (NAAF).
Grethe Amdal, sykepleier, helsefaglig rådgiver for Landsforeningen for hjerte- og lungesyke (LHL).
4
2 Oppsummering
Veilederen skal være et praktisk oppslagsverk for hvordan voksne personer med alvorlig
astma identifiseres, utredes og behandles i tråd med internasjonale retningslinjer, tilpasset
organisatoriske forhold i norsk helsevesen. Rådene baseres på oppdaterte systematiske søk
etter vitenskapelige publikasjoner vedrørende sykdomsklassifisering og biologisk behandling,
og veilederen går mer i dybden på disse temaene. Målgruppen er lungeleger, allmennleger,
sykepleiere og andre involvert i helsetjenestene til personer med astma.
De fleste personer med astma diagnostiseres og behandles godt i allmennpraksis. Veilederen
anbefaler et samarbeid mellom allmennleger og et «Senter for alvorlig astma» rundt
personer med vanskelig astma. Det foreligger ingen formelle krav eller sertifisering for et
astmasenter. Veilederen anbefaler at et astmasenter bør bestå av lungespesialist(er) med
kompetanse og erfaring med pasientgruppen, med tilgang til andre sentrale spesialister samt
utstyr og infrastruktur nødvendig i utredning og behandling. Oppstart med biologiske
medikamenter, evaluering av behandlingseffekt og vurdering av om behandlingen skal
fortsette bør utføres på et astmasenter.
5
Tabell 1. Sentrale kapitler i veilederen vedrørende utredning, behandling og oppfølging
Fase Lege Tiltak Kapittel
Vanskelig astma
Allmenn/Astmasenter Bekreft astmadiagnose 3, 4
Inhalasjonsteknikk og etterlevelse 4
Optimaliser konvensjonell behandling 7 a-c
Identifiser og unngå utløsende faktorer 4
Henvisning astmasenter 8
Alvorlig astma?
Utredning Astmasenter Vurder tiltak som ved vanskelig astma 3, 4, 7 a-c
Differensialdiagnostikk 5
Identifiser og behandle komorbiditet 5
Fenotyping og endotyping 6
Behandling Astmasenter Evaluer standard behandlingsopplegg 7 a-c
Vurder biologisk T2-høy behandling 7 i, ii
Vurder T2-lav behandlingsalternativer 7 i, ii
Oppfølging Astmasenter/ Allmenn Evaluering, justere behandling 8
6
Innholdsfortegnelse kapitler
1 Forord
2 Oppsummering
3 Introduksjon
4 Kvalitetssikring av astmadiagnostikk, pasientopplæring og allergiutredning
5 Differensialdiagnostikk og komorbiditet
6 Fenotyping og endotyping
7 Farmakologisk og bronkoskopisk behandling
8 Oppfølging av personer med alvorlig astma
9 Organisering av omsorgen ved alvorlig astma og henvisningsveiledning til astmasenter
10 Vedlegg: Metode litteratursøk for kapittel 6 og 7
11 Referanseliste
7
Forkortelser
AKT Astmakontrolltest
Anti- IgE Antistoff mot immunglobulin E
Anti- IL-5 Antistoff mot interleukin-5
ATS American Thoracic Society
B-eos Eosinofile granulocytter i perifert blod
BT Bronkial termoplastikk
EILO Anstrengelsesutløst laryngeal obstruksjon (Exercise induced laryngeal obstruction)
ERS European Respiratory Society
FEV1 Forsert ekspiratorisk volum etter ett sekund
FVC Forsert vitalkapasitet
GINA Global Initiative For Asthma
GERD Gastroøsofageal reflukssykdom (Gastroesophageal reflux disease)
HRCT Høyoppløselighets-CT (High-resolution computed tomography)
IKS Inhalasjonskortikosteroid
LABA Langtidsvirkende β2-reseptor-agonist
LAMA Langtidsvirkende muskarin-reseptor-antagonist
LLN Nedre normalgrense (Lower limit of normal)
LTRA Leukotrien-reseptor-antagonist
NERD NSAID- forverret rhinitt og/eller astma (Non-steroidal anti-inflammatory drugs-exacerbated respiratory
disease)
OKS Oral kortikosteroid
OSAS Obstruktivt søvnapnésyndrom
SABA Korttidsvirkende β2-reseptor-agonist (Short-acting β2-receptor agonist)
T2 Type-2 astmainflammasjon
VCD Stemmebånds-dysfunksjon (Vocal cord dysfunction)
WHO World Health Organization
8
3 Introduksjon
I de senere år har det vært store fremskritt innen behandling av personer med alvorlig
astma. Selv om denne gruppen kun utgjør omtrent 3,7 % av alle med astma (1), brukes mer
enn 50 % av de totale kostnadene på denne underkategorien (2). Mortaliteten er fallende de
siste 25 år i Norge, men astma er fremdeles en årsak til død nasjonalt og internasjonalt (3,
4).
Riktig bruk av nye skreddersydde terapiformer kan redusere andelen personer med astma
som lider av daglige symptomer, hyppige forverrelser og nedsatt lungefunksjon. De nyere
biologiske medikamentene ble fra 2018 belastet helseforetakenes budsjetter gjennom H-
reseptordningen, og sykehusspesialistene skal holde kontroll på forskrivningspraksisen. Helt
nye typer av biologiske anti-astmatika er snart ventet på markedet. Raske medisinske
fremskritt utløser et kontinuerlig behov for oppdatert kunnskap i det norske medisinske
miljøet, inkludert en hensiktsmessig organisering av diagnostikk og behandling av de mest
alvorlig syke. Et felles klassifiseringssystem og en felles fagterminologi, som benyttes av leger
i allmennpraksis, privatpraksis og sykehus er også en forutsetning for god håndtering av
pasientgruppen. Resten av dette kapittelet omhandler definisjonene av astma, vanskelig
astma og alvorlig astma, der begrepet «astmakontroll» er meget sentralt.
Definisjoner
AstmaAstma bronkiale er en heterogen sykdom, vanligvis kjennetegnet ved kronisk
luftveisinflammasjon. Kliniske karakteristika er piping/hvesing, tetthet i brystet samt tung
pust og hoste, som varierer i intensitet over tid, sammen med variabel ekspiratorisk
luftstrøms-begrensning (5, 6).
Vanskelig astma
I norsk klinisk praksis brukes vanligvis termer som «vanskelig», «behandlingsrefraktær», eller
«steroidresistent» astma når pasienten ikke oppnår symptomkontroll til tross for optimal
behandling med konvensjonelle medikamenter. Disse termene fremstår nokså synonymt
9
med samlebegrepet «difficult-to-treat asthma» i engelsk terminologi (7). «Vanskelig astma»-
gruppen omfatter reelt alvorlig astma, men inkluderer også personer som:
a) ikke bruker foreskrevne astmamedisiner som avtalt (nedsatt etterlevelse av behandlingen)
b) bruker medikamentene, men med mangelfull inhalasjonsteknikk
c) eksponeres jevnlig for triggere som vedlikeholder plagene
d) lider av komorbide tilstander som forverrer astmasymptomene
e) kan bedres ved endring i konvensjonelle astmamedikamenter
f) er feildiagnostiserte
Alvorlig astma
Verdens helseorganisasjon (WHO) beskriver alvorlig astma som «ukontrollert astma som kan
gi økt risiko for hyppige forverrelser (eller død) og/eller skadelige medikamentelle reaksjoner
og/eller kronisk sykelighet» (8).
European Respiratory Society/American Thoracic Society (ERS/ATS) retningslinjene fra 2014
og 2019 (9, 10) benytter en mer klinisk, praktisk definisjon: «Astma der høydose inhalerte
kortikosteroider (IKS) med tillegg av et ekstra kontroller-medikament (GINA trinn 4-5
behandling), eller orale kortikosteroider (OKS) ≥ 50 % av tiden, i løpet av det siste året er
nødvendig for å opprettholde astmakontroll, eller der astmakontroll ikke oppnås på tross av
slik behandling».
Følgende medikamentklasser regnes som ekstra kontroller: Langtidsvirkende β2-agonist
(LABA), leukotrien-reseptor-antagonist (LTRA), langtidsvirkende muskarin-reseptor-
antagonist (LAMA) eller methylxantiner (teofyllin).
Videre anbefaler ERS/ATS arbeidsgruppen å skille «vanskelig astma» fra reell «alvorlig
astma» ved følgende fremgangsmåte:
Sikre god etterlevelse av konvensjonell anti-astmatisk behandling, inkludert god
inhalasjonsteknikk, samt grundig generell opplæring om sykdommen
Unngå astmatriggere/relevant eksponering
Påvise og behandle komorbide stilstander
10
Innfrir pasienten fremdeles kriteriene for alvorlig astma etter oppfølging på de tre punktene
over er diagnosen alvorlig astma stilt.
Følgende begrep i ERS/ATS definisjonen av alvorlig astma krever avklaring:
a) Hva er grensen for «høydose» av de forskjellige inhalerte kortikosteroider (IKS)?
b) Hva er definisjonen på kontrollert (behandlingsmål oppnådd) versus ikke-kontrollert
astma?
Vedrørende a) er grensen for “høydose IKS” i ERS/ATS-retningslinjen høyere enn det som
benyttes i klinisk praksis. Norske kombinasjonspreparater av IKS og LABA tillater ikke
steroiddoser på disse nivåene for flere av preparatene uten at maksimal dose av LABA-
komponenten overskrides, og tillegg av inhalasjonspreparat med kun IKS kan være aktuelt i
noen tilfeller. Her er grensene i GINA-retningslinjen (5, 6) mer gjennomtenkt i forhold til
kombinasjonspreparatene som finnes på markedet, med unntak av flutikason furoat, der
høyeste anbefalte dose i Norge er 184 μg/døgn i kombinasjon med LABA (Tab 2). Denne
forskjellen skyldes at produsentene av nyere inhalatorer er pålagt å benevne levert dose ut
av medisinboksen og ikke pakket dose.
Tabell 2
Definisjon av høydose IKS ifølge GINA(5, 6) og ERS/ATS (9) sine retningslinjer for voksne
Navn Daglig dose GINA (μg)* Daglig dose ERS/ATS (μg)*
Budesonid >800 ≥1600
Flutikason dipropionat >500 ≥1000
Mometason furoat >440 ≥800
Beklometason dipropionat >400** ≥2000
Ciklesonid >320 ≥320
Flutikason furoat ≥200 ≥184
Triamcinolon acetonid >2000 ≥2000
**beklometason levert som pulver eller nyere HFA (hydrofluoralkan) -drevet spray
11
Vedrørende b) er definisjonen for ukontrollert astma (9) basert på innfrielse av minst ett av
følgende fire kriterier:
1. Dårlig symptomkontroll.
1.1. Astma Kontroll Test (AKT) < 20 (11)
2. Hyppige forverrelser
2.1. To eller flere kurer med systemisk kortikosteroid (≥ 3 dager hver) siste året
3. Sykehusinnleggelse for astma
3.1. Minst én sykehusinnleggelse siste året
4. Luftstrømsbegrensning
4.1. FEV1 < 80 % av forventet verdi etter adekvat pause (ift. virketid) fra
bronkodilaterende behandling (kombinert med redusert FEV1/FVC, ev. < LLN (nedre
normalgrense)
Kontrollert astma som forverres under nedtrapping av høydose IKS, OKS eller seponering av
biologisk medikament regnes også som ukontrollert etter de samme fire kriterier.
12
4 Kvalitetssikring av astmadiagnostikk, pasientopplæring og allergiutredning ved mistenkt alvorlig astma
Følgende punkter bør undersøkes ved mistenkt alvorlig astma(9)
1. Er diagnosen riktig?
2. Hvordan er etterlevelsen av behandlingen?
a. Strukturert pasientopplæring/ astmaskole
b. Skriftlig behandlingsplan
c. Inhalasjonsteknikk
3. Finnes utløsende faktorer som kan unngås?
a. Allergiutredning
b. Annen eksponering
På slutten av dette kapittelet foreslås en sjekkliste til bruk ved vanskelig astma (tabell 3).
Er astmadiagnosen rett (5, 6)?
Normal spirometri og/eller negativ reversibilitetstest (med hurtigvirkende bronkodilatator)
utelukker ikke astma og positiv reversibilitetstest forekommer også ved kols.
