diferencijacija pola

DIFERENCIJACIJA POLADIFERENCIJACIJA POLA

I. Novaković

genetički pol: XX XYgonadni pol: ovarijumi testisi

fenotipski pol: ženski muški - primarne polne odlike: GONADE- sekundarne polne odlike: polni odvodi, spoljašnji polni organi,

karakteristike gradje tela

Polni hromozomi čoveka

60 Mb

165 Mb

PAR1

PAR2

X X

X XX

X Y

XX XY

deletirani u azospermiji

prisutan u XX Oodsutan u XY O

PARSRY

PAR-2

satelitna DNK - heterohromatin

Y HROMOZOM - 30-40% hetrohromatina (Yq)

- PSEUDO-ATOZOMALNI region (PAR)

- geni: SRY za spermatogen. za rast, velič. Zuba za gonadoblastom

+

XY bivalent

Inaktivacija X- Barr & Bertram (1949.)

BAROVO TELO- Russell & Ohno (1959.) to je X hromozom- Mary Layon

inaktivan Xslučajna inaktivac.

(dokaz: G6PD mozaik)

- M. Layon & Hoo DOZA KOMPENZACIJE

Evolutivni model formiranja X i Y hromozoma

Inaktivacija X- gametogeneza: XX aktivni XY inaktivni (sex vezikula)

- početak inaktivacije: RANA EMBRIOGENEZA

trofoblast: inaktivacija Xp embrion: SLUČAJNA

inaktivacija Xm/Xp

- pojedini regioni na Xp i Xq IZBEGAVAJU INAKTIVACIJU dokaz: razlika u XX i XO

fenotipu

- OBAVEZNO AKTIVAN:inak. centar (XIC)PAR

- SMANJENA EKSPRESIJA aktivnih gena

*SF gen kod XXX žene: 1:1,8 (a ne 1:3)

inaktivira se izbegava inaktivaciju

Broj X hromozoma = br. Barovih tela + 1

- INAKTIVACIONI CENTAR (XIC) na Xq13

velika RNK - održavanje inaktivnog stanja pamćenje obrasca inaktivacije

Metilacija DNK

Obrasci inaktivacije aberantnih X hromozoma

Slučajna Neslučajna inakt. X inakt. aber. X

nebalansirana aberacija X

Obrasci inaktivacije aberantnih X hromozoma

Slučajna Neslučajna I inakt. X inakt. norm. X

balansirana translokacija X/autozom

Reproduktivni organi

ektordermmezorderm endorderm

DIFERENCIJACIJA GONADADIFERENCIJACIJA GONADA- PRIMORDILAJNE GERMINATIVNE ĆELIJE ENDODERM

VITELUSNE KESE

- GENITALNI NABOR EPITEL CELOMA (MEZODERM)

Formiranje INDIFERENTNE GONADE (4.-6. nedelja)

Primit. seks. trake

INDIFERENTNE GONADE

(4. nedelja) (6. nedelja)

Genitalni nabor (celom) Dorz.

mezentera

Primit. seks. trake

INDIFERENTNE GONADE

RAZVIĆE TESTISA

(4. nedelja) (6. nedelja)

OD

MEDULE

Genitalni nabor (celom) Dorz.

mezentera

Testis fetusa (a,b) i odraslog muškarca (c)

a, b

c

Primit. seks. trake

INDIFERENTNE GONADE

RAZVIĆE OVARIJUMA

(4. nedelja) (6. nedelja)

OD

KORTEKSA

Genitalni nabor (celom) Dorz.

mezentera

Folikulogeneza u ženskom polu

Primit. seks. trake

INDIFERENTNE GONADE

RAZVIĆE TESTISA RAZVIĆE OVARIJUMA

(4. nedelja) (6. nedelja)

OD

MEDULE

OD

KORTEKSA

Genitalni nabor (celom) Dorz.

mezentera

Indiferentni stadijum

Milerov kanalWolfov

kanal

Diferencijacijapolnih odvoda

Indiferentni stadijum

Muški pol

Milerov kanal

Wolfov kanal

Wolfov kanal

Testosteron + MIF

Diferencijacijapolnih odvoda

Indiferentni stadijum

Milerov kanalWolfov

kanal

Milerov kanal

Ženski pol

Diferencijacijapolnih odvoda

Indiferentni stadijum

Milerov kanal

Wolfov kanal

Wolfov kanal

Milerov kanal

Testosteron + MIF

Ženski pol Muški pol

Diferencijacijapolnih odvoda

Diferencijacija muških polnih odvoda:-iz WOLFOVIH kanala - testosteron (Ledigove ćelije testisa) - MIF (Sertolijeve ćelije tetstisa)

