disposisjon - beta.legeforeningen.no · penetrerer ikke bbb (ionisert ved fysiologisk ph)...
Post on 28-Aug-2019
219 Views
Preview:
TRANSCRIPT
DISPOSISJON
• Acetylkolin
• Acetylkolinreseptorer
• Kolinerge responser
• Hvordan medisinere hjernen?
• Kolinerge legemidler
• Antikolinerge legemidler
2
Basal farmakologi
Historisk tilbakeblikk Gjeldende behandlingsstrategier ved svekket hjernefunksjon Et blikk fremover
ACETYLKOLIN
3
Acetyl-CoA + kolin acetylkolin + CoA
• Kommunikasjon mellom nerveceller i det sentrale
nervesystemet (CNS) og det perifere nervesystemet (PNS)
• Overføring av nerveimpulser i det autonome nervesystemet til glatt muskulatur i indre
organer, hjerte og eksokrine kjertler
• Overføring av nerveimpulser til skjelettmuskulatur
ChAT
SIGNALOVERFØRINGEN I CNS
4
• Nerveimpulser/aksjonspotensial = kortvarige elektroniske signal som utløses av en depolarisering av membranpotensialet
• Aksjonspotensialet går fra cellekroppen gjennom myelinkledd utløper = aksonet til synapsene i aksonendene
• Acetylkolin frisettes i synaptisk kløft og overfører nerveimpulsen til de korte utløperne på neste nervecelle; dendrittene
• Legemidler påvirker biokjemiske prosesser i synaptisk kløft
KOLINERG TRANSMISJON
5
Acetyl CoA + kolin = acetylkolin
Acetylkolin lagres i vesikler i presynaptisk terminal
1. Nerveimpuls når aksonendene
2. Spenningsstyrte kalsiumkanaler åpnes
3. Vesiklene frisetter acetylkolin til synaptisk kløft
4. Acetylkolin binder seg til reseptorer
på mottakercellen
5. Kationer strømmer inn –
membranpotensialet i mottakercellen endrer seg-
signal formidlet
Acetylkolinesterase er et effektivt nedbrytingsenzym som deaktiverer acetylkolin ved å
bryte det ned til acetat og kolin i synaptisk kløft.
ACETYLKOLINRESEPTORER
6
Bindingssetene for acetylkolin tilhører to reseptorfamilier:
Muskarinreseptorene er G-proteinkoblede
Nikotinreseptorene er ionekanaler.
Aktivering av nikotinreseptorene (α7 og α4β2) og muskarinreseptorene M1, M3 og M5: eksitatorisk respons: postsynaptisk depolarisering ved økt innfluks av kationer Aktivering av M2 og M4: inhibitorisk respons: hyperpolarisering ved økt kalium effluks eller hemming av depolarisering ved redusert cAMP og kalsium innfluks
ACETYLKOLINRESEPTORER I CNS
7
RESEPTOR SUBTYPE
LOKALISASJON KOLINERGE EFFEKTER i CNS
M1 Postsynaptisk i forhjernen; cerebral cortex, corpus striatum, hippocampus
Kognitive funksjoner som innlæring, hukommelse, konsentrasjon.
M2 Presynaptisk i store deler av CNS, størst tetthet i thalamus/hypothalamus, hjernestammen og forlengede ryggmarg
Presynaptisk regulerer acetylkolinfrisetting
Kognitive funksjoner
M3 Postsynaptisk. Uttrykkes i mindre grad i alle områder i CNS
Involvert i regulerer av insulin og kan indusere kvalme
M4 Presynaptisk i Corpus striatum Kontrollerer dopaminfrisetting og regulering av acetylkolinfrisetting
M5 Postsynaptisk. Uttrykkes i mindre grad i alle områder i CNS
Kontrollerer dopaminfrisetting, cerebrovaskulære mekanismer
n(α 7)
n(α4β2* )
Pre – og postsynaptisk eksitasjon Øker intracellulært kalsium og frisetting av nevrotransmittorer; påvirker hukommelse, læring, følelser, synaptisk plastisitet og elektrokjemisk aktivitet
HVORDAN MEDISINERE HJERNEN?
8
FAREN FOR BIVIRKNINGER:
Acetylkolin er involvert i mange funksjoner i hjernen og legemidler som
hemmer eller forsterker kolinerg transmisjon intervenerer med annen
hjerneaktivitet og andre organfunksjoner.
Sensitivitet avhenger av kroppens kompensatoriske egenskaper
BIVIRKNINGER SKYLDES:
• Manglende organselektivitet • Manglende reseptorspesifisitet • Overskytende legemiddeleffekter
HVORDAN MEDISINERE HJERNEN?
9
LEGEMIDDELET MÅ NÅ FRAM TIL VIRKESTEDET!
• Må passere et ekstra ”hinder”= blod-hjerne barrieren (BBB)
• Konsentrasjonen av legemiddel i hjernen er regulert av passiv innfluks (små lipofile molekyler) og aktiv effluks over BBB.