Bronkiale provokasjonstester (BPT) er sentrale tester ved mistanke om astma. BPT gjøres
fortrinnsvis på pasienter med normalt spirometriresultat, og som ikke er under behandling
med kortikosteroid eller leukotrien-antagonist.
BPT kan inndeles i direkte (12) og indirekte (13) tester. Farmakologiske stoffer som histamin
og metakolin (12) virker direkte på glatt muskulatur og forårsaker kontraksjon og
luftveisinnsnevring. Fysiske provokasjoner som hyperpné (13, 14) (eukapnisk voluntær
hyperventilasjon) og hyperosmolar stimulering (hyperton NaCl, Mannitol (13, 15)), fører til
kontraksjon av glatt muskulatur indirekte via frigjøring av mediatorer fra inflammatoriske
celler, som svar på fysisk stimulering.
13
Direkte tester er sensitive, men mindre spesifikke, og gir flere falske positive resultater.
Metakolintest må derfor benyttes med forsiktighet til å skille mellom astma, andre
obstruktive lungesykdommer og laryngeal obstruksjon (16). Indirekte tester (13) er mindre
sensitive, men mer spesifikke.
Spesielt ved vanskelig astma er det viktig å bekrefte astmadiagnosen. I en studie av 613
pasienter med legediagnostisert astma (17) hadde 33 % ikke astma ved utvidet testing, men
hovedsakelig rhinitt, gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) og laryngeal obstruksjon. Totalt
12 personer hadde ikke-diagnostisert kardiovaskulær tilstand.
Etterlever pasienten oppsatt behandlingsregime («adherence»)?
Manglende etterlevelse av behandlingen er en hyppig årsak til manglende astmakontroll og
forverrelser og må avdekkes før eventuell justering av behandling.
For å sikre god etterlevelse av astmabehandlingen forutsettes:
a. Strukturert pasientopplæring/astmaskole
Strukturert pasientopplæring kombinert i grupper og individuelt har vist seg
kostnadseffektivt med bedring av lungefunksjon, livskvalitet og redusert
sykmelding (18) og med samtidig betydelig innsparing. Særlig pasienter med
alvorlig astma trenger opplæring av helsepersonell med bred erfaring, som i
større grad finnes i sykehus.
b. Skriftlig behandlingsplan
Behandlingsplan skal i tillegg til fast medisinering inneholde tiltak for økt
medisinering ved begynnende forverring. Erfaringsmessig forstås en skriftlig
behandlingsplan først etter forutgående pasientopplæring.
c. Kontroll av inhalasjonsteknikk
Inhalasjonsteknikken kan selv hos pasienter med langvarig astma være
mangelfull, og bør alltid kontrolleres både som ledd i en systematisk
utredning og regelmessig under oppfølging.
Utløsende faktorer som kan unngås?
14
a. Allergiutredning:
Allergiutredning består av en god anamnese, klinisk undersøkelse og sensibiliseringstester
(prikktest, serologi). Allergen eksponering kan forverre astmasymptomer, og eventuelle
relevante eksponeringer bør avdekkes gjennom anamnesen.
Allergisk astma starter ofte i barndommen og er forbundet med egen historie og/eller
familiehistorie på allergiske sykdommer som eksem, allergisk rhinitt eller allergi mot mat eller
medisiner (5, 6). Husstøvmidd- og katteallergi er de mest fremtredende allergier forbundet med
astma og astma alvorlighetsgrad (19). Påvisning av allergier kan bidra til å kartlegge triggere som
forverrer astmasymptomer, og kan ha praktisk betydning for rådgivning om allergensanering og
andre forebyggende tiltak.
Fakta om prikktest:
diagnostisk verktøy sammen med anamnesen
alene ikke diagnostisk for allergi - positiv prikktest (20) eller serologi viser at personen er
sensibilisert, men diagnosen skal baseres på korresponderende og relevant klinikk
billigere enn serologi ved utstrakt bruk
gir raskere svar
avhengig av godt trenet personell
både prikktest og serologiske tester har høy negativ prediktiv verdi (21)
legemidler som kan interferere med resultatene må seponeres
Fakta om serologi:
total IgE er lite egnet til å screene for allergi og har lav sensitivitet og spesifisitet
ved høy total IgE kan man få falsk positiv spesifikk IgE med lave verdier
man kan ha normale verdier av total IgE og forhøyede verdier av spesifikt IgE
spesifikt IgE kan supplere eller erstatte prikktest når
o prikktest er vanskelig å utføre, som ved signifikant dermografisme eller ved alvorlig
hudsykdom
o når man mistenker uttalt sensitivitet (etter en alvorlig anafylaktisk reaksjon)
o pasienten bruker medikamenter som interfererer med resultatene og som ikke
bør seponeres (f.eks. anti-histaminer, enkelte antidepressiva m.m.)
15
Molekylær-basert diagnostikk kan benyttes for utvalgte pasienter hvor andre undersøkelser gir
inkonklusive svar (22). Slike undersøkelser bør kun benyttes av helsepersonell med allergologisk
kompetanse.
b) Annen eksponering:
Er pasienten eksponert for tobakk, yrkeseksponering, forurensing eller relevante
medikamenter? Personer med astma kan være mer følsom enn andre for luftforurensning
både i inne- og utemiljøet. Vedrørende luftforurensning vises til rapport fra ERS (23).
Eksponering for både allergener og irritanter kan også forekomme i arbeidssituasjonen. Slik
eksponering bør komme fram gjennom arbeidsanamnesen og være førende for videre
utredning og tiltak.
Tobakksrøyking:
Aktiv og passiv røyking bidrar til forverring av astma både på kort og lang sikt (24). Rundt 15-
30 % av pasienter med astma røyker eller har en aktiv røykehistorie bak seg. Røyking er
forbundet med økt bronkial hyperreaktivitet (25). Røyking blant personer med astma fører
ikke overraskende til et økende innslag av kols. Det er allikevel viktig å presisere at en
tilsynelatende fiksert obstruksjon ikke nødvendigvis behøver å være kols-betinget hos en
røykende person med astma (24). Ved astma er både røyking og fedme assosiert med
redusert kortikosteroideffekt, kanskje fordi begge bidrar til en mer nøytrofilpreget
inflammasjon i luftveiene. Nedsatt effekt av inhalerte og perorale steroider (steroidresistens)
hos røykende personer med astma er velkjent (26, 27).
Medikamenter:
Acetylsalisylsyre og andre NSAIDs kan utløse alvorlig luftveisobstruksjon hos opp til 20 % av
voksne med alvorlig astma, se nærmere omtale i kapittel 5; komorbiditeter under pkt. 1. β-
reseptor-antagonister, både som systemisk behandling og som øyedråper, kan trigge astma.
Selv β1-selektive reseptor-blokkere gir økt risiko for forverret astma, men kan forsøkes under
nøye oppfølging ved sterk behandlingsindikasjon. Ikke-selektive β-reseptor-antagonister bør
unngås hos personer med astma (28).
16
Tabell 3. Sjekkliste ved mistenkt alvorlig astma
Bekreftet astmadiagnose?
(alle)
Sykehistorie forenlig med astma (typiske symptomer,
variasjon)
Objektivt bekreftet variasjon i lungefunksjon over tid;
spontant, med behandling (akutt reversibilitetstest) eller ved
bronkial provokasjonstesting
Differensialdiagnoser vurdert (Kapittel 5) og utelukket
Er astmaen ukontrollert?(minst én)
Luftveisobstruksjon (lav FEV1) tross adekvat behandling
Hyppige forverrelser siste år med behov for OKS ≥ 2 ganger
Astmaforverrelse med behov for sykehusinnleggelse
Lav AKT (<20) eller kontrollert astma som forverres etter
reduksjon av høydose IKS eller OKS
Er pasientens
egenkompetanse
optimal?
(ja på alle punkt, hvis nei
justér og kontrollér)
Inhalasjonsteknikk
Medikament etterlevelse («adherence»)
Skriftlig behandlingsplan, ev. selvmonitorering (PEF måling)
Unngår triggere (allergier, irritanter, yrkeseksponering,
forurensing, medikamenter)
17
5 Differensialdiagnoser og komorbiditeter
Differensialdiagnoser til astma er tilstander som kan foreligge istedenfor astma, som fullt ut
forklarer symptombildet, eller der astma bare er en del av hele sykdomsbildet.
Komorbide sykdommer er tilstander som opptrer med høyere forekomst hos personer med
astma enn i den generelle befolkning. Diagnostikk av disse tilstandene er viktig fordi de ofte
kan være alvorlige i seg selv, eller behandling av disse kan virke positivt inn på
astmasymptomene.
Differensialdiagnoser til alvorlig astma
1 Eosinofil granulomatose med polyangitt (EGPA)
Eosinofil granulomatose med polyangitt (EGPA) (tidligere kalt Churg-Strauss syndrom) er en
multisystemsykdom med nekrotiserende vaskulitt i små- og mellomstore kar. EGPA er
karakterisert ved kronisk rhinosinusitt, astma og uttalt eosinofili i perifert blod (≥1500
celler/µL og/eller >10 % eosinofile ved differensialtelling). Etiologien er ukjent (29).
Astma er et kardinaltrekk ved EGPA og forekommer hos mer enn 95%. Astma forutgår
vanligvis vaskulittfasen med ca. 8 til 10 år. Perifer nevropati (vanligvis mononeuritis
multiplex) sees hos opptil 75 % av pasientene. To tredjedeler har hudmanifestasjoner, som
palpabel purpura eller subkutane knuter, og hudbiopsi er ofte nyttig for å bekrefte
diagnosen. Hjerteaffeksjon er en alvorlig manifestasjon av EGPA, og står for omtrent
halvparten av dødsfallene. Nyrer, gastrointestinaltraktus, muskler og CNS kan også være
involvert.
De fleste pasienter med EGPA har betydelig eosinofili i perifert blod, vanligvis >1500/µL, ofte
5000 til 9000/µL. Antinøytrofile cytoplasmatiske antistoffer (ANCA) er til stede hos 30 til 60
% av EGPA-pasienter, oftest rettet mot myeloperoksidase med et perinukleært fargemønster
(kalt MPO-ANCA eller P-ANCA). På høyoppløselighets CT (HRCT) sees ofte flekkvise
parenkymfortetninger eller mattglassfortetninger i lungene.
EGPA-diagnosen bekreftes ved lungebiopsi eller biopsi av annet affisert vev. Behandlingen er
systemiske kortikosteroider i kombinasjon med cyclofosfamid, metotrexat og azatioprin.
18
Utprøvende behandling med monoklonale antistoffer (rituximab) og anti-IL-5 kan vise seg
nyttig (30).
2 ABPA (Allergisk bronkopulmonal aspergillose)
ABPA er en overfølsomhetsreaksjon mot muggsoppen Aspergillus, som oftest Aspergillus
fumigatus. Prevalensen av ABPA hos personer med astma er i utenlandske studier estimert
til å være mellom 2.5 og 22.3 %. Det kliniske bildet preges av astmasymptomer og
residiverende forverringer. Disse pasientene har typisk rikelig med slimproduksjon og under
oppfølging legger man merke til et raskt fall i lungefunksjon. Diagnosen baserer seg på en
kombinasjon av kriterier som må oppfylles i tillegg til bekreftet astma (eller cystisk fibrose).
Kriteriene er satt sammen av radiografiske forandringer som samsvarer med ABPA (sentrale,
sylindriske bronkiektasier først og fremst i overlapper, bronkialveggsfortykkelse,
slimplugging med perihilære fortetninger, migrerende lungeinfiltrater etc.), positiv prikktest
mot Aspergillus fumigatus, påvisning av spesifikk IgE og IgG mot Aspergillus fumigatus,
forhøyet total IgE (typisk >1000 ng/mL eller >416 IU/mL), eosinofili, og presipiterende
antistoffer mot Aspergillus (31).
Sensibilisering for Aspergillus ved alvorlig astma med fravær av andre kriterier for ABPA
betegnes «alvorlig astma med soppsensibilisering» (Severe Asthma with Fungal
Sensitization; SAFS)(24). Håndteringen av denne tilstanden diskuteres; ERS/ATS-
retningslinjene anbefaler at SAFS, uten andre oppfylte kriterier for ABPA, ikke skal behandles
med anti-soppmidler (9).
