copyright © school of medicine and pharmacy,...
Post on 06-Nov-2019
4 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
UĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC
ĐỖ LẬP
KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
THUỐC KHÁNG ĐÔNG
ĐƢỜNG UỐNG THẾ HỆ MỚI TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC
HÀ NỘI - 2018
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC
ĐỖ LẬP
KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
THUỐC KHÁNG ĐÔNG
ĐƢỜNG UỐNG THẾ HỆ MỚI TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC
Khóa : QH.2013.Y
Giảng viên hƣớng dẫn: Ths. HOÀNG THỊ LAN ANH
PGS.TS. BÙI THANH TÙNG
HÀ NỘI - 2018
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ths.Hoàng Thị Lan Anh –
Khoa Dƣợc - Bệnh viện Xanh Pôn, PGS.TS.Bùi Thanh Tùng - Phó trƣởng
phòng Quản lý khoa học và hợp tác phát triển - Khoa Y Dƣợc, Đại học Quốc
gia Hà Nội là những ngƣời đã trực tiếp hƣớng dẫn và giúp đỡ em trong quá
trình học tập và làm khóa luận tốt nghiệp. Nhờ có sự giúp đỡ của thầy và cô
mà em đã hoàn thành và học hỏi đƣợc nhiều kiến thức mới từ việc làm khóa
luận này.
Em xin chân thành cảm ơn tới Ban chủ nhiệm Khoa, các thầy cô trong
Khoa Y Dƣợc đã tạo điều kiện và giúp đỡ em trong quá trình làm khóa luận.
Em cũng xin chân thành cảm ơn tới toàn bộ các bác sĩ, điều dƣỡng, cán
bộ nhân viên bệnh viện đa khoa Xanh Pôn đã giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi
nhất để em hoàn thành khóa luận này.
Cuối cùng con xin cảm ơn gia đình, ngƣời thân đã luôn động viên, giúp
đỡ con trong quá trình học tập và rèn luyện.
Hà Nội, tháng 5 năm 2018
Đỗ Lập
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ADR Adverse Drug Reaction - Phản ứng có hại của thuốc
AVK Antivitamin K - Thuốc chống đông kháng Vitamin K
BN Bệnh nhân
Clcr Clearance Creatinin – Độ thanh thải Creatinin
DVT Deep Venous Thrombosis - Huyết khối tĩnh mạch sâu
INR International Normalized Ratio- Chỉ số bình thƣờng hóa quốc
tế
NOACS Novel anticoagulants - Thuốc kháng đông đƣờng uống thế hệ
mới
VTE Venous ThromboEmbolism –Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
XH Xuất huyết
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1 - TỔNG QUAN ........................................................................... 2
1.1. Tổng quan quá trình đông máu ............................................................. 3
1.1.1. Định nghĩa ...................................................................................... 3
1.1.2. Khái quát về cơ chế đông máu ....................................................... 3
1.1.3. Các giai đoạn đông máu huyết tƣơng ............................................. 4
1.2. Tổng quan về quá trình tăng đông huyết khối ...................................... 5
1.2.1. Sinh bệnh học tăng đông máu ........................................................ 5
1.2.2. Bệnh sinh huyết khối ...................................................................... 7
1.3. Tổng quan về thuốc chống đông máu .................................................. 8
1.3.1. Định nghĩa ...................................................................................... 8
1.3.2. Thuốc chống đông kháng vitamin K .............................................. 9
1.3.3. Thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới ................................. 13
CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............. 20
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu .......................................................................... 20
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ....................................................................... 20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................... 20
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ..................................................................... 20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 20
2.2.2. Phƣơng pháp lấy mẫu ..................................................................... 20
2.2.3. Thu thập thông tin .......................................................................... 20
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
2.3. Nội dung nghiên cứu ........................................................................... 20
2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu................................... 20
2.3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS ................................. 20
2.3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS ............................... 21
2.4. Tiêu chuẩn đánh giá việc sử dụng NOACS .......................................... 21
2.4.1. Đánh giá tính hợp lý ....................................................................... 21
2.4.1.1. Chỉ định ....................................................................................... 21
2.5. Xử lý số liệu .......................................................................................... 23
CHƢƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 25
3.1. Đặc điểm bệnh nhân ............................................................................. 25
3.1.1. Tuổi, giới tính ................................................................................. 25
3.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa ................................................ 26
3.1.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán ....................................................... 26
3.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng ........................................ 27
3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS ....................................... 27
3.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống ......................................... 27
3.2.2. Chế độ liều dùng NOACS .............................................................. 28
3.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS ........................................................... 29
3.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp
háng/gối .................................................................................................... 30
3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS ..................................... 31
3.3.1. Nồng độ creatinin máu ................................................................... 31
3.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc ................................................................ 32
CHƢƠNG 4 - BÀN LUẬN ............................................................................. 35
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
4.1. Đặc điểm bệnh nhân ............................................................................. 35
4.1.1. Tuổi, giới tính ................................................................................. 35
4.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa ................................................ 36
4.1.3. Phân loại theo bệnh chẩn đoán ....................................................... 37
4.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng ........................................ 37
4.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS ....................................... 38
4.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống ......................................... 38
4.2.2. Chế độ liều dùng NOACS .............................................................. 38
4.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS ........................................................... 38
4.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp
háng/gối. ................................................................................................... 39
4.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS ...................................... 40
4.3.1. Nồng độ creatinin máu ................................................................... 40
4.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc ................................................................ 40
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................................ 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tình trạng tăng đông tiên phát .......................................................... 6
Bảng 1.2. Tình trạng tăng đông thứ phát .......................................................... 7
Bảng 1.3. Tƣơng tác của NOACS với các thuốc khác ................................... 16
Bảng 1.4. Những BN có lợi với điều trị thuốc kháng đông mới ..................... 18
Bảng 1.5. Những BN ít có lợi khi điều trị với thuốc kháng đông mới .......... 18
Bảng 2.1. Phân loại mức độ suy thận .............................................................. 21
Bảng 2.2. Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban theo khuyến cáo của nhà sản
xuất .................................................................................................................. 22
Bảng 2.3. Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban cho bệnh nhân suy thận .... 23
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân ....................................................................... 25
Bảng 3.2. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng ........................................ 27
Bảng 3.3. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống ......................................... 27
Bảng 3.4. Chế độ liều dùng NOACS .............................................................. 28
Bảng 3.5. Đánh giá liều dùng bệnh nhân trong trƣờng hợp suy thận ............. 29
Bảng 3.6. Thời điểm dùng NOACS ................................................................ 30
Bảng 3.7. Nồng độ creatinin máu .................................................................. 32
Bảng 3.8. Kết quả giám sát tƣơng tác thuốc Dabigatran ................................ 32
Bảng 3.9. Kết quả giám sát tƣơng tác thuốc Rivaroxaban .............................. 32
Bảng 4.1. Thang điểm Well của các tiêu chuẩn lâm sàng .............................. 36
Bảng 4.2. Phẫu thuật thay khớp háng, khớp gối có làm tăng nguy cơ DVT .. 37
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Các giai đoạn của quá trình đông máu .............................................. 4
Hình 1.2. Cơ chế tác động của thuốc chống đông .......................................... 13
Hình 1.3. Tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin ..... 14
Hình 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi ......................................................... 26
Hình 3.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa điều trị ..................................... 26
Hình 3.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán ........................................................ 27
Hình 3.4. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống .......................................... 28
Hình 3.5. Thời điểm dùng thuốc sau phẫu thuật ............................................. 31
Hình 3.6. Tần suất gặp tƣơng tác thuốc .......................................................... 32
Hình 3.7. Tƣơng tác giữa Dabigatran với các thuốc ....................................... 33
Hình 3.8. Tƣơng tác của Rivaroxaban với các thuốc. ..................................... 34
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong một số năm gần đây thuốc chống đông máu đƣờng uống mới
(NOACS) đƣợc sử dụng rộng rãi tại Việt Nam nhƣ liệu pháp thay thể cho
kháng Vitamin K để để phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch.
Thực tế cho thấy việc điều trị bằng thuốc kháng vitamin K có nhiều hạn
chế gây khó khăn trong thực hành lâm sàng nhƣ: khó dự đoán đáp ứng, cửa sổ
điều trị hẹp, phải theo dõi và chỉnh liều thƣờng xuyên, tƣơng tác với nhiều
thuốc do cùng chuyển hóa qua P450 ở gan, và ảnh hƣởng của thức ăn lên hấp
thu thuốc, nên có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc, tỉ lệ xuất huyết (XH)
cao. Bên cạnh đó, thuốc có thời gian khởi phát và chấm dứt tác dụng chậm
nên lâu đạt hiệu quả điều trị và kéo dài xử trí khi quá liều. Trong thực tế lâm
sàng, chỉ có khoảng 25% BN có chỉ định là đƣợc dùng kháng vitamin K. Do
đó, các thuốc kháng đông đƣờng uống mới là cần thiết để có thể khắc phục
đƣợc những nhƣợc điểm của thuốc kháng vitamin K [1,4].
Các thuốc kháng đông đƣờng uống mới (NOACS) đã đƣợc chứng minh
hiệu quả trong điều trị bệnh tim mạch nhƣ: rung nhĩ, van tim cơ học, thuyên
tắc tĩnh mạch, huyết khối trong tim. Các NOACS bao gồm dabigatran,
rivaroxaban, apixapan, edoxaban…ngày càng đƣợc sử dụng rộng rãi nhằm
mục đích dự phòng và điều trị bệnh lý huyết khối gây tắc mạch trong các
bệnh nhƣ: rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi, hay các bệnh
van tim [14]. Tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, thuốc chống đông đƣờng
uống thế hệ mới đƣợc đƣa vào sử dụng với biệt dƣợc là Rivaroxaban và
Dabigatran với các hàm lƣợng tƣơng ứng là 10mg, 15mg, 20mg và 75mg,
110mg [8].
Các nghiên cứu về việc sử dụng nhóm thuốc này trong thực tế lâm sàng
tại Việt Nam chƣa nhiều, chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Khảo sát
hình sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới tại Bệnh viện đa khoa
Xanh Pôn” nhằm mục tiêu:
1. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới
trên các đối tƣợng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
2
Nghiên cứu nhằm cung cấp tƣ liệu về tình hình sử dụng thuốc chống
đông đƣờng uống thế hệ mới tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, từ đó rút ra các
ý kiến đóng góp để việc sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả hơn.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
3
CHƢƠNG 1 - TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan quá trình đông máu
1.1.1. Định nghĩa
Sự đông máu là một quá trình phức tạp và là một cơ chế quan trọng
trong quá trình cầm máu. Khi thành mạch máu bị tổn thƣơng, máu đƣợc cầm
nhờ chỗ tổn thƣơng đƣợc che phủ bởi cục máu đông chứa tiểu cầu và sợi
huyết. Rối loạn đông máu có thể làm tăng nguy cơ chảy máu và/hoặc tạo cục
máu đông và huyết tắc.
Cơ chế đông máu đƣợc bảo tồn khá chắc trong tiến hóa; ở lớp thú, hệ
thống đông máu bao gồm hai thành phần: tế bào (tiểu cầu) và protein (các yếu
tố đông máu).
Phản ứng đông máu đƣợc kích hoạt ngay sau chấn thƣơng làm tổn hại
đến nội mạc mạch máu. Tiểu cầu lập tức tạo nút chặn cầm máu tại vết thƣơng,
đây chính là quá trình cầm máu ban đầu. Quá trình cầm máu thứ phát diễn ra
đồng thời, các yếu tố đông máu trong huyết tƣơng đáp ứng trong một chuỗi
phản ứng để tạo các sợi huyết có vai trò củng cố nút chặn tiểu cầu [34].
1.1.2. Khái quát về cơ chế đông máu
Quá trình đông máu gồm các giai đoạn:
- Cầm máu nguyên phát
- Đông máu huyết tƣơng
- Tiêu cục máu đông
Cầm máu nguyên phát (cầm máu ban đầu), diễn ra ngay lập tức, có hai
yếu tố quan trọng là tiểu cầu (kết hợp thành nút chặn tiểu cầu) và thành mạch
(hiện tƣợng co mạch). Tiểu cầu kết dính vào nơi thành mạch bị tổn thƣơng
trực tiếp hay thông qua yếu tố von Willebrand.
Cầm máu thứ phát (đông máu huyết tƣơng) diễn ra chậm hơn (vài phút
tới giờ), dẫn tới việc hình thành cục máu đông. Sau khi ra khỏi lòng mạch 2 –
4 phút, máu bắt đầu đông lại. Đông máu nghĩa là chuyển máu từ thể lỏng sang
thể đặc nhờ chuyển fibrinogen hòa tan trong huyết tƣơng thành fibrin không
hòa tan dƣới xúc tác của thrombin. Các fibrin kết dính lại với nhau thành
mạng lƣới giam giữ các tế bào máu và huyết tƣơng tạo thành cục máu đông
[2,20].
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
4
1.1.3. Các giai đoạn đông máu huyết tƣơng
Quá trình đông máu huyết tƣơng gồm 3 giai đoạn chính:
- Giai đoạn 1: Hình thành prothrombinase
- Giai đoạn 2: Hình thành thrombin
- Giai đoạn 3: Hình thành fibrin từ fibrinogen
Hình 1.1. Các giai đoạn của quá trình đông máu
Giai đoạn 1: Là giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (cũng đƣợc gọi là
giai đoạn thromboplastin hoạt động hoặc yếu tố chuyển prothrombin), là quá trình
phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh (nếu máu bị tổn
thƣơng) và ngoại sinh (nếu có chấn thƣơng của thành mạch hoặc các mô bị
tổn thƣơng).
Đông máu ngoại sinh: Khi mô bị tổn thƣơng, giải phóng thromboplastin
(yếu tố III) và phospholipid của mô. Hai yếu tố trên kết hợp với Ca2+
hoạt hóa
yếu tố VII. Yếu tố VII hoạt hóa kết hợp với Ca2+
hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
5
IX kết hợp với Ca2+
hoạt hóa yếu tố V. Yếu tố V hoạt hóa tạo thrombokinase
ngoại sinh.
Đông máu nội sinh (chất hoạt hóa ở máu), khi thành mạch bị tổn
thƣơng, các sợi collagen hoạt hóa yếu tố XII trong máu. Yếu tố XII hoạt hóa
IX. Yếu tố IX hoạt hóa VIII; phospholipid tiểu cầu hoạt hóa XI, yếu tố IX
hoạt hóa X. Yếu tố X hoạt hóa V. Yếu tố V hoạt hóa kết hợp với Ca2+
tạo
thrombokinase nội sinh.
Giai đoạn 2: Giai đoạn chuyển prothrombin (yếu tố II) thành thrombin.
Với sự có mặt ion Ca2+
, prothrombinkinase sẽ chuyển prothrombin
thành thrombin. Lúc đầu, sự chuyển prothrombin xảy ra rất chậm để tạo ra
một lƣợng thrombin cần thiết cho máu đông. Sau đó, thrombin sẽ làm tăng tốc
độ của quá trình tạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hóa yếu tố V và yếu tố
VIII. Yếu tố VIII hoạt hóa là thành phần của phức hợp enzyme hoạt hóa yếu
tố X. Yếu tố V hoạt hóa là thành phần của prothrombinase. Cả hai yếu tố trên
góp phần làm tăng quá trình chuyển prothrombin thành thrombin. Thrombin
cũng hoạt hóa yếu tố XIII để ổn định mạng lƣới fibrin.
Giai đoạn 3: Giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin
Dƣới tác dụng của thrombin, fibrinogen chuyển thành fibrin đơn phân.
Sau đó các fibrin tự trùng hợp tạo thành mạng lƣới fibrin không hòa tan.
Thrombin cũng hoạt hóa yếu tố VIII. Yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của
ion Ca2+
làm mạng lƣới fibrin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hóa trị
giữa các sợi fibrin [2,20].
1.2. Tổng quan về quá trình tăng đông huyết khối
1.2.1. Sinh bệnh học tăng đông máu
Tình trạng tăng đông máu xảy ra khi mất cân bằng giữa hệ thống hoạt
hóa và ức chế đông máu do tăng hoạt hóa đông máu hoặc do giảm ức chế
đông máu, tiêu sợi huyết dẫn đến cục máu đông lan rộng quá giới hạn cần
thiết, gây tắc nghẽn mạch. Tăng đông máu đƣợc chia thành hai nhóm: Tăng
đông tiên phát và tăng đông thứ phát [13,20]. Tình trạng tăng đông tiên
phát thƣờng gây nên bởi những bất thƣờng về số lƣợng hoặc chất lƣợng
các yếu tố tham gia vào quá trình ức chế đông máu. Hầu hết những bất
thƣờng này là do quá trình đột biến gen gây nên. Tình trạng tăng đông tiên
phát rất dễ gây huyết khối khi còn trẻ tuổi, tái phát nhiều lần. Bệnh nhân có
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
6
tình trạng tăng đông tiên phát sẽ dễ dàng bị huyết khối, huyết khối nặng lên
khi có một yếu tố gây nên tình trạng tăng đông mắc phải kết hợp nhƣ: có thai,
nhiễm trùng, bất động lâu.
Bảng 1.1. Tình trạng tăng đông tiên phát
STT Tình trạng
1 Thiếu hụt Antithrombin (AT) III
2 Thiếu hụt heparin cofactor II
3 Thiếu hụt protein C
4 Thiết hụt protein S
5 Bất thƣờng chức năng fibrinogen
6 Thiếu hụt yếu tố XII
7 Bất thƣờng chức năng plasminogen
8 Thiếu hụt chất hoạt hóa plasminogen
9 Tăng chất ức chế hoạt hóa plasminogen
Tăng đông thứ phát là tình trạng tăng đông gây nên bởi sự kết hợp
nhiều yếu tố mắc phải, có xu hƣớng hình thành huyết khối bởi những cơ chế
phức tạp và thƣờng là đa yếu tố nhƣ tiểu cầu, thành mạch, hoạt tính các yếu tố
đông máu, hệ thống tiêu sợi huyết. Đƣợc chia làm ba nhóm chính, dựa vào
nguyên nhân gây nên tình trạng tăng đông theo tam chứng Virchow gồm có:
- Bất thƣờng dòng chảy: Mọi tình trạng gây ứ trệ dòng chảy của máu nhƣ
bất động lâu ngày, chèn ép do khối u, shock…sự ứ trệ sẽ làm tăng nồng độ
tiểu cầu và các yếu tố đông máu.
- Bất thƣờng thành mạch: do sự hiện diện của một bề mặt bất thƣờng tiếp
xúc với máu do tổn thƣờng hoặc có vật liệu lạ nhƣ van tim nhân tạo.
- Tăng nồng độ hoặc mức độ hoạt hóa các yếu tố tham gia đông – cầm
máu.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
7
Bảng 1.2. Tình trạng tăng đông thứ phát
STT Tình trạng
1 Sau phẫu thuật
2 Tăng homocystein máu
3 Đa hồng cầu
4 Tăng độ nhớt máu
5 Xuất huyết giảm tiểu cầu tắc mạch
6 Các bề mặt nhân tạo (van tim nhân tạo)
7 Tăng tiểu cầu tiên phát hoặc rối loạn tăng sinh tủy khác
8 Tăng lipid máu
9 Đái tháo đƣờng
10 Giảm tiểu cầu do heparin
11 Bệnh ác tính
12 Mang thai
13 Sử dụng thuốc tránh thai
14 Chất kháng đông lupus (LA)
15 Tăng fibrinogen, yếu tố VII, yếu tố vonWillebrand
1.2.2. Bệnh sinh huyết khối
Huyết khối là một quá trình dẫn đến sự hình thành cục máu đông trong
cơ thể. Các yếu tố đóng vai trò xác định trong cơ chế bệnh sinh gồm:
- Yếu tố thành mạch: sự không toàn vẹn của lớp nội mô
Từ các thƣơng tổn có bản chất tự nhiên khác nhau (chấn thƣơng, viêm,
dị ứng, nhiễm độc, do nguyên nhân dinh dƣỡng), các thƣơng tổn nội mạc giải
phóng ra thromboplastin tổ chức. Dƣới tác động của 3 yếu tố huyết tƣơng:
yếu tố VII, yếu tố X, yếu tố V, thromboplastine tổ chức chuyển thành
prothrombinase (tức thromboplastine hoạt hóa). Các tiểu cầu sẽ cố định trên
các mép vết thƣơng để tạo thành cục huyết khối trắng (nút tiểu cầu), tiếp theo
là cục tắc có thành phần fibrin-máu hay huyết khối đỏ [13].
Do vậy, vết loét của lớp nội mạc động mạch do các mảng xơ vữa có thể
khởi phát một hệ thống hình thành cục máu đông ngoại sinh gây ra huyết khối
động mạch.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
8
- Yếu tố máu
Máu tăng đông có thể do tăng thời gian hình thành thromboplastine
ngoại sinh, do suy giảm cơ chế ức chế, nhất là antithrombine do rối loạn
fibrinogen. Đa hồng cầu, tăng tiểu cầu, rối loạn chuyển hóa lipid cũng là các
yếu tố thuận lợi cho sự hình thành huyết khối.
- Yếu tố huyết động
Tốc độ tuần hoàn chậm là một yếu tố chủ yếu trong sự hình thành huyết
khối tĩnh mạch [18].
Thực tế các yếu tố không gây tác động riêng rẽ mà chắc nó tƣơng tác ở
những mức độ khác nhau, các yếu tố thành mạch và tiểu cầu đóng vai trò chủ
yếu trong nguyên nhân của huyết khối động mạch, tốc độ tuần hoàn chậm và
rối loạn trong môi trƣờng tuần hoàn lại là nguyên nhân chủ yếu của huyết
khối tĩnh mạch.
Quá trình bảo vệ sinh lý chống lại huyết khối
- Prostaglandin (PGI2): đƣợc tổng hợp bởi thành mạch bình thƣờng,
chống lại hiện tƣợng kết dính tiểu cầu, nó phân tán các tiểu cầu đã kết dính
lại.
- Dòng chảy của máu tuần hoàn cuốn đi và làm phân tán các đám tiểu
cầu, nó hòa tan thrombine ở bề mặt huyết khối.
- Gan và hệ thống liên võng nội mạc, một mặt sản xuất ra các chất ức chế
tự nhiên (đặc biệt là antithrombin), mặt khác phá hủy và trung hòa các yếu tố
đông máu hoạt hóa.
- Sự tiêu thụ fibrin sinh lý làm hòa tan các mảnh fibrin [14].
1.3. Tổng quan về thuốc chống đông máu
1.3.1. Định nghĩa
Thuốc chống đông là thuốc giúp làm giảm quá trình hình thành các cục
máu đông (huyết khối) trong hệ tuần hoàn. Trong một số bệnh lý, cơ thể dễ
tạo ra các cục máu đông (huyết khối) không cần thiết. Các cục máu đông này
có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng tại chỗ và có thể di chuyển đến các phần
khác nhau của cơ thể, ví dụ di chuyển đến não có thể làm liệt nửa ngƣời, hôn
mê... Các thuốc chống đông đƣợc sử dụng để phòng ngừa sự hình thành của
các cục máu đông ở tim và trong các mạch máu, nhất là trong các trƣờng hợp:
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
9
tim to, suy tim nhiều; loạn nhịp hoàn toàn (rung nhĩ); có hiện tƣợng tăng đông
trong các buồng tim; suy tĩnh mạch hoặc huyết khối tĩnh mạch; đƣợc thay van
tim nhân tạo... [33]. Thuốc chống đông nhóm đối kháng vitamin K là một loại
thuốc chống đông đƣợc sử dụng nhiều nhất. Thuốc chỉ cần dùng một lần duy
nhất trong ngày nhƣng vẫn duy trì đƣợc tình trạng chống đông ổn định do
đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng uống và có thời gian bán hủy khá dài (khoảng 37
giờ). Hiện nay do một số tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin
K nhƣ xuất huyết não mà thuốc chống đông thế hệ mới đang đƣợc sử dụng
dần để thay thế [9,11].
1.3.2. Thuốc chống đông kháng vitamin K
Thuốc kháng vitamin K đã đƣợc tìm ra từ hơn 60 năm và đã đƣợc dùng
để điều trị chống đông từ hơn 40 năm nay [39]. Các thuốc kháng vitamin K là
những dẫn xuất coumarin gồm warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon và
ethylbiscoumacetat. Các thuốc kháng vitamin K ức chế enzym vitamin K-
epoxide-reductase và vitamin Kreductase, qua đó ức chế sự chuyển vitamin K
dạng oxy-hóa thành vitamin K dạng khử. Hậu quả của sự thiếu hụt vitamin K
dạng khử là suy giảm phản ứng carboxyl-hóa biến tiền yếu tố đông máu (chƣa
có hoạt tính) thành yếu tố đông máu có hoạt tính [21]. Nhƣ vậy, cơ chế tác
dụng của thuốc kháng vitamin K là ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của
các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (gồm yếu tố II, VII, IX và X).
1.3.2.1. Cơ chế
Các kháng vitamin K tác dụng cạnh tranh với vitamin K trong tế bào
gan mà các tế bào này tổng hợp nên các yếu tố đông máu của huyết tƣơng: II,
VII, IX, X. Vitamin K có khả năng tác động nhƣ một nhóm prosthetic của
enzym cần thiết cho sự tổng hợp này. Tác động của thuốc kéo theo sự thiếu
hụt dần dần của các yếu tố khác nhau và làm giảm nhiều nhất là tỷ lệ
prothrombin. Gan lúc này sẽ tổng hợp nên các protein không hoàn chỉnh gọi
là PIAVK (protein induced by vitamin K absence or antagonists). Đặc điểm
của các protein này không có một số lƣợng lớn các vị trí của acid carboxy-
glutamine cần thiết để gắn calci [21,48].
Vì có khả năng làm giảm tỷ lệ thrombin và làm chậm sự hình thành
thrombine, tạo thuận lợi cho tác dụng antithrombine sinh lý nên các AVK có
tác dụng phòng ngừa sự hình thành huyết khối.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
10
Hiệu quả điều trị không có ngay tức thì. Để tác động trên tỷ lệ
prothrombine thời gian cần thiết là 5 ngày, 36 giờ đối với yếu tố X, 24h đối
với yếu tố IX, 4 giờ đối với yếu tố VII. Điều trị lâu dài là cần thiết để có đƣợc
một sự giảm đông ổn định [10].
Tác dụng của các AVK không những bị ảnh hƣởng bởi các yếu tố đông
máu khác (yếu tố V, VII, tiểu cầu, antithrombine huyết tƣơng) mà còn chịu
ảnh hƣởng của những yếu tố tham gia vào sự chuyển hóa protein: tác dụng
chống đông đƣợc tăng cƣờng khi gan giảm tổng hợp protein trong trƣờng hợp
suy gan, suy kiệt nặng hoặc trong trƣờng hợp tăng cƣờng chuyển hóa protein
(cƣờng giáp, nhiễm trùng, điều trị bằng corticoid).
1.3.2.2. Dƣợc động học
Các AVK đƣợc hấp thu nhanh chóng trong đƣờng tiêu hóa (dƣới 24h
nếu nhƣ không có các rối loạn tiêu hóa) [48]. Nó đƣợc vận chuyển bởi
albumin huyết tƣơng và sẽ cố định chủ yếu trong gan. Thuốc đƣợc đào thải
theo mật dƣới dạng các chất chuyển hóa không hoạt động, tái hấp thu theo
chu trình ruột gan và bài tiết theo đƣờng thận [43].
Tác dụng chống đông thay đổi tùy thuộc từng cá thể và thay đổi ngay
trên cùng một cá thể. Chuyển hóa AVK có thể bị ảnh hƣởng bởi nhiều yếu tố:
thức ăn có nhiều hay ít vitamin K, có uống rƣợu hay không, tình trạng hấp thu
ở ruột, các thuốc: salycylat (nhất là aspirin), noramidopyrine, phenylbutazone
và các dẫn xuất của nó, clofibrate, probenecide, các sulfamid và kháng sinh có
phổ rộng, cimetidine, thyroxin, các thuốc chống động kinh dẫn xuất của
hydantonin, quinine, quinidine, tolbutamid, allopurinol, amiodarone,
cephalosporin… làm tăng cƣờng tác dụng của AVK. Ngƣợc lại các
bacbiturate, meprobamate, ethinyl oetradiol, rifampicine, thuốc lợi tiểu,
digitalis các kháng giáp tổng hợp làm giảm tác dụng của AVK. Suy thận làm
tăng cƣờng tác dụng của AVK, đặc biệt là sintrom [3,21].
Các AVK qua đƣợc hàng rào nhau thai và sữa mẹ. Thuốc chống chỉ
định trong 3 tháng đầu và 3 tháng cuối của thời kỳ mang thai và trong giai
đoạn nuôi con bằng sữa mẹ [3].
1.3.2.3. Chỉ định
Điều trị bệnh
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
11
Điều trị bệnh chủ yếu dành cho các trƣờng hợp huyết khối sắp xảy ra
hay huyết khối vừa mới hình thành: viêm tắc tĩnh mạch, nhồi máu phổi, tắc
các động mạch ngoại biên có đƣờng kính nhỏ, đợt huyết khối mới của bệnh
động mạch chi dƣới, huyết khối mạch vành, tắc mạch não mà cơ chế của tai
biến mạch rõ ràng [2].
Điều trị phòng ngừa
Dự phòng đột quỵ do huyết khối ở tất cả các bệnh nhân rung nhĩ, trừ
trƣờng hợp rung nhĩ đơn độc có nguy cơ đột quỵ thấp hoặc chống chỉ định với
các AVK. Nếu bệnh nhân chỉ có một trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D
thì có thể chọn lựa giữa aspirin 75–325 mg/ngày hoặc thuốc kháng vitamin K
(INR = 2–3). Còn nếu bệnh nhân có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ (trong số
các yếu tố nguy cơ C, H, A, D) hoặc có tiền sử đột quỵ/cơn thiếu máu não
thoáng qua (S2) thì nên dùng thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3) [5,9].
Điều trị chống đông dài ngày bằng kháng vitamin K phải đƣợc tiến
hành một cách hệ thống:
- Trong những trƣờng hợp van tim nhân tạo (3 tháng đối với van sinh
học, cả đời đối với van cơ học); nguy cơ huyết khối là 40% trong trƣờng hợp
không điều trị chống đông, 5% trong trƣờng hợp mặc dù đã đƣợc chống đông
một cách hiệu quả [4,9].
- Trong các bệnh van tim nhất là van 2 lá có biến chứng loạn nhịp tim
hay suy tim [9].
- Trong bệnh lý cơ tim nguyên phát có tim to hoặc suy tim
- Trong rung nhĩ kịch phát hay rung nhĩ mạn tính khi có những yếu tố
nguy cơ về huyết khối phối hợp (tiền sử tai biến mạch não, bệnh lý mạch
vành, suy tim, tiểu đƣờng, tăng huyết áp, bệnh van tim, cƣờng giáp). INR nằm
trong khoảng 2-3 [5].
1.3.2.4. Chống chỉ định
- Cơ địa chảy máu (chảy máu tiêu hóa, suy gan nặng, bệnh máu)
- Loét đƣờng tiêu hóa tiến triển
- Tăng huyết áp nặng với các tổn thƣơng quan trọng ở đáy mắt
- Viêm màng ngoài tim cấp
- Phình tách thành động mạch chủ
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
12
- Xơ vữa động mạch não tiến triển, nhất là khi trong tiền sử có tai biến
mạch não
- Suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 20 ml/phút)
- Giãn tĩnh mạch thực quản
- Phối hợp với các thuốc aspirin liều cao, thuốc chống viêm không
steroid có nhân pyrazol, miconazol dùng đƣờng toàn thân, âm đạo,
phenylbutazon, chloramphenicol [2,3].
1.3.2.5. Tác dụng phụ
Chảy máu là tác dụng phụ hay gặp nhất (ADR > 1/100) có thể xảy ra
trên nhiều nơi của cơ thể: hệ thần kinh trung ƣơng, các chi, phủ tạng, trong ổ
bụng, nhãn cầu [3].
Các yếu tố dự đoán mức độ xuất huyết [21,43,47]:
- Vấn đề điều trị: là yếu tố quan trọng nhất ảnh hƣởng đến nguy cơ chảy
máu. INR>5 đƣợc báo cáo là có nguy cơ chảy máu do thừa thuốc chống đông
[3].
- Các đặc điểm khác của bệnh nhân bao gồm: tiền sử chảy máu (đặc biệt
là xuất huyết tiêu hóa), tiền sử đột quỵ, hoặc các bệnh nặng mắc kèm khác
nhƣ suy thận nặng, thiếu máu, ung thƣ hoặc tăng huyết áp.
Đôi khi biểu hiện bằng một hội chứng chảy máu nặng. Trƣờng hợp này
gặp nhiều trong điều trị bằng AVK. Các dấu hiệu lâm sàng thƣờng bao gồm
chảy máu nội tạng kết hợp với chảy máu mũi, các nốt chảy máu và tụ máu
khắp nơi.
Cũng có thể chảy máu chỉ khu trú nhƣng không kém phần nguy hiểm:
- Chảy máu não-màng não
- Chảy máu tiêu hóa, tiết niệu, chảy máu trong ổ bụng
- Chảy máu bao hoạt dịch, chảy máu trong cơ, tụ máu quanh thận, tụ
máu trong ruột gây hội chúng tắc hay bán tắc ruột.
- Chảy máu nhãn cầu, mê đạo [7,8].
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
13
1.3.3. Thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới
1.3.3.1. Cơ chế tác động của thuốc
Trên dòng thác đông máu, yếu tố Xa là nơi gặp gỡ của 2 con đƣờng
đông máu nội sinh và ngoại sinh, và yếu tố IIa là khâu cuối cùng của tiến trình
này. Vì vậy, các thuốc NOACS hiện tại có 2 đích nhắm trên dòng thác này
với chỉ ức chế một khâu quan trọng nhất trong quá trình đông máu là Xa
(rivaroxaban, apixaban) hoặc IIa (dabigatran) (hình 1.2). Điều này khác hẳn
với AVK (warfarin, acenocumarol) ức chế nhiều khâu trong quá trình đông
máu do nó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K
[35,38].
Hình 1.2. Cơ chế tác động của thuốc
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
14
1.3.3.2. Dƣợc lực học
Đặc điểm chung của các thuống kháng đông đƣờng uống mới là có hiệu
quả chống huyết khối tƣơng đƣơng kháng vitamin K, nguy cơ chảy máu (đặc
biệt XH nội sọ) thấp hơn, ít tác dụng phụ khác hơn, dùng đƣờng uống liều cố
định 1-2 lần/ngày, không tƣơng tác với thức ăn hoặc thuốc khác, cửa sổ điều
trị rộng với liều chuẩn, hiệu quả chống đông ổn định không cần theo dõi
thƣờng xuyên, BN chấp nhận tốt và dung nạp khi dùng dài hạn. Nhƣợc điểm
chung của nhóm là chƣa có thuốc đối kháng (antidote) nên khi có biến chứng
chảy máu chỉ có thể điều trị triệu chứng. Hình 1.3 giới thiệu tóm tắt cơ chế và
đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin [5-8].
Hình 1.3. Tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin
Dabigatran etexilate:
Dabigatran etexilate là peptid trong lƣợng phân tử thấp gắn trực tiếp và
đảo ngƣợc đƣợc tại vị trí catalytic của thrombin, là tiền chất của Dabigatran.
Thuốc có sinh khả dụng 6,5%, bắt đầu tác dụng 0,5-2h sau khi uống, đào thải
chủ yếu qua thận với thời gian bán hủy 12-17h [21]. Dabigatran có những ƣu
điểm sau so với thuốc kháng vitamin K: khởi phát tác dụng sớm (0,5-2 giờ)
sau khi uống, không tƣơng tác với thức ăn, không chuyển hóa bởi hệ CYP450
ở gan (do đó nguy cơ tƣơng tác thuốc đƣợc giảm thiểu), dùng với liều cố định
mà không cần phải theo dõi xét nghiệm đông máu [29]. Thận trọng khi dùng
cho BN có Clcr 15-30 ml/ph, và không dùng cho BN có Clcr <15 ml/ph. Hiện
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
15
chƣa có nghiên cứu trên thai kỳ và phụ nữ cho con bú nên không dùng cho
các đối tƣợng này [1,4].
Thuốc đã đƣợc chỉ định để dự phòng thuyên tắc tĩnh mạch (VTE) ở BN
sau phẫu thuật khớp háng và khớp gối, điều trị VTE và dự phòng thuyên tắc
mạch máu não ở BN rung nhĩ không do bệnh van tim [25].
Độ an toàn và hiệu quả của dabigatran uống lần đầu tiên đƣợc đánh giá
trong các nghiên cứu pha II theo liều với 2300 BN thay khớp háng và gối
[32]. Liều thuốc sử dụng thay đổi từ 12,5mg tới 300mg 2 lần/ngày, hay
150mg và 300mg 1lần/ngày. Thuốc đã đƣợc chứng minh an toàn ở liều thay
đổi từ 12,5mg tới 300mg. Cũng có các nghiên cứu so sánh hiệu quả và độ an
toàn của thuốc từ liều 50-150mg 2 lần/ngày, hoặc 225mg và 300mg 1
lần/ngày với enoxaparin 40mg 1 lần/ngày tiêm dƣới da ở BN tạo hình khớp
gối. Tiêu chí tiên phát là tỉ lệ VTE đƣợc xác định hoặc bằng chụp tĩnh mạch
hay BN có triệu chứng. Kết quả cho thấy BN với các liều dabigatran cao hơn
có tỉ lệ biến cố huyết khối thấp hơn (p thay đổi từ 0,04 tới 0,0001) so với
enoxaparin. Biến cố chảy máu nặng thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm
dùng dabigatran liều thấp hơn (50mg/ngày) so với enoxaparin nhƣng cao hơn
ở nhóm BN dùng thuốc liều cao hơn (300mg/ngày) [2].Độ an toàn và hiệu
quả của dabigatran uống cũng đƣợc đánh giá trong các nghiên cứu pha III ở
BN thay khớp háng và khớp gối.
Sử dụng dabigatran trên lâm sàng: Khi dùng dabigatran nên nuốt trọn
viên cùng bữa ăn, không nên mở viên nang hoặc nhai. Nên uống nhiều nƣớc
nếu đƣợc, không nằm trong 30 phút sau khi uống thuốc để giảm tác dụng phụ
trên đƣờng tiêu hóa.
Chống chỉ định sử dụng dabigatran ở BN đang dùng toàn thân các
thuốc ketoconazole, itraconazole, tacrolimus, và cyclosporine.
Rivaroxaban
Rivaroxaban là một thuốc kháng đông uống ức chế yếu tố Xa đầu tiên.
Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế trực tiếp yếu tố Xa, một mắt xích quan
trọng của dòng thác đông máu trong việc hình thành huyết khối. Rivaroxaban
tác dụng chọn lọc với yếu tố Xa ở cơ thể ngƣời và ức chế Xa phụ thuộc nồng
độ. Đây là một dẫn xuất của Oxazolidone, có thể ức chế Xa tự do và hoặc Xa
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
16
đã gắn với prothrombinase [30]. Việc ức chế này làm phá vỡ con đƣờng đông
máu nội sinh và ngoại sinh của dòng thác đông máu, từ đó ngăn chặn việc
hình thành thrombin và huyết khối. Thuốc đƣợc chuyển hóa ở gan và bài tiết
trong nƣớc tiểu. Các đặc điểm dƣợc động học có lợi của thuốc là: khởi phát
tác dụng nhanh (đạt nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng 2,5-4 giờ sau khi uống),
sinh khả dụng (>80%), có thể tiên đoán đƣợc liều lƣợng, đáp ứng, không
tƣơng tác nhiều với thức ăn hoặc các thuốc khác và không cần theo dõi chức
năng đông máu khi dùng thuốc. Tƣơng tự nhƣ dabigatran, sử dụng thận trọng
ở BN có có Clcr 15-30 ml/ph, và không dùng cho BN có Clcr < 15 ml/ph
[1,4].
1.3.3.3. Tƣơng tác của NOACS với các thuốc khác
Bảng 1.3. Tương tác của NOACS với các thuốc khác [6,23,40].
Dabigatran Rivaroxaban
Atorvastatin P-gp/CYP3A4 +18% Không ảnh hƣởng
Digoxin P-gp Không ảnh hƣởng Không ảnh hƣởng
Verapamil P-gp/CYP3A4 +12–180% Tƣơng tác mức độ
nhẹ
Diltiazem P-gp/CYP3A4 Không ảnh hƣởng Tƣơng tác mức độ
nhẹ
Quinidine P-gp +50% +50%
Amiodarone P-gp +12–60% Tƣơng tác mức độ
nhẹ
Dronedarone P-gp/CYP3A4 +70–100% Chƣa có dữ liệu
Ketoconazole
Itraconazole
Voriconazole
Posaconazole
P-gp và BCRP/
CYP3A4
+140–150% Làm tăng nồng độ
thuốc tới +160%
Fluconazole CYP3A4 Chƣa có dữ liệu +42%
Cyclosporin
Tacrolimus
P-gp Chƣa có dữ liệu +50%
Clarithromycin P-gp/CYP3A4 +15–20% +30–54%
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
17
Erythromycin
HIV protease
inhibitors
P-gp và BCRP/
CYP3A4
Chƣa có dữ liệu Làm tăng nồng độ
thuốc tới +153%
Rifampicin
Carbamezepine
Phenytoin
Phenobarbital
P-gp và BCRP/
CYP3A4/CYP
2J2
-66% Làm tăng nồng độ
thuốc tới 50%
Antacids Hấp thu qua
đƣờng tiêu hóa
-12-30% Không ảnh hƣởng
1.3.3.4. Chỉ định
Các thuốc kháng đông đƣờng uống mới chứng tỏ thuận tiện hơn rất
nhiều so với warfarin. Có thể dự đoán đƣợc hiệu quả dƣợc động học, ở liều
chuẩn của các nghiên cứu thuốc có hiệu quả tốt và rất an toàn, cũng nhƣ
không cần phải theo dõi kháng đông và chỉnh liều thuốc thƣờng xuyên. Tất cả
các thuốc đều có khởi phát tác dụng nhanh và thời gian bán hủy tƣơng đối
ngắn.
- Chỉ định trong rung nhĩ không do bệnh van tim để phòng ngừa đột quỵ
[22,26].
+ Dabigatran: 150mg -2 lần/ngày or 110mg -2 lần/ngày cho BN >75 tuổi và
BN có Clcr 30-49ml/ph. 75mg-2lần/ngày cho bệnh nhân có Clcr 15-29ml/ph.
+ Rivaroxaban: 20mg/ngày cho ngƣời chức năng thận bình thƣờng,
15mg/ngày cho bệnh nhân có Clcr 30-50ml/ph.
- Dự phòng DVT ở BN phẫu thuật thay khớp [28]
BN thay khớp gối:
+ Dabigatran :110mg hoặc 150mg - 2 lần/ ngày x 14 ngày
+ Rivaroxaban: 10mg,1viên/ngày x14 ngày.
BN thay khớp háng:
+ Dabigatran : 110mg hoặc 150mg - 2 lần/ ngày x 35 ngày
+ Rivaroxaban 10mg,1 viên/ngày x 35 ngày.
* Lựa chọn BN chỉ định thuốc kháng đông đƣờng uống mới:
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
18
Do thuốc có một số hạn chế nhƣ: chƣa có antidote, chƣa có xét nghiệm
đơn giản, phổ biến đánh giá hiệu quả cũng nhƣ tình trạng quá liều thuốc, khó
khăn khi phải mổ cấp cứu khẩn, giá cao và nhiều vấn đề chƣa đƣợc nghiên
cứu (rung nhĩ bệnh van tim, rung nhĩ sau shock điện, suy thận nặng…) nên
cần lựa chọn những BN thích hợp nhất cho việc sử dụng các thuốc mới này.
Lựa chọn BN dùng và không nên dùng nêu ở bảng 1.4 và 1.5 [33].
Bảng 1.4. Những BN có lợi với điều trị thuốc kháng đông mới [33].
- Những BN với thời gian để đạt nồng độ thuốc điều trị (time in
therapeutic range) kéo dài và kiểm soát INR kém do:
Chuyển hóa của thuốc kháng đông (liên quan đến gene)
Không có khả năng theo dõi
- BN với nguy cơ chảy máu tiêu hóa thấp và không có suy thận nặng.
- BN vẫn bị đột quỵ thiếu máu dù đang dùng kháng vitamin K đã đạt
ngƣỡng điều trị.
- BN từ chối điều trị kháng vitamin K.
- Những BN phải dùng thuốc tƣơng tác với kháng vitamin K.
Bảng 1.5. Những BN ít có lợi khi điều trị với thuốc kháng đông mới [33].
- BN nặng, đặc biệt những BN cần thiết điều trị nhiều thuốc và có
nhiều bệnh kết hợp.
- BN với chức nănng thận suy giảm đáng kể (độ IV-V). Thuốc chỉ có
lợi nhất khi suy chức năng thận ≤ độ III.
- BN với tiền sử xuất huyết tiêu hóa
- BN nguy cơ cao tiến triển suy thận sau này
- BN có bệnh mạch vành cần can thiệp đặt stent (vì hiện chƣa có dữ
liệu cho phép phối hợp thuốc với các thuốc chống tiểu cầu)
- Những BN với thời gian để đạt nồng độ thuốc điều trị (time in
therapeutic range) kéo dài do không tuân trị.
1.3.3.5. Chống chỉ định và thận trọng
Chống chỉ định:
- Quá mẫn với các thành phần của thuốc
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
19
- Chảy máu bệnh lý đang tiến triển
- Suy gan thận nặng
Thận trọng khi dùng:
- Cho ngƣời có Clcr 15-30 ml/ph; không dùng cho ngƣời có Clcr < 15
ml/ph.
- Phụ nữ có thai và cho con bú không nên dùng vì chƣa có nghiên cứu.
1.3.3.6. Tác dụng phụ cần lƣu ý
Tác dụng phụ đáng ngại nhất là chảy máu dù so với các thuốc kháng
đông hiện hành NOACS an toàn hơn. Tỉ lệ chảy máu quan trọng là <6%, hầu
hết là xuất huyết tiêu hóa. Có thể có chảy máu sau thủ thuật, vết mổ và chảy
máu nhỏ.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
20
CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
Đối tƣợng nghiên cứu bao gồm tất cả các bệnh án có chỉ định NOACS
tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn từ tháng 5/2016 đến 4/2017. Tất cả các bệnh
án này đƣợc lấy theo trình tự thời gian.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Hình thức điều trị nội trú
2.1.2. Tiêu chuẩn loại tr
- Các bệnh nhân đang có bệnh nặng, hoặc đang phải điều trị nhiều thuốc
ảnh hƣởng tới kết quả đông máu.
- Bệnh nhân bỏ dở điều trị.
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Mô tả, hồi cứu.
2.2.2. Phƣơng pháp lấy mẫu
Căn cứ vào danh sách bệnh nhân của khoa và bệnh án nằm viện của các
bệnh nhân, lấy mẫu theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ nói trên.
2.2.3. Thu thập thông tin
Thu thập thông tin dựa trên bệnh án của bệnh nhân theo phiếu thu thập
số liệu có sẵn (phụ lục).
2.3. Nội dung nghiên cứu
2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Tỷ lệ bệnh nhân phân theo nhóm tuổi, giới tính
Phân loại sử dụng thuốc theo khoa
Phân loại bệnh nhân theo chẩn đoán
Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng
2.3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS
Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống
Liều dùng NOACS
Đánh giá liều dùng NOACS
Theo công thức của Cockroft và Gault để tính hệ số thanh thải
creatinin, phân loại mức độ tổn thƣơng dựa vào hệ số thanh thải creatinin [1]:
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
21
Clcr = [(140-tuổi) x cân nặng (kg)] / [0.815 x creatinin máu (µmol/l)]
Nếu là nữ thì lấy trị số trên x 0.85
Bảng 2.1. Phân loại mức độ suy thận
Mức độ suy thận Mức lọc cầu
thận(mL/phút)
Creatinin
máu(µmol/L)
Creatinin
máu(µmol/L
Độ I 60 – 41 < 130 1,5
Độ II 40 – 21 130 – 299 1,5 – 3,4
Độ IIIa 20 -11 300 – 499 3,5 – 5,9
Độ IIIb 10 – 5 500 – 900 6,0 – 10,0
Độ IV < 5 > 900 >10,0
Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp
háng/gối
+ Chảy máu nặng: khi bệnh nhân gặp một trong những tiêu chí sau:
- Chảy máu gây tử vong
- Chảy máu có triệu chứng tại một trong những vị trí sau: nội sọ, kết
mạc, sau phúc mạc, ngoài màng tim
- Chảy máu toàn phần hay hồng cầu giảm
- Chảy máu nhẹ: những chảy máu không yêu cầu kiểm tra hay nhập viện
(chảy máu cam hoặc chảy máu chân răng)
+ Các tƣơng tác bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc: Căn cứ vào tài liệu
“Tƣơng tác thuốc và chú ý khi chỉ định”, để phân loại các tƣơng tác thuốc
theo từng mức độ. Hiệu quả điều trị chống đông của các bệnh nhân trong
nghiên cứu đƣợc đánh giá theo tiêu chí thời gian đến biến cố đầu tiên.
2.3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS
Nồng độ creatinin máu
Giám sát tƣơng tác thuốc
2.4. Tiêu chuẩn đánh giá việc sử dụng NOACS
2.4.1. Đánh giá tính hợp lý
2.4.1.1. Chỉ định
Chúng tôi tiến hành so sánh sự phù hợp giữa chỉ định của bác sỹ và chỉ
định theo khuyến cáo của nhà sản xuất:
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
22
Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ở
những bệnh nhân ngƣời trƣởng thành trải qua phẫu thuật chƣơng trình thay
thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối.
2.4.1.2. Liều dùng
Chúng tôi tiến hành so sánh siữa liều dùng của bệnh nhân và liều dùng
theo khuyến cáo của nhà sản xuất:
ảng Error! No text of specified style in document..2. Liều dùng Dabidatran
và Rivaroxaban theo khuyến cáo của nhà sản xuất
Liều dùng Dabigatran Rivaroxaban
Rung nhĩ không bệnh
van tim
150mg 2 lần/ngày 20mg 1 lần/ngày
Phòng ngừa
TTHKTMsau phẫu thuật
thay thế khớp gối
Sau phẫu thuật 1-4h:
110mg/lần/ngày sau đó
220mg 1 lần/ngày trong
10 ngày
Sau phẫu thuật 6-10h
10mg 1 lần/ngày trong 2
tuần
Phòng ngừa
TTHKTMsau phẫu thuật
thay thế khớp háng
Sau phẫu thuật 1-4h:
110mg/lần/ngày sau đó
220mg 1 lần/ngày trong
28-35 ngày
Sau phẫu thuật 6-10h
10mg 1 lần/ngày trong 5
tuần
Điều trị huyết khối tĩnh
mạch sâu/thuyên tắc
phổi
150mg 2 lần/ngày 15mg 2 lần/ngày trong
21 ngày, sau đó 20mg 1
lần/ngày
Đối với bệnh nhân suy thận có hệ số thanh thải Creatinin có hệ số thanh
thải > 50 mL/phút không phải chỉnh liều; Creatinin 30 – 50 mL/phút liều
đƣợc điều chỉnh nhƣ sau:
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
23
ảng Error! No text of specified style in document..3. Liều dùng Dabidatran
và Rivaroxaban cho bệnh nhân suy thận
Liều dùng Dabigatran Rivaroxaban
Rung nhĩ không bệnh
van tim
Không cần điều chỉnh
liều
15mg 1 lần/ngày
Phòng ngừa TTHKTM
sau phẫu thuật thay thế
khớp gối
150mg/lần/ngày Không cần điều chỉnh
liều
Phòng ngừa TTHKTM
sau phẫu thuật thay thế
khớp háng
150mg/lần/ngày Không cần điều chỉnh
liều
Điều trị huyết khối tĩnh
mạch sâu/thuyên tắc
phổi
150mg /lần/ngày Không cần điều chỉnh
liều
2.4.1.3. Cách dùng thuốc
Cách dùng đƣợc đánh giá là phù hợp nếu tuân thủ đúng khuyến cáo của nhà
sản xuất về:
- Cách dùng thuốc
- Thời điểm bắt đầu uống thuốc
- Thời điểm tạm ngƣng thuốc trong phẫu thuật
- Thời điểm tiếp tục dùng thuốc lại sau khi đạt đƣợc cầm máu hoàn toàn
2.4.2. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng thuốc
2.4.2.1. Theo dõi tƣơng tác thuốc
Căn cứ vào tài liệu “Tƣơng tác thuốc và chú ý khi chỉ định”, để phân loại
các tƣơng tác thuốc theo từng mức độ.
2.5. Xử lý số liệu
Đối với các biến liên tục nhƣ: tuổi, cân nặng, nồng độ creatinin máu, liều
dùng.. . đƣợc biểu thị dƣới dạng số trung bình và độ lệch chuẩn ( )
hoặc số trung vị và khoảng tin cậy 95%.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
24
Dùng test Kolmogorov-Smirnoff (N >50) hoặc Shapiro-Wilk (N ≤ 50)
để kiểm định sự phân bố chuẩn của các biến. Đối với các biến không tuân
theo qui luật phân bố chuẩn, sử dụng phƣơng pháp căn bậc 2, logarit để hoán
chuyển dữ liệu. Các biến không thể hoán chuyển đƣợc mô tả bằng số trung vị
và khoảng tin cậy 95% (sử dụng phƣơng pháp Boostrap với độ mô phỏng
1000 lần).
Để so sánh 2 tỉ lệ, dùng test 2,
nếu có >20% số biến có tần số lý thuyết <
5 thì dùng test Fisher chính xác (Fisher’s Exact test) để kiểm định. Sự khác
biệt đƣợc coi là có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
Sử dụng phần mềm Excel 2010, SPSS 20.0 để xử lý thống kê.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
25
CHƢƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Qua nghiên cứu bệnh án của 179 bệnh nhân có sử dụng Dabigatran và
Rivaroxaban từ tháng 5/2016 – 4/2017 tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn,
chúng tôi thu đƣợc những kết quả sau:
3.1. Đặc điểm bệnh nhân
3.1.1. Tuổi, giới tính
Các thông tin về tuổi, giới tính của bệnh nhân đƣợc tổng hợp tại bảng
3.1.
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân
Phân loại độ
tuổi BN
Số lƣợng Tỉ lệ %
Nam Nữ Tổng Nam Nữ Tổng
< 65 tuổi 55 23 78 64,7 24,4 43,6
65-74 tuổi 11 21 32 12,9 22,3 17,9
≥ 75 tuổi 19 50 69 22,3 53,1 38,5
Tổng 85 94 179 47,5 52,5 100,0
Thông tin về đặc điểm bệnh nhân theo tuổi đƣợc tổng hợp ở hình 3.1.
Số bệnh nhân nữ chiếm tỉ lệ (52,5%) nhiều hơn nam (47,5%), chủ yếu là bệnh
nhân ≥ 65 tuổi (56,4%) trong đó bệnh nhân ≥ 75 tuổi chiếm 38,5%. Bệnh
nhân < 65 tuổi chủ yếu là bệnh nhân nam (55 bệnh nhân) trong khi ≥ 75 tuổi
chủ yếu là bệnh nhân nữ ( 50 bệnh nhân).
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
26
Hình 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi
3.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa
Thông tin về khoa của bệnh nhân đƣợc tổng hợp ở hình 3.2
Hình 3.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa điều trị
Số bệnh nhân nằm ở khoa Xƣơng chiếm tỉ lệ cao nhất (72,07 %), sau
đó là nhóm bệnh nhân nằm ở khoa Hồi Sức Nội (16,76%), tiếp đó là nhóm
bệnh nhân nhiễm ở khoa Nội Tim Mạch (3,91%) và khoa Nội 1 ( 3,35%).
3.1.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán
Thông tin về mô hình bệnh tật của bệnh nhân đƣợc lấy từ chẩn đoán
bệnh ghi trong bệnh án, đƣợc tổng hợp ở hình 3.3.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
27
Hình 3.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán
Bệnh nhân thay khớp háng chiếm tỷ lệ cao nhất (59%), tiếp theo là
bệnh nhân thay khớp gối (11%), bệnh lý rung nhĩ (6%), các bệnh lý khác
chiếm tỷ lệ 24%.
3.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng
Thông tin về NOACS bệnh nhân sử dụng đƣợc trình bày ở bảng 3.2
Bảng 3.2. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng
Biệt dƣợc /Hoạt chất Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Rivaroxaban 143 79,9
Dabigatran (Dabigatran) 33 18,4
Cả hai thuốc 3 1,7
Tổng 179 100
Trong 179 bệnh nhân thì có 143 bệnh nhân đƣợc chỉ định dùng
Rivaroxaban chiếm tỷ lệ 79,9%, 33 bệnh nhân chỉ định sử dụng Dabigatran
chiếm tỷ lệ 18,4%, 3 bệnh nhân có sử dụng cả 2 thuốc trong đợt điều trị.
3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS
3.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống
Chỉ định dùng NOACS phù hợp hay không phù hợp căn cứ hƣớng dẫn
của nhà sản xuất đƣợc mô tả ở bảng 3.3.
Bảng 3.3. Chỉ định dùng kháng đông đường uống
KHOA Chỉ định
phù hợp Tỉ lệ %
Chỉ định không
phù hợp Tỉ lệ % Tổng
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
28
Xƣơng 125 96,90 4 3,10 129
Nội Tim Mạch 7 100,00 0 0,00 7
Hồi sức cấp cứu
Nội (HSCC Nội) 29 96,67 1 3,33 30
Nội 1 3 100,00 0 0,00 3
Tăng Cƣờng
Ngoại (TCN) 1 100,00 0 0,00 1
Kĩ Thuật Cao
(KTC) 6 100,00 0 0,00 6
Việt Hàn 3 100,00 0 0,00 3
Tổng 174 97,21 5 2,79 179
Hình 3.4. Chỉ định dùng kháng đông đường uống
Có 179 bệnh nhân dùng NOACS trong đó 174 chỉ định là phù hợp
(97,21%), có 5 trƣờng hợp chỉ định là không phù hợp ( 2,79%).
3.2.2. Chế độ liều dùng NOACS
Chế độ liều dùng NOACS thực tế tại bệnh viện đƣợc mô tả trong bảng
3.4.
Bảng 3.4. Chế độ liều dùng NOACS
Tên thuốc Liều Số lƣợng Tỷ lệ
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
29
(mg/ngày)
Rivaroxaban®
5 1 0,6
7,5 2 1,1
10 79 44,1
15 40 22,3
20 24 13,4
Dabigatran®
75 17 9,5
110 14 7,8
220 2 1,1
TỔNG 179 100,0
Bệnh nhân đƣợc dùng chủ yếu là chế độ liều đối với Rivaroxaban là
liều 10mg/lần/ ngày (44,1%); Dabigatran là 75mg/lần/ngày (9,5%).
3.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS
Bảng 3.5. Đánh giá liều dùng bệnh nhân trong trường hợp suy thận
Mức độ suy thận Số bệnh nhân Mức lọc cầu thận
(mL/phút) Tỷ lệ
Bình thƣờng 170 95.0
Độ I 0 60 – 41 -
Độ II 8 40 – 21 4.5
Độ IIIa 0 20 - 11 -
Độ IIIb 1 10 – 5 0.6
Độ IV 0 < 5 -
TỔNG 179 100.0
95% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có chức năng thận bình thƣờng,
8 bệnh nhân suy thận mức độ 2 (4.5%), chỉ có 1 bệnh nhân suy thận nặng mức
IIIb mà theo guideline thì bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 15mL/phút không
đƣợc khuyến cáo sử dụng thuốc.
Bệnh nhân có hệ số thanh thải 9,6 mL/phút dùng Rivaroxaban liều 20
mg/ngày nhƣ vậy là không hợp lý với khuyến cáo.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
30
Trong nghiên cứu ghi nhận 9 bệnh nhân có chỉnh liều và đổi thuốc cụ
thể nhƣ sau: có 3 bệnh nhân dùng Dabigatran liều 110mg/ngày sau đó giảm
xuống 75 mg/ngày.
Một bệnh nhân dùng Rivaroxaban liều 15mg/ngày sau đó giảm xuống
10mg/ngày.
Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau đó tăng 15
mg, dừng trƣớc mổ 6 ngày, sau mổ 5 ngày quay lại liều 10mg/ngày.
Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau đó đổi sang
Dabigatran 110mg/ngày.
Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau tăng lên
15mg/ngày.
Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày dừng trƣớc mổ
1 hôm, dùng lại sau mổ 1 hôm chuyển Dabigatran 75mg/ngày, sau đó tăng lên
110mg/ngày.
Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày phối hợp
Dabigatran 110mg/ngày sau mổ một ngày.
3.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp
háng/gối
Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp
háng/gối đƣợc trình bày tại bảng 3.6 và hình 3.5.
Bảng 3.6. Thời điểm dùng NOACS
Thời điểm dùng thuốc Số lƣợng Tỷ lệ % Tổng
TRƢỚC MỔ
Trƣớc mổ 12 ngày 1 0,8
6,9 %
Trƣớc mổ 11 ngày 1 0,8
Trƣớc mổ 9 ngày 1 0,8
Trƣớc mổ 3 ngày 3 2,3
Trƣớc mổ 2 ngày 2 1,5
Trƣớc mổ 1 ngày 1 0,8
SAU MỔ
Vào ngày mổ 2 1,5
93,1 % Sau mổ 1 ngày 58 44,3
Sau mổ 2 ngày 26 19,8
Sau mổ 3 ngày 13 9,9
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
31
Sau mổ 4 ngày 9 6,9
Sau mổ 5 ngày 5 3,8
Sau mổ 6 ngày 3 2,3
Sau mổ ≥ 7 ngày 6 4,6
TỔNG CỘNG 131 100,0 100 %
Hiện nay chƣa có guideline nào khuyến cáo dùng NOACS trƣớc mổ
tuy nhiên trong nghiên cứu sử dụng thuốc kháng đông tại bệnh viện Xanh Pôn
ghi nhận 9 trƣờng hợp sử dụng thuốc kháng đông đƣờng uống trƣớc mổ, mà
không kèm rung nhĩ.
Tỷ lệ bệnh nhân dùng sớm sau mổ chiếm tỷ lệ cao: ngay trong ngày mổ
và sau mổ 1 ngày chiếm tỷ lệ 45,8%, bệnh nhân dùng muộn sau mổ ≥ 7 ngày
chiếm tỷ lệ 4,6 %.
Hình 3.5. Thời điểm dùng thuốc sau phẫu thuật
Thời điểm bệnh nhân dùng thuốc sau mổ chiếm tỷ lệ 93,1%, trƣớc mổ
chiếm tỷ lệ 6,9%.
3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS
3.3.1. Nồng độ creatinin máu
Qua khảo sát 179 bệnh án, việc giám sát chức năng thận đƣợc thể hiện
thông qua định lƣợng creatinin máu, kết quả đƣợc ghi nhận ở bảng 3.7.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
32
Bảng 3.7. Nồng độ creatinin máu
Chỉ tiêu đánh giá Số lƣợng (%)
Xét nghiệm trƣớc khi sử dụng NOACS 179 100
3.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc
Trong số 179 bệnh nhân sử dụng NOACS có tới 75 bệnh nhân (41,8%)
xuất hiện tƣơng tác ở mức độ 2 khi sử dụng thuốc, có những trƣờng hợp phối
hợp thuốc có khả năng gây ra nhiều kiểu tƣơng tác trên bệnh nhân. Kết quả
khảo sát khả năng xảy ra tƣơng tác khi sử dụng một số thuốc phối hợp với
NOACS đƣợc trình bày trong bảng 3.8 và 3.9.
Hình 3.6. Tần suất gặp tương tác thuốc
Bảng 3.8. Kết quả giám sát tương tác thuốc Dabigatran
Kiểu tƣơng tác Tác hại Tổng Tỉ lệ
(%)
Dabigatran-Atovastatin
Tăng nồng độ Dabigatran trong
máu, tránh dùng đồng thời CrCl
<50 mL/phút
1 7.7
Dabigatran - Ketorolac Tăng nguy cơ chảy máu 8 61.5
Dabigatran - Pantoprazol
Tăng nồng độ Dabigatran trong
máu, tránh dùng đồng thời CrCl
<50 mL/phút
4 30.8
TỔNG 13 100.0
Bảng 3.9. Kết quả giám sát tương tác thuốc Rivaroxaban
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
33
Kiểu tƣơng tác Kết quả Tổng Tỉ lệ
(%)
Rivaroxaban - Amiodarone Tăng nồng độ rivaroxaban 2 3.2
Rivaroxaban - Aspirin Tăng nồng độ rivaroxaban trong
máu, tăng nguy cơ chảy máu 2 3.2
Rivaroxaban - Ketorolac Tăng nguy cơ chảy máu 18 28.6
Rivaroxaban - Piroxicam Tăng nguy cơ chảy máu 27 42.9
Rivaroxaban - Pantoprazol Tăng nguy cơ chảy máu 1 1.6
Rivaroxaban -Verapamil
Tăng nồng độ rivaroxaban
trong máu, tăng nguy cơ chảy
máu
13 20.6
TỔNG 63 100.0
Hình 3.7. Tương tác giữa Dabigatran với các thuốc
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
34
Hình 3.8. Tương tác của Rivaroxaban với các thuốc.
Chiếm tỉ lệ cao nhất (33,3%) trong tổng số là tƣơng tác giữa
Rivaroxaban – piroxicam và Rivaroxaban - Ketorolac (24,0%)
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
35
CHƢƠNG 4 - BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm bệnh nhân
4.1.1. Tuổi, giới tính
Số bệnh nhân nữ chiếm tỉ lệ (52,5%) nhiều hơn nam (47,5%), chủ yếu
là bệnh nhân <65 tuổi (43.6%), bệnh nhân ≥ 75 tuổi chiếm 38,5%. Bệnh nhân
< 65 tuổi chủ yếu là bệnh nhân nam (55 bệnh nhân) trong khi ≥ 75 tuổi chủ
yếu là bệnh nhân nữ (50 bệnh nhân).
Bệnh nhân sử dụng NOACS thƣờng khoảng độ tuổi trung niên và cao
tuổi vì thuốc chống đông dùng trong các trƣờng hợp phòng ngừa huyết khối
mà hầu nhƣ các bệnh tim mạch ở ngƣời già đều có mối liên quan đến huyết
khối nhƣ là bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, rung nhĩ, bệnh van tim, huyết khối
tĩnh mạch. Theo nhƣ nghiên cứu của Dƣợc sĩ Đào Thị Kiều Nhi và Tiến sĩ Hồ
Huỳnh Quang Trí năm 2016 về tình hình sử dụng thuốc chống huyết khối ở
bệnh nhân rung nhĩ có đặt stent mạch vành thì trong 100 ngƣời bệnh đƣợc
nghiên cứu thì độ tuổi dao động từ 40 – 92 tuổi và độ tuổi trung bình là 71,5
± 10,0 tuổi [12]. Kết quả nghiên cứu 111 ngƣời bệnh sử dụng thuốc chống
đông của Đôn Thị Thanh Thủy và cộng sự năm 2016 thì độ tuổi trung bình
65,1 ± 10,9 tuổi cũng chủ yếu là ngƣời trung niên và cao tuổi [16]. Theo tác
giả Richard H White, tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch là dƣới 6/100.000 dân ở
ngƣời dƣới 15 tuổi, tăng lên khoảng 100/100.000 dân ở ngƣời trên 45 tuổi,
500/100.000 dân ở ngƣời 70 tuổi và ở ngƣời trên 80 tuổi tỉ lệ là 600/100.000
dân [45]. Có nhiều ý kiến cho rằng nguy cơ huyết khối lại phụ thuộc vào tuổi.
Nhƣng cũng có ý kiến là do tình trạng bệnh lý phối hợp ở ngƣời cao tuổi, kèm
theo sự giảm trƣơng lực cơ, tình trạng kém vận động và những thay đổi thoái
hóa ở hệ mạch [46].
Thêm nữa ngƣời ở độ tuổi này thì xƣơng khớp lão hóa nên hay phải
phẫu thuật chỉnh hình nhƣ thay khớp háng, thay khớp gối dẫn đến nguy cơ
thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cao. Theo nhƣ nghiên cứu của Võ Thành
Toàn về việc đánh giá hiệu quả dùng thuốc kháng đông dự phòng thuyên tắc
huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân thay khớp háng thì chủ yếu các bệnh
nhân thay khớp háng có độ tuổi trên 60 tuổi [17].
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
36
Năm 2006 tại Trung Quốc, nghiên cứu của Guan và cộng sự cho ra kết
quả nhóm bệnh nhân từ 61-70 tuổi và trên 70 tuổi có nguy cơ mắc DVT cao
hơn so với nhóm 40-60 tuổi và dƣới 40 tuổi ( p<0.05) [36].
Nhƣ vậy, có thể thấy rằng, độ tuổi trung niên và cao tuổi là những
đối tƣợng dễ mắc bệnh tim mạch và cần sử dụng thuốc chống đông đƣờng
uồng thế hệ mới.
Trong nghiên cứu của chúng tôi thì giới tính không có ảnh hƣởng nhiều
đến việc nghiên cứu nhƣng theo một số nghiên cứ độ tuổi 40 – 60 tuổi ở nữ
giới tỉ lệ cao hơn do đây là độ tuổi hậu thai sản và mãn kinh. Nguy cơ huyết
khối tăng cao trong thời kỳ hậu thai sản. Ngoài ra, ở phụ nữ đã mãn kinh, sử
dụng liệu pháp hormone thay thế làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch lên
từ 2 đến 4 lần [37].
4.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa
Số bệnh nhân nằm ở khoa Xƣơng chiếm tỉ lệ cao nhất (72,07 %), sau
đó là nhóm bệnh nhân nằm ở khoa Hồi Sức Nội (16,76%), tiếp đó là nhóm
bệnh nhân ở khoa Nội Tim Mạch (3,91%) và khoa Nội 1 ( 3,35%).
Khoa Xƣơng có tỉ lệ dùng thuốc NOACS cao nhất là do các bệnh về
xƣơng khớp dễ có nguy cơ gây ra huyết khối tĩnh mạch sâu. Các bệnh ở khoa
xƣơng dễ có các tiêu chuẩn lâm sàng giống nhƣ thang điểm Well [41] .
Bảng 4.1. Thang điểm Well của các tiêu chuẩn lâm sàng
Tiêu chuẩn lâm sàng Điểm
Bệnh lý ác tính đang diễn tiến (trong vòng 6 tháng) 1
Liệt hay mới bó bột 1
Nằm liệt giƣờng > 3 ngày, phẫu thuật lớn ≤4 tuần 1
Đau dọc tĩnh mạch sâu 1
Sƣng toàn bộ chân 1
Sƣng bắp chân 1 bên > 3 cm 1
Có tuần hoàn bàng hệ của các tĩnh mạch nông (không phải
là chứng giãn tĩnh mạch) 1
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
37
Phù lõm 1
Đã từng đƣợc chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu 1
Có chẩn đoán khác thay thế, ít nguy cơ bị DVT -2
Nguy cơ thấp: ≤ 0 điểm; Nguy cơ trung bình: 1-2 điểm; Nguy cơ cao: ≥
3 điểm; Thuyên tắc phổi: > 4 điểm
4.1.3. Phân loại theo bệnh chẩn đoán
Bệnh nhân thay khớp háng chiếm tỷ lệ cao nhất (59%), tiếp theo là
bệnh nhân thay khớp gối (11%), bệnh lý rung nhĩ (6%), các bệnh lý khác
chiếm tỷ lệ 24%.
Trong nghiên cứu tỉ lệ bệnh nhân thay khớp háng và khớp gối sử dụng
NOACS là cao nhất vì các bệnh nhân này có tỷ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh
mạch rất cao. Theo nhƣ nghiên cứu của Khoa Chấn Thƣơng Chỉnh Hình,
bệnh viện Chợ Rẫy thì trong 102 bệnh nhân đƣợc thay toàn bộ khớp háng tại
bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy tỉ lệ DVT một tuần sau phẫu thuật thay khớp
háng là 27% và ba tuần sau phẫu thuật thay khớp háng là 39% [19].
Bảng 4.2. Phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối có làm tăng nguy cơ DVT
[14]
Tổn thƣơng nội mạc Ứ trệ tuần hoàn Tính tăng đông máu
- Do tƣ thế mổ và thao tác
- Tổn thƣơng do nhiệt
- Sử dụng xi măng xƣơng
- Dùng garot trong lúc mổ
- Bất động lúc mổ
- Dùng garot
- Gây mê
- Hạn chế vận động
trong giai đoạn phục
hồi
- Phóng thích yếu tố
đông máu ở mô
- Hoạt hóa men đông
máu
- Kiềm hãm hệ tiêu sợi
huyết nội sinh sau mổ
4.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng
Trong 179 bệnh nhân thì có 143 bệnh nhân đƣợc chỉ định dùng
Rivaroxaban chiếm tỷ lệ 79,9%, 33 bệnh nhân chỉ định sử dụng Dabigatran
chiếm tỷ lệ 18,4%, 3 bệnh nhân có sử dụng cả 2 thuốc trong đợt điều trị.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
38
4.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS
4.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống
Có 179 bệnh nhân dùng NOACS trong đó 174 chỉ định là phù hợp
(97,21%), có 5 trƣờng hợp chỉ định là không phù hợp (2,79%).
4.2.2. Chế độ liều dùng NOACS
Bệnh nhân trong nghiên cứu dùng liều Rivaroxaban 10mg/lần/ ngày
(44.1%) nhiều nhất là do NOACS đƣợc dùng ở bệnh viện Xanh Pôn chủ yếu
là trong trƣờng hợp thay khớp háng và khớp gối mà liều dùng này lại mang lại
hiệu quả cao nhất trong việc dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên
bệnh nhân phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối. Theo nhƣ đánh giá hiệu
quả dùng thuốc kháng đông dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên
bệnh nhân thay khớp háng của Võ Thành Toàn về việc sử dụng thuốc chống
đông Rivaroxaban 10mg (rivaroxaban) dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh
mạch trên BN phẫu thuật thay khớp háng tại bệnh viện Thống Nhất thành phố
Hồ Chí – Minh nghiên cứu 150 BN có chỉ định phẫu thuật thay khớp háng,
chúng tôi lấy mẫu ngẫu nhiên 65 BN ở mỗi nhóm có dự phòng và không dự
phòng bằng thuốc Rivaroxaban 10mg uống 1 lần/ngày trong 14 ngày. Kết
quả: Ở nhóm có dùng thuốc tỷ lệ thuyên tắc tĩnh mạch sâu (DVT) so với
nhóm không dùng giảm đƣợc 13,8% có ý nghĩa thống kê với p= 0,023. Kết
luận: Việc sử dụng thuốc kháng đông dự phòng (Rivaroxaban 10mg uống 1
lần/ngày trong 14 ngày) giúp làm giảm tỷ lệ mắc DVT sau phẫu thuật thay
khớp háng [17].
4.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS
95% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có chức năng thận bình thƣờng,
8 bệnh nhân suy thận mức độ 2 (4.5%), chỉ có 1 bệnh nhân suy thận nặng mức
IIIb mà theo guideline thì bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 15mL/phút
không đƣợc sử dụng thuốc [3].
Trong số các BN có 1 bệnh nhân có hệ số thanh thải 9,6 mL/phút dùng
Rivaroxaban liều 20 mg/ngày nhƣ vậy là sai so với khuyến cáo. Theo khuyến
cáo thì bệnh nhân không đƣợc sử dụng thuốc nhƣng bác sĩ vẫn chỉ định dùng
nên đây là sai xót của bác sĩ.
Trong nghiên cứu ghi nhận 9 bệnh nhân có chỉnh liều và đổi thuốc cụ
thể nhƣ sau:
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
39
Ba bệnh nhân dùng Dabigatran liều 110mg/ngày sau đó giảm xuống 75
mg/ngày. Một bệnh nhân dùng Rivaroxaban liều 15mg/ngày sau đó giảm
xuống 10mg/ngày. Nguyên nhân giảm liều có thể là do bệnh tình BN đã
thuyên giảm, nguy cơ bị huyết khối tĩnh mạch ít đi hoặc có thể do tƣơng tác
với các thuốc khác khiến tăng nồng độ NOACS nên bác sĩ cho giảm liều.
Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau đó tăng 15
mg/ngày, dừng trƣớc mổ 6 ngày, sau mổ 5 ngày quay lại liều 10mg/ngày. BN
dừng thuốc trƣớc mổ 6 ngày là để tránh nguy cơ khó cầm máu và xuất huyết
nhiều khi phẫu thuật. Sau 5 ngày bệnh nhân mới dùng lại thuốc Rivaroxaban
10mg/ngày là hơi chậm so với khuyến cáo nên cho bệnh nhân dùng thuốc lại
sau phẫu thuật khoảng 1 ngày khi mà việc cầm máu đã ổn định để tránh việc
hình thành huyết khối tại vị trí mổ.
Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau đó đổi sang
Dabigatran 110mg/ngày là do bệnh viện đã hết thuốc Rivaroxaban nên bác sĩ
chuyển sang dùng Dabigatran cho BN.
Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau tăng
15mg/ngày.
Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày dừng trƣớc mổ
1 hôm, dùng lại sau mổ 1 hôm chuyển Dabigatran 75mg/ngày, sau đó tăng lên
110mg/ngày. BN sau mổ chuyển từ Rivaroxaban sang Dabigatran là do bệnh
viện hết thuốc Rivaroxaban nên bác sĩ chuyển sang dùng Dabigatran.
Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày phối hợp
Dabigatran 110mg/ngày sau mổ 1 ngày. Việc bác sĩ sử dụng phối hợp cả 2
thuốc nhƣ trên là sai chỉ nên sử dụng một loại thuốc cho việc chống đông vì
mỗi thuốc có cơ chế chống đông khác nhau nên sẽ khó kiểm soát tình trạng
của bệnh nhân.
4.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp
háng/gối.
Hiện nay chƣa có guideline nào khuyến cáo dùng NOACS trƣớc mổ
tuy nhiên trong nghiên cứu sử dụng thuốc kháng đông tại bệnh viện Xanh Pôn
ghi nhận 9 trƣờng hợp sử dụng thuốc kháng đông đƣờng uống trƣớc mổ mà
không kèm rung nhĩ. Theo nhƣ hƣớng dẫn phòng ngừa VTE thì nếu bệnh
nhân trƣớc khi phẫu thuật dùng thuốc chống đông còn phải ngƣng trƣớc 5
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
40
ngày khi mổ [14]. Nếu cần can thiệp phẫu thuật cấp cứu, ngừng NOAC, phẫu
thuật/can thiệp nếu có thể nên trì hoãn cho đến ít nhất 12 giờ và lý tƣởng 24
giờ sau liều uống thuốc cuối cùng.Vì nếu sử dụng thuốc kháng đông trƣớc
phẫu thuật dẫn đến việc khó cầm máu trong phẫu thuật.
Tỷ lệ bệnh nhân dùng sớm sau mổ chiếm tỷ lệ cao: ngay trong ngày mổ
và sau mổ 1 ngày chiếm tỷ lệ 45,8%, bệnh nhân dùng muộn sau mổ ≥ 7 ngày
chiếm tỷ lệ 4,6 %. Theo nhƣ khuyến cáo thì phẫu thuật thay khớp háng hoặc
khớp gối đƣợc xem là nguy cơ cao cho biến cố VTE đều cần phải phòng ngừa
bất kể bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ liên quan nhƣ tim mạch, tuổi
tác, đái tháo đƣờng, v.v...[14]. Hiện nay đã có những bằng chứng trên thế giới
và tại Việt Nam cho thấy phẫu thuật chỉnh hình chi dƣới, nhất là phẫu thuật
thay toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối là một trong những yếu tố đƣợc xếp
loại nguy cơ cao cho VTE với tỉ lệ VTE xấp xỉ gần 40% trở lên [15]. Cho nên
việc sử dụng thuốc chống đông ngay sau phẫu thuật là rất cần thiết.
4.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS
4.3.1. Nồng độ creatinin máu
Qua khảo sát 179 bệnh án, việc giám sát chức năng thận đƣợc thể hiện
thông qua định lƣợng creatinin máu. 100% bệnh nhân đƣợc định lƣợng
creatinin máu trƣớc khi dùng NOACS để có thể đánh giá đƣợc chức năng
thận của bệnh nhân. Theo nhƣ hƣớng dẫn sử dụng NOACS nếu bệnh nhân có
mức lọc cầu thận < 15mL/phút thì phải hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân để đảm
bảo an toàn [23,40].
4.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc
Do quá trình điều trị nội trú, các bệnh nhân có thể đƣợc sử dụng đồng
thời nhiều thuốc nên việc tƣơng tác thuốc là khó có thể tránh khỏi.
Trong nghiên cứu khảo sát 179 bệnh nhân sử dụng NOACS có tới 76
bệnh nhân (42,45%) xuất hiện tƣơng tác ở mức độ 2 khi sử dụng thuốc. Có
những trƣờng hợp phối hợp thuốc có khả năng gây ra nhiều kiểu tƣơng tác
trên bệnh nhân.
Chiếm tỉ lệ cao nhất trong tổng số là tƣơng tác giữa Rivaroxaban –
Piroxicam (33,3%), Rivaroxaban - Ketorolac (24,0%), Rivaroxaban-
Verapamil (17,1%) và Dabigatran - Ketorolac (10,5%).
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
41
Trong đó Piroxicam, Ketorolac là các thuốc chống viêm không steroid
(NSAIDS) mà theo nhƣ đánh giá nồng độ huyết tƣơng của NOACS từ tƣơng
tác thuốc thì các thuốc này làm tăng nguy cơ chảy máu trên bệnh nhân sử
dụng Rivaroxaban và Dabigatran [31,42,44].
Tƣơng tác giữa Rivaroxaban-Verapamil là do việc cạnh tranh P-gp và
ức chế yếu CYP3A4 làm tăng nồng độ rivaroxaban trong máu, tăng nguy cơ
chảy máu và cũng chỉ ảnh hƣởng nhẹ và thận trọng khi Clcr 15-50 ml/p
[31,42,44].
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
42
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
Kết luận :
Nghiên cứu về cơ bản giải quyết đƣợc mục tiêu đƣa ra :
Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới
trên các đối tƣợng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.
Từ đó đƣa ra đƣợc một số kiến nghị giúp cho việc sử dụng thuốc trên
lâm sàng đƣợc an toàn và hiệu quả hơn.
- Kiểm tra chức năng thận của bệnh nhân trƣớc khi sử dụng thuốc
- Chỉnh liều với BN có chức năng lọc cầu thận kém
- Lƣu ý tƣơng tác thuốc để sử dụng và chỉnh liều cho phù hợp
- Dừng thuốc và sử dụng lại thuốc đúng thời điểm đối với những BN
phẫu thuật.
- Không nên sử dụng cả Rivaroxaban và Dabigatran cùng một lúc
- Khoa Dƣợc nên lƣu ý để hạn chế tình trạng thiếu thuốc trong cả quá
trình điều trị.
ĐỀ XUẤT
Việc thực hiện đề tài gặp khó khăn trong quá trình tìm mã bệnh án trên
hệ thống Medisoft do thiếu cập nhật một số lƣợng lớn bệnh án bắt đầu bằng
mã 088 do vậy đề nghị phòng công nghệ thông tin bệnh viện phối hợp để việc
lấy số liệu đƣợc thuận lợi hơn với những nghiên cứu sau.
Nhiều trƣờng hợp bệnh nhân chuyển thuốc không dựa trên tiến triển
lâm sàng hay do hƣớng dẫn theo phác đồ mà do cung ứng không đủ vì vậy
khoa Dƣợc cũng nên lƣu ý để hạn chế tình trạng thiếu thuốc trong cả quá trình
điều trị.
Việc đánh giá hiệu quả của NOACS bị hạn chế do không làm xét
nghiệm đƣợc. Ngay khi có thể, đƣa xét nghiệm vào làm xét nghiệm thƣờng
quy để theo dõi hiệu quả cũng nhƣ tác dụng phụ tốt hơn.
Nên triển khai đề tài để can thiệp kịp thời khi cần thiết, nhƣ trong
trƣờng hợp phải chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
TÀI LIỆU THAM KHẢO
I. TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
1. Bộ Y tế (2011), Dược lâm sàng, Nhà xuất bản Y học, tr. 52, 63-65.
2. Bộ Y tế (2007), Dược lý học, tập 2, Nhà xuất bản Y học tr. 113-121.
3. Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, tr.
96-97; 1175-1177.
4. Bộ Y tế (2008), “Khuyến cáo của hội Tim Mạch Việt Nam về chẩn đoán
và điều trị bệnh van tim”, Nhà xuất bản Y học, tr.502-504.
5. Bộ Y tế (2008), “Khuyến cáo của hội Tim Mạch Việt Nam về chẩn đoán
và điều trị rung nhĩ”, Nhà xuất bản Y học, tr. 167-168.
6. Bộ Y tế (2006), Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định, Nhà xuất bản Y
học, tr. 826-835.
7. Tạ Mạnh Cƣờng (2011), Nghiên cứu so sánh sự ổn định về tác dụng
chống đông máu của acenocoumarol và warfarin ở người mang van tim
cơ học, Đề tài nghiên cứu khoa học Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn.
8. Nguyễn Thu Hằng (2012), Khảo sát tình hình sử dụng Sintrom trong
điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu tại khoa C6 Bệnh viện đa khoa Xanh
Pôn, Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ.
9. Lƣơng Thị Minh Hiền (2009), Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong
điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, Khóa
luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ.
10. Hoàng Thị Kim Huyền, Brouwers J.R.B.J. (2010), Những nguyên lý cơ
bản và sử dụng thuốc trong điều trị, tập 2, Nhà xuất bản Y học, tr. 247-
252.
11. Vũ Thùy Liên (2012), “ Đánh giá sử dụng Acenocoumarol và Warfarin
ở những bệnh nhân thay van tim nhân tạo”, Luận văn thạc sĩ.
12. Đào Thị Kiều Nhi và cộng sự (2016), “ hảo sát tình hình sử dụng thuốc
chống huyết khối ở ệnh nhân rung nhĩ có đặt tent mạch vành”, Viện
Tim mạch thành phố Hồ Chí Minh.
13. Nguyễn Thị Nữ, “Tăng đông, huyết khối: cơ chế bệnh sinh và phác đồ
xét nghiệm tại Viện Huyết học truyền máu trung ương”, Viện Huyết Học
Truyền Máu Trung Ƣơng.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
14. Nguyễn Vĩnh Thống (2010), “Hướng dẫn điều trị dự phòng thuyên tắc
huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối” Hội Chấn
Thƣơng Chỉnh Hình thành phố Hồ Chí Minh.
15. Nguyễn Vĩnh Thống và cộng sự (2013), “ Tỉ Lệ Hiện Mắc Huyết hối
Tĩnh Mạch âu ở Chi Dưới Trên ệnh Nhân Phẫu Thuật Thay Toàn ộ
hớp Gối hoặc hớp Háng” Đại học Y Dƣợc thành phố Hồ Chí Minh.
16. Đôn Thị Thanh Thủy và cộng sự (2016) “Khảo sát hiệu quả điều trị của
thuốc kháng Vitamin K trên bệnh nhân rung nhĩ hoặc có van tim cơ học
tại bệnh viện Trưng Vương”, Bệnh viện Trƣng Vƣơng.
17. Võ Thành Toàn và cộng sự (2014), “Đánh giá hiệu quả dùng thuốc
kháng đông dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân
thay khớp háng” Bệnh viện Thống Nhất thành phố Hồ Chí Minh.
18. Hồ Quỳnh Minh Trí (2010), “Điều trị chống đông”, Viện Tim mạch
thành phố Hồ Chí Minh.
19. Nguyễn Văn Trí và cộng sự (2015), “Nghiên cứu quan sát dịch tễ học tỷ
lệ hiện mắc huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi dưới trên bệnh nhân phẫu
thuật thay khớp háng” , Bệnh viện Chợ Rẫy.
20. Trƣờng đại học Y Hà Nội, Bộ môn Sinh lý – miễn dịch (2006), Sinh lý
học, tập 2, Nhà xuất bản Y học, tr. 145-152.
II. TÀI LIỆU TIẾNG ANH
21. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al Pharmacology (2008), “Pharmacology
and Management of Vitamin K Antagonist: Antithrombotic therapy and
Prevention of Thrombosis, 8th
ed: American College of Chest Physicians
Evidence – based Clinical Practise Guidelines”, Chest, 133, p.160-198.
22. Baxter K. (2010), tockley’s drug interaction 9th
edition, Pharmaceutical
Press, 408-419.
23. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals (2011), “Dabigatran”
Ridgefield (CT) Inc.
24. CaraconY., Blotnick, S., Muszkat M. (2008), “CYP2C9 genotype-guided
warfarin prescribing enhances the efficacy and safety of anticoagulation:
a prospective randomized controlled study”, Clin Pharmacol Ther,
83(3), 460-470.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
25. Connolly SJ,Ezekowitz MD, Yusuf S (2009), “The RE-LY Steering
Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with
atrial fibrillation”, N Engl J Med , 361, 1139-1151.
26. Coon. Willisp (1974), “Hemorrahagic Complication of anticoagulant
therapy”, Arch Intern Med.
27. Crowther M.A. at el. (1999), “A Randomized Trial Comparing 5mg and
10mg Warfarin Loading Dose”, Arch Intern Med, 159, 46-48.
28. Davis R.C., Richard Hobbs F.D., Kenkre J.E. et al. (2012), “Prevalence
of atrial fibrillation in the general population and in high-risk groups: the
ECHOES study”, Europace, 14, 1553-1559.
29. Di Nisio M, Middeldorp S, Buller HR (2005), “Direct thrombin
inhibitors”, N Engl J Med, 353(5), 1028-1040.
30. Eikelboom JW, Weitz JI (2010), “New anticoagulants”, 121, 1523-
1532.
31. European Heart Rhythm (2013), “ Association practical Guideline on the
use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial
fibrillation” Europace, 625 - 651.
32. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N (2007), “Dabigatran etexilate versus
enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total
knee replacement”, The RE-MODEL randomized trial. J Thromb
Haemost , 5, 949-2185.
33. Fang M.C., Go A.S., Hylek E.M. et al. (2006), “Age and the Risk of
Warfarin-Associated Hemorrage: The Anticoagulantion and Risk Factos
in Atrial Firillation study”, J Am Geriatr Soc, 54(8), 1231-1236.
34. Furie B, Furie BC (2005), “Thrombus formation in vivo”. J. Clin.
Invest, 115 (12), 33562.
35. Galanis T (2011), “New oral anticoagulants”, J thromb Thrombolysis
31, 310-320.
36. Guan Z, Chen Y, Song Y (2006), “Influence of body mass index and age
on deep vein thrombosis after total hip and knee arthroplasty”, Zhongguo
Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi, 20 (6), 611-615.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
37. Grady D., Wenger N. K., and Herrington D. (2000), “Postmenopausal
hormone therapy increases the risk for venous thromboembolic disease”,
Ann Intern Med, 132, 689-696.
38. Graner.CB (2012), “Newer oral should be first – line agents to prevent
throbembolism in patient with AF and risk factor for stroke or
thromembolism”, Circulation ,125, 159-164.
39. Hirsh J. Oral (1991), “Anticoagulant drugs”, N Engl J Med, 324(5),
1865-1875.
40. Janssen Pharmaceuticals (2011), “Rivaroxaban”, Titusville (NJ),Inc.
41. Landaw SA, Bauer KA, Leung LK, and et al (2014),"Approach to the
diagnosis and therapy of lower extremity deep vein thrombosis",
Uptodate.
42. Maddali.S (2013), “ICSI health care guideline: antithrombotic therapy”.
43. McEvoy G.K., American Society of Healt-System Pharmacists (2008),
AHFS Drug information, American Society of Healt-System
Pharmacists.
44. Opie.L.H (2013), “Drugs for the heart”, Sauders, 275-319.
45. Richard.S.R (2003), “The epidemiology of venous epidemiology”,
Circulation, 107, 4-8.
46. Rosendaal.F.R (1999), “Venous thrombosis a multicausal disease”,
Lance 353, 1167-1173.
47. Schulman.S (2003), “Careof Patients Receiving Anticoagulant” N Engl J
Med, 349, 675-683.
48. UferM (2005), “Comparative Pharmacokinetics of VitaminK
Antagonist” Clin Pharmacokinet, 44 (12), 1227-1246.
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
PHỤ LỤC
PHIẾU THU THẬP BỆNH ÁN
Khoa:................................................ Mã BA:.........................................
1. Họ và tên bệnh nhân: .....................................Ngày sinh: ................
2. Giới: nam /nữ Cân nặng: ..................Chiều cao:..........
3. Thời gian điều trị:
Ngày vào viện:…….… Ngày ra viện:………Thời gian nằm viện......
4. Chẩn đoán bệnh: …………………………………………………...
5. Mục đích dùng thuốc chống đông
Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở BN
thay thế khớp háng, khớp gối
Phòng ngừa đột quị và thuyên tắc hệ thống ở những bệnh nhân
rung nhĩ không do van tim
Mục đích khác (ghi rõ):
…………………………………………………………..
…………………………………………………………..
6. Bệnh mắc kèm:
Tăng huyết áp Đột quị hay
thuyên tắc
Bệnh khác (ghi rõ):
Đái tháo đƣờng Bệnh gan ……………………
Bệnh mạch máu Bệnh thận …………………….
Suy tim ứ huyết
7. Các xét nghiệm:
Chỉ số XN Lần
1 Lần 2 Lần 3
Creatinin
máu
(..../..../....
.)
...........................(..../..../...
..)
.........................(..../..../...
..)
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
(mmol/L)
Creatinin thận
(mmol/L)
(..../..../...) ................(..../..../..) ............(..../..../.)
GOT (UI/l) (..../..../..) ................(..../..../..) ............(..../..../.....)
GPT (UI/l) (..../..../...) ................(..../..../..) ............(..../..../.....)
Thời gian
prothrombin (..../..../...) ................(..../..../..) ............(..../..../.....)
PT (%) (..../..../...) ................(..../..../..) ............(..../..../.....)
INR (..../..../...) ................(..../..../..) ............(..../..../.....)
Thời gian
thromboplast
in
(..../..../..) ................(..../..../..) .............(..../..../.....)
Thời gian
thrombin
(TT)
(..../..../...) ................(..../..../..) .............(..../..../.....)
TT (%) (..../..../...) ………...(..../..../...) .............(..../..../.....)
Hemoglobin
(g/dl) (..../..../...) ................(..../..../..) .............(..../..../.....)
Hematocrit
(%) (..../..../...) ................(..../..../..) .............(..../..../.....)
8. Chế độ liều
STT Tên thuốc – hàm
lƣợng/ nồng độ
Liều dùng
cách dùng
Thời gian dùng
(ghi rõ ngày bắt đầu
ngày kết thúc)
Tổng
ngày
dùng
Ghi
chú
1 Dabigatran 110
mg
2 Dabigatran 75 mg
3 Rivaroxaban 10
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
mg
4 Rivaroxaban 15
mg
5 Rivaroxaban 20
mg
Ngày mổ: ………………..
Thời gian bắt đầu dùng chống đông ( ghi rõ): ………………….
Trƣớc mổ Sau mổ 1-4h Sau mổ 4-6 h
(Dừng trƣớc mổ…h) Sau mổ 6-10h Sau mổ trên 10h
9. Các thuốc dùng kèm:
STT Tên thuốc – hàm
lƣợng/ nồng độ
Liều dùng
cách dùng
Thời gian
dùng
Ghi chú
1
2
3
10. Vị trí của Dabigatran/Rivaroxaban trong phác đồ chống đông
Lựa chọn
banđầu
Lựa chọn thay thế
Lần 1 lần 2 lần 3
11. Chấm điểm thang CHA2DS2-VASc (đối với bệnh nhân rung nhĩ)
Yếu tố nguy cơ Thang Điểm Ghi chú
C Suy tim/ phân tầng tống máu ≤ 40% 1
H Tăng huyết áp 1
A2 Tuổi ≥ 75 2
D Đái tháo đƣờng 1
S2 Đột quị/ cơn thiếu máu não thoáng
qua/ thuyên tắc mạch hê thống
2
V Bệnh mạch máu (tiền sử nhồi máu
cơ tim/ bệnh động mạch ngoại vi/
mảng xơ vữa động mạch chủ
1
A Tuổi 65-74 1
Copyr
ight ©
Sch
ool o
f Med
icine
and
Pha
rmac
y, VN
U
Sc Giới nữ 1
TỔNG ĐIỂM (tối đa 9 điểm)
12. Chấm điểm thang HAS-BLED
Yếu tố nguy cơ Thang Điểm Ghi chú
H Tăng huyết áp 1
A Bất thƣờng chức năng gan/thận
(1 điểm cho mỗi yếu tố)
1 hoặc
2
S Đột quị 1
B Chảy máu 1
L INR dao dộng 1
E Tuổi > 65 1
D Dùng đồng thời thuốc tăng nguy
cơ chảy máu hoặc nghiện rƣợu (
1 điểm cho mỗi yếu tố
1 hoặc
2
TỔNG ĐIỂM (tối đa 9 điểm)
13. Theo dõi biến chứng có liên quan đến NOACs
Không biến chứng Chảy máu
khác
Biến chứng khác
(ghi rõ):
Chảy máu dƣới da Tắc mạch (
não, chi)
………………
………………
……
Chảy máu niêm mạc
mũi, miệng
Chảy máu tiêu hóa
14. Mức độ xuất huyết
Không
có
Nhẹ
Nặng Đe dọa tính
mạng
top related