Farmakokinetiske og farmakodynamiske endringer
ved høy alder og nevrodegenerative sykdommer :
• Økt lekkasje over BBB
• Ubalanse i nevrotransmittere - lavere aktivitet i acetyltransferase
• Endringer i reseptoraffinitet og reseptortetthet
Redusert kolinerg reservekapasitet og økt sensitivitet for
kolinerge/antikolinerge legemidler
Aktiv effluks ved p-glycoprotein
MEDIKAMENTELL PÅVIRKNING
10
DIREKTE VIRKNING: • Kolinerge agonister: Aktiverer/delvis aktiverer reseptorene og induserer acetylkolin-medierte celleresponser • Kolinerge antagonister: Blokkerer acetylkolin-medierte celleresponser
Kompetitiv agonist/antagonist: Reversibel reseptor-ligand Ikke kompetitive agonist/antagonist: Ikke reversibel reseptor-ligand Legemiddelets reseptoraffinitet = den konsentrasjonen av legemiddelet som kreves for å okkupere halvparten av alle reseptorene
INDIREKTE VIRKNING: • Hemming av acetylkolinesterases nedbryting av acetylkolin • Sensitivisering eller desensitivisering av reseptorene ved allosterisk modulering
KOLINERGE AGONISTER
11
Etterlikner effektene av acetylkolin Naturlig forekommende alkaloider: Muskarin (amanita muscaria). Pilocarpin (pinocarpus pennatisfolius) Arecholin betel nøtt (areca catechu) Nikotin (nicotiana tabacum) Medisinsk anvendelse: Begrenset av rask nedbryting av acetylkolinesterase Syntestisk framstilt karbakol og pilokarpin brukes mot grønn stær karbakol også postoperativt ved tarm-blære atoni. Nikotin brukes i røykeavvenningsbehandling. Varenicline (Champix) er en partiell nikotinerg agonist (subtype α4β2 )
Nicotiana Tabacum
Amanita muscaria
ACETYLKOLINESERASEHEMMERE
12
Indirekte virkning ved reversibel hemming av acetylkolinesterase som nedbryter acetylkolin til kolin og eddiksyre
Fysiostigmin (eserin) (Physostigma venenosum) er et naturlig forekommende alkaloid i kalarbønner Brukes mot glaukom og som motgift ved sentralt antikolinergt syndrom. Kan oppheve Atropinindusert koma på 15 min. Neostigmin har lenger halveringstid enn fysostigmin. Penetrerer ikke BBB (ionisert ved fysiologisk pH) Pyridostigmin lenger halveringstid enn neostigmin. Brukes mot Myastenia gravis Irreversibel hemming av acetylkolinesterase brukes i nervegasser og insektsmidler
13
Symptomlindrende behandling ved noen av demenssykdommene
Demens er et hjerneorganisk syndrom
kjennetegnet ved ervervet kognitiv svikt, svikt av emosjonell kontroll og
sviktende funksjonsevne i forhold til dagliglivets funksjoner.
KLASSIFISERING AV DEMENSSYKDOMMENE:
Degenerative hjernesykdommer (Alzheimers sykdom (60-70%), Parkinsons demens, demens med
Lewylegemer og frontallappsdemens)
Vaskulære sykdommer (småkarsykdom, multiinfarkt demens)
Demens sekundært til andre sykdommer (tumor, encephalitt, alkoholisme)
Alzheimers sykdom (AD) kjennetegnes ved nevrotoksiske proteinavleiringer som resulterer i
redusert acetylkolinsyntese -og frisetting, nevronskade og synapsetap som brer seg til store deler
av hjernebarken.
ACETYLKOLINESTERASEHEMMERE
14
Indikasjon i Norge (Fra norsk legemiddelhåndbok 2013)
Symptomatisk behandling av mild - moderat demens ved Alzheimers sykdom.
Forsøksvis ved demens ved lewylegemesykdom, Parkinsons sykdom og vaskulær demens
Behandlingen er ikke indisert ved mild kognitiv svikt.
Godkjente preparater:
Donepezil (Aricept)
Galantamin (Reminyl)
Rivastigmin (Exelon) + presynaptisk stimulering ved allosterisk binding til nikotinreseptorer
Ulik metabolisme og halveringstid
Behandlingseffekt skal evalueres etter 3-6 mnd
Symptomlindrende effekt er lik for de tre preparatene (Qizilbash N et al. Treatment of Alzheimer’s disease. Evidence-based dementia practice. Oxford Blackwell Science, 2002:467-588)
Indikasjoner for at kolinesterasehemmere har effekt ved vaskulær demens og AD av alvorlig grad. (Black S et al. Efficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia. Positive results of a 24 week, multicenter, international, randomized placebo-controlled clinical trial.
Stroke 2003;34:2323-32)
(Feldman H et al. A 24 week randomized double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer’s disease. Neurology 2001; 57:613-20)
ACETYLKOLINESTERASEHEMMERE
ACETYLKOLINESETERASEHEMMERE
15
Effekt ved Alzheimers sykdom:
Bedrer kognitivt funksjonsnivå ved mild til moderat demens. En beskjeden positiv effekt på atferd og funksjonsnivå. (Birks J. