copyright © school of medicine and pharmacy,...

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

UĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƢỢC

ĐỖ LẬP

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG

THUỐC KHÁNG ĐÔNG

ĐƢỜNG UỐNG THẾ HỆ MỚI TẠI

BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

HÀ NỘI - 2018

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƢỢC

ĐỖ LẬP

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG

THUỐC KHÁNG ĐÔNG

ĐƢỜNG UỐNG THẾ HỆ MỚI TẠI

BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

Khóa : QH.2013.Y

Giảng viên hƣớng dẫn: Ths. HOÀNG THỊ LAN ANH

PGS.TS. BÙI THANH TÙNG

HÀ NỘI - 2018

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ths.Hoàng Thị Lan Anh –

Khoa Dƣợc - Bệnh viện Xanh Pôn, PGS.TS.Bùi Thanh Tùng - Phó trƣởng

phòng Quản lý khoa học và hợp tác phát triển - Khoa Y Dƣợc, Đại học Quốc

gia Hà Nội là những ngƣời đã trực tiếp hƣớng dẫn và giúp đỡ em trong quá

trình học tập và làm khóa luận tốt nghiệp. Nhờ có sự giúp đỡ của thầy và cô

mà em đã hoàn thành và học hỏi đƣợc nhiều kiến thức mới từ việc làm khóa

luận này.

Em xin chân thành cảm ơn tới Ban chủ nhiệm Khoa, các thầy cô trong

Khoa Y Dƣợc đã tạo điều kiện và giúp đỡ em trong quá trình làm khóa luận.

Em cũng xin chân thành cảm ơn tới toàn bộ các bác sĩ, điều dƣỡng, cán

bộ nhân viên bệnh viện đa khoa Xanh Pôn đã giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi

nhất để em hoàn thành khóa luận này.

Cuối cùng con xin cảm ơn gia đình, ngƣời thân đã luôn động viên, giúp

đỡ con trong quá trình học tập và rèn luyện.

Hà Nội, tháng 5 năm 2018

Đỗ Lập

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADR Adverse Drug Reaction - Phản ứng có hại của thuốc

AVK Antivitamin K - Thuốc chống đông kháng Vitamin K

BN Bệnh nhân

Clcr Clearance Creatinin – Độ thanh thải Creatinin

DVT Deep Venous Thrombosis - Huyết khối tĩnh mạch sâu

INR International Normalized Ratio- Chỉ số bình thƣờng hóa quốc

tế

NOACS Novel anticoagulants - Thuốc kháng đông đƣờng uống thế hệ

mới

VTE Venous ThromboEmbolism –Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

XH Xuất huyết

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1

CHƢƠNG 1 - TỔNG QUAN ........................................................................... 2

1.1. Tổng quan quá trình đông máu ............................................................. 3

1.1.1. Định nghĩa ...................................................................................... 3

1.1.2. Khái quát về cơ chế đông máu ....................................................... 3

1.1.3. Các giai đoạn đông máu huyết tƣơng ............................................. 4

1.2. Tổng quan về quá trình tăng đông huyết khối ...................................... 5

1.2.1. Sinh bệnh học tăng đông máu ........................................................ 5

1.2.2. Bệnh sinh huyết khối ...................................................................... 7

1.3. Tổng quan về thuốc chống đông máu .................................................. 8

1.3.1. Định nghĩa ...................................................................................... 8

1.3.2. Thuốc chống đông kháng vitamin K .............................................. 9

1.3.3. Thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới ................................. 13

CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............. 20

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu .......................................................................... 20

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ....................................................................... 20

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................... 20

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ..................................................................... 20

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 20

2.2.2. Phƣơng pháp lấy mẫu ..................................................................... 20

2.2.3. Thu thập thông tin .......................................................................... 20

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

2.3. Nội dung nghiên cứu ........................................................................... 20

2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu................................... 20

2.3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS ................................. 20

2.3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS ............................... 21

2.4. Tiêu chuẩn đánh giá việc sử dụng NOACS .......................................... 21

2.4.1. Đánh giá tính hợp lý ....................................................................... 21

2.4.1.1. Chỉ định ....................................................................................... 21

2.5. Xử lý số liệu .......................................................................................... 23

CHƢƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 25

3.1. Đặc điểm bệnh nhân ............................................................................. 25

3.1.1. Tuổi, giới tính ................................................................................. 25

3.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa ................................................ 26

3.1.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán ....................................................... 26

3.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng ........................................ 27

3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS ....................................... 27

3.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống ......................................... 27

3.2.2. Chế độ liều dùng NOACS .............................................................. 28

3.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS ........................................................... 29

3.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp

háng/gối .................................................................................................... 30

3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS ..................................... 31

3.3.1. Nồng độ creatinin máu ................................................................... 31

3.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc ................................................................ 32

CHƢƠNG 4 - BÀN LUẬN ............................................................................. 35

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

4.1. Đặc điểm bệnh nhân ............................................................................. 35

4.1.1. Tuổi, giới tính ................................................................................. 35

4.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa ................................................ 36

4.1.3. Phân loại theo bệnh chẩn đoán ....................................................... 37

4.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng ........................................ 37

4.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS ....................................... 38

4.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống ......................................... 38

4.2.2. Chế độ liều dùng NOACS .............................................................. 38

4.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS ........................................................... 38


háng/gối. ................................................................................................... 39

4.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS ...................................... 40

4.3.1. Nồng độ creatinin máu ................................................................... 40

4.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc ................................................................ 40

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................................ 42

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Tình trạng tăng đông tiên phát .......................................................... 6

Bảng 1.2. Tình trạng tăng đông thứ phát .......................................................... 7

Bảng 1.3. Tƣơng tác của NOACS với các thuốc khác ................................... 16

Bảng 1.4. Những BN có lợi với điều trị thuốc kháng đông mới ..................... 18

Bảng 1.5. Những BN ít có lợi khi điều trị với thuốc kháng đông mới .......... 18

Bảng 2.1. Phân loại mức độ suy thận .............................................................. 21

Bảng 2.2. Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban theo khuyến cáo của nhà sản

xuất .................................................................................................................. 22

Bảng 2.3. Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban cho bệnh nhân suy thận .... 23

Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân ....................................................................... 25

Bảng 3.2. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng ........................................ 27

Bảng 3.3. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống ......................................... 27

Bảng 3.4. Chế độ liều dùng NOACS .............................................................. 28

Bảng 3.5. Đánh giá liều dùng bệnh nhân trong trƣờng hợp suy thận ............. 29

Bảng 3.6. Thời điểm dùng NOACS ................................................................ 30

Bảng 3.7. Nồng độ creatinin máu .................................................................. 32

Bảng 3.8. Kết quả giám sát tƣơng tác thuốc Dabigatran ................................ 32

Bảng 3.9. Kết quả giám sát tƣơng tác thuốc Rivaroxaban .............................. 32

Bảng 4.1. Thang điểm Well của các tiêu chuẩn lâm sàng .............................. 36

Bảng 4.2. Phẫu thuật thay khớp háng, khớp gối có làm tăng nguy cơ DVT .. 37

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Các giai đoạn của quá trình đông máu .............................................. 4

Hình 1.2. Cơ chế tác động của thuốc chống đông .......................................... 13

Hình 1.3. Tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin ..... 14

Hình 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi ......................................................... 26

Hình 3.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa điều trị ..................................... 26

Hình 3.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán ........................................................ 27

Hình 3.4. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống .......................................... 28

Hình 3.5. Thời điểm dùng thuốc sau phẫu thuật ............................................. 31

Hình 3.6. Tần suất gặp tƣơng tác thuốc .......................................................... 32

Hình 3.7. Tƣơng tác giữa Dabigatran với các thuốc ....................................... 33

Hình 3.8. Tƣơng tác của Rivaroxaban với các thuốc. ..................................... 34

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong một số năm gần đây thuốc chống đông máu đƣờng uống mới

(NOACS) đƣợc sử dụng rộng rãi tại Việt Nam nhƣ liệu pháp thay thể cho

kháng Vitamin K để để phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch.

Thực tế cho thấy việc điều trị bằng thuốc kháng vitamin K có nhiều hạn

chế gây khó khăn trong thực hành lâm sàng nhƣ: khó dự đoán đáp ứng, cửa sổ

điều trị hẹp, phải theo dõi và chỉnh liều thƣờng xuyên, tƣơng tác với nhiều

thuốc do cùng chuyển hóa qua P450 ở gan, và ảnh hƣởng của thức ăn lên hấp

thu thuốc, nên có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc, tỉ lệ xuất huyết (XH)

cao. Bên cạnh đó, thuốc có thời gian khởi phát và chấm dứt tác dụng chậm

nên lâu đạt hiệu quả điều trị và kéo dài xử trí khi quá liều. Trong thực tế lâm

sàng, chỉ có khoảng 25% BN có chỉ định là đƣợc dùng kháng vitamin K. Do

đó, các thuốc kháng đông đƣờng uống mới là cần thiết để có thể khắc phục

đƣợc những nhƣợc điểm của thuốc kháng vitamin K [1,4].

Các thuốc kháng đông đƣờng uống mới (NOACS) đã đƣợc chứng minh

hiệu quả trong điều trị bệnh tim mạch nhƣ: rung nhĩ, van tim cơ học, thuyên

tắc tĩnh mạch, huyết khối trong tim. Các NOACS bao gồm dabigatran,

rivaroxaban, apixapan, edoxaban…ngày càng đƣợc sử dụng rộng rãi nhằm

mục đích dự phòng và điều trị bệnh lý huyết khối gây tắc mạch trong các

bệnh nhƣ: rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi, hay các bệnh

van tim [14]. Tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, thuốc chống đông đƣờng

uống thế hệ mới đƣợc đƣa vào sử dụng với biệt dƣợc là Rivaroxaban và

Dabigatran với các hàm lƣợng tƣơng ứng là 10mg, 15mg, 20mg và 75mg,

110mg [8].

Các nghiên cứu về việc sử dụng nhóm thuốc này trong thực tế lâm sàng

tại Việt Nam chƣa nhiều, chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Khảo sát

hình sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới tại Bệnh viện đa khoa

Xanh Pôn” nhằm mục tiêu:

1. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới

trên các đối tƣợng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

2

Nghiên cứu nhằm cung cấp tƣ liệu về tình hình sử dụng thuốc chống

đông đƣờng uống thế hệ mới tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, từ đó rút ra các

ý kiến đóng góp để việc sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả hơn.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

3

CHƢƠNG 1 - TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan quá trình đông máu

1.1.1. Định nghĩa

Sự đông máu là một quá trình phức tạp và là một cơ chế quan trọng

trong quá trình cầm máu. Khi thành mạch máu bị tổn thƣơng, máu đƣợc cầm

nhờ chỗ tổn thƣơng đƣợc che phủ bởi cục máu đông chứa tiểu cầu và sợi

huyết. Rối loạn đông máu có thể làm tăng nguy cơ chảy máu và/hoặc tạo cục

máu đông và huyết tắc.

Cơ chế đông máu đƣợc bảo tồn khá chắc trong tiến hóa; ở lớp thú, hệ

thống đông máu bao gồm hai thành phần: tế bào (tiểu cầu) và protein (các yếu

tố đông máu).

Phản ứng đông máu đƣợc kích hoạt ngay sau chấn thƣơng làm tổn hại

đến nội mạc mạch máu. Tiểu cầu lập tức tạo nút chặn cầm máu tại vết thƣơng,

đây chính là quá trình cầm máu ban đầu. Quá trình cầm máu thứ phát diễn ra

đồng thời, các yếu tố đông máu trong huyết tƣơng đáp ứng trong một chuỗi

phản ứng để tạo các sợi huyết có vai trò củng cố nút chặn tiểu cầu [34].

1.1.2. Khái quát về cơ chế đông máu

Quá trình đông máu gồm các giai đoạn:

- Cầm máu nguyên phát

- Đông máu huyết tƣơng

- Tiêu cục máu đông

Cầm máu nguyên phát (cầm máu ban đầu), diễn ra ngay lập tức, có hai

yếu tố quan trọng là tiểu cầu (kết hợp thành nút chặn tiểu cầu) và thành mạch

(hiện tƣợng co mạch). Tiểu cầu kết dính vào nơi thành mạch bị tổn thƣơng

trực tiếp hay thông qua yếu tố von Willebrand.