DELOVANJE TESTOSTERONA

- ključan za razvoj SEKUNDARNIH POLNIH ODLIKA u O

- HORMON - RECEPTOR kompleks (gen za receptor na Xq)

8S 4S 5S

Jedro(DNK)

- LOKALNO dejstvo u ranom razvoju

Inicijacija transkripcije

inducibilnifaktori

REs

steroidnihormon

gen1 gen1

gen2 gen2

gen3 gen3

receptor

Diferencijacija ženskih polnih odvoda:

- iz MILEROVIH KANALA

- testosteron MIF

lokus SRY (sex region on Y)- KLJUČAN ZA DIFERENCIJACIJU TESTISA !!!!- 35.000 bp na Yp, u blizini PAR

- kodira polipeptid od 223 ak TRANSKRIPCIONI FAKTOR (HMG box) to je TDF ???

(faktor diferencijacije testisa)

- miš: eksprimira se u gen. naboruneposredno pre i tokom difer. testisa

XX O +XY O -+

Transgeni XX miš koji poseduje SRY gen: testisi i muški fenotip

Produkt SRY savijaDNK za 80o

- regioni za vezivanje TDF kod gena za MIF i P450 aromatazu

specifični TF

Inicijacijatranskripcije

pojačivač

pojačivač

şpecifični TF

specifični TF + PIK

početaktranskripcije

GEN SF1 (steroidogenic factor 1)- aktivira ga SRY ??- kontroliše gene steroidogeneze ( Ledigove ćelije testisa !!! )- del. SF1 kod miša DEGENERACIJA GONADA + odsustvo nadbubrega- eksprimira se u genitalnom naboru MUŠKOG POLA

- SRY + SF1 sinteza MIF u Sertolijevim ćel. testisa

GEN SOX9

- delecija SOX9 KAMPOMELIČNA DISPLAZIJA 46,XY 75% su žene ili

hermafroditi- kodira TF iz grupe HMG

-miš: Sox9 se eksprimira u genitalnom naboru, isotovremeno ili odmah posle Sry

DSS+SRY DSS 2DSS+SRY

TESTIS OVARIJUM

GEN DSS (dosage sensitivie sex reversal) ili DAX1

- dupikacija kod dve sestre sa XY konstitucijom (1980.)

-dvostruka doza na aktivnom X suprimira dejstvo SRY

REVERZIJA POLA

- bitan za diferenciranje OVARIJUMA

- kodira jedarni receptor za hormone

- eksprimira se u genitalnom naboru miša

Muškespoljnegenitalije

Ženskespoljnegenitalije

Indiferentna gonada

Ovarijum

Diferencijacija pola

REVERZIJA POLA:XX, XO muškarci i XY žene

Hromozomskakonstitucija

Gonadni i fenotipski pol

XX, XO testisi, muški fenotip XY ovarijumi, ženski fenotip (disgenetični)

Normalna mejoza i razmena

pseudoautozomni regionregion sa retkim cross. overom

XX XYmuškarac žena

ili

X Y

Normalna mejoza i razmena

pseudoautozomni regionregion sa retkim cross. overom

X, SRY+ Y, SRY-

ili

X Y

Nepravilan crossing-over

XX muškarci 1: 20.000

SRY X hromozom - nepravilan crossing over u mejozi oca

- GONADE: testisi, bez spermatogeneze- FENOTIP: muški, ~ Klinefelteru, niži rast,

XO muškarci

SRY autozom (akrocentrik, 18, 5)- recipročna translokacija

- GONADE: testisi (plodnost ?)- FENOTIP: zavisi od autozoma

XY ŽENE

SRY delecija ili tačkasta mutacija 2x DSS duplikacija

SOX9 delecija

- GONADE: ovarijumi DISGENEZA- POLNI ODVODI: ženski- FENOTIP: ženski, infantilizam (amenoreja, sterilne)

ČČISTA GONADNA DISGENEZAISTA GONADNA DISGENEZA * nema telesne odlike Turnera

- VAŽNO: H-Y+ zbog gonadoblastoma !!!

Hermes + AfroditaPRAVI HERMAFRODITIZAM OVARIJUM +

TESTISPSEUDO HERMAFRODITIZAM samo spolj.

polni organi neodredjeni - ambivalentni

PRAVI HERMAFRODITIZAM

- GONADE: ovarijum + testis (ovo-testis)

- POLNI ODVODI: mešoviti (materica ?)- SPOLJ. POLNI ORGANI: ambivalentni

(neodredjeni)

- odgajaju se u MUŠKOM POLU

- HROMOZOMSKA KONSTITUCIJA:

XX (60%) , XX/XY (himere), XY

Pravi hermafroditizam: ovo-testis

X Y , X Y /X Otes tis iambivalentnispolj. polni organi

M U Š K I

X Xovarijumiambivalentnispolj. polni organi

ZE N S K I

P S E U DO HE RM AFRODIT IZAM

MUŠKI PSEUDO HERMAFRODITIZAMTESTIKULARNA FEMINIZACIJATESTIKULARNA FEMINIZACIJA- 46, XY- GONADE: testisi- POLNI ODVODI: odsutni- FENOTIP: ženski

MUTACIJA GENA ZA RECEPTOR ZA TESTOSTERON (Xq)

- amenoreja, sterilnost- nema Barovo telo

DELOVANJE TESTOSTERONA

- ključan za razvoj SEKUNDARNIH POLNIH ODLIKA u O

- HORMON - RECEPTOR kompleks (gen za receptor na Xq)

8S 4S 5S

Jedro(DNK)

- LOKALNO dejstvo u ranom razvoju

Indiferentni stadijum

Milerov kanal

Wolfov kanal

Wolfov kanal

Milerov kanal

Testosteron + MIF

Ženski pol Muški pol

ŽENSKI PSEUDO HERMAFRODITIZAMKONGENITALNA ADRENALNA KONGENITALNA ADRENALNA HIPERPLAZIJAHIPERPLAZIJA (adreno-genitalni sindrom)

- HROMOZOMSKA KONSTITUCIJA: XX- GONADE: ovarijumi- POLNI ODVODI: ženski- FENOTIP: maskulinizovan

LUČENJE MUŠKIH POLNIH HORMONA

iz uvećane KORE NADBUBREŽNE ŽLEZDE *genska muatcija (21OH, P450 citohrom)

ŽENSKI PSEUDO HERMAFRODITIZAMKONGENITALNA ADRENALNA HIPERPLAZIJAKONGENITALNA ADRENALNA HIPERPLAZIJA

1. deficit enzima zasintezu kortizola

2. kortizol

3. ACTH(hipofiza)

4. uvećanje nadbubrega

5. muški polni hormoni 1,2

3

4,5

45, XO TURNEROV SINDROM- 75% gubitak očevog X (seks vezikula)- 99% LETALNO preživljavaju mozaici ????- GONADE: ovarijumi DISGENEZA- POLNI ODVODI: ženski

- FENOTIP: POLNI INFANTILIZAM amenoreja, neplodnost TELESNE ODLIKE:

NIZAK RAST + anomalije (gubitak Turner supresorskih gena na X hromozomu)

NORMALNA INTELIGENCIJA

STRUKTURNE ABERACIJE X HROMOZOMA

- delecije Xp, Xq- izo Xq- ring X

- često mozaik sa XO

- FENOTIP: odlike Turnera, zavisi od tački prekida

geni za telesna svojstva geni za difer. i funkciju gonada

geni za telesna svojstva geni za difer. i funkciju gonadaKRITIČNA

OBLAST

Deleciona mapa

ring X / X0

Strukturne aberacije X hromozoma

izo Xq

47, XXY KLINEFELTEROV SINDROM47, XXY KLINEFELTEROV SINDROM- GONADE: testisi (bez spermatogeneze)

- FENOTIP: muški viši rast, evnuhoidna gradja, ginekomastija + STERILNOST + mentalni deficit (??, blag)

- VARIJANTE: polizomije X izraženija mentalna retardacija

sportkola

devojke

kupovinačokolada

Razlike izmedju “muškog” i “ženskog” mozga:

-strukturne:veličina regiona

-hemijske:lučenje neurotransmitera

-fiziološke:metabolička aktivnost

-psihološke:ponašanje, polni identitet

-kognitivne:spoznajne sposobnosti