Behandlingen av ABPA er først og fremst perorale steroider med nedtrapping over 6-8 uker,
ev. kombinert med itraconazole eller voriconazole ev. posaconazole(30).
3 Dysfunksjonell pusting (DP)
DP er en heterogen og dårlig definert tilstand med en rekke undertyper. DP forekommer hos
opp til 50 % av personer med alvorlig astma. Vanligst er kronisk hyperventilasjon og apikalt
pustemønster («puster med skuldrene»). Symptomene er ofte intens dyspné ved selv lav
fysisk aktivitet, svimmelhet, prikking i fingre og rundt munnen, lufthunger, gjesping og
sukking. Symptomene på DP kan være vanskelig å skille fra astmasymptomer og kan dermed
19
bidra til overbehandling av astma. Diagnostisering av DP er ikke standardisert. Nijmegen
spørreskjema (32) og observasjon under test av fysisk yteevne kan være til hjelp. Trening
under instruksjon av fysioterapeut kan være nyttig.
4 Stemmebåndsdysfunksjon/ILO
ILO (inducible laryngeal obstruction) tidligere kaldt VCD (vocal cord dysfunction) og PVFM
(paradoxical vocal fold movement), karakteriseres av pustevansker på grunn av dynamisk
forsnevring i strupen, oftest ved innpust. Dersom pustevanskene oppstår ved aktivitet
betegnes det EILO (Exercise induced laryngeal obstruction).
EILO kan oppstå i to nivåer:
Medialisering/inndragning av de aryepiglottiske folder og/eller strupelokk under
maksimal anstrengelse som forsvinner raskt etter stopp av aktivitet.
Medialisering/inndragning på stemmebåndsnivå ved at stemmebåndene ikke
abduseres som normalt ved innpust, men heller lukker seg i varierende grad.
Medialisering/inndragning av både aryepiglottiske folder og stemmebånd er det
vanligste funnet. Sikker diagnostisering av EILO krever kontinuerlig laryngoskopi
under testing.
EILO blir ofte feildiagnostisert som astma, men astmamedisiner har liten eller ingen effekt.
EILO kan oppstå hos begge kjønn i alle aldre, men forekomsten er størst blant kvinner i 12-20
års alder. Mange av de som har EILO er aktive idrettsutøvere. Trolig er begge deler farget av
utsiling, da svenskene har sett lik fordeling hos begge kjønn, uavhengig av aktivitetsgrad.
EILO ikke vil være så fremtredende dersom en unngår aktivitet.
Symptomer på EILO kan være at det blir tungt å puste inn, det snører seg i halsen, det
kommer inspiratoriske hvese- og pipelyder (stridor), man får vondt i brystet, man blir kvalm
eller får hodepine eller man begynner å hoste. Ofte begynner pustevanskene gradvis og
varer som regel noen få minutter under og like etter maksimal anstrengelse. Noen kan få
panikk, som gjør det verre å trekke inn luft og hyperventilasjon og ev. påfølgende besvimelse
kan forekomme. Prognosen er ofte god dersom tilstanden oppdages tidlig nok. EILO er ikke
farlig, men kan oppleves som svært ubehagelig. Mange har både EILO og astma, og begge
deler må da behandles optimalt for å kunne gi pasienten god nok behandling.
20
5 Gastroøsofageal reflukssykdom (GØRS) (Gastroesophageal reflux disease, GERD)
Gastroøsofageal refluks kan sees hos opptil 3 av 4 av dem med alvorlig astma (30). Refluks
kan trigge VCD. Samtidig viser kliniske studier med anti refluks-behandling ofte liten eller
ingen effekt på astmakontroll. Refluks skal allikevel behandles etter vanlige retningslinjer.
Siden både pH-målinger og endoskopi har begrenset sensitivitet for diagnosen GERD, kan
utprøving av klinisk effekt av PPI forsvares som et diagnostisk tiltak hos pasienter med GERD-
symptomer. Høydosering av beta2-agonister er vist å kunne svekke tonus i gastroøsofageale
sphinchter og dermed øke tendensen til refluks. Det kan oppstå en ond sirkel der økende
refluks forverrer astma og dermed øker beta2-forbruket.
6 Bronkiektasier
Kronisk hoste og ekspektorasjon er vanlige symptomer ved bronkiektasisykdom, sammen
med residiverende infeksjoner. Bronkiektasier kan forekomme hos asymptomatiske, og kan
påvises ved HRCT. Inntil 40 % av personer med alvorlig astma kan ha bronkiektasier (33, 34).
Ved alvorlig astma med hoste og ekspektorasjon bør HRCT vurderes. Fysioterapi, saltvanns-
inhalasjoner, lavdose makrolidbehandling og i alvorlige tilfeller inhalasjon med antibiotika er
vanlige behandlingsalternativer.
Andre differensialdiagnoser kun nevnt med overskrift av plasshensyn:
1. Kols
2. Sarkoidose
3. Bronchiolitis obliterans
4. Cystisk Fibrose
5. Hypersensitivitetspneumonitt
6. Hypereosinofil lungesykdom
7. Trakeobronkomalasi
8. Lungeembolisme
9. Koronar hjertesykdom med svikt
10. Endobronkial tumor/fremmedlegeme/trakealstenose av forskjellige grunner
21
Komorbide tilstander til alvorlig astma
1 Kronisk rhinosinusitt med og uten nesepolypper
Sykdom i øvre og nedre luftveier forekommer ofte samtidig. De fleste pasienter med astma,
allergisk eller ikke-allergisk, har rhinitt. Det er i flere studier funnet en sammenheng mellom
alvorlighetsgrad av sykdom i øvre luftveier og alvorlighetsgrad av astma (35). Kronisk
rhinosinusitt, karakterisert ved tett og rennende nese, pressfornemmelse i bihulene og
redusert luktesans, forekommer også hyppig, og er rapportert hos opptil 50 % av de med
alvorlig astma (30). Pasienter med alvorlig astma bør undersøkes/utredes med tanke på
sykdom i øvre luftveier (se også punkt 1 vedrørende differensialdiagnoser). Kronisk
rhinosinusitt med nesepolypper er typisk for alvorlig astma og er da særlig assosiert med
sent debuterende eosinofil astma. Det er ikke uvanlig med samtidig overfølsomhet for
NSAIDs. NSAIDs-overfølsomhet er rapportert hos 20 % av personer med alvorlig astma,
kronisk rhinosinusitt og nasale polypper. Tilstanden betegnes som «Non-steroidal anti-
inflammatory drugs-exacerbated respiratory disease» (NERD), tidligere betegnet Samters
triade. NERD er en kronisk progressiv, eosinofil inflammasjon av luftveiene forårsaket av en
ubalanse i arakidonsyre-metabolismen som fører til overproduksjon av inflammatoriske
mediatorer. Inntak av cyclooxygenase-1(COX-1)-hemmende medikamenter (NSAIDs) fører til
ytterligere frisetting av inflammatoriske mediatorer som histamin og leukotriener, og akutt
forverring av rhinitt og/ eller astmasymptomer. Det er ingen in vitro-test for diagnose, oral
provokasjontest med ASA regnes som gullstandard for diagnostisering av NERD. Vi henviser
til Praktisk veileder i håndtering av NSAIDs-overfølsomhet for utredning ved mistenkt NERD
(36).
2 Allergisk rhinitt/rhinokonjunktivitt
Både allergisk og ikke-allergisk rhinitt øker risiko for utvikling av astma (35). De fleste
pasienter med allergisk astma har også allergisk rhinitt. I utredningen er det viktig å bekrefte
sammenhengen mellom allergeneksponering og symptomer. Klinisk undersøkelse er viktig
for å kunne avdekke andre årsaker til symptomene og eventuelle kompliserende forhold.
Optimal behandling av sykdom i øvre luftveier er viktig. For medikamentell behandling
henviser vi til gjeldende anbefalinger for behandling av allergisk rhinitt/rhinokonjuktivitt (35,
37).
22
3 Psykologiske faktorer
Angst og depresjon er underdiagnostisert og finnes hos opptil 50 % hos voksne med alvorlig
astma. Cochrane har evaluert psykologisk intervensjon med ulike avslappings- og
atferdsteknikker ved slike tilstander hos både hos voksne og barn, men finner ingen sikker
effekt av slik tilnærming (38). «Hospital Anxiety and Depression Scale» (HADS) egner seg
godt for kartlegging av slike tilstander (39). Ved skår ≥ 8 bør psykiatrisk henvisning vurderes.
4 Fedme
Fedme hos personer med alvorlig astma er assosiert med dårligere astmakontroll, og spesielt
økt risiko for forverringer og sykehusinnleggelser. Fedmerelaterte komorbiditeter, som
gastroøsofageal refluks og søvnapné, kan også bidra til dette. Økt forbruk av perorale
kortikosteroider er vanlig og kan bidra til økt overvektsproblematikk.
Sent debuterende ikke-eosinofil alvorlig astma med fedme og hovedsakelig hos kvinner
defineres av flere som en egen fenotype av alvorlig astma. Personer med astma og fedme
har et sterkere innslag av nøytrofil inflammasjon i luftveiene, noe som kan ha sammenheng
med økt inntak av mettet fett, som bidrar til nøytrofili i luftveiene. Dette kan også forklare
redusert steroidfølsomhet ved fedmerelatert alvorlig astma (40).
5 Obstruktiv søvnapné (Obstructive Sleep Apnea Syndrome/OSAS)
Obstruktiv søvnapnésyndrom (OSAS) sees hos opp mot 1/3 av personer med alvorlig astma,
og er assosiert med dårlig symptomkontroll og hyppige forverringer. En potensiell ond sirkel
kan oppstå ettersom OSAS forverrer astmakontroll og astma øker risikoen for OSAS. Hvis
OSAS mistenkes, bør pasienter henvises til polygrafi (24).
23
Figur 1. Differensialdiagnoser og komorbiditeter ved alvorlig astma
Komorbiditeter ved alvorlig astma (omskrevet etter Porsbjerg og Menzies-Gow (30))
24
6 Fenotyper / Endotyper
I de siste årene har man i økende grad oppfattet astma som en paraply-term eller et
syndrom, som inneholder grupper av pasienter med ulike sykdomsmekanismer og
karakteristika (41, 42).
Astma-fenotyper beskriver grupper av pasienter med fellestrekk i observerbare
manifestasjoner av astma, inkludert kliniske, fysiologiske og inflammatoriske mål (41). I 2011
ble begrepet «endotype» lansert, som defineres som en subtype av astma med en distinkt
patofysiologisk mekanisme (43). Et mål i fremtida er å finne kliniske fenotyper som i større
grad korrelerer med biologiske endotyper (44) for å kunne målrette terapi mot den
patologiske prosessen og forbedre behandlingsresponsen (45).
Det amerikanske forskningsprogrammet ‘Severe Asthma Research Program’ (SARP)
identifiserte fem kliniske grupper av alvorlig astma, basert på kjønn, atopi og alder ved debut
(før eller etter 12 års alder regnes for henholdsvis tidlig eller sein debut). Pasienter med tidlig
debut av astma har oftere atopisk sykdom, mens pasienter med sein debut oftere er kvinner
og røykere (46).
To vanlige inndelinger av fenotyper ved alvorlig astma er inflammatorisk fenotype og
molekylær fenotype. Vi skal her kort beskrive begge, men vi anbefaler at pasienter med
alvorlig astma klassifiseres som molekylær fenotype - T2-høy eller T2-lav.
Inflammatorisk fenotype
Inflammatorisk fenotype henspiller på hvilken type inflammatoriske celler som dominerer i
prøver fra bronkialslimhinne eller indusert sputum, og inndeles i en av fire fenotyper:
eosinofil, nøytrofil, blandet eller paucigranulocyttisk fenotype (hverken økning av eosinofile
eller nøytrofile granulocytter) (47).
Eosinofil fenotype karakteriseres av eosinofile i sputum ≥ 2-3 % eller eosinofile i perifert blod
(B-eos) > 300/µl, og økt tendens til respons på IKS eller OKS (47). Nøytrofil fenotype
karakteriseres av >40-60 % nøytrofile granulocytter i sputum (48). Nøytrofil astma anses som
mindre steroidfølsom (47), og ses oftere hos røykere og hos overvektige. Blandet
25
inflammatorisk fenotype med økt andel av både eosinofile og nøytrofile i sputum
identifiserer en gruppe pasienter med dårligst lungefunksjon og astmakontroll (48, 49).
Pasienter som verken har økt mengde nøytrofile eller eosinofile granulocytter i sputum har
paucigranulocyttær astma. Denne inflammatoriske fenotypen er også kjennetegnet av liten
respons på steroider (48). Samtidig kan lav andel av eosinofile granulocytter også være et
resultat av vellykket behandling med IKS (50).
Molekylær fenotype
T2-høy
T2 refererer til type-2-cytokiner IL-4, IL-5, og IL-13, og cellene som produserer dem, blant
andre T-hjelper-2 (Th2) celler, «Innate lymphoid cells» 2 (ILC2), mastceller, eosinofile,
basofile, makrofager (51). Ved T2-høy astma finner man holdepunkter for T2-drevet
inflammatorisk prosess i luftveiene (47). På molekylært nivå kan T2-høy-astma defineres ved
uttrykk av et sett med IL-13-induserbare gener i prøver fra bronkialslimhinne.
T2-høy molekylær fenotype ses hos mer enn halvparten av pasienter med alvorlig astma.
Disse pasientene har høyere grad av bronkial hyperreaktivitet, høyere s-total-IgE, B-eos og
sputum-eosinofile, og responderer også ofte på IKS. «NSAIDs-exacerbated respiratory
disease» (NERD) og allergisk astma er eksempler på astma-endotyper innen gruppen T2-høy
fenotype.
T2-lav
Den underliggende biologien og viktige drivere for den patologiske prosessen ved T2-lav-
astma er omdiskutert, i mindre grad forstått, og behandlingsalternativene per i dag er få
(51). Pasienter med T2-lav signatur responderte lite eller ingenting på IKS (52).
Biomarkører
Det er gjort omfattende forskning for å undersøke om biomarkører kan predikere
behandlingseffekt og dermed valg av type behandling ved alvorlig astma. I den sammenheng
er det vesentlig å avgjøre om pasienten har T2-høy-astma, som er knyttet til effekt av anti-IL-
5 og anti-IgE farmakologisk behandling.
26
T2-høy-astma
Pga. kompleksiteten i de inflammatoriske signalveier ved alvorlig astma er det overlapp
mellom de forskjellige biomarkører ved fenotyper og endotyper av astma (53). Tilgjengelige
biomarkører for T2-høy-astma er B-eos, fraksjon av ekshalert nitrogenoksid i utåndingsluft
(FeNO) og sputum-eosinofile (54). B-eos og FeNO benyttes som surrogat-markører for
sputum-eosinofile (55).
B-eos er en rimelig og lett tilgjengelig test, og den kan påvise T2-høy/eosinofil astma og
predikere effekt av anti-IL5-behandling (54). I utviklingsprogrammet for mepolizumab fant
man ingen bedre biomarkør for effekt enn B-eos (56), og historiske verdier av B-eos ≥ 300
celler/µl eller aktuell verdi over 150 har blitt foreslått som «cut-off» for prediksjon av effekt
av mepolizumab (57) hos pasienter med alvorlig astma og høydose IKS eller OKS. Det er
imidlertid omdiskutert i hvor stor grad B-eos reflekterer eosinofile i den patologiske
prosessen (49). B-eos har kort halveringstid og betydelig variabilitet fra dag til dag, og «cut-
off» for positiv test er ikke endelig avklart.
FeNO er et mål på inflammasjon i luftveiene ved astma, og reduseres av IKS, men det er
betydelig overlapp mellom friske kontroller og pasienter med astma. Eosinofil inflammasjon
er usannsynlig hos symptomatiske pasienter med lav FeNO (<25 ppb), mens høy FeNO (>50)
gjør eosinofil inflammasjon sannsynlig (58). Ved alvorlig astma identifiserer høy FeNO
pasienter med hyppige eller alvorlige forverrelser, hyppig bruk av helsetjenester og dårlig
symptomkontroll (55), og har blitt foreslått som mulig biomarkør for risikostratifisering (59).
FeNO kan også være forhøyet som markør på dårlig etterlevelse eller liten respons på IKS
(60). FeNOs rolle som biomarkør for T2-høy astma er ikke avklart (61, 62).
Høy FeNO eller B-eos predikerer effekt av behandling med anti-IgE (omalizumab) (52). B-eos
> 300 celler/µl er assosiert med mer uttalt behandlingseffekt ved alvorlig astma, men
omaluzimab har vist god effekt også ved lavt nivå av B-eos og FeNO (63, 64). B- eosinofile ≥
260 celler/ µl og FENO ≥ 20 har blitt forslått som «cut-off» for prediksjon av behandlings-
effekt av omaluzimab (lavt evidensnivå)(7, 10).
Serum-periostin skilles ut av bronkiale epiteliale celler og fibroblaster som respons på T2-
cytokiner IL-13 og IL-4, og kan predikere effekt av anti-IL-13 og anti-IgE i noen studier (49),
27
men flere studier behøves for å kunne fastslå hvilken plass biomarkøren har ved alvorlig
astma (65).
Høy s-IgE er en markør på atopisk astma, men er en dårlig biomarkør for respons på anti-IgE
og predikerer ikke respons på anti-IL-5 (60).
Ved mistanke om alvorlig astma bør det foretas en systematisk utredning med henblikk på å
bekrefte diagnosen, utelukke differensialdiagnoser, vurdere triggere og komorbiditeter samt
vurdere fenotype. Ved alvorlig astma anbefales allergologisk utredning (se også kapittel 4),
måling av B-eos og FeNO som ledd i utredning og for å klassifisere pasienten i fenotype T2-
høy eller -lav.
T2-lav astma:
Ved non-eosinofil astma har man ingen gode biomarkører. Nøytrofile i perifert blod kan ikke
brukes som indirekte mål på sputum-nøytrofile granulocytter. Sputum-nøytrofile har blitt
brukt som biomarkør for nøytrofil astma, med varierende «cut-off»-verdier (>40-60 % av
cellene). Ved fravær av kliniske karakteristika og T2-høye biomarkører klassifiseres astma
som T2-lav astma (se figur 2 kapittel 7).
28
7 Farmakologisk og bronkoskopisk behandlingKort omtale:
a) Konvensjonell astmamedikasjon
b) Vaksinasjon
c) Allergen immunterapi
Utfyllende omtale:
i) Biologiske medikamenter
ii) Bronkial termoplastikk
a) Inhalerte kortikosteroider (IKS) er essensiell behandling for å oppnå astmakontroll, og
dette lykkes hos de aller fleste ved riktig bruk. Denne veilederen går ikke nærmere
inn på konvensjonell astmabehandling – GINA-behandlingsstigen anbefales benyttet
og kan finnes på det hyppig oppdaterte nettstedet https://ginasthma.org/.
b) Influensavaksine anbefales for pasienter med kronisk lungesykdom, se anbefalinger
fra Folkehelseinstituttet (FHI) (66).
Behov for vaksinasjon med pneumokokkvaksine vurderes individuelt, se gjeldende
anbefalinger fra FHI (67).
c) Allergen immunterapi (AIT) er et immunmodulerende behandlingsalternativ ved IgE-
mediert luftveisallergi som kan indusere toleranse mot det benyttede allergenet. Det er
en veletablert behandling for allergisk rhinokonjunktivitt (68). Det er nå et stort antall
placebokontrollerte studier som viser signifikant effekt av AIT målt ved reduksjon av
symptomer og redusert medikamentbruk ved allergisk rhinokonjuktivitt (68, 69). En
systematisk oversikt og metaanalyse som nylig ble publisert viste at AIT reduserte
astmasymptomer og astmamedikasjon ved allergisk astma (70). Det er imidlertid ikke
konsensus om hva som er de beste kliniske effektmål for å evaluere effekt av AIT ved
astma, og det er kun nylig at eksaserbasjoner og astmakontroll har blitt brukt som
primære effektmål. Det er få studier som er blitt utført for spesifikt å evaluere AIT-effekt
ved allergisk astma og som har hatt astmaspesifikke primære effektmål som
29
astmakontroll, eksaserbasjoner og langtidseffekter av AIT (70). Det er også mangelfull
kunnskap om sikkerhet ved bruk av AIT ved alvorlig astma.
I en nylig publisert studie, som inkluderte pasienter med husstøvmiddallergi og ikke
velkontrollert/mindre alvorlig allergisk astma, reduserte sublingual tablett AIT mot midd
antall eksaserbasjoner av astma (71). Pasienter med FEV1< 70% av forventet verdi eller
forverring i løpet av siste 3 måneder ble ekskludert fra studien. Sublingual AIT mot
husstøvmidd er blitt inkludert i GINA 2018 som mulig tilleggsbehandling ved
behandlingstrinn 2 hos denne pasientgruppen (5).
Ukontrollert astma er en risikofaktor for alvorlige systemiske reaksjoner ved AIT. I
henhold til gjeldende guidelines er ukontrollert astma eller alvorlig astma
kontraindikasjoner for AIT (68).
Omaluzimab- behandling hos pasienter med alvorlig allergisk astma og allergisk rhinitt er
vist å kunne ha effekt både på astma og allergisk rhinitt-symptomer (72).
Det er noen få studier som er blitt utført med kombinasjon av omaluzimab og AIT for
enten å forbedre sikkerheten før subkutan AIT opp-dosering eller forbedre effekten av
AIT (73). Selv om det er vist lovende resultater, mangler evidens for å kunne anbefale
denne behandlingen ved alvorlig astma.
i) Biologiske medikamenterVed eosinofil astma migrerer eosinofile granulocytter fra perifert blod og infiltrerer den
bronkiale slimhinnen og skaper inflammasjon (74). Eosinofil inflammasjon er en vesentlig del
av sykdomsprosessen hos mer enn 50 % av personer med astma.
Astmaforverrelser er en tofaset reaksjon som deles i en tidlig fase (bronkokonstriksjon) og
sen fase (inflammasjon).
Tidligfasen utløses ved spesifikk binding av allergen til IgE-antistoffer på mastceller (straks-
allergisk reaksjon) eller gjennom en direkte påvirkning av slimhinnen i luftveiene (irritant-
effekt). Dette medfører frisetting av mediatorer som histamin, prostaglandin D2 og ulike
leukotriener fra mastceller, som gir bronkokonstriksjon via direkte virkning på glatt
muskulatur.
30
Senfasen er karakterisert av rekruttering av inflammatoriske og immunaktive celler fra blod
til bronkialslimhinnen, inkludert eosinofile, basofile, nøytrofile og Th2-celler. I denne
prosessen spiller tumornekrosefaktor (TNF)-α og prostaglandin-D2 frisatt fra makrofager og
mastceller en viktig rolle. Th2-celler blir aktivert av antigen presentert av blant annet
dendrittiske celler, og spiller en betydningsfull rolle ved astma og allergi. De viktigste
cytokinene som frisettes fra Th2-celler (og ILC2):
1. IL-3 som øker levetid for eosinofile og basofile granulocytter
2. IL-4 som påvirker naive T-celler til å modne i Th2-retning, påvirker B-celler til økt IgE-
produksjon og rekruttering av eosinofile, basofile og T-celler fra blod
3. IL-5 som er hovedregulator for produksjon, aktivering og overlevelse av eosinofile
granulocytter
4. IL-13 som bidrar til rekruttering av eosinofile celler, hyperplasi av slimkjertler,
fibrosedannelse og remodellering av luftveiene
Opphopningen av immunceller i bronkialveggen resulterer i inflammasjon og
hyperreaktivitet og konstriksjon av glatt muskulatur. Eosinofil inflammasjon medierer
bronkokonstriksjon, toksiske effekter på bronkialslimhinnen, og kan over tid bidra til
remodellering og fibrose i luftveiene (75).
Alvorligheten av astmasykdom er assosiert med graden av eosinofil inflammasjon, men
alvorlig astma kan også ses uten eosinofil inflammasjon. Høyt nivå av eosinofile både i
bronkialvegg, i sputum og i perifert blod er assosiert med økt hyppighet og alvorlighet av
astmaforverringer, nedsatt lungefunksjon og økt behov for anti-inflammatorisk behandling.
Systemiske steroider gitt som hyppige kurer ved forverringer eller som fast medikasjon
reduserer mengde eosinofile granulocytter i perifert blod effektivt, men bivirkningene ved å
stå på slik behandling over tid er mange og dels alvorlige.
Det er ingen internasjonal enighet angående optimal «cut-off»-verdi for B-eos for å definere
eosinofil astma (og dermed T2-høy astma), og forskjellige «cut-off»-verdier er brukt i ulike
studier. Et gjennomgående funn er at effekten av anti-IL5-behandling er bedre ved høyere
nivå av B-eos (76). Figur 2 viser en algoritme for behandling av alvorlig ukontrollert astma og
31
tabell 4 skisserer kliniske funn og biomarkører som kan brukes til å skille mellom allergisk og
eosinofil T2-høy alvorlig astma.
32
Figur 2. Behandlingsalternativer for T2- høy eller T2-lav astma
Ukontrollert alvorlig astma utredes og grupperes som T2-høy eller -lav etter holdepunkter for atopi,
allergisk sykdom eller eosinofili i perifert blod. T2-høy/lav: Holdepunkter for inflammasjon med bidrag
av type-2 cytokiner IL-4, IL-5, og IL-13; FeNO: Fraksjon av endogent NO i utåndingsluft; EOS: eosinofile
granulocytter; LTRA: leukotrien-reseptor-antagonist; LAMA: langtidsvirkende muskarin-
reseptorantagonist; tiotropiumbromid inhalasjonsvæske kan inngå som tilleggsbehandling for
alvorlig astma som er ukontrollert ved trinn 4 GINA .
33
Tabell 4. Biomarkører og kliniske funn ved T2-høy allergisk og eosinofil astma
Kliniske funn og biomarkører som kan brukes til å skille mellom allergisk og eosinofil T2-høy alvorlig astma
A:Allergisk – predominant astma
B:Eosinofil – predominant astma
Tidlig debutPrikktest/spesifikk IgE+ klinisk signifikante allergier*IgE > 100 IU/mlAllergisk rhinittHøy FeNO (30 – 50 ppb)Eosinofile celler i blod < 300 celler/μl
Sen debut Prikktest/spesifikk IgE- eller +, men uten klinisk signifikante allergierIgE < 100 IU/mlNasal polyposeSvært høy FeNO (>50 ppb)Eosinofile* celler i blod ≥ 300 celler/μl
Sjekk antallet av relevante pasient-karakteristika per kolonne. Har pasienten flere funn fra enten kolonne A eller B, er det mer sannsynlig at pasienten enten har en allergisk- eller en eosinofil predominant astma. Hvis pasienten har funn fra begge kolonnene er det sannsynlig at det er en eosinofil/allergisk overlappsastma.*Obligatoriske karakteristika for allergisk og/eller eosinofil astma.
Tabellen er adaptert fra «An algorithmic approach for the treatment of severe uncontrolled
asthma» (77).
T2 høy astma
Anti-Immunglobulin (IgE)- behandling
Omaluzimab er et humanisert monoklonalt antistoff som bindes til sirkulerende
immunglobulin E (IgE) og reduserer mengde av fritt IgE som kan bindes til FcεRI (høy-
affinitets IgE-reseptor) på basofile og mastceller og utløse den allergiske kaskaden. Den IgE-
medierte inflammatoriske kaskaden forhindres i et tidlig stadium, og dermed reduseres både
den akutte, men også den sen-inflammatoriske astmatiske respons. Reduksjon i fritt
sirkulerende IgE fører også til nedregulering av FcεRI-reseptorer på basofile, mastceller og
eosinofile som igjen hemmer celleaktivering og mediatorfrigjøring. Nedregulering av disse
reseptorer på celleoverflaten av dendrittiske celler hemmer også differensiering av naive T-
celler til Th2-celler og produksjon av type-2-cytokiner (78).
Behandling med omaluzimab er indisert som tilleggsbehandling hos pasienter med alvorlig,
vedvarende allergisk astma, som har positiv prikktest og/eller positiv spesifikk IgE i serum
mot et helårs luftbårent allergen, redusert lungefunksjon (FEV1 <80 % av forventet), hyppige
34
symptomer på dagtid eller oppvåkning om natten og som har hatt flere dokumenterte
alvorlige astma-eksaserbasjoner til tross for daglig inhalasjon av høydose kortikosteroid og
langtidsvirkende beta2-agonist (5, 78). Hos disse pasientene har randomiserte dobbel-
blindede placebo-kontrollerte studier og nylige ’real life’ studier vist at omaluzimab
reduserer astma-forverringer og sykehusinnleggelser, fører til bedre astma-kontroll, bedre
helserelatert livskvalitet, og kan føre til redusert bruk av perorale steroider (6, 78-82).
Dose og intervall av omaluzimab-injeksjoner fastsettes på bakgrunn av utgangsnivået av total
IgE (IE/ml) målt før behandlingsstart og kroppsvekt (kg). Basert på disse målingene kan det
være behov for 75-600 mg omaluzimab ved hver administrering.
Anti-IL5-terapi
Det foreligger tre aktuelle medikamenter i denne gruppen så langt: Mepolizumab,
benralizumab og reslizumab. I en metaanalyse fra 2017 av anti-IL5-behandling for voksne og
barn (> 12 år) med astma fant man 13 studier med ca. 6 000 pasienter, derav 4 studier med
mepolizumab, 4 med reslizumab og 5 med benralizumab. Studiene inkluderte i hovedsak
pasienter med alvorlig eosinofil astma, med noe varierende definisjoner. Pasienter med
alvorlig ukontrollert eosinofil astma (to eller flere forverringer foregående år eller Asthma
Control Questionnaire (ACQ) 1.5 eller høyere) på standard behandling (minst medium dose
IKS) hadde reduksjon av antall forverringer (minimum 3 dager behandling med systemiske
steroider) på ca. 50% (83). Man fant også en liten, men signifikant bedring i FEV1 (ca. 0.1 L).
Man fant ingen klinisk relevant bedring av helserelatert livskvalitet (HRQoL), og ingen økning
i bivirkninger sammenlignet med placebo. Effekt på B-eos var størst ved benralizumab, som
resulterte i en nærmest fullstendig deplesjon av B-eosinofile.
En annen metaanalyse av 10 randomiserte kontrollerte studier (RCT) publisert før september
2015 med totalt 3400 pasienter ga sammenlignbare resultater. Forfatterne fant ingen klare
holdepunkter for at en av de tre aktuelle anti-IL5-behandlingene er bedre enn de andre (84),
og det finnes ingen direkte sammenlignende studier.
Anti-IL5-terapi vurderes forutsatt følgende kriterier (ALLE PKT. 1-3 INNFRIDD):
1. Astmabehandling på GINA trinn 4 eller 5 (5, 6)
35
2. Ukontrollert astma (a eller b)
a. De siste 12 måneder minst:
i. to astmaforverrelser som krever OKS i minst 3 dager eller
ii. en astmaforverrelse som har ført til sykehusinnleggelse eller
iii. astmaforverrelse ved nedtrapping av medikasjon med fast perorale
kortikosteroider
b. Manglende symptomkontroll (AKT < 20)
3. Minst én måling hvor blod-eosinofile ≥ 300 celler/µl (≥ 0.3 x 109 celler/L) eller ≥ 150
celler/µl (0.15 x 109 celler/L) for pasienter som står fast på perorale kortikosteroider.
Hvilket medikament som til enhver tid skal velges som førstevalg avgjøres av
Beslutningsforum for Nye metoder. Per i dag er følgende anti-IL5-medikamenter aktuelle i
behandling av alvorlig eosinofil astma etter overstående kriterier: Mepolizumab,
benralizumab og reslizumab. I ERS/ATS retningslinje om alvorlig astma fra 2019 anbefales at
behandling med anti-IL5 vurderes ved blod-eosinofile ≥ 150 celler/µl (0.15 x 109 celler/L)
(forbeholden anbefaling, lav kvalitet på dokumentasjon)(10).
Mepolizumab:
Mepolizumab er et humanisert monoklonalt antistoff som binder spesifikt til IL-5-reseptor på
eosinofile celler. Derved hemmes IL-5-signalering, slik at produksjon, differensiering,
overlevelse og rekruttering av eosinofile celler reduseres. Medikamentet rekonstitueres
under aseptiske forhold med 1.2 ml vann til injeksjonsvæsker og gis sc. i fast dose 100 mg
hver 4. uke.
Ved alvorlig eosinofil astma har mepolizumab medført halvering av hyppighet av
forverringer, og halvering av behov for fast prednisolonbehandling, samt noe bedring av
lungefunksjon. En metaanalyse av RCT publisert innen september 2016 viste redusert risiko
for forverringer for 100 mg mepolizumab sammenlignet med placebo (RR 0.58, 95% CI: 0.44-
0.78, p=0.0003) (85).
36
Reslizumab:
Reslizumab er et humanisert monoklonalt antistoff (IgG4, kappa) mot humant IL-5 som
binder spesifikt til IL-5 og forhindrer bindingen av IL-5 til reseptorer på celleoverflaten og
blokkerer dets biologiske funksjon. Dermed reduseres overlevelsen og aktiviteten til
eosinofile granulocytter. Reslizumab 3 mg/kg fortynnes med 50 ml natriumklorid 9 mg/ml
(0.9%) infusjonsvæske og gis som i.v. infusjon over 20-50 minutter hver 4. uke.
I likhet med de andre anti-IL5 behandlingene har reslizumab ikke vist effekt på uselekterte
pasienter. To RCT med totalt 953 pasienter undersøkte reslizumab ved ukontrollert astma og
medium eller høy-dose IKS og B-eos > 400 celler/µl samt minst en astmaforverring
foregående år (86). Man fant reduksjon i hyppighet av astmaforverringer til ca. halvparten
(87).
Benralizumab:
I motsetning til de andre anti-IL5-terapiene som er tilgjengelig, binder benralizumab til α-
subenheten av IL5-reseptoren (IL-5R). IL-5Rα finnes på eosinofile granulocytter,
progenitorceller i beinmarg og basofile (88). Benralizumab induserer nærmest komplett
deplesjon av eosinofile granulocytter i blod innen 4 uker (89), via antistoffavhengig
cellemediert cytotoksisitet (88). Benralizumab tempereres til romtemperatur og gis i fast
dose 30 mg sc. hver 8. uke, de tre første dosene gis hver 4. uke.
En metaanalyse av benralizumab ved eosinofil astma som inkluderte 7 RCT og 2300
pasienter viste en reduksjon av astmaforverringer sammenlignet med placebo (RR 0.63, 95%
CI: 0.52-0.76, p<0.00001), men ingen signifikant endring i FEV1, Asthma Control
Questionnaire (ACQ) eller Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) (90).
I en studie av benralizumab ved alvorlig astma på pasienter med oral/systemisk
steroidbehandling og vedvarende eosinofili fant man en reduksjon på 75% versus 25% fra
baseline i steroiddose sammenlignet med placebo. Samtidig så man en reduksjon i årlig rate
for forverring av astma på 70% (91).
37
Anti-IL4Rα-terapi
Dupilumab:
Dupilumab er et humant monoklonalt antistoff som binder seg til α-subenheten av IL4-
reseptoren (IL-4Rα), som er felles for IL-4 og IL-13-signaloverføring. Dupilumab blokkerer
dermed både IL-4 og IL-13. Dupilumab har blitt gitt sc. 2-300 mg hver 2. uke i forskjellige
studier, optimal dose ved alvorlig astma er ikke fastlagt.
Effekt og sikkerhet ved dupilumab ble undersøkt i en metaanalyse av 4 RCT med totalt ca.
3000 pasienter med ukontrollert moderat-til-alvorlig astma med medium- til høy-dose IKS,
der pasienter ved inklusjon i en av studiene (n=104) også ble selektert for økt andel
eosinofile i blod (> 300 celler/µl) eller sputum (> 3%). Årlig rate (‘annualized rate’) for
alvorlige forverringer av astma var lavere i gruppen som fikk dupilumab (RR 0.44). Effekten
var signifikant også for pasienter med B-eos < 300 (RR 0.50). FEV1 økte signifikant i
dupilumab-gruppen. Effekten var størst i subgrupper med høyere B-eos, men signifikant også
for eos < 150 (92). I en RCT av dupilumab ved steroid-avhengig alvorlig astma fant man
reduksjon av OKS til < 50% hos 80% versus 50% i placebo-gruppen (93). Dupilumab har
foreløpig ikke godkjenning som behandling ved alvorlig astma i Norge.