Cầm máu thứ phát (đông máu huyết tƣơng) diễn ra chậm hơn (vài phút

tới giờ), dẫn tới việc hình thành cục máu đông. Sau khi ra khỏi lòng mạch 2 –

4 phút, máu bắt đầu đông lại. Đông máu nghĩa là chuyển máu từ thể lỏng sang

thể đặc nhờ chuyển fibrinogen hòa tan trong huyết tƣơng thành fibrin không

hòa tan dƣới xúc tác của thrombin. Các fibrin kết dính lại với nhau thành

mạng lƣới giam giữ các tế bào máu và huyết tƣơng tạo thành cục máu đông

[2,20].

https://vi.wikipedia.org/wiki/C%E1%BA%A7m_m%C3%A1u

https://vi.wikipedia.org/wiki/M%E1%BA%A1ch_m%C3%A1u

https://vi.wikipedia.org/wiki/M%C3%A1u

https://vi.wikipedia.org/wiki/Ti%E1%BB%83u_c%E1%BA%A7u

https://vi.wikipedia.org/w/index.php?title=S%E1%BB%A3i_huy%E1%BA%BFt&action=edit&redlink=1

https://vi.wikipedia.org/w/index.php?title=S%E1%BB%A3i_huy%E1%BA%BFt&action=edit&redlink=1

https://vi.wikipedia.org/w/index.php?title=Huy%E1%BA%BFt_t%E1%BA%AFc&action=edit&redlink=1

https://vi.wikipedia.org/wiki/Th%C3%BA

https://vi.wikipedia.org/wiki/T%E1%BA%BF_b%C3%A0o

https://vi.wikipedia.org/wiki/Protein

https://vi.wikipedia.org/w/index.php?title=N%E1%BB%99i_m%E1%BA%A1c&action=edit&redlink=1

https://vi.wikipedia.org/wiki/Ti%E1%BB%83u_c%E1%BA%A7u

https://vi.wikipedia.org/w/index.php?title=Y%E1%BA%BFu_t%E1%BB%91_%C4%91%C3%B4ng_m%C3%A1u&action=edit&redlink=1

https://vi.wikipedia.org/wiki/Huy%E1%BA%BFt_t%C6%B0%C6%A1ng

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

4

1.1.3. Các giai đoạn đông máu huyết tƣơng

Quá trình đông máu huyết tƣơng gồm 3 giai đoạn chính:

- Giai đoạn 1: Hình thành prothrombinase

- Giai đoạn 2: Hình thành thrombin

- Giai đoạn 3: Hình thành fibrin từ fibrinogen

Hình 1.1. Các giai đoạn của quá trình đông máu

Giai đoạn 1: Là giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (cũng đƣợc gọi là

giai đoạn thromboplastin hoạt động hoặc yếu tố chuyển prothrombin), là quá trình

phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh (nếu máu bị tổn

thƣơng) và ngoại sinh (nếu có chấn thƣơng của thành mạch hoặc các mô bị

tổn thƣơng).

Đông máu ngoại sinh: Khi mô bị tổn thƣơng, giải phóng thromboplastin

(yếu tố III) và phospholipid của mô. Hai yếu tố trên kết hợp với Ca2+

hoạt hóa

yếu tố VII. Yếu tố VII hoạt hóa kết hợp với Ca2+

hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

5

IX kết hợp với Ca2+

hoạt hóa yếu tố V. Yếu tố V hoạt hóa tạo thrombokinase

ngoại sinh.

Đông máu nội sinh (chất hoạt hóa ở máu), khi thành mạch bị tổn

thƣơng, các sợi collagen hoạt hóa yếu tố XII trong máu. Yếu tố XII hoạt hóa

IX. Yếu tố IX hoạt hóa VIII; phospholipid tiểu cầu hoạt hóa XI, yếu tố IX

hoạt hóa X. Yếu tố X hoạt hóa V. Yếu tố V hoạt hóa kết hợp với Ca2+

tạo

thrombokinase nội sinh.

Giai đoạn 2: Giai đoạn chuyển prothrombin (yếu tố II) thành thrombin.

Với sự có mặt ion Ca2+

, prothrombinkinase sẽ chuyển prothrombin

thành thrombin. Lúc đầu, sự chuyển prothrombin xảy ra rất chậm để tạo ra

một lƣợng thrombin cần thiết cho máu đông. Sau đó, thrombin sẽ làm tăng tốc

độ của quá trình tạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hóa yếu tố V và yếu tố

VIII. Yếu tố VIII hoạt hóa là thành phần của phức hợp enzyme hoạt hóa yếu

tố X. Yếu tố V hoạt hóa là thành phần của prothrombinase. Cả hai yếu tố trên

góp phần làm tăng quá trình chuyển prothrombin thành thrombin. Thrombin

cũng hoạt hóa yếu tố XIII để ổn định mạng lƣới fibrin.

Giai đoạn 3: Giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin

Dƣới tác dụng của thrombin, fibrinogen chuyển thành fibrin đơn phân.

Sau đó các fibrin tự trùng hợp tạo thành mạng lƣới fibrin không hòa tan.

Thrombin cũng hoạt hóa yếu tố VIII. Yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của

ion Ca2+

làm mạng lƣới fibrin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hóa trị

giữa các sợi fibrin [2,20].

1.2. Tổng quan về quá trình tăng đông huyết khối

1.2.1. Sinh bệnh học tăng đông máu

Tình trạng tăng đông máu xảy ra khi mất cân bằng giữa hệ thống hoạt

hóa và ức chế đông máu do tăng hoạt hóa đông máu hoặc do giảm ức chế

đông máu, tiêu sợi huyết dẫn đến cục máu đông lan rộng quá giới hạn cần

thiết, gây tắc nghẽn mạch. Tăng đông máu đƣợc chia thành hai nhóm: Tăng

đông tiên phát và tăng đông thứ phát [13,20]. Tình trạng tăng đông tiên

phát thƣờng gây nên bởi những bất thƣờng về số lƣợng hoặc chất lƣợng

các yếu tố tham gia vào quá trình ức chế đông máu. Hầu hết những bất

thƣờng này là do quá trình đột biến gen gây nên. Tình trạng tăng đông tiên

phát rất dễ gây huyết khối khi còn trẻ tuổi, tái phát nhiều lần. Bệnh nhân có

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

6

tình trạng tăng đông tiên phát sẽ dễ dàng bị huyết khối, huyết khối nặng lên

khi có một yếu tố gây nên tình trạng tăng đông mắc phải kết hợp nhƣ: có thai,

nhiễm trùng, bất động lâu.

Bảng 1.1. Tình trạng tăng đông tiên phát

STT Tình trạng

1 Thiếu hụt Antithrombin (AT) III

2 Thiếu hụt heparin cofactor II

3 Thiếu hụt protein C

4 Thiết hụt protein S

5 Bất thƣờng chức năng fibrinogen

6 Thiếu hụt yếu tố XII

7 Bất thƣờng chức năng plasminogen

8 Thiếu hụt chất hoạt hóa plasminogen

9 Tăng chất ức chế hoạt hóa plasminogen

Tăng đông thứ phát là tình trạng tăng đông gây nên bởi sự kết hợp

nhiều yếu tố mắc phải, có xu hƣớng hình thành huyết khối bởi những cơ chế

phức tạp và thƣờng là đa yếu tố nhƣ tiểu cầu, thành mạch, hoạt tính các yếu tố

đông máu, hệ thống tiêu sợi huyết. Đƣợc chia làm ba nhóm chính, dựa vào

nguyên nhân gây nên tình trạng tăng đông theo tam chứng Virchow gồm có:

- Bất thƣờng dòng chảy: Mọi tình trạng gây ứ trệ dòng chảy của máu nhƣ

bất động lâu ngày, chèn ép do khối u, shock…sự ứ trệ sẽ làm tăng nồng độ

tiểu cầu và các yếu tố đông máu.

- Bất thƣờng thành mạch: do sự hiện diện của một bề mặt bất thƣờng tiếp

xúc với máu do tổn thƣờng hoặc có vật liệu lạ nhƣ van tim nhân tạo.

- Tăng nồng độ hoặc mức độ hoạt hóa các yếu tố tham gia đông – cầm

máu.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

7

Bảng 1.2. Tình trạng tăng đông thứ phát

STT Tình trạng

1 Sau phẫu thuật

2 Tăng homocystein máu

3 Đa hồng cầu

4 Tăng độ nhớt máu

5 Xuất huyết giảm tiểu cầu tắc mạch

6 Các bề mặt nhân tạo (van tim nhân tạo)

7 Tăng tiểu cầu tiên phát hoặc rối loạn tăng sinh tủy khác

8 Tăng lipid máu

9 Đái tháo đƣờng

10 Giảm tiểu cầu do heparin

11 Bệnh ác tính

12 Mang thai

13 Sử dụng thuốc tránh thai

14 Chất kháng đông lupus (LA)

15 Tăng fibrinogen, yếu tố VII, yếu tố vonWillebrand

1.2.2. Bệnh sinh huyết khối

Huyết khối là một quá trình dẫn đến sự hình thành cục máu đông trong

cơ thể. Các yếu tố đóng vai trò xác định trong cơ chế bệnh sinh gồm:

- Yếu tố thành mạch: sự không toàn vẹn của lớp nội mô

Từ các thƣơng tổn có bản chất tự nhiên khác nhau (chấn thƣơng, viêm,

dị ứng, nhiễm độc, do nguyên nhân dinh dƣỡng), các thƣơng tổn nội mạc giải

phóng ra thromboplastin tổ chức. Dƣới tác động của 3 yếu tố huyết tƣơng:

yếu tố VII, yếu tố X, yếu tố V, thromboplastine tổ chức chuyển thành

prothrombinase (tức thromboplastine hoạt hóa). Các tiểu cầu sẽ cố định trên

các mép vết thƣơng để tạo thành cục huyết khối trắng (nút tiểu cầu), tiếp theo

là cục tắc có thành phần fibrin-máu hay huyết khối đỏ [13].

Do vậy, vết loét của lớp nội mạc động mạch do các mảng xơ vữa có thể

khởi phát một hệ thống hình thành cục máu đông ngoại sinh gây ra huyết khối

động mạch.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

8

- Yếu tố máu

Máu tăng đông có thể do tăng thời gian hình thành thromboplastine

ngoại sinh, do suy giảm cơ chế ức chế, nhất là antithrombine do rối loạn

fibrinogen. Đa hồng cầu, tăng tiểu cầu, rối loạn chuyển hóa lipid cũng là các

yếu tố thuận lợi cho sự hình thành huyết khối.

- Yếu tố huyết động

Tốc độ tuần hoàn chậm là một yếu tố chủ yếu trong sự hình thành huyết

khối tĩnh mạch [18].

Thực tế các yếu tố không gây tác động riêng rẽ mà chắc nó tƣơng tác ở

những mức độ khác nhau, các yếu tố thành mạch và tiểu cầu đóng vai trò chủ

yếu trong nguyên nhân của huyết khối động mạch, tốc độ tuần hoàn chậm và

rối loạn trong môi trƣờng tuần hoàn lại là nguyên nhân chủ yếu của huyết

khối tĩnh mạch.

Quá trình bảo vệ sinh lý chống lại huyết khối

- Prostaglandin (PGI2): đƣợc tổng hợp bởi thành mạch bình thƣờng,

chống lại hiện tƣợng kết dính tiểu cầu, nó phân tán các tiểu cầu đã kết dính

lại.

- Dòng chảy của máu tuần hoàn cuốn đi và làm phân tán các đám tiểu

cầu, nó hòa tan thrombine ở bề mặt huyết khối.

- Gan và hệ thống liên võng nội mạc, một mặt sản xuất ra các chất ức chế

tự nhiên (đặc biệt là antithrombin), mặt khác phá hủy và trung hòa các yếu tố

đông máu hoạt hóa.

- Sự tiêu thụ fibrin sinh lý làm hòa tan các mảnh fibrin [14].

1.3. Tổng quan về thuốc chống đông máu

1.3.1. Định nghĩa

Thuốc chống đông là thuốc giúp làm giảm quá trình hình thành các cục

máu đông (huyết khối) trong hệ tuần hoàn. Trong một số bệnh lý, cơ thể dễ

tạo ra các cục máu đông (huyết khối) không cần thiết. Các cục máu đông này

có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng tại chỗ và có thể di chuyển đến các phần

khác nhau của cơ thể, ví dụ di chuyển đến não có thể làm liệt nửa ngƣời, hôn

mê... Các thuốc chống đông đƣợc sử dụng để phòng ngừa sự hình thành của

các cục máu đông ở tim và trong các mạch máu, nhất là trong các trƣờng hợp:

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

9

tim to, suy tim nhiều; loạn nhịp hoàn toàn (rung nhĩ); có hiện tƣợng tăng đông

trong các buồng tim; suy tĩnh mạch hoặc huyết khối tĩnh mạch; đƣợc thay van

tim nhân tạo... [33]. Thuốc chống đông nhóm đối kháng vitamin K là một loại

thuốc chống đông đƣợc sử dụng nhiều nhất. Thuốc chỉ cần dùng một lần duy

nhất trong ngày nhƣng vẫn duy trì đƣợc tình trạng chống đông ổn định do

đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng uống và có thời gian bán hủy khá dài (khoảng 37

giờ). Hiện nay do một số tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin

K nhƣ xuất huyết não mà thuốc chống đông thế hệ mới đang đƣợc sử dụng

dần để thay thế [9,11].

1.3.2. Thuốc chống đông kháng vitamin K

Thuốc kháng vitamin K đã đƣợc tìm ra từ hơn 60 năm và đã đƣợc dùng

để điều trị chống đông từ hơn 40 năm nay [39]. Các thuốc kháng vitamin K là

những dẫn xuất coumarin gồm warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon và

ethylbiscoumacetat. Các thuốc kháng vitamin K ức chế enzym vitamin K-

epoxide-reductase và vitamin Kreductase, qua đó ức chế sự chuyển vitamin K

dạng oxy-hóa thành vitamin K dạng khử. Hậu quả của sự thiếu hụt vitamin K

dạng khử là suy giảm phản ứng carboxyl-hóa biến tiền yếu tố đông máu (chƣa

có hoạt tính) thành yếu tố đông máu có hoạt tính [21]. Nhƣ vậy, cơ chế tác

dụng của thuốc kháng vitamin K là ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của

các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (gồm yếu tố II, VII, IX và X).

1.3.2.1. Cơ chế

Các kháng vitamin K tác dụng cạnh tranh với vitamin K trong tế bào

gan mà các tế bào này tổng hợp nên các yếu tố đông máu của huyết tƣơng: II,

VII, IX, X. Vitamin K có khả năng tác động nhƣ một nhóm prosthetic của

enzym cần thiết cho sự tổng hợp này. Tác động của thuốc kéo theo sự thiếu

hụt dần dần của các yếu tố khác nhau và làm giảm nhiều nhất là tỷ lệ

prothrombin. Gan lúc này sẽ tổng hợp nên các protein không hoàn chỉnh gọi

là PIAVK (protein induced by vitamin K absence or antagonists). Đặc điểm

của các protein này không có một số lƣợng lớn các vị trí của acid carboxy-

glutamine cần thiết để gắn calci [21,48].

Vì có khả năng làm giảm tỷ lệ thrombin và làm chậm sự hình thành

thrombine, tạo thuận lợi cho tác dụng antithrombine sinh lý nên các AVK có

tác dụng phòng ngừa sự hình thành huyết khối.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

10

Hiệu quả điều trị không có ngay tức thì. Để tác động trên tỷ lệ

prothrombine thời gian cần thiết là 5 ngày, 36 giờ đối với yếu tố X, 24h đối

với yếu tố IX, 4 giờ đối với yếu tố VII. Điều trị lâu dài là cần thiết để có đƣợc

một sự giảm đông ổn định [10].

Tác dụng của các AVK không những bị ảnh hƣởng bởi các yếu tố đông

máu khác (yếu tố V, VII, tiểu cầu, antithrombine huyết tƣơng) mà còn chịu

ảnh hƣởng của những yếu tố tham gia vào sự chuyển hóa protein: tác dụng

chống đông đƣợc tăng cƣờng khi gan giảm tổng hợp protein trong trƣờng hợp

suy gan, suy kiệt nặng hoặc trong trƣờng hợp tăng cƣờng chuyển hóa protein

(cƣờng giáp, nhiễm trùng, điều trị bằng corticoid).

1.3.2.2. Dƣợc động học

Các AVK đƣợc hấp thu nhanh chóng trong đƣờng tiêu hóa (dƣới 24h

nếu nhƣ không có các rối loạn tiêu hóa) [48]. Nó đƣợc vận chuyển bởi

albumin huyết tƣơng và sẽ cố định chủ yếu trong gan. Thuốc đƣợc đào thải

theo mật dƣới dạng các chất chuyển hóa không hoạt động, tái hấp thu theo

chu trình ruột gan và bài tiết theo đƣờng thận [43].

Tác dụng chống đông thay đổi tùy thuộc từng cá thể và thay đổi ngay

trên cùng một cá thể. Chuyển hóa AVK có thể bị ảnh hƣởng bởi nhiều yếu tố:

thức ăn có nhiều hay ít vitamin K, có uống rƣợu hay không, tình trạng hấp thu

ở ruột, các thuốc: salycylat (nhất là aspirin), noramidopyrine, phenylbutazone

và các dẫn xuất của nó, clofibrate, probenecide, các sulfamid và kháng sinh có

phổ rộng, cimetidine, thyroxin, các thuốc chống động kinh dẫn xuất của

hydantonin, quinine, quinidine, tolbutamid, allopurinol, amiodarone,

cephalosporin… làm tăng cƣờng tác dụng của AVK. Ngƣợc lại các

bacbiturate, meprobamate, ethinyl oetradiol, rifampicine, thuốc lợi tiểu,

digitalis các kháng giáp tổng hợp làm giảm tác dụng của AVK. Suy thận làm

tăng cƣờng tác dụng của AVK, đặc biệt là sintrom [3,21].

Các AVK qua đƣợc hàng rào nhau thai và sữa mẹ. Thuốc chống chỉ

định trong 3 tháng đầu và 3 tháng cuối của thời kỳ mang thai và trong giai

đoạn nuôi con bằng sữa mẹ [3].

1.3.2.3. Chỉ định

Điều trị bệnh

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

11

Điều trị bệnh chủ yếu dành cho các trƣờng hợp huyết khối sắp xảy ra

hay huyết khối vừa mới hình thành: viêm tắc tĩnh mạch, nhồi máu phổi, tắc

các động mạch ngoại biên có đƣờng kính nhỏ, đợt huyết khối mới của bệnh

động mạch chi dƣới, huyết khối mạch vành, tắc mạch não mà cơ chế của tai

biến mạch rõ ràng [2].

Điều trị phòng ngừa

Dự phòng đột quỵ do huyết khối ở tất cả các bệnh nhân rung nhĩ, trừ

trƣờng hợp rung nhĩ đơn độc có nguy cơ đột quỵ thấp hoặc chống chỉ định với

các AVK. Nếu bệnh nhân chỉ có một trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D

thì có thể chọn lựa giữa aspirin 75–325 mg/ngày hoặc thuốc kháng vitamin K

(INR = 2–3). Còn nếu bệnh nhân có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ (trong số

các yếu tố nguy cơ C, H, A, D) hoặc có tiền sử đột quỵ/cơn thiếu máu não

thoáng qua (S2) thì nên dùng thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3) [5,9].

Điều trị chống đông dài ngày bằng kháng vitamin K phải đƣợc tiến

hành một cách hệ thống:

- Trong những trƣờng hợp van tim nhân tạo (3 tháng đối với van sinh

học, cả đời đối với van cơ học); nguy cơ huyết khối là 40% trong trƣờng hợp

không điều trị chống đông, 5% trong trƣờng hợp mặc dù đã đƣợc chống đông

một cách hiệu quả [4,9].

- Trong các bệnh van tim nhất là van 2 lá có biến chứng loạn nhịp tim

hay suy tim [9].

- Trong bệnh lý cơ tim nguyên phát có tim to hoặc suy tim

- Trong rung nhĩ kịch phát hay rung nhĩ mạn tính khi có những yếu tố

nguy cơ về huyết khối phối hợp (tiền sử tai biến mạch não, bệnh lý mạch

vành, suy tim, tiểu đƣờng, tăng huyết áp, bệnh van tim, cƣờng giáp). INR nằm

trong khoảng 2-3 [5].

1.3.2.4. Chống chỉ định

- Cơ địa chảy máu (chảy máu tiêu hóa, suy gan nặng, bệnh máu)

- Loét đƣờng tiêu hóa tiến triển

- Tăng huyết áp nặng với các tổn thƣơng quan trọng ở đáy mắt

- Viêm màng ngoài tim cấp

- Phình tách thành động mạch chủ

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

12

- Xơ vữa động mạch não tiến triển, nhất là khi trong tiền sử có tai biến

mạch não

- Suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 20 ml/phút)

- Giãn tĩnh mạch thực quản

- Phối hợp với các thuốc aspirin liều cao, thuốc chống viêm không

steroid có nhân pyrazol, miconazol dùng đƣờng toàn thân, âm đạo,

phenylbutazon, chloramphenicol [2,3].

1.3.2.5. Tác dụng phụ

Chảy máu là tác dụng phụ hay gặp nhất (ADR > 1/100) có thể xảy ra

trên nhiều nơi của cơ thể: hệ thần kinh trung ƣơng, các chi, phủ tạng, trong ổ

bụng, nhãn cầu [3].

Các yếu tố dự đoán mức độ xuất huyết [21,43,47]:

- Vấn đề điều trị: là yếu tố quan trọng nhất ảnh hƣởng đến nguy cơ chảy

máu. INR>5 đƣợc báo cáo là có nguy cơ chảy máu do thừa thuốc chống đông

[3].

- Các đặc điểm khác của bệnh nhân bao gồm: tiền sử chảy máu (đặc biệt

là xuất huyết tiêu hóa), tiền sử đột quỵ, hoặc các bệnh nặng mắc kèm khác

nhƣ suy thận nặng, thiếu máu, ung thƣ hoặc tăng huyết áp.

Đôi khi biểu hiện bằng một hội chứng chảy máu nặng. Trƣờng hợp này

gặp nhiều trong điều trị bằng AVK. Các dấu hiệu lâm sàng thƣờng bao gồm

chảy máu nội tạng kết hợp với chảy máu mũi, các nốt chảy máu và tụ máu

khắp nơi.

Cũng có thể chảy máu chỉ khu trú nhƣng không kém phần nguy hiểm:

- Chảy máu não-màng não

- Chảy máu tiêu hóa, tiết niệu, chảy máu trong ổ bụng

- Chảy máu bao hoạt dịch, chảy máu trong cơ, tụ máu quanh thận, tụ

máu trong ruột gây hội chúng tắc hay bán tắc ruột.

- Chảy máu nhãn cầu, mê đạo [7,8].

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

13

1.3.3. Thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới

1.3.3.1. Cơ chế tác động của thuốc

Trên dòng thác đông máu, yếu tố Xa là nơi gặp gỡ của 2 con đƣờng

đông máu nội sinh và ngoại sinh, và yếu tố IIa là khâu cuối cùng của tiến trình

này. Vì vậy, các thuốc NOACS hiện tại có 2 đích nhắm trên dòng thác này

với chỉ ức chế một khâu quan trọng nhất trong quá trình đông máu là Xa

(rivaroxaban, apixaban) hoặc IIa (dabigatran) (hình 1.2). Điều này khác hẳn

với AVK (warfarin, acenocumarol) ức chế nhiều khâu trong quá trình đông

máu do nó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K

[35,38].

Hình 1.2. Cơ chế tác động của thuốc

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

14

1.3.3.2. Dƣợc lực học

Đặc điểm chung của các thuống kháng đông đƣờng uống mới là có hiệu

quả chống huyết khối tƣơng đƣơng kháng vitamin K, nguy cơ chảy máu (đặc

biệt XH nội sọ) thấp hơn, ít tác dụng phụ khác hơn, dùng đƣờng uống liều cố

định 1-2 lần/ngày, không tƣơng tác với thức ăn hoặc thuốc khác, cửa sổ điều

trị rộng với liều chuẩn, hiệu quả chống đông ổn định không cần theo dõi

thƣờng xuyên, BN chấp nhận tốt và dung nạp khi dùng dài hạn. Nhƣợc điểm

chung của nhóm là chƣa có thuốc đối kháng (antidote) nên khi có biến chứng

chảy máu chỉ có thể điều trị triệu chứng. Hình 1.3 giới thiệu tóm tắt cơ chế và

đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin [5-8].

Hình 1.3. Tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin

Dabigatran etexilate:

Dabigatran etexilate là peptid trong lƣợng phân tử thấp gắn trực tiếp và

đảo ngƣợc đƣợc tại vị trí catalytic của thrombin, là tiền chất của Dabigatran.

Thuốc có sinh khả dụng 6,5%, bắt đầu tác dụng 0,5-2h sau khi uống, đào thải

chủ yếu qua thận với thời gian bán hủy 12-17h [21]. Dabigatran có những ƣu

điểm sau so với thuốc kháng vitamin K: khởi phát tác dụng sớm (0,5-2 giờ)

sau khi uống, không tƣơng tác với thức ăn, không chuyển hóa bởi hệ CYP450

ở gan (do đó nguy cơ tƣơng tác thuốc đƣợc giảm thiểu), dùng với liều cố định

mà không cần phải theo dõi xét nghiệm đông máu [29]. Thận trọng khi dùng

cho BN có Clcr 15-30 ml/ph, và không dùng cho BN có Clcr <15 ml/ph. Hiện

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

15

chƣa có nghiên cứu trên thai kỳ và phụ nữ cho con bú nên không dùng cho

các đối tƣợng này [1,4].

Thuốc đã đƣợc chỉ định để dự phòng thuyên tắc tĩnh mạch (VTE) ở BN

sau phẫu thuật khớp háng và khớp gối, điều trị VTE và dự phòng thuyên tắc

mạch máu não ở BN rung nhĩ không do bệnh van tim [25].

Độ an toàn và hiệu quả của dabigatran uống lần đầu tiên đƣợc đánh giá

trong các nghiên cứu pha II theo liều với 2300 BN thay khớp háng và gối

[32]. Liều thuốc sử dụng thay đổi từ 12,5mg tới 300mg 2 lần/ngày, hay

150mg và 300mg 1lần/ngày. Thuốc đã đƣợc chứng minh an toàn ở liều thay

đổi từ 12,5mg tới 300mg. Cũng có các nghiên cứu so sánh hiệu quả và độ an

toàn của thuốc từ liều 50-150mg 2 lần/ngày, hoặc 225mg và 300mg 1

lần/ngày với enoxaparin 40mg 1 lần/ngày tiêm dƣới da ở BN tạo hình khớp

gối. Tiêu chí tiên phát là tỉ lệ VTE đƣợc xác định hoặc bằng chụp tĩnh mạch

hay BN có triệu chứng. Kết quả cho thấy BN với các liều dabigatran cao hơn

có tỉ lệ biến cố huyết khối thấp hơn (p thay đổi từ 0,04 tới 0,0001) so với

enoxaparin. Biến cố chảy máu nặng thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm

dùng dabigatran liều thấp hơn (50mg/ngày) so với enoxaparin nhƣng cao hơn

ở nhóm BN dùng thuốc liều cao hơn (300mg/ngày) [2].Độ an toàn và hiệu

quả của dabigatran uống cũng đƣợc đánh giá trong các nghiên cứu pha III ở

BN thay khớp háng và khớp gối.

Sử dụng dabigatran trên lâm sàng: Khi dùng dabigatran nên nuốt trọn

viên cùng bữa ăn, không nên mở viên nang hoặc nhai. Nên uống nhiều nƣớc

nếu đƣợc, không nằm trong 30 phút sau khi uống thuốc để giảm tác dụng phụ

trên đƣờng tiêu hóa.

Chống chỉ định sử dụng dabigatran ở BN đang dùng toàn thân các

thuốc ketoconazole, itraconazole, tacrolimus, và cyclosporine.

Rivaroxaban

Rivaroxaban là một thuốc kháng đông uống ức chế yếu tố Xa đầu tiên.

Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế trực tiếp yếu tố Xa, một mắt xích quan

trọng của dòng thác đông máu trong việc hình thành huyết khối. Rivaroxaban

tác dụng chọn lọc với yếu tố Xa ở cơ thể ngƣời và ức chế Xa phụ thuộc nồng

độ. Đây là một dẫn xuất của Oxazolidone, có thể ức chế Xa tự do và hoặc Xa

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

16

đã gắn với prothrombinase [30]. Việc ức chế này làm phá vỡ con đƣờng đông

máu nội sinh và ngoại sinh của dòng thác đông máu, từ đó ngăn chặn việc

hình thành thrombin và huyết khối. Thuốc đƣợc chuyển hóa ở gan và bài tiết

trong nƣớc tiểu. Các đặc điểm dƣợc động học có lợi của thuốc là: khởi phát

tác dụng nhanh (đạt nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng 2,5-4 giờ sau khi uống),

sinh khả dụng (>80%), có thể tiên đoán đƣợc liều lƣợng, đáp ứng, không

tƣơng tác nhiều với thức ăn hoặc các thuốc khác và không cần theo dõi chức

năng đông máu khi dùng thuốc. Tƣơng tự nhƣ dabigatran, sử dụng thận trọng

ở BN có có Clcr 15-30 ml/ph, và không dùng cho BN có Clcr < 15 ml/ph

[1,4].

1.3.3.3. Tƣơng tác của NOACS với các thuốc khác

Bảng 1.3. Tương tác của NOACS với các thuốc khác [6,23,40].

Dabigatran Rivaroxaban

Atorvastatin P-gp/CYP3A4 +18% Không ảnh hƣởng

Digoxin P-gp Không ảnh hƣởng Không ảnh hƣởng

Verapamil P-gp/CYP3A4 +12–180% Tƣơng tác mức độ

nhẹ

Diltiazem P-gp/CYP3A4 Không ảnh hƣởng Tƣơng tác mức độ

nhẹ

Quinidine P-gp +50% +50%

Amiodarone P-gp +12–60% Tƣơng tác mức độ

nhẹ

Dronedarone P-gp/CYP3A4 +70–100% Chƣa có dữ liệu

Ketoconazole

Itraconazole

Voriconazole

Posaconazole

P-gp và BCRP/

CYP3A4

+140–150% Làm tăng nồng độ

thuốc tới +160%

Fluconazole CYP3A4 Chƣa có dữ liệu +42%

Cyclosporin

Tacrolimus

P-gp Chƣa có dữ liệu +50%

Clarithromycin P-gp/CYP3A4 +15–20% +30–54%

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

17

Erythromycin

HIV protease

inhibitors

P-gp và BCRP/

CYP3A4

Chƣa có dữ liệu Làm tăng nồng độ

thuốc tới +153%

Rifampicin

Carbamezepine

Phenytoin

Phenobarbital

P-gp và BCRP/

CYP3A4/CYP

2J2

-66% Làm tăng nồng độ

thuốc tới 50%

Antacids Hấp thu qua

đƣờng tiêu hóa

-12-30% Không ảnh hƣởng


Các thuốc kháng đông đƣờng uống mới chứng tỏ thuận tiện hơn rất

nhiều so với warfarin. Có thể dự đoán đƣợc hiệu quả dƣợc động học, ở liều

chuẩn của các nghiên cứu thuốc có hiệu quả tốt và rất an toàn, cũng nhƣ

không cần phải theo dõi kháng đông và chỉnh liều thuốc thƣờng xuyên. Tất cả

các thuốc đều có khởi phát tác dụng nhanh và thời gian bán hủy tƣơng đối

ngắn.

- Chỉ định trong rung nhĩ không do bệnh van tim để phòng ngừa đột quỵ

[22,26].

+ Dabigatran: 150mg -2 lần/ngày or 110mg -2 lần/ngày cho BN >75 tuổi và

BN có Clcr 30-49ml/ph. 75mg-2lần/ngày cho bệnh nhân có Clcr 15-29ml/ph.

+ Rivaroxaban: 20mg/ngày cho ngƣời chức năng thận bình thƣờng,

15mg/ngày cho bệnh nhân có Clcr 30-50ml/ph.

- Dự phòng DVT ở BN phẫu thuật thay khớp [28]

BN thay khớp gối:

+ Dabigatran :110mg hoặc 150mg - 2 lần/ ngày x 14 ngày

+ Rivaroxaban: 10mg,1viên/ngày x14 ngày.

BN thay khớp háng:

+ Dabigatran : 110mg hoặc 150mg - 2 lần/ ngày x 35 ngày

+ Rivaroxaban 10mg,1 viên/ngày x 35 ngày.

* Lựa chọn BN chỉ định thuốc kháng đông đƣờng uống mới:

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

18

Do thuốc có một số hạn chế nhƣ: chƣa có antidote, chƣa có xét nghiệm

đơn giản, phổ biến đánh giá hiệu quả cũng nhƣ tình trạng quá liều thuốc, khó

khăn khi phải mổ cấp cứu khẩn, giá cao và nhiều vấn đề chƣa đƣợc nghiên

cứu (rung nhĩ bệnh van tim, rung nhĩ sau shock điện, suy thận nặng…) nên

cần lựa chọn những BN thích hợp nhất cho việc sử dụng các thuốc mới này.

Lựa chọn BN dùng và không nên dùng nêu ở bảng 1.4 và 1.5 [33].

Bảng 1.4. Những BN có lợi với điều trị thuốc kháng đông mới [33].

- Những BN với thời gian để đạt nồng độ thuốc điều trị (time in

therapeutic range) kéo dài và kiểm soát INR kém do:

Chuyển hóa của thuốc kháng đông (liên quan đến gene)

Không có khả năng theo dõi

- BN với nguy cơ chảy máu tiêu hóa thấp và không có suy thận nặng.

- BN vẫn bị đột quỵ thiếu máu dù đang dùng kháng vitamin K đã đạt

ngƣỡng điều trị.

- BN từ chối điều trị kháng vitamin K.

- Những BN phải dùng thuốc tƣơng tác với kháng vitamin K.

Bảng 1.5. Những BN ít có lợi khi điều trị với thuốc kháng đông mới [33].

- BN nặng, đặc biệt những BN cần thiết điều trị nhiều thuốc và có

nhiều bệnh kết hợp.

- BN với chức nănng thận suy giảm đáng kể (độ IV-V). Thuốc chỉ có

lợi nhất khi suy chức năng thận ≤ độ III.

- BN với tiền sử xuất huyết tiêu hóa

- BN nguy cơ cao tiến triển suy thận sau này

- BN có bệnh mạch vành cần can thiệp đặt stent (vì hiện chƣa có dữ

liệu cho phép phối hợp thuốc với các thuốc chống tiểu cầu)

- Những BN với thời gian để đạt nồng độ thuốc điều trị (time in

therapeutic range) kéo dài do không tuân trị.

1.3.3.5. Chống chỉ định và thận trọng

Chống chỉ định:

- Quá mẫn với các thành phần của thuốc

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

19

- Chảy máu bệnh lý đang tiến triển

- Suy gan thận nặng

Thận trọng khi dùng:

- Cho ngƣời có Clcr 15-30 ml/ph; không dùng cho ngƣời có Clcr < 15

ml/ph.

- Phụ nữ có thai và cho con bú không nên dùng vì chƣa có nghiên cứu.

1.3.3.6. Tác dụng phụ cần lƣu ý

Tác dụng phụ đáng ngại nhất là chảy máu dù so với các thuốc kháng

đông hiện hành NOACS an toàn hơn. Tỉ lệ chảy máu quan trọng là <6%, hầu

hết là xuất huyết tiêu hóa. Có thể có chảy máu sau thủ thuật, vết mổ và chảy

máu nhỏ.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

20

CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu

Đối tƣợng nghiên cứu bao gồm tất cả các bệnh án có chỉ định NOACS

tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn từ tháng 5/2016 đến 4/2017. Tất cả các bệnh

án này đƣợc lấy theo trình tự thời gian.

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn

- Hình thức điều trị nội trú

2.1.2. Tiêu chuẩn loại tr

- Các bệnh nhân đang có bệnh nặng, hoặc đang phải điều trị nhiều thuốc

ảnh hƣởng tới kết quả đông máu.

- Bệnh nhân bỏ dở điều trị.

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Mô tả, hồi cứu.

2.2.2. Phƣơng pháp lấy mẫu

Căn cứ vào danh sách bệnh nhân của khoa và bệnh án nằm viện của các

bệnh nhân, lấy mẫu theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ nói trên.

2.2.3. Thu thập thông tin

Thu thập thông tin dựa trên bệnh án của bệnh nhân theo phiếu thu thập

số liệu có sẵn (phụ lục).

2.3. Nội dung nghiên cứu

2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Tỷ lệ bệnh nhân phân theo nhóm tuổi, giới tính

Phân loại sử dụng thuốc theo khoa

Phân loại bệnh nhân theo chẩn đoán

Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng

2.3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS

Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống

Liều dùng NOACS

Đánh giá liều dùng NOACS

Theo công thức của Cockroft và Gault để tính hệ số thanh thải

creatinin, phân loại mức độ tổn thƣơng dựa vào hệ số thanh thải creatinin [1]:

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

21

Clcr = [(140-tuổi) x cân nặng (kg)] / [0.815 x creatinin máu (µmol/l)]

Nếu là nữ thì lấy trị số trên x 0.85

Bảng 2.1. Phân loại mức độ suy thận

Mức độ suy thận Mức lọc cầu

thận(mL/phút)

Creatinin

máu(µmol/L)

Creatinin

máu(µmol/L

Độ I 60 – 41 < 130 1,5

Độ II 40 – 21 130 – 299 1,5 – 3,4

Độ IIIa 20 -11 300 – 499 3,5 – 5,9

Độ IIIb 10 – 5 500 – 900 6,0 – 10,0

Độ IV < 5 > 900 >10,0

Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp

háng/gối

+ Chảy máu nặng: khi bệnh nhân gặp một trong những tiêu chí sau:

- Chảy máu gây tử vong

- Chảy máu có triệu chứng tại một trong những vị trí sau: nội sọ, kết

mạc, sau phúc mạc, ngoài màng tim

- Chảy máu toàn phần hay hồng cầu giảm

- Chảy máu nhẹ: những chảy máu không yêu cầu kiểm tra hay nhập viện

(chảy máu cam hoặc chảy máu chân răng)

+ Các tƣơng tác bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc: Căn cứ vào tài liệu

“Tƣơng tác thuốc và chú ý khi chỉ định”, để phân loại các tƣơng tác thuốc

theo từng mức độ. Hiệu quả điều trị chống đông của các bệnh nhân trong

nghiên cứu đƣợc đánh giá theo tiêu chí thời gian đến biến cố đầu tiên.

2.3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS

Nồng độ creatinin máu

Giám sát tƣơng tác thuốc

2.4. Tiêu chuẩn đánh giá việc sử dụng NOACS

2.4.1. Đánh giá tính hợp lý


Chúng tôi tiến hành so sánh sự phù hợp giữa chỉ định của bác sỹ và chỉ

định theo khuyến cáo của nhà sản xuất:

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

22

Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ở

những bệnh nhân ngƣời trƣởng thành trải qua phẫu thuật chƣơng trình thay

thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối.

2.4.1.2. Liều dùng

Chúng tôi tiến hành so sánh siữa liều dùng của bệnh nhân và liều dùng

theo khuyến cáo của nhà sản xuất:

ảng Error! No text of specified style in document..2. Liều dùng Dabidatran

và Rivaroxaban theo khuyến cáo của nhà sản xuất

Liều dùng Dabigatran Rivaroxaban

Rung nhĩ không bệnh

van tim

150mg 2 lần/ngày 20mg 1 lần/ngày

Phòng ngừa

TTHKTMsau phẫu thuật

thay thế khớp gối

Sau phẫu thuật 1-4h:

110mg/lần/ngày sau đó

220mg 1 lần/ngày trong

10 ngày

Sau phẫu thuật 6-10h

10mg 1 lần/ngày trong 2

tuần

Phòng ngừa

TTHKTMsau phẫu thuật

thay thế khớp háng

Sau phẫu thuật 1-4h:

110mg/lần/ngày sau đó

220mg 1 lần/ngày trong

28-35 ngày

Sau phẫu thuật 6-10h

10mg 1 lần/ngày trong 5

tuần

Điều trị huyết khối tĩnh

mạch sâu/thuyên tắc

phổi

150mg 2 lần/ngày 15mg 2 lần/ngày trong

21 ngày, sau đó 20mg 1

lần/ngày

Đối với bệnh nhân suy thận có hệ số thanh thải Creatinin có hệ số thanh

thải > 50 mL/phút không phải chỉnh liều; Creatinin 30 – 50 mL/phút liều

đƣợc điều chỉnh nhƣ sau:

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

23

ảng Error! No text of specified style in document..3. Liều dùng Dabidatran

và Rivaroxaban cho bệnh nhân suy thận

Liều dùng Dabigatran Rivaroxaban

Rung nhĩ không bệnh

van tim

Không cần điều chỉnh

liều

15mg 1 lần/ngày

Phòng ngừa TTHKTM

sau phẫu thuật thay thế

khớp gối

150mg/lần/ngày Không cần điều chỉnh

liều

Phòng ngừa TTHKTM

sau phẫu thuật thay thế

khớp háng

150mg/lần/ngày Không cần điều chỉnh

liều

Điều trị huyết khối tĩnh

mạch sâu/thuyên tắc

phổi

150mg /lần/ngày Không cần điều chỉnh

liều

2.4.1.3. Cách dùng thuốc

Cách dùng đƣợc đánh giá là phù hợp nếu tuân thủ đúng khuyến cáo của nhà

sản xuất về:

- Cách dùng thuốc

- Thời điểm bắt đầu uống thuốc

- Thời điểm tạm ngƣng thuốc trong phẫu thuật

- Thời điểm tiếp tục dùng thuốc lại sau khi đạt đƣợc cầm máu hoàn toàn

2.4.2. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng thuốc

2.4.2.1. Theo dõi tƣơng tác thuốc

Căn cứ vào tài liệu “Tƣơng tác thuốc và chú ý khi chỉ định”, để phân loại

các tƣơng tác thuốc theo từng mức độ.

2.5. Xử lý số liệu

Đối với các biến liên tục nhƣ: tuổi, cân nặng, nồng độ creatinin máu, liều

dùng.. . đƣợc biểu thị dƣới dạng số trung bình và độ lệch chuẩn ( )

hoặc số trung vị và khoảng tin cậy 95%.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

24

Dùng test Kolmogorov-Smirnoff (N >50) hoặc Shapiro-Wilk (N ≤ 50)

để kiểm định sự phân bố chuẩn của các biến. Đối với các biến không tuân

theo qui luật phân bố chuẩn, sử dụng phƣơng pháp căn bậc 2, logarit để hoán

chuyển dữ liệu. Các biến không thể hoán chuyển đƣợc mô tả bằng số trung vị

và khoảng tin cậy 95% (sử dụng phƣơng pháp Boostrap với độ mô phỏng

1000 lần).

Để so sánh 2 tỉ lệ, dùng test 2,

nếu có >20% số biến có tần số lý thuyết <

5 thì dùng test Fisher chính xác (Fisher’s Exact test) để kiểm định. Sự khác

biệt đƣợc coi là có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

Sử dụng phần mềm Excel 2010, SPSS 20.0 để xử lý thống kê.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

25

CHƢƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Qua nghiên cứu bệnh án của 179 bệnh nhân có sử dụng Dabigatran và

Rivaroxaban từ tháng 5/2016 – 4/2017 tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn,

chúng tôi thu đƣợc những kết quả sau:

3.1. Đặc điểm bệnh nhân

3.1.1. Tuổi, giới tính

Các thông tin về tuổi, giới tính của bệnh nhân đƣợc tổng hợp tại bảng

3.1.

Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân

Phân loại độ

tuổi BN

Số lƣợng Tỉ lệ %

Nam Nữ Tổng Nam Nữ Tổng

< 65 tuổi 55 23 78 64,7 24,4 43,6

65-74 tuổi 11 21 32 12,9 22,3 17,9

≥ 75 tuổi 19 50 69 22,3 53,1 38,5

Tổng 85 94 179 47,5 52,5 100,0

Thông tin về đặc điểm bệnh nhân theo tuổi đƣợc tổng hợp ở hình 3.1.

Số bệnh nhân nữ chiếm tỉ lệ (52,5%) nhiều hơn nam (47,5%), chủ yếu là bệnh

nhân ≥ 65 tuổi (56,4%) trong đó bệnh nhân ≥ 75 tuổi chiếm 38,5%. Bệnh

nhân < 65 tuổi chủ yếu là bệnh nhân nam (55 bệnh nhân) trong khi ≥ 75 tuổi

chủ yếu là bệnh nhân nữ ( 50 bệnh nhân).

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

26

Hình 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi

3.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa

Thông tin về khoa của bệnh nhân đƣợc tổng hợp ở hình 3.2

Hình 3.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa điều trị

Số bệnh nhân nằm ở khoa Xƣơng chiếm tỉ lệ cao nhất (72,07 %), sau

đó là nhóm bệnh nhân nằm ở khoa Hồi Sức Nội (16,76%), tiếp đó là nhóm

bệnh nhân nhiễm ở khoa Nội Tim Mạch (3,91%) và khoa Nội 1 ( 3,35%).

3.1.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán

Thông tin về mô hình bệnh tật của bệnh nhân đƣợc lấy từ chẩn đoán

bệnh ghi trong bệnh án, đƣợc tổng hợp ở hình 3.3.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

27

Hình 3.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán

Bệnh nhân thay khớp háng chiếm tỷ lệ cao nhất (59%), tiếp theo là

bệnh nhân thay khớp gối (11%), bệnh lý rung nhĩ (6%), các bệnh lý khác

chiếm tỷ lệ 24%.

3.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng

Thông tin về NOACS bệnh nhân sử dụng đƣợc trình bày ở bảng 3.2

Bảng 3.2. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng

Biệt dƣợc /Hoạt chất Số bệnh nhân Tỷ lệ %

Rivaroxaban 143 79,9

Dabigatran (Dabigatran) 33 18,4

Cả hai thuốc 3 1,7

Tổng 179 100

Trong 179 bệnh nhân thì có 143 bệnh nhân đƣợc chỉ định dùng

Rivaroxaban chiếm tỷ lệ 79,9%, 33 bệnh nhân chỉ định sử dụng Dabigatran

chiếm tỷ lệ 18,4%, 3 bệnh nhân có sử dụng cả 2 thuốc trong đợt điều trị.

3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS

3.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống

Chỉ định dùng NOACS phù hợp hay không phù hợp căn cứ hƣớng dẫn

của nhà sản xuất đƣợc mô tả ở bảng 3.3.

Bảng 3.3. Chỉ định dùng kháng đông đường uống

KHOA Chỉ định

phù hợp Tỉ lệ %

Chỉ định không

phù hợp Tỉ lệ % Tổng

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

28

Xƣơng 125 96,90 4 3,10 129

Nội Tim Mạch 7 100,00 0 0,00 7

Hồi sức cấp cứu

Nội (HSCC Nội) 29 96,67 1 3,33 30

Nội 1 3 100,00 0 0,00 3

Tăng Cƣờng

Ngoại (TCN) 1 100,00 0 0,00 1

Kĩ Thuật Cao

(KTC) 6 100,00 0 0,00 6

Việt Hàn 3 100,00 0 0,00 3

Tổng 174 97,21 5 2,79 179

Hình 3.4. Chỉ định dùng kháng đông đường uống

Có 179 bệnh nhân dùng NOACS trong đó 174 chỉ định là phù hợp

(97,21%), có 5 trƣờng hợp chỉ định là không phù hợp ( 2,79%).

3.2.2. Chế độ liều dùng NOACS

Chế độ liều dùng NOACS thực tế tại bệnh viện đƣợc mô tả trong bảng

3.4.

Bảng 3.4. Chế độ liều dùng NOACS

Tên thuốc Liều Số lƣợng Tỷ lệ

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

29

(mg/ngày)

Rivaroxaban®

5 1 0,6

7,5 2 1,1

10 79 44,1

15 40 22,3

20 24 13,4

Dabigatran®

75 17 9,5

110 14 7,8

220 2 1,1

TỔNG 179 100,0

Bệnh nhân đƣợc dùng chủ yếu là chế độ liều đối với Rivaroxaban là

liều 10mg/lần/ ngày (44,1%); Dabigatran là 75mg/lần/ngày (9,5%).

3.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS

Bảng 3.5. Đánh giá liều dùng bệnh nhân trong trường hợp suy thận

Mức độ suy thận Số bệnh nhân Mức lọc cầu thận

(mL/phút) Tỷ lệ

Bình thƣờng 170 95.0

Độ I 0 60 – 41 -

Độ II 8 40 – 21 4.5

Độ IIIa 0 20 - 11 -

Độ IIIb 1 10 – 5 0.6

Độ IV 0 < 5 -

TỔNG 179 100.0

95% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có chức năng thận bình thƣờng,

8 bệnh nhân suy thận mức độ 2 (4.5%), chỉ có 1 bệnh nhân suy thận nặng mức

IIIb mà theo guideline thì bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 15mL/phút không

đƣợc khuyến cáo sử dụng thuốc.

Bệnh nhân có hệ số thanh thải 9,6 mL/phút dùng Rivaroxaban liều 20

mg/ngày nhƣ vậy là không hợp lý với khuyến cáo.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

30

Trong nghiên cứu ghi nhận 9 bệnh nhân có chỉnh liều và đổi thuốc cụ

thể nhƣ sau: có 3 bệnh nhân dùng Dabigatran liều 110mg/ngày sau đó giảm

xuống 75 mg/ngày.

Một bệnh nhân dùng Rivaroxaban liều 15mg/ngày sau đó giảm xuống

10mg/ngày.

Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau đó tăng 15

mg, dừng trƣớc mổ 6 ngày, sau mổ 5 ngày quay lại liều 10mg/ngày.

Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau đó đổi sang

Dabigatran 110mg/ngày.

Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau tăng lên

15mg/ngày.

Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày dừng trƣớc mổ

1 hôm, dùng lại sau mổ 1 hôm chuyển Dabigatran 75mg/ngày, sau đó tăng lên

110mg/ngày.

Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày phối hợp

Dabigatran 110mg/ngày sau mổ một ngày.


háng/gối

Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp

háng/gối đƣợc trình bày tại bảng 3.6 và hình 3.5.

Bảng 3.6. Thời điểm dùng NOACS

Thời điểm dùng thuốc Số lƣợng Tỷ lệ % Tổng

TRƢỚC MỔ

Trƣớc mổ 12 ngày 1 0,8

6,9 %






SAU MỔ

Vào ngày mổ 2 1,5

93,1 % Sau mổ 1 ngày 58 44,3

Sau mổ 2 ngày 26 19,8


Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

31




Sau mổ ≥ 7 ngày 6 4,6

TỔNG CỘNG 131 100,0 100 %

Hiện nay chƣa có guideline nào khuyến cáo dùng NOACS trƣớc mổ

tuy nhiên trong nghiên cứu sử dụng thuốc kháng đông tại bệnh viện Xanh Pôn

ghi nhận 9 trƣờng hợp sử dụng thuốc kháng đông đƣờng uống trƣớc mổ, mà

không kèm rung nhĩ.

Tỷ lệ bệnh nhân dùng sớm sau mổ chiếm tỷ lệ cao: ngay trong ngày mổ

và sau mổ 1 ngày chiếm tỷ lệ 45,8%, bệnh nhân dùng muộn sau mổ ≥ 7 ngày

chiếm tỷ lệ 4,6 %.

Hình 3.5. Thời điểm dùng thuốc sau phẫu thuật

Thời điểm bệnh nhân dùng thuốc sau mổ chiếm tỷ lệ 93,1%, trƣớc mổ

chiếm tỷ lệ 6,9%.

3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS

3.3.1. Nồng độ creatinin máu

Qua khảo sát 179 bệnh án, việc giám sát chức năng thận đƣợc thể hiện

thông qua định lƣợng creatinin máu, kết quả đƣợc ghi nhận ở bảng 3.7.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

32

Bảng 3.7. Nồng độ creatinin máu

Chỉ tiêu đánh giá Số lƣợng (%)

Xét nghiệm trƣớc khi sử dụng NOACS 179 100

3.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc

Trong số 179 bệnh nhân sử dụng NOACS có tới 75 bệnh nhân (41,8%)

xuất hiện tƣơng tác ở mức độ 2 khi sử dụng thuốc, có những trƣờng hợp phối

hợp thuốc có khả năng gây ra nhiều kiểu tƣơng tác trên bệnh nhân. Kết quả

khảo sát khả năng xảy ra tƣơng tác khi sử dụng một số thuốc phối hợp với

NOACS đƣợc trình bày trong bảng 3.8 và 3.9.

Hình 3.6. Tần suất gặp tương tác thuốc

Bảng 3.8. Kết quả giám sát tương tác thuốc Dabigatran

Kiểu tƣơng tác Tác hại Tổng Tỉ lệ

(%)

Dabigatran-Atovastatin

Tăng nồng độ Dabigatran trong

máu, tránh dùng đồng thời CrCl

<50 mL/phút

1 7.7

Dabigatran - Ketorolac Tăng nguy cơ chảy máu 8 61.5

Dabigatran - Pantoprazol

Tăng nồng độ Dabigatran trong

máu, tránh dùng đồng thời CrCl

<50 mL/phút

4 30.8

TỔNG 13 100.0

Bảng 3.9. Kết quả giám sát tương tác thuốc Rivaroxaban

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

33

Kiểu tƣơng tác Kết quả Tổng Tỉ lệ

(%)

Rivaroxaban - Amiodarone Tăng nồng độ rivaroxaban 2 3.2

Rivaroxaban - Aspirin Tăng nồng độ rivaroxaban trong

máu, tăng nguy cơ chảy máu 2 3.2

Rivaroxaban - Ketorolac Tăng nguy cơ chảy máu 18 28.6

Rivaroxaban - Piroxicam Tăng nguy cơ chảy máu 27 42.9

Rivaroxaban - Pantoprazol Tăng nguy cơ chảy máu 1 1.6

Rivaroxaban -Verapamil

Tăng nồng độ rivaroxaban

trong máu, tăng nguy cơ chảy

máu

13 20.6

TỔNG 63 100.0

Hình 3.7. Tương tác giữa Dabigatran với các thuốc

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

34

Hình 3.8. Tương tác của Rivaroxaban với các thuốc.

Chiếm tỉ lệ cao nhất (33,3%) trong tổng số là tƣơng tác giữa

Rivaroxaban – piroxicam và Rivaroxaban - Ketorolac (24,0%)

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

35

CHƢƠNG 4 - BÀN LUẬN

4.1. Đặc điểm bệnh nhân

4.1.1. Tuổi, giới tính

Số bệnh nhân nữ chiếm tỉ lệ (52,5%) nhiều hơn nam (47,5%), chủ yếu

là bệnh nhân <65 tuổi (43.6%), bệnh nhân ≥ 75 tuổi chiếm 38,5%. Bệnh nhân

< 65 tuổi chủ yếu là bệnh nhân nam (55 bệnh nhân) trong khi ≥ 75 tuổi chủ

yếu là bệnh nhân nữ (50 bệnh nhân).

Bệnh nhân sử dụng NOACS thƣờng khoảng độ tuổi trung niên và cao

tuổi vì thuốc chống đông dùng trong các trƣờng hợp phòng ngừa huyết khối

mà hầu nhƣ các bệnh tim mạch ở ngƣời già đều có mối liên quan đến huyết

khối nhƣ là bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, rung nhĩ, bệnh van tim, huyết khối

tĩnh mạch. Theo nhƣ nghiên cứu của Dƣợc sĩ Đào Thị Kiều Nhi và Tiến sĩ Hồ

Huỳnh Quang Trí năm 2016 về tình hình sử dụng thuốc chống huyết khối ở

bệnh nhân rung nhĩ có đặt stent mạch vành thì trong 100 ngƣời bệnh đƣợc

nghiên cứu thì độ tuổi dao động từ 40 – 92 tuổi và độ tuổi trung bình là 71,5

± 10,0 tuổi [12]. Kết quả nghiên cứu 111 ngƣời bệnh sử dụng thuốc chống

đông của Đôn Thị Thanh Thủy và cộng sự năm 2016 thì độ tuổi trung bình

65,1 ± 10,9 tuổi cũng chủ yếu là ngƣời trung niên và cao tuổi [16]. Theo tác

giả Richard H White, tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch là dƣới 6/100.000 dân ở

ngƣời dƣới 15 tuổi, tăng lên khoảng 100/100.000 dân ở ngƣời trên 45 tuổi,

500/100.000 dân ở ngƣời 70 tuổi và ở ngƣời trên 80 tuổi tỉ lệ là 600/100.000

dân [45]. Có nhiều ý kiến cho rằng nguy cơ huyết khối lại phụ thuộc vào tuổi.

Nhƣng cũng có ý kiến là do tình trạng bệnh lý phối hợp ở ngƣời cao tuổi, kèm

theo sự giảm trƣơng lực cơ, tình trạng kém vận động và những thay đổi thoái

hóa ở hệ mạch [46].

Thêm nữa ngƣời ở độ tuổi này thì xƣơng khớp lão hóa nên hay phải

phẫu thuật chỉnh hình nhƣ thay khớp háng, thay khớp gối dẫn đến nguy cơ

thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cao. Theo nhƣ nghiên cứu của Võ Thành

Toàn về việc đánh giá hiệu quả dùng thuốc kháng đông dự phòng thuyên tắc

huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân thay khớp háng thì chủ yếu các bệnh

nhân thay khớp háng có độ tuổi trên 60 tuổi [17].

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

36

Năm 2006 tại Trung Quốc, nghiên cứu của Guan và cộng sự cho ra kết

quả nhóm bệnh nhân từ 61-70 tuổi và trên 70 tuổi có nguy cơ mắc DVT cao

hơn so với nhóm 40-60 tuổi và dƣới 40 tuổi ( p<0.05) [36].

Nhƣ vậy, có thể thấy rằng, độ tuổi trung niên và cao tuổi là những

đối tƣợng dễ mắc bệnh tim mạch và cần sử dụng thuốc chống đông đƣờng

uồng thế hệ mới.

Trong nghiên cứu của chúng tôi thì giới tính không có ảnh hƣởng nhiều

đến việc nghiên cứu nhƣng theo một số nghiên cứ độ tuổi 40 – 60 tuổi ở nữ

giới tỉ lệ cao hơn do đây là độ tuổi hậu thai sản và mãn kinh. Nguy cơ huyết

khối tăng cao trong thời kỳ hậu thai sản. Ngoài ra, ở phụ nữ đã mãn kinh, sử

dụng liệu pháp hormone thay thế làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch lên

từ 2 đến 4 lần [37].

4.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa

Số bệnh nhân nằm ở khoa Xƣơng chiếm tỉ lệ cao nhất (72,07 %), sau

đó là nhóm bệnh nhân nằm ở khoa Hồi Sức Nội (16,76%), tiếp đó là nhóm

bệnh nhân ở khoa Nội Tim Mạch (3,91%) và khoa Nội 1 ( 3,35%).

Khoa Xƣơng có tỉ lệ dùng thuốc NOACS cao nhất là do các bệnh về

xƣơng khớp dễ có nguy cơ gây ra huyết khối tĩnh mạch sâu. Các bệnh ở khoa

xƣơng dễ có các tiêu chuẩn lâm sàng giống nhƣ thang điểm Well [41] .

Bảng 4.1. Thang điểm Well của các tiêu chuẩn lâm sàng

Tiêu chuẩn lâm sàng Điểm

Bệnh lý ác tính đang diễn tiến (trong vòng 6 tháng) 1

Liệt hay mới bó bột 1

Nằm liệt giƣờng > 3 ngày, phẫu thuật lớn ≤4 tuần 1

Đau dọc tĩnh mạch sâu 1

Sƣng toàn bộ chân 1

Sƣng bắp chân 1 bên > 3 cm 1

Có tuần hoàn bàng hệ của các tĩnh mạch nông (không phải

là chứng giãn tĩnh mạch) 1

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

37

Phù lõm 1

Đã từng đƣợc chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu 1

Có chẩn đoán khác thay thế, ít nguy cơ bị DVT -2

Nguy cơ thấp: ≤ 0 điểm; Nguy cơ trung bình: 1-2 điểm; Nguy cơ cao: ≥

3 điểm; Thuyên tắc phổi: > 4 điểm

4.1.3. Phân loại theo bệnh chẩn đoán

Bệnh nhân thay khớp háng chiếm tỷ lệ cao nhất (59%), tiếp theo là

bệnh nhân thay khớp gối (11%), bệnh lý rung nhĩ (6%), các bệnh lý khác

chiếm tỷ lệ 24%.

Trong nghiên cứu tỉ lệ bệnh nhân thay khớp háng và khớp gối sử dụng

NOACS là cao nhất vì các bệnh nhân này có tỷ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh

mạch rất cao. Theo nhƣ nghiên cứu của Khoa Chấn Thƣơng Chỉnh Hình,

bệnh viện Chợ Rẫy thì trong 102 bệnh nhân đƣợc thay toàn bộ khớp háng tại

bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy tỉ lệ DVT một tuần sau phẫu thuật thay khớp

háng là 27% và ba tuần sau phẫu thuật thay khớp háng là 39% [19].

Bảng 4.2. Phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối có làm tăng nguy cơ DVT

[14]

Tổn thƣơng nội mạc Ứ trệ tuần hoàn Tính tăng đông máu

- Do tƣ thế mổ và thao tác

- Tổn thƣơng do nhiệt

- Sử dụng xi măng xƣơng

- Dùng garot trong lúc mổ

- Bất động lúc mổ

- Dùng garot

- Gây mê

- Hạn chế vận động

trong giai đoạn phục

hồi

- Phóng thích yếu tố

đông máu ở mô

- Hoạt hóa men đông

máu

- Kiềm hãm hệ tiêu sợi

huyết nội sinh sau mổ

4.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng

Trong 179 bệnh nhân thì có 143 bệnh nhân đƣợc chỉ định dùng

Rivaroxaban chiếm tỷ lệ 79,9%, 33 bệnh nhân chỉ định sử dụng Dabigatran

chiếm tỷ lệ 18,4%, 3 bệnh nhân có sử dụng cả 2 thuốc trong đợt điều trị.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

38

4.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS

4.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống

Có 179 bệnh nhân dùng NOACS trong đó 174 chỉ định là phù hợp

(97,21%), có 5 trƣờng hợp chỉ định là không phù hợp (2,79%).

4.2.2. Chế độ liều dùng NOACS

Bệnh nhân trong nghiên cứu dùng liều Rivaroxaban 10mg/lần/ ngày

(44.1%) nhiều nhất là do NOACS đƣợc dùng ở bệnh viện Xanh Pôn chủ yếu

là trong trƣờng hợp thay khớp háng và khớp gối mà liều dùng này lại mang lại

hiệu quả cao nhất trong việc dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên

bệnh nhân phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối. Theo nhƣ đánh giá hiệu

quả dùng thuốc kháng đông dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên

bệnh nhân thay khớp háng của Võ Thành Toàn về việc sử dụng thuốc chống

đông Rivaroxaban 10mg (rivaroxaban) dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh

mạch trên BN phẫu thuật thay khớp háng tại bệnh viện Thống Nhất thành phố

Hồ Chí – Minh nghiên cứu 150 BN có chỉ định phẫu thuật thay khớp háng,

chúng tôi lấy mẫu ngẫu nhiên 65 BN ở mỗi nhóm có dự phòng và không dự

phòng bằng thuốc Rivaroxaban 10mg uống 1 lần/ngày trong 14 ngày. Kết

quả: Ở nhóm có dùng thuốc tỷ lệ thuyên tắc tĩnh mạch sâu (DVT) so với

nhóm không dùng giảm đƣợc 13,8% có ý nghĩa thống kê với p= 0,023. Kết

luận: Việc sử dụng thuốc kháng đông dự phòng (Rivaroxaban 10mg uống 1

lần/ngày trong 14 ngày) giúp làm giảm tỷ lệ mắc DVT sau phẫu thuật thay

khớp háng [17].

4.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS

95% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có chức năng thận bình thƣờng,

8 bệnh nhân suy thận mức độ 2 (4.5%), chỉ có 1 bệnh nhân suy thận nặng mức

IIIb mà theo guideline thì bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 15mL/phút

không đƣợc sử dụng thuốc [3].

Trong số các BN có 1 bệnh nhân có hệ số thanh thải 9,6 mL/phút dùng

Rivaroxaban liều 20 mg/ngày nhƣ vậy là sai so với khuyến cáo. Theo khuyến

cáo thì bệnh nhân không đƣợc sử dụng thuốc nhƣng bác sĩ vẫn chỉ định dùng

nên đây là sai xót của bác sĩ.

Trong nghiên cứu ghi nhận 9 bệnh nhân có chỉnh liều và đổi thuốc cụ

thể nhƣ sau:

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

39

Ba bệnh nhân dùng Dabigatran liều 110mg/ngày sau đó giảm xuống 75

mg/ngày. Một bệnh nhân dùng Rivaroxaban liều 15mg/ngày sau đó giảm

xuống 10mg/ngày. Nguyên nhân giảm liều có thể là do bệnh tình BN đã

thuyên giảm, nguy cơ bị huyết khối tĩnh mạch ít đi hoặc có thể do tƣơng tác

với các thuốc khác khiến tăng nồng độ NOACS nên bác sĩ cho giảm liều.

Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau đó tăng 15

mg/ngày, dừng trƣớc mổ 6 ngày, sau mổ 5 ngày quay lại liều 10mg/ngày. BN

dừng thuốc trƣớc mổ 6 ngày là để tránh nguy cơ khó cầm máu và xuất huyết

nhiều khi phẫu thuật. Sau 5 ngày bệnh nhân mới dùng lại thuốc Rivaroxaban

10mg/ngày là hơi chậm so với khuyến cáo nên cho bệnh nhân dùng thuốc lại

sau phẫu thuật khoảng 1 ngày khi mà việc cầm máu đã ổn định để tránh việc

hình thành huyết khối tại vị trí mổ.

Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau đó đổi sang

Dabigatran 110mg/ngày là do bệnh viện đã hết thuốc Rivaroxaban nên bác sĩ

chuyển sang dùng Dabigatran cho BN.

Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau tăng

15mg/ngày.

Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày dừng trƣớc mổ

1 hôm, dùng lại sau mổ 1 hôm chuyển Dabigatran 75mg/ngày, sau đó tăng lên

110mg/ngày. BN sau mổ chuyển từ Rivaroxaban sang Dabigatran là do bệnh

viện hết thuốc Rivaroxaban nên bác sĩ chuyển sang dùng Dabigatran.

Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày phối hợp

Dabigatran 110mg/ngày sau mổ 1 ngày. Việc bác sĩ sử dụng phối hợp cả 2

thuốc nhƣ trên là sai chỉ nên sử dụng một loại thuốc cho việc chống đông vì

mỗi thuốc có cơ chế chống đông khác nhau nên sẽ khó kiểm soát tình trạng

của bệnh nhân.


háng/gối.

Hiện nay chƣa có guideline nào khuyến cáo dùng NOACS trƣớc mổ

tuy nhiên trong nghiên cứu sử dụng thuốc kháng đông tại bệnh viện Xanh Pôn

ghi nhận 9 trƣờng hợp sử dụng thuốc kháng đông đƣờng uống trƣớc mổ mà

không kèm rung nhĩ. Theo nhƣ hƣớng dẫn phòng ngừa VTE thì nếu bệnh

nhân trƣớc khi phẫu thuật dùng thuốc chống đông còn phải ngƣng trƣớc 5

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

40

ngày khi mổ [14]. Nếu cần can thiệp phẫu thuật cấp cứu, ngừng NOAC, phẫu

thuật/can thiệp nếu có thể nên trì hoãn cho đến ít nhất 12 giờ và lý tƣởng 24

giờ sau liều uống thuốc cuối cùng.Vì nếu sử dụng thuốc kháng đông trƣớc

phẫu thuật dẫn đến việc khó cầm máu trong phẫu thuật.

Tỷ lệ bệnh nhân dùng sớm sau mổ chiếm tỷ lệ cao: ngay trong ngày mổ

và sau mổ 1 ngày chiếm tỷ lệ 45,8%, bệnh nhân dùng muộn sau mổ ≥ 7 ngày

chiếm tỷ lệ 4,6 %. Theo nhƣ khuyến cáo thì phẫu thuật thay khớp háng hoặc

khớp gối đƣợc xem là nguy cơ cao cho biến cố VTE đều cần phải phòng ngừa

bất kể bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ liên quan nhƣ tim mạch, tuổi

tác, đái tháo đƣờng, v.v...[14]. Hiện nay đã có những bằng chứng trên thế giới

và tại Việt Nam cho thấy phẫu thuật chỉnh hình chi dƣới, nhất là phẫu thuật

thay toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối là một trong những yếu tố đƣợc xếp

loại nguy cơ cao cho VTE với tỉ lệ VTE xấp xỉ gần 40% trở lên [15]. Cho nên

việc sử dụng thuốc chống đông ngay sau phẫu thuật là rất cần thiết.

4.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS

4.3.1. Nồng độ creatinin máu

Qua khảo sát 179 bệnh án, việc giám sát chức năng thận đƣợc thể hiện

thông qua định lƣợng creatinin máu. 100% bệnh nhân đƣợc định lƣợng

creatinin máu trƣớc khi dùng NOACS để có thể đánh giá đƣợc chức năng

thận của bệnh nhân. Theo nhƣ hƣớng dẫn sử dụng NOACS nếu bệnh nhân có

mức lọc cầu thận < 15mL/phút thì phải hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân để đảm

bảo an toàn [23,40].

4.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc

Do quá trình điều trị nội trú, các bệnh nhân có thể đƣợc sử dụng đồng

thời nhiều thuốc nên việc tƣơng tác thuốc là khó có thể tránh khỏi.

Trong nghiên cứu khảo sát 179 bệnh nhân sử dụng NOACS có tới 76

bệnh nhân (42,45%) xuất hiện tƣơng tác ở mức độ 2 khi sử dụng thuốc. Có

những trƣờng hợp phối hợp thuốc có khả năng gây ra nhiều kiểu tƣơng tác

trên bệnh nhân.

Chiếm tỉ lệ cao nhất trong tổng số là tƣơng tác giữa Rivaroxaban –

Piroxicam (33,3%), Rivaroxaban - Ketorolac (24,0%), Rivaroxaban-

Verapamil (17,1%) và Dabigatran - Ketorolac (10,5%).

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

41

Trong đó Piroxicam, Ketorolac là các thuốc chống viêm không steroid

(NSAIDS) mà theo nhƣ đánh giá nồng độ huyết tƣơng của NOACS từ tƣơng

tác thuốc thì các thuốc này làm tăng nguy cơ chảy máu trên bệnh nhân sử

dụng Rivaroxaban và Dabigatran [31,42,44].

Tƣơng tác giữa Rivaroxaban-Verapamil là do việc cạnh tranh P-gp và

ức chế yếu CYP3A4 làm tăng nồng độ rivaroxaban trong máu, tăng nguy cơ

chảy máu và cũng chỉ ảnh hƣởng nhẹ và thận trọng khi Clcr 15-50 ml/p

[31,42,44].

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

42

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

Kết luận :

Nghiên cứu về cơ bản giải quyết đƣợc mục tiêu đƣa ra :

Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới

trên các đối tƣợng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.

Từ đó đƣa ra đƣợc một số kiến nghị giúp cho việc sử dụng thuốc trên

lâm sàng đƣợc an toàn và hiệu quả hơn.

- Kiểm tra chức năng thận của bệnh nhân trƣớc khi sử dụng thuốc

- Chỉnh liều với BN có chức năng lọc cầu thận kém

- Lƣu ý tƣơng tác thuốc để sử dụng và chỉnh liều cho phù hợp

- Dừng thuốc và sử dụng lại thuốc đúng thời điểm đối với những BN

phẫu thuật.

- Không nên sử dụng cả Rivaroxaban và Dabigatran cùng một lúc

- Khoa Dƣợc nên lƣu ý để hạn chế tình trạng thiếu thuốc trong cả quá

trình điều trị.

ĐỀ XUẤT

Việc thực hiện đề tài gặp khó khăn trong quá trình tìm mã bệnh án trên

hệ thống Medisoft do thiếu cập nhật một số lƣợng lớn bệnh án bắt đầu bằng

mã 088 do vậy đề nghị phòng công nghệ thông tin bệnh viện phối hợp để việc

lấy số liệu đƣợc thuận lợi hơn với những nghiên cứu sau.

Nhiều trƣờng hợp bệnh nhân chuyển thuốc không dựa trên tiến triển

lâm sàng hay do hƣớng dẫn theo phác đồ mà do cung ứng không đủ vì vậy

khoa Dƣợc cũng nên lƣu ý để hạn chế tình trạng thiếu thuốc trong cả quá trình

điều trị.

Việc đánh giá hiệu quả của NOACS bị hạn chế do không làm xét

nghiệm đƣợc. Ngay khi có thể, đƣa xét nghiệm vào làm xét nghiệm thƣờng

quy để theo dõi hiệu quả cũng nhƣ tác dụng phụ tốt hơn.

Nên triển khai đề tài để can thiệp kịp thời khi cần thiết, nhƣ trong

trƣờng hợp phải chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT

1. Bộ Y tế (2011), Dược lâm sàng, Nhà xuất bản Y học, tr. 52, 63-65.

2. Bộ Y tế (2007), Dược lý học, tập 2, Nhà xuất bản Y học tr. 113-121.

3. Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, tr.

96-97; 1175-1177.

4. Bộ Y tế (2008), “Khuyến cáo của hội Tim Mạch Việt Nam về chẩn đoán

và điều trị bệnh van tim”, Nhà xuất bản Y học, tr.502-504.

5. Bộ Y tế (2008), “Khuyến cáo của hội Tim Mạch Việt Nam về chẩn đoán

và điều trị rung nhĩ”, Nhà xuất bản Y học, tr. 167-168.

6. Bộ Y tế (2006), Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định, Nhà xuất bản Y

học, tr. 826-835.

7. Tạ Mạnh Cƣờng (2011), Nghiên cứu so sánh sự ổn định về tác dụng

chống đông máu của acenocoumarol và warfarin ở người mang van tim

cơ học, Đề tài nghiên cứu khoa học Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn.

8. Nguyễn Thu Hằng (2012), Khảo sát tình hình sử dụng Sintrom trong

điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu tại khoa C6 Bệnh viện đa khoa Xanh

Pôn, Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ.

9. Lƣơng Thị Minh Hiền (2009), Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong

điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, Khóa

luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ.

10. Hoàng Thị Kim Huyền, Brouwers J.R.B.J. (2010), Những nguyên lý cơ

bản và sử dụng thuốc trong điều trị, tập 2, Nhà xuất bản Y học, tr. 247-

252.

11. Vũ Thùy Liên (2012), “ Đánh giá sử dụng Acenocoumarol và Warfarin

ở những bệnh nhân thay van tim nhân tạo”, Luận văn thạc sĩ.

12. Đào Thị Kiều Nhi và cộng sự (2016), “ hảo sát tình hình sử dụng thuốc

chống huyết khối ở ệnh nhân rung nhĩ có đặt tent mạch vành”, Viện

Tim mạch thành phố Hồ Chí Minh.

13. Nguyễn Thị Nữ, “Tăng đông, huyết khối: cơ chế bệnh sinh và phác đồ

xét nghiệm tại Viện Huyết học truyền máu trung ương”, Viện Huyết Học

Truyền Máu Trung Ƣơng.

http://www.timmachhoc.vn/tong-hop-tu-nghien-cuu-tren-lam-sang/1279-khao-sat-tinh-hinh-su-dung-thuoc-chong-huyet-khoi-o-benh-nhan-rung-nhi-co-dat-stent-mach-vanh.html

http://www.timmachhoc.vn/tong-hop-tu-nghien-cuu-tren-lam-sang/1279-khao-sat-tinh-hinh-su-dung-thuoc-chong-huyet-khoi-o-benh-nhan-rung-nhi-co-dat-stent-mach-vanh.html

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

14. Nguyễn Vĩnh Thống (2010), “Hướng dẫn điều trị dự phòng thuyên tắc

huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối” Hội Chấn

Thƣơng Chỉnh Hình thành phố Hồ Chí Minh.

15. Nguyễn Vĩnh Thống và cộng sự (2013), “ Tỉ Lệ Hiện Mắc Huyết hối

Tĩnh Mạch âu ở Chi Dưới Trên ệnh Nhân Phẫu Thuật Thay Toàn ộ

hớp Gối hoặc hớp Háng” Đại học Y Dƣợc thành phố Hồ Chí Minh.

16. Đôn Thị Thanh Thủy và cộng sự (2016) “Khảo sát hiệu quả điều trị của

thuốc kháng Vitamin K trên bệnh nhân rung nhĩ hoặc có van tim cơ học

tại bệnh viện Trưng Vương”, Bệnh viện Trƣng Vƣơng.

17. Võ Thành Toàn và cộng sự (2014), “Đánh giá hiệu quả dùng thuốc

kháng đông dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân

thay khớp háng” Bệnh viện Thống Nhất thành phố Hồ Chí Minh.

18. Hồ Quỳnh Minh Trí (2010), “Điều trị chống đông”, Viện Tim mạch

thành phố Hồ Chí Minh.

19. Nguyễn Văn Trí và cộng sự (2015), “Nghiên cứu quan sát dịch tễ học tỷ

lệ hiện mắc huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi dưới trên bệnh nhân phẫu

thuật thay khớp háng” , Bệnh viện Chợ Rẫy.

20. Trƣờng đại học Y Hà Nội, Bộ môn Sinh lý – miễn dịch (2006), Sinh lý

học, tập 2, Nhà xuất bản Y học, tr. 145-152.

II. TÀI LIỆU TIẾNG ANH

21. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al Pharmacology (2008), “Pharmacology

and Management of Vitamin K Antagonist: Antithrombotic therapy and

Prevention of Thrombosis, 8th

ed: American College of Chest Physicians

Evidence – based Clinical Practise Guidelines”, Chest, 133, p.160-198.

22. Baxter K. (2010), tockley’s drug interaction 9th

edition, Pharmaceutical

Press, 408-419.

23. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals (2011), “Dabigatran”

Ridgefield (CT) Inc.

24. CaraconY., Blotnick, S., Muszkat M. (2008), “CYP2C9 genotype-guided

warfarin prescribing enhances the efficacy and safety of anticoagulation:

a prospective randomized controlled study”, Clin Pharmacol Ther,

83(3), 460-470.

http://www.timmachhoc.vn/tong-hop-tu-nghien-cuu-tren-lam-sang/1308-khao-sat-hieu-qua-dieu-tri-cua-thuoc-khang-vitamin-k-tren-benh-nhan-rung-nhi-hoac-co-van-tim-co-hoc-tai-benh-vien-trung-vuong.html



http://www.timmachhoc.vn/tong-hop-tu-nghien-cuu-tren-lam-sang/1365-nghien-cuu-quan-sat-dich-te-hoc-ty-le-hien-mac-huyet-khoi-tinh-mach-sau-o-chi-duoi-tren-benh-nhan-phau-thuat-thay-khop-hang.html



Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

25. Connolly SJ,Ezekowitz MD, Yusuf S (2009), “The RE-LY Steering

Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with

atrial fibrillation”, N Engl J Med , 361, 1139-1151.

26. Coon. Willisp (1974), “Hemorrahagic Complication of anticoagulant

therapy”, Arch Intern Med.

27. Crowther M.A. at el. (1999), “A Randomized Trial Comparing 5mg and

10mg Warfarin Loading Dose”, Arch Intern Med, 159, 46-48.

28. Davis R.C., Richard Hobbs F.D., Kenkre J.E. et al. (2012), “Prevalence

of atrial fibrillation in the general population and in high-risk groups: the

ECHOES study”, Europace, 14, 1553-1559.

29. Di Nisio M, Middeldorp S, Buller HR (2005), “Direct thrombin

inhibitors”, N Engl J Med, 353(5), 1028-1040.

30. Eikelboom JW, Weitz JI (2010), “New anticoagulants”, 121, 1523-

1532.

31. European Heart Rhythm (2013), “ Association practical Guideline on the

use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial

fibrillation” Europace, 625 - 651.

32. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N (2007), “Dabigatran etexilate versus

enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total

knee replacement”, The RE-MODEL randomized trial. J Thromb

Haemost , 5, 949-2185.

33. Fang M.C., Go A.S., Hylek E.M. et al. (2006), “Age and the Risk of

Warfarin-Associated Hemorrage: The Anticoagulantion and Risk Factos

in Atrial Firillation study”, J Am Geriatr Soc, 54(8), 1231-1236.

34. Furie B, Furie BC (2005), “Thrombus formation in vivo”. J. Clin.

Invest, 115 (12), 33562.

35. Galanis T (2011), “New oral anticoagulants”, J thromb Thrombolysis

31, 310-320.

36. Guan Z, Chen Y, Song Y (2006), “Influence of body mass index and age

on deep vein thrombosis after total hip and knee arthroplasty”, Zhongguo

Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi, 20 (6), 611-615.

http://www.jci.org/cgi/content/full/115/12/3355

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

37. Grady D., Wenger N. K., and Herrington D. (2000), “Postmenopausal

hormone therapy increases the risk for venous thromboembolic disease”,

Ann Intern Med, 132, 689-696.

38. Graner.CB (2012), “Newer oral should be first – line agents to prevent

throbembolism in patient with AF and risk factor for stroke or

thromembolism”, Circulation ,125, 159-164.

39. Hirsh J. Oral (1991), “Anticoagulant drugs”, N Engl J Med, 324(5),

1865-1875.

40. Janssen Pharmaceuticals (2011), “Rivaroxaban”, Titusville (NJ),Inc.

41. Landaw SA, Bauer KA, Leung LK, and et al (2014),"Approach to the

diagnosis and therapy of lower extremity deep vein thrombosis",

Uptodate.

42. Maddali.S (2013), “ICSI health care guideline: antithrombotic therapy”.

43. McEvoy G.K., American Society of Healt-System Pharmacists (2008),

AHFS Drug information, American Society of Healt-System

Pharmacists.

44. Opie.L.H (2013), “Drugs for the heart”, Sauders, 275-319.

45. Richard.S.R (2003), “The epidemiology of venous epidemiology”,

Circulation, 107, 4-8.

46. Rosendaal.F.R (1999), “Venous thrombosis a multicausal disease”,

Lance 353, 1167-1173.

47. Schulman.S (2003), “Careof Patients Receiving Anticoagulant” N Engl J

Med, 349, 675-683.

48. UferM (2005), “Comparative Pharmacokinetics of VitaminK

Antagonist” Clin Pharmacokinet, 44 (12), 1227-1246.

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

PHỤ LỤC

PHIẾU THU THẬP BỆNH ÁN

Khoa:................................................ Mã BA:.........................................

1. Họ và tên bệnh nhân: .....................................Ngày sinh: ................

2. Giới: nam /nữ Cân nặng: ..................Chiều cao:..........

3. Thời gian điều trị:

Ngày vào viện:…….… Ngày ra viện:………Thời gian nằm viện......

4. Chẩn đoán bệnh: …………………………………………………...

5. Mục đích dùng thuốc chống đông

Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở BN

thay thế khớp háng, khớp gối

Phòng ngừa đột quị và thuyên tắc hệ thống ở những bệnh nhân

rung nhĩ không do van tim

Mục đích khác (ghi rõ):

…………………………………………………………..

…………………………………………………………..

6. Bệnh mắc kèm:

Tăng huyết áp Đột quị hay

thuyên tắc

Bệnh khác (ghi rõ):

Đái tháo đƣờng Bệnh gan ……………………

Bệnh mạch máu Bệnh thận …………………….

Suy tim ứ huyết

7. Các xét nghiệm:

Chỉ số XN Lần

1 Lần 2 Lần 3

Creatinin

máu

(..../..../....

.)

...........................(..../..../...

..)

.........................(..../..../...

..)

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

(mmol/L)

Creatinin thận

(mmol/L)

(..../..../...) ................(..../..../..) ............(..../..../.)

GOT (UI/l) (..../..../..) ................(..../..../..) ............(..../..../.....)

GPT (UI/l) (..../..../...) ................(..../..../..) ............(..../..../.....)

Thời gian

prothrombin (..../..../...) ................(..../..../..) ............(..../..../.....)

PT (%) (..../..../...) ................(..../..../..) ............(..../..../.....)

INR (..../..../...) ................(..../..../..) ............(..../..../.....)

Thời gian

thromboplast

in

(..../..../..) ................(..../..../..) .............(..../..../.....)

Thời gian

thrombin

(TT)

(..../..../...) ................(..../..../..) .............(..../..../.....)

TT (%) (..../..../...) ………...(..../..../...) .............(..../..../.....)

Hemoglobin

(g/dl) (..../..../...) ................(..../..../..) .............(..../..../.....)

Hematocrit

(%) (..../..../...) ................(..../..../..) .............(..../..../.....)

8. Chế độ liều

STT Tên thuốc – hàm

lƣợng/ nồng độ

Liều dùng

cách dùng

Thời gian dùng

(ghi rõ ngày bắt đầu

ngày kết thúc)

Tổng

ngày

dùng

Ghi

chú

1 Dabigatran 110

mg

2 Dabigatran 75 mg

3 Rivaroxaban 10

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

mg

4 Rivaroxaban 15

mg

5 Rivaroxaban 20

mg

Ngày mổ: ………………..

Thời gian bắt đầu dùng chống đông ( ghi rõ): ………………….

Trƣớc mổ Sau mổ 1-4h Sau mổ 4-6 h

(Dừng trƣớc mổ…h) Sau mổ 6-10h Sau mổ trên 10h

9. Các thuốc dùng kèm:

STT Tên thuốc – hàm

lƣợng/ nồng độ

Liều dùng

cách dùng

Thời gian

dùng

Ghi chú

1

2

3

10. Vị trí của Dabigatran/Rivaroxaban trong phác đồ chống đông

Lựa chọn

banđầu

Lựa chọn thay thế

Lần 1 lần 2 lần 3

11. Chấm điểm thang CHA2DS2-VASc (đối với bệnh nhân rung nhĩ)

Yếu tố nguy cơ Thang Điểm Ghi chú

C Suy tim/ phân tầng tống máu ≤ 40% 1

H Tăng huyết áp 1

A2 Tuổi ≥ 75 2

D Đái tháo đƣờng 1

S2 Đột quị/ cơn thiếu máu não thoáng

qua/ thuyên tắc mạch hê thống

2

V Bệnh mạch máu (tiền sử nhồi máu

cơ tim/ bệnh động mạch ngoại vi/

mảng xơ vữa động mạch chủ

1

A Tuổi 65-74 1

Copyr

ight ©

Sch

ool o

f Med

icine

and

Pha

rmac

y, VN

U

Sc Giới nữ 1

TỔNG ĐIỂM (tối đa 9 điểm)

12. Chấm điểm thang HAS-BLED

Yếu tố nguy cơ Thang Điểm Ghi chú

H Tăng huyết áp 1

A Bất thƣờng chức năng gan/thận

(1 điểm cho mỗi yếu tố)

1 hoặc

2

S Đột quị 1

B Chảy máu 1

L INR dao dộng 1

E Tuổi > 65 1

D Dùng đồng thời thuốc tăng nguy

cơ chảy máu hoặc nghiện rƣợu (

1 điểm cho mỗi yếu tố

1 hoặc

2

TỔNG ĐIỂM (tối đa 9 điểm)

13. Theo dõi biến chứng có liên quan đến NOACs

Không biến chứng Chảy máu

khác

Biến chứng khác

(ghi rõ):

Chảy máu dƣới da Tắc mạch (

não, chi)

………………

………………

……

Chảy máu niêm mạc

mũi, miệng

Chảy máu tiêu hóa

14. Mức độ xuất huyết

Không

có

Nhẹ

Nặng Đe dọa tính

mạng

copyright © school of medicine and pharmacy,...

Documents