T2-lav astma
Dupilumab, azitromycin:
Dupilumab har vist signifikant reduksjon i dose OKS ved steroidavhengig alvorlig astma
uavhengig av B-eos, sammenlignet med placebo (93). Hos pasienter med b-eos < 150 fant
man 60% lavere rate for forverrelser (95% CI: 5-83 %) sammenlignet med placebo under
nedtrapping av OKS. Selv om effekten på flere astma-effektmål var høyere i gruppen med B-
eos > 300 eller FeNO > 25, fant man signifikant reduksjon av steroiddose også i gruppen med
B-eos < 150 (93). Pasientene ble inkludert uavhengig av B-eos eller FeNO. Dupilumab har
foreløpig ikke godkjenning som behandling ved alvorlig astma i Norge.
I en RCT over 48 uker som inkluderte 420 pasienter med symptomatisk astma og ACQ-6 ≥
0.75 på IKS (ikke spesifisert dose) eller LABA, der azitromycin 500 mg 3 ganger per uke ble
38
sammenlignet med placebo, fant man reduksjon av astmaforverringer (IRR 0.59 [95% CI
0.47-0.74]; p < 0.0001) og forbedret AQLQ (p=0.001) (94).
I en RCT med 109 pasienter med alvorlig astma sammenlignet man azitromycin 250 mg 3
ganger per uke med placebo over 26 uker. I en pre-spesifisert subgruppeanalyse fant man
reduksjon i astmaforverringer hos pasienter med noneosinofil astma (B-eos ≤ 200/µ), men
ikke ved eosinofil astma (95). I ERS/ATS retningslinje om alvorlig astma fra 2019 anbefales at
forsøksvis behandling med makrolid vurderes hos voksne på GINA trinn 5 behandling med
persisterende symptomer eller ukontrollert astma (forbeholden anbefaling, lav kvalitet på
evidens) (10). Evidens per dags dato ikke tilstrekkelig til at makrolider kan anbefales
rutinemessig som behandling av T2-lav alvorlig astma.
ii) Bronkial termoplastikk Bronkial termoplastikk (BT) er en bronkoskopisk terapiform som tilbys personer over 18 år
med astma. Behandlingen er aktuell hvis full medikasjon som anbefalt på trinn 5-nivå i
internasjonale retningslinjer (5, 6), inkludert biologiske medikamenter ved T2-høy astma, er
utprøvd uten oppnådd astmakontroll.
Praktisk gjennomføring
BT utføres som regel på våken pasient. OKS i høye doser (50 mg prednisolon daglig) og
hyppige inhalasjoner med bronkodilaterende medikamenter gis i forkant og et par dager
etter inngrepet. Hostedempende, avslappende og lokalbedøvende medikasjon gis like før og
under selve behandlingen som varer rundt 45 minutter.
Via et kateter gjennom bronkoskopets arbeidskanal leveres varme på 65 grader Celsius
suksessivt til alle bronkialgrener i størrelsesorden 2- 10 mm (segment- og sub-segmentnivå)
(figur 3). Dette fører over tid til reduserte mengder muskelfibre rundt luftrørene og
reduksjon i dannelsen av kollagen type 1 (bindevev) under basalmembranen i
luftveisslimhinnen (96). Behandlingen gjennomføres tre ganger med minst tre ukers
mellomrom. Underlappen på høyre lunge behandles først, deretter venstre underlapp og
avslutningsvis begge overlapper.
39
Utredning før BT
Pasienter som henvises for BT bør vurderes grundig av lungelege med erfaring på feltet i god
tid før man planlegger gjennomføring av prosedyren.
Absolutte kontraindikasjoner:
1) Implantert pacemaker, ICD (defibrillator) eller annen elektronikk
2) Kjent allergi overfor medikamenter som må brukes under prosedyren
3) Kjent klinisk koagulopati (blødningsforstyrrelse)
4) Tidligere full BT-behandling
5) Alvorlig nedsatt lungefunksjon (beste FEV1 etter akutt bronkodilatasjon < 50 % av
forventet verdi)
I tillegg må forventet effekt av BT veies mot risiko/ulemper med behandlingen ut fra
tilstedeværelsen av andre kroniske luftveissykdommer og generell komorbiditet.
Bronkiektasier med mye slimproblemer vil komplisere prosedyren og gi dårligere
behandlingsresultat. BT frarådes derfor hvis ikke ektasiene er bagatellmessige. HRCT siste
seks måneder ønskes som ledd i vurderingen. Pasienter som skal gjennomgå BT informeres
om at smerter i behandlet område ikke er uvanlig, samt feber samme dag/kveld, der bruk av
smertestillende og febernedsettende medikasjon kan bli nødvendig. Astmasymptomene kan
forverres de første to uker, vanligvis mest uttalt det første døgnet.
Vitenskapelig grunnlag
Det er gjennomført tre randomiserte kontrollerte studier i forskningsprogrammet frem mot
etablering i vanlig klinisk praksis; The Research in Severe Asthma (RISA) trial (97), The
Asthma Intervention Research (AIR) trial (98) og AIR 2-studien (99).
Den største og viktigste multisenterstudien, AIR-2 (99), ble utført dobbelt blindet og «sham»-
kontrollert. Det betyr at alle deltakerne i studien gjennomgikk de tre BT-prosedyrene, men
selve varmeeffekten fra kateteret ble avgitt til 196 av totalt 297 pasienter (2:1
40
randomisering). Resultatene fra denne studien kan dermed vektlegges i høyere grad enn de
to første. Funnene etter ett år var totalt 32% reduksjon i alvorlige astmaforverringer, 84%
nedgang i henvendelser til akuttmottak og 66% reduksjon i fravær fra skole eller arbeid, selv
om forbruket av kortikosteroider gikk ned i aktiv behandlingsgruppe. Livskvalitetsmålinger
var signifikant forbedret i BT-gruppen sammenlignet med «sham»-kontroll, men
forbedringen nådde ikke predefinert mål for klinisk betydningsfull økning, som var det
primære endepunktet i studien. Sammen med mangel på systematisk fenotyping av
deltakerne og at pasienter med hyppige astmaforverrelser ble ekskludert, er dette
hovedinnvendingene mot AIR-2-studien (100).
Effekten av BT i omtalte studier er undersøkt også fem år etter ferdigstilt behandling i aktiv
behandlingsgruppe, der reduksjonen i astmaforverringer og henvendelser i akuttmottak
fortsatt er like god som etter ett års oppfølging (101-103). Dessverre ble ikke «sham»-
gruppen i AIR-2 fulgt opp til sammenlikning. Det er senere gjennomført «real life»
registerstudier i USA og Canada (104), som viser tilsvarende behandlingseffekter som AIR-2,
hos pasienter med mer alvorlig astmasykdom enn i AIR-2. Imidlertid er ofte placeboeffekten
betydelig i intervensjonsstudier ved astma.
Sikkerhetsprofil
I forbindelse med prosedyrene i AIR-2 (850 bronkoskopier; 558 BT og 292 «sham») er det
notert et høyere antall innleggelser (3.4% per skopi) med forverrede astmasymptomer
(hoste, piping, tungpust), øvre luftvegsinfeksjoner og brystsmerter i BT-gruppen enn i
«sham»-kontrollgruppen. Dette skjer typisk innen ett døgn og er ferdig behandlet innen en
uke (99). Det er ikke registrert prosedyrerelaterte dødsfall, pneumothorax eller
luftveisstenoser vurdert med HRCT i oppfølgingen inntil fem år (99, 105). Lungefunksjonen
ble bedømt med spirometri der pre-bronkodilator FEV1 i prosent av referanseverdi var
uendret og post-bronkodilator FEV1 bedret med 6% etter fem år sammenlignet med testing
før første BT-prosedyre (102).
Internasjonale retningslinjer
BT er anbefalt terapi med evidensgrad B (RCT-studier med begrenset mengde data) i de
generelle(5, 6) og i de spesifikke GINA retningslinjene for alvorlig astma (7). BT anbefales til
41
nøye selekterte pasienter med ukontrollert astma på tross av behandling med alle indiserte
medikamenter, inkludert de biologiske. Sykehus som driver denne behandlingen bør
inkludere sine pasienter i registre for å dokumentere behandlingseffekter og bivirkninger
over tid.
42
Figur 3. Bronkial termoplastikk av høyre overlapp. Kateter plassert i segmentbronkus.
(Bilde er trykket med samtykke fra Boston Scientific)
43
8 Oppfølging
Pasienter med alvorlig astma bør følges regelmessig minst hver 6. måned (106) ev. hyppigere
hvis den kliniske tilstanden tilsier det. Behandlingsmålet ved alvorlig astma er likt som hos
andre personer med astma: Normal lungefunksjon, god astmakontroll (inkludert fravær av
nattlige oppvåkninger med hoste/ tett bryst) og maksimalt to episoder per uke med
astmasymptomer og/ eller behov for hurtigvirkende bronkodilatator. Det er viktig å sikre god
etterlevelse av konvensjonell astmabehandling, også etter eventuell oppstart med biologiske
medikamenter. Instruksjon i inhalasjonsteknikk bør foretas jevnlig for å sikre korrekt teknikk.
Følgende punkter undersøkes i denne såkalte globale evalueringen av behandlingseffekt:
a. Grad av astmakontroll
b. Lungefunksjon
c. Behov for astmamedikasjon
d. Astmaforverringer
e. Bivirkninger
Anti-IgE-behandling
Ikke alle pasienter med alvorlig allergisk astma vil ha nytte av behandling med omalizumab.
Kliniske studier har vist at det ofte tar 16 uker før man ser effekt av behandling med
omaluzimab (107, 108). Behandlingseffekten og indikasjon for fortsatt behandling bør derfor
evalueres tidligst etter fire måneder. Det er ingen konsensus om hva som er optimal
behandlingslengde for anti-IgE-behandling, og det er vist vedvarende effekt under langtids-
behandling med omaluzimab (80-82). Total-IgE øker under behandlingen og forblir forhøyet i
inntil ett år etter at behandlingen er avsluttet. Kontroll av total-IgE under behandling har
derfor ingen klinisk verdi.
Anti-IL5-behandling
Personer som behandles med anti- IL-5 skal evalueres for terapirespons minst en gang per
halvår (106), men tre til fire måneder etter oppstart anbefales kontroll med henblikk på
bivirkninger. Evalueringspunktene er de samme som ovenfor, men størst vekt må legges på
astmaforverringer og reduksjon i behovet for anti-astmatisk behandling (særlig
44
kortikosteroidforbruk) etter ni til tolv måneder. Det foreligger hittil ingen studier av høy
kvalitet på konsekvensen av seponering av anti-IL-5-medikasjon etter flere års behandling
hos initiale respondere.
45
9 Organisering av alvorlig astma omsorg og henvisningsveiledning til astmasenter
Et senter for alvorlig astma bør organiseres med tanke på høyspesialisert diagnostikk,
behandling og oppfølging av personer med alvorlig astma. Hvordan senteret utformes vil
nødvendigvis variere ut fra sykehusets/ spesialisthelsesenterets størrelse, samt
lokaliseringen av nødvendig utstyr og fagpersoner som inngår i det tverrdisiplinære
team. De største sykehus i Norge har mulighet til å organisere senteret som en definert
enhet der det meste av aktiviteten skjer, mens de fleste andre vil fungere med et
nettverk av samarbeidende spesialister fra flere avdelinger. I Norge har personer med
vanskelig astma frem til nå i stor grad vært håndtert av lungespesialister utenfor
sykehus. Mange avtalespesialister har utstyr og kompetanse som tilsier et nært
samarbeid med det lokale sykehus når det gjelder organisering av et senter for alvorlig
astma. Det tilligger hvert enkelt helseforetak å avtale om H-resept på biologiske
legemidler innenfor astmafeltet skal kunne utstedes av lungespesialister med avtale
utenfor sykehus.
Nøkkelelementene i et senter for alvorlig astma:
Systematisk, standardisert evaluering benyttes i diagnostikk av alvorlig astma
Multidisiplinært team involvert i håndteringen av pasientene
Gode fasiliteter for diagnostikk av astma, komorbide- og differensialdiagnostiske
tilstander samt et bredt utvalg av behandlingsmetoder
Dedikert personell involvert i kontinuerlig kvalitetsforbedring og samarbeid med
andre sentre nasjonalt og internasjonalt
Klinisk forskning er en del av den daglige drift og data samles til pasientregistre
for dokumentasjon av behandlingseffekter og bivirkninger av kostbar terapi
Senteret koordinerer diagnostikk, behandling og oppfølging av personer med
alvorlig astma, og har ansvar for opplæring av eget og samarbeidende personell
46
Figur 4. Forslag til fordeling av oppgaver ved alvorlig astma mellom behandlingsnivåene i norsk
helsetjeneste
Vi anbefaler at et senter for alvorlig astma bemannes av, eller er i nært samarbeid
med følgende personellkategorier:
o Lungespesialister (helst to eller flere) med særlig kompetanse om alvorlig
astma, som leder og utvikler senteret
Formell allergologi-kompetanse et fortrinn
o Lungesykepleier med astma-kompetanse
o Øre-Nese-Hals-spesialist med interesse innenfor rhinologi og laryngologi
o Fysioterapeut med kompetanse på dysfunksjonell respirasjon og patologiske
pustemønstre
o Thoraxradiolog
o Ernæringsfysiolog og/eller Poliklinikk for overvekt
o Psykolog
o Gastroenterolog
o Revmatolog
Vi anbefaler følgende utstyr / metoder tilgjengelig på et Senter for alvorlig astma:
o Lungefunksjonsmålinger
47
Spirometri, diffusjonsmåling, bodyboks, bronkial hyperreaktivitet
(metakolin, mannitol), CPET (cardiopulmonary exercise test).
o Allergitesting
o Luftveisinflammasjon
NO-måling, ev. sputum-eosinofile
o Blodprøver
o Bronkoskopi
Ev. bronkial termoplastikk
o Utredning EILO/ VCD; i.e. laryngoskopi, tredemølle.
o Rhinoskopi
o HRCT thorax og bihule-CT
o Gastroskopi, øsofageal pH-måling
o Polygrafi
o Medikamenter for behandling av astmaforverring under provokasjonstesting
o Anafylaksi-beredskap
Henvisningsveiledning:
Henvisningen til senteret bør inneholde så mye som mulig av følgende informasjon for å
understøtte den systematiske gjennomgangen ved spørsmål om alvorlig astma:
Vanskelig astma? (høy dose IKS/LABA ev. annen kontroller)
Astma-kontroll? Hovedsymptomer.
Bekreftet astmadiagnose? Hvis ja, hvilken test og når? Resultat.
Astmamedikasjon. Nå, ev. andre prøvd tidligere, effekt av behandling?
Inhalasjonsteknikk sjekket, nå korrekt?
Etterlevelse («adherence») bedømt, akseptabel?
Eksponering; yrke/ allergier
Andre sykdommer
Resultat av andre tester (røntgen thorax, blod-eosinofile, IgE, spirometri, PEF etc.)
Liste over faste medikamenter
48
10 Vedlegg
Beskrivelse av systematisk litteratursøk
Systematisk søk etter
a. forskning på fenotype, endotype eller biomarkører innen alvorlig astma og
b. nyere behandling av alvorlig astma med monoklonale antistoffer
Det ble foretatt et strukturert søk blant databasene MEDLINE, Embase, Cochrane Reviews,
NHS Evidence og Epistenikos med bistand fra en medisinsk bibliotekar. Søket besto av en
kombinasjon av emneord eller fri-tekst optimalisert for å identifisere oppsummert forskning
på a) fenotype, endotype og biomarkører innen behandling av alvorlig astma og b) nyere
behandling av alvorlig astma med monoklonale antistoffer. For å finne oppsummert
forskning ble det brukt et utviklet filsøk i MEDLINE og Embase(109, 110). Søkene ble
avgrenset til de siste fem årene og ble sist oppdatert 24.10.2018. Se vedlagt søkestrategi for
de enkelte databasene i Vedlegg tabell 1 og Vedlegg tabell 2. Alle referansene ble samlet i et
EndNote bibliotek hvor det ble gjennomført en duplikatsjekk, før manuell gjennomgang for å
identifisere «review»-artikler som omhandlet astma hos voksne. I søk etter oppsummert
kunnskap for nyere behandling av alvorlig astma ble det i tillegg håndsøkt etter randomiserte
kontrollerte studier (RCT) i referanselistene til de inkluderte oppsummeringsartiklene.
Resultater:
a. forskning på fenotype, endotype eller biomarkører innen alvorlig astma
Det ble total funnet 657 referanser, hvorav det gjensto 406 unike referanser etter
duplikatsjekk. Etter manuell gjennomgang for å identifisere «review»-artikler som
omhandlet astma hos voksne sto det til slutt igjen 24 referanser (Vedlegg tabell 1).
b. nyere behandling av alvorlig astma med monoklonale antistoffer
Etter sammenslåing av referansene fra de ulike databasene i EndNote og fjerning av
duplikater stod det igjen 60 unike referanser. Etter manuell gjennomgang for å identifisere
«review»-artikler og RCT-studier, sto det til slutt igjen 37 referanser (Vedlegg tabell 2).
49
11 Referanseliste
1. Hekking PP, Wener RR, Amelink M, Zwinderman AH, Bouvy ML, Bel EH. The prevalence of severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(4):896-902.2. Godard P, Chanez P, Siraudin L, Nicoloyannis N, Duru G. Costs of asthma are correlated with severity: a 1-yr prospective study. Eur Respir J. 2002;19(1):61-7.3. Bourdin A, Molinari N, Vachier I, Pahus L, Suehs C, Chanez P. Mortality: a neglected outcome in OCS-treated severe asthma. Eur Respir J. 2017;50(5).4. Amund Gulsvik SL, Rune Nielsen, Andreas Henriksen, Einar Svendsen. Dødelighet og dødsårsaker i Norge gjennom 60 år 1951-2010. Folkehelseinstituttet Rapport 2012;4.5. Global Initiative for Asthma Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2018 [Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/01/2018-GINA.pdf.6. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2019 update 2019 [Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf.7. GINA Difficult-to-treat and severe asthma 2018 [Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/04/GINA-Severe-asthma-Pocket-Guide-v2.0-wms-1.pdf.8. Bousquet J, Mantzouranis E, Cruz AA, Ait-Khaled N, Baena-Cagnani CE, Bleecker ER, et al. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(5):926-38.9. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-73.10. Holguin F, Cardet JC, Chung KF, Diver S, Ferreira DS, Fitzpatrick A, et al. Management of Severe Asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society Guideline. Eur Respir J. 2019.11. AstmaKontrollTest: GSK; 2017 [Available from: https://www.asthmacontroltest.com/Europe/Norway/no/adult).12. Coates AL, Wanger J, Cockcroft DW, Culver BH, Diamant Z, Gauvreau G, et al. ERS technical standard on bronchial challenge testing: general considerations and performance of methacholine challenge tests. Eur Respir J. 2017;49(5).13. Hallstrand TS, Leuppi JD, Joos G, Hall GL, Carlsen KH, Kaminsky DA, et al. ERS technical standard on bronchial challenge testing: pathophysiology and methodology of indirect airway challenge testing. Eur Respir J. 2018;52(5).14. Anderson SD, Argyros GJ, Magnussen H, Holzer K. Provocation by eucapnic voluntary hyperpnoea to identify exercise induced bronchoconstriction. Br J Sports Med. 2001;35(5):344-7.15. Anderson SD, Brannan J, Spring J, Spalding N, Rodwell LT, Chan K, et al. A new method for bronchial-provocation testing in asthmatic subjects using a dry powder of mannitol. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(3 Pt 1):758-65.16. Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, Enright PL, Hankinson JL, Irvin CG, et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing-1999. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(1):309-29.17. Aaron SD, Vandemheen KL, FitzGerald JM, Ainslie M, Gupta S, Lemiere C, et al. Reevaluation of Diagnosis in Adults With Physician-Diagnosed Asthma. Jama. 2017;317(3):269-79.18. Gallefoss F, Bakke PS. [The effect of patient education in asthma, a randomized controlled trial]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2002;122(28):2702-6.
50
19. Janson C, Anto J, Burney P, Chinn S, de Marco R, Heinrich J, et al. The European Community Respiratory Health Survey: what are the main results so far? European Community Respiratory Health Survey II. Eur Respir J. 2001;18(3):598-611.20. Hvidsted A, Florvaag E. Metodebeskrivelse for diagnostisk prikktest. . Helse Bergen 15.02.2015.21. Bolle R, Berstad A, Florvaag E, Steinsvåg S. Praktisk veileder i allergivaksinasjon. Legeforeningen; 2011.22. Canonica GW, Ansotegui IJ, Pawankar R, Schmid-Grendelmeier P, van Hage M, Baena-Cagnani CE, et al. A WAO - ARIA - GA²LEN consensus document on molecular-based allergy diagnostics. World Allergy Organization Journal. 2013;6(1):1-17.23. Künzli N, Perez L, Rapp R. Air Quality and Health. In: Society ER, editor. 2010.24. Porsbjerg C, Ulrik C, Skjold T, Backer V, Laerum B, Lehman S, et al. Nordic consensus statement on the systematic assessment and management of possible severe asthma in adults. European clinical respiratory journal. 2018;5(1):1440868.25. Comhair SA, Gaston BM, Ricci KS, Hammel J, Dweik RA, Teague WG, et al. Detrimental effects of environmental tobacco smoke in relation to asthma severity. PloS one. 2011;6(5):e18574.26. Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, Thomson LJ, McSharry CP, Thomson NC. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax. 2002;57(3):226-30.27. Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, Thomson L, Borland W, Thomson NC. Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(11):1308-11.28. Morales DR, Jackson C, Lipworth BJ, Donnan PT, Guthrie B. Adverse respiratory effect of acute beta-blocker exposure in asthma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Chest. 2014;145(4):779-86.29. Giæver P. Lungesykdommer: Universitetsforlaget; 2008.30. Porsbjerg C, Menzies-Gow A. Co-morbidities in severe asthma: Clinical impact and management. Respirology. 2017;22(4):651-61.31. Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, Gupta D, Meis JF, Guleria R, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy. 2013;43(8):850-73.32. Nijmegen questionnaire for hyperventilation: LHL; 2015 [Available from: https://www.lhl.no/forskning-og-utvikling/verktoy/nijmegen-questionnaire-for-hyperventilation/.33. Bisaccioni C, Aun MV, Cajuela E, Kalil J, Agondi RC, Giavina-Bianchi P. Comorbidities in severe asthma: frequency of rhinitis, nasal polyposis, gastroesophageal reflux disease, vocal cord dysfunction and bronchiectasis. Clinics (Sao Paulo). 2009;64(8):769-73.34. Gupta S, Siddiqui S, Haldar P, Raj JV, Entwisle JJ, Wardlaw AJ, et al. Qualitative analysis of high-resolution CT scans in severe asthma. Chest. 2009;136(6):1521-8.35. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63 Suppl 86:8-160.36. Stylianou E, Dollner R, Berstad AKH, Storaas T, Sue-Chu M, Bolle R. Praktisk veileder i håndtering av NSAIDs-overfølsomhet. Legeforeningen; 2017.37. Brozek JL, Bousquet J, Agache I, Agarwal A, Bachert C, Bosnic-Anticevich S, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines-2016 revision. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):950-8.38. Yorke J, Fleming SL, Shuldham CM. Psychological interventions for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2006(1):Cd002982.39. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta psychiatrica Scandinavica. 1983;67(6):361-70.40. Wood LG, Garg ML, Gibson PG. A high-fat challenge increases airway inflammation and impairs bronchodilator recovery in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(5):1133-40.
51
41. Skloot GS. Asthma phenotypes and endotypes: a personalized approach to treatment. Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2016;22(1):3-9.42. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin Exp Allergy. 2012;42(5):650-8.43. Lotvall J, Akdis CA, Bacharier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic A, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(2):355-60.44. Fitzpatrick AM, Moore WC. Severe Asthma Phenotypes - How Should They Guide Evaluation and Treatment? The Journal of Allergy & Clinical Immunology in Practice. 2017;5(4):901-8.45. Chung KF. Precision medicine in asthma: linking phenotypes to targeted treatments. Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2018;24(1):4-10.46. Tan DJ, Walters EH, Perret JL, Lodge CJ, Lowe AJ, Matheson MC, et al. Age-of-asthma onset as a determinant of different asthma phenotypes in adults: a systematic review and meta-analysis of the literature. Expert Review of Respiratory Medicine. 2015;9(1):109-23.47. Papaioannou AI, Diamant Z, Bakakos P, Loukides S. Towards precision medicine in severe asthma: Treatment algorithms based on treatable traits. Respiratory medicine. 2018;142:15-22.48. Israel E, Reddel HK. Severe and Difficult-to-Treat Asthma in Adults. New England Journal of Medicine. 2017;377(10):965-76.49. Parulekar AD, Diamant Z, Hanania NA. Role of T2 inflammation biomarkers in severe asthma. Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2016;22(1):59-68.50. Chung KF. Asthma phenotyping: a necessity for improved therapeutic precision and new targeted therapies. J Intern Med. 2016;279(2):192-204.51. Swedin L, Saarne T, Rehnberg M, Glader P, Niedzielska M, Johansson G, et al. Patient stratification and the unmet need in asthma. Pharmacology & Therapeutics. 2017;169:13-34.52. Chung KF. Asthma phenotyping: a necessity for improved therapeutic precision and new targeted therapies. Journal of Internal Medicine. 2016;279(2):192-204.53. Robinson D, Humbert M, Buhl R, Cruz AA, Inoue H, Korom S, et al. Revisiting Type 2-high and Type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications. Clinical & Experimental Allergy. 2017;47(2):161-75.54. Wan XC, Woodruff PG. Biomarkers in Severe Asthma. Immunology & Allergy Clinics of North America. 2016;36(3):547-57.55. Opina MT, Moore WC. Phenotype-Driven Therapeutics in Severe Asthma. Current Allergy & Asthma Reports. 2017;17(2):10.56. Yancey SW, Keene ON, Albers FC, Ortega H, Bates S, Bleecker ER, et al. Biomarkers for severe eosinophilic asthma. Journal of Allergy & Clinical Immunology. 2017;140(6):1509-18.57. Ortega HG, Yancey SW, Mayer B, Gunsoy NB, Keene ON, Bleecker ER, et al. Severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab stratified by baseline eosinophil thresholds: a secondary analysis of the DREAM and MENSA studies. The Lancet Respiratory medicine. 2016;4(7):549-56.58. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, Lundberg JO, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-15.59. Dweik RA, Sorkness RL, Wenzel S, Hammel J, Curran-Everett D, Comhair SA, et al. Use of exhaled nitric oxide measurement to identify a reactive, at-risk phenotype among patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(10):1033-41.60. Fricker M, Heaney LG, Upham JW. Can biomarkers help us hit targets in difficult-to-treat asthma? Respirology. 2017;22(3):430-42.61. Papi A, Saetta M, Fabbri L. Severe asthma: Phenotyping to endotyping or vice versa? European Respiratory Journal. 2017;49 (2) (no pagination)(1700053).62. Kuo CS, Pavlidis S, Loza M, Baribaud F, Rowe A, Pandis I, et al. T-helper cell type 2 (Th2) and non-Th2 molecular phenotypes of asthma using sputum transcriptomics in U-BIOPRED. Eur Respir J. 2017;49(2).
52
63. Humbert M, Taille C, Mala L, Le Gros V, Just J, Molimard M. Omalizumab effectiveness in patients with severe allergic asthma according to blood eosinophil count: the STELLAIR study. Eur Respir J. 2018;51(5).64. Casale TB, Luskin AT, Busse W, Zeiger RS, Trzaskoma B, Yang M, et al. Omalizumab Effectiveness by Biomarker Status in Patients with Asthma: Evidence From PROSPERO, A Prospective Real-World Study. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(1):156-64.e1.65. Chiappori A, De Ferrari L, Folli C, Mauri P, Riccio AM, Canonica GW. Biomarkers and severe asthma: a critical appraisal. Clinical & Molecular Allergy. 2015;13:20.66. Influensavaksine anbefales årlig til risikogrupper: Folkehelseinstituttet; [Available from: https://www.fhi.no/sv/influensa/influensavaksine/influensavaksine-risikogrupper/#hvem-boer-vaksinere-seg.67. Pneumokokkvaksine - veileder for helsepersonell: Folkehelseinstituttet; [Available from: https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksiner-mot-de-enkelte-sykdommene/pneumokokkvaksinasjon---veileder-fo/.68. Dhami S, Nurmatov U, Arasi S, Khan T, Asaria M, Zaman H, et al. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis: A systematic review and meta-analysis. Allergy. 2017;72(11):1597-631.69. Roberts G, Pfaar O, Akdis CA, Ansotegui IJ, Durham SR, Gerth van Wijk R, et al. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: Allergic rhinoconjunctivitis. Allergy. 2018;73(4):765-98.70. Dhami S, Kakourou A, Asamoah F, Agache I, Lau S, Jutel M, et al. Allergen immunotherapy for allergic asthma: A systematic review and meta-analysis. Allergy. 2017;72(12):1825-48.71. Virchow JC, Backer V, Kuna P, Prieto L, Nolte H, Villesen HH, et al. Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2016;315(16):1715-25.72. Humbert M, Boulet LP, Niven RM, Panahloo Z, Blogg M, Ayre G. Omalizumab therapy: patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis. Allergy. 2009;64(1):81-4.73. Dantzer JA, Wood RA. The use of omalizumab in allergen immunotherapy. Clin Exp Allergy. 2018;48(3):232-40.74. Edwards M, Gallagher A, Nair P, Drew S, Vyas A, Sharma R, et al. Anti interleukin 13 and anti‐ ‐ ‐interleukin 4 agents versus placebo, anti interleukin 5 or anti immunoglobulin E agents, for children ‐ ‐ ‐ ‐ ‐and adults with asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018(1).75. Mark Liu M. Pathogenesis of asthma: UpToDate; [updated 21. nov 2017. Available from: https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-asthma?search=Pathogenesis%20of%20asthma&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.76. Goldman M, Hirsch I, Zangrilli JG, Newbold P, Xu X. The association between blood eosinophil count and benralizumab efficacy for patients with severe, uncontrolled asthma: subanalyses of the Phase III SIROCCO and CALIMA studies. Current medical research and opinion. 2017;33(9):1605-13.77. Zervas E, Samitas K, Papaioannou AI, Bakakos P, Loukides S, Gaga M. An algorithmic approach for the treatment of severe uncontrolled asthma. ERJ Open Research. 2018;4(1):00125-2017.78. Pelaia G, Gallelli L, Renda T, Romeo P, Busceti MT, Grembiale RD, et al. Update on optimal use of omalizumab in management of asthma. Journal of asthma and allergy. 2011;4:49-59.79. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014(1):CD003559.80. Ledford D, Busse W, Trzaskoma B, Omachi TA, Rosen K, Chipps BE, et al. A randomized multicenter study evaluating Xolair persistence of response after long-term therapy. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(1):162-9.e2.81. Abraham I, Alhossan A, Lee CS, Kutbi H, MacDonald K. 'Real-life' effectiveness studies of omalizumab in adult patients with severe allergic asthma: systematic review. Allergy. 2016;71(5):593-610.82. Mansur AH, Srivastava S, Mitchell V, Sullivan J, Kasujee I. Longterm clinical outcomes of omalizumab therapy in severe allergic asthma: Study of efficacy and safety. Respiratory medicine. 2017;124:36-43.
53
83. Farne HA, Wilson A, Powell C, Bax L, Milan SJ. Anti-IL5 therapies for asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;9:CD010834.84. Cabon Y, Molinari N, Marin G, Vachier I, Gamez AS, Chanez P, et al. Comparison of anti-interleukin-5 therapies in patients with severe asthma: global and indirect meta-analyses of randomized placebo-controlled trials. Clinical and Experimental Allergy. 2017;47(1):129-38.85. Meng X, Gan J, Liu G, Qin E, Ning H. Efficacy and safety of mepolizumab in patients with severe eosinophilic asthma: A meta-analysis. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2018;11(3):1483-9.86. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brusselle GG, Bardin P, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet Respiratory medicine. 2015;3(5):355-66.87. Bjermer L, Lemiere C, Maspero J, Weiss S, Zangrilli J, Germinaro M. Reslizumab for Inadequately Controlled Asthma With Elevated Blood Eosinophil Levels: A Randomized Phase 3 Study. Chest. 2016;150(4):789-98.88. Kolbeck R, Kozhich A, Koike M, Peng L, Andersson CK, Damschroder MM, et al. MEDI-563, a humanized anti-IL-5 receptor alpha mAb with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity function. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(6):1344-53.e2.89. FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, Korn S, Ohta K, Lommatzsch M, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor alpha monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet (London, England). 2016;388(10056):2128-41.90. Tian BP, Zhang GS, Lou J, Zhou HB, Cui W. Efficacy and safety of benralizumab for eosinophilic asthma: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Asthma. 2017:1-10.91. Nair P, Wenzel S, Rabe KF, Bourdin A, Lugogo NL, Kuna P, et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. The New England journal of medicine. 2017;376(25):2448-58.92. Zayed Y, Kheiri B, Banifadel M, Hicks M, Aburahma A, Hamid K, et al. Dupilumab safety and efficacy in uncontrolled asthma: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Asthma. 2018:1-10.93. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. The New England journal of medicine. 2018;378(26):2475-85.94. Gibson PG, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet (London, England). 2017;390(10095):659-68.95. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, Deman R, Slabbynck H, Ringoet V, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax. 2013;68(4):322-9.96. Chakir J, Haj-Salem I, Gras D, Joubert P, Beaudoin EL, Biardel S, et al. Effects of Bronchial Thermoplasty on Airway Smooth Muscle and Collagen Deposition in Asthma. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(11):1612-8.97. Pavord ID, Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Corris PA, Niven RM, et al. Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic, severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(12):1185-91.98. Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, Corris PA, Siersted HC, et al. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. The New England journal of medicine. 2007;356(13):1327-37.99. Castro M, Rubin AS, Laviolette M, Fiterman J, De Andrade Lima M, Shah PL, et al. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(2):116-24.
54
100. Nasim F, Iyer VN. Bronchial thermoplasty-an update. Ann Thorac Med. 2018;13(4):205-11.101. Pavord ID, Thomson NC, Niven RM, Corris PA, Chung KF, Cox G, et al. Safety of bronchial thermoplasty in patients with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;111(5):402-7.102. Wechsler ME, Laviolette M, Rubin AS, Fiterman J, Lapa e Silva JR, Shah PL, et al. Bronchial thermoplasty: Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(6):1295-302.103. Castro M, Rubin A, Laviolette M, Hanania NA, Armstrong B, Cox G, et al. Persistence of effectiveness of bronchial thermoplasty in patients with severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;107(1):65-70.104. Chupp G, Laviolette M, Cohn L, McEvoy C, Bansal S, Shifren A, et al. Long-term outcomes of bronchial thermoplasty in subjects with severe asthma: a comparison of 3-year follow-up results from two prospective multicentre studies. Eur Respir J. 2017;50(2).105. Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, Corris PA, Siersted HC, Olivenstein R, et al. Long-term (5 year) safety of bronchial thermoplasty: Asthma Intervention Research (AIR) trial. BMC Pulm Med. 2011;11:8.106. Beslutningsforum. Tre legemidler til eosinofil astma: Nye Metoder; 2019 [updated 28.01.19. Available from: https://nyemetoder.no/nyheter/tre-legemidler-til-eosinofil-astma.107. Bousquet J, Rabe K, Humbert M, Chung KF, Berger W, Fox H, et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respiratory medicine. 2007;101(7):1483-92.108. Bousquet J, Siergiejko Z, Swiebocka E, Humbert M, Rabe KF, Smith N, et al. Persistency of response to omalizumab therapy in severe allergic (IgE-mediated) asthma. Allergy. 2011;66(5):671-8.109. Montori VM, Wilczynski NL, Morgan D, Haynes RB. Optimal search strategies for retrieving systematic reviews from Medline: analytical survey. Bmj. 2005;330(7482):68.110. Wilczynski NL, Haynes RB. EMBASE search strategies achieved high sensitivity and specificity for retrieving methodologically sound systematic reviews. J Clin Epidemiol. 2007;60(1):29-33.
55
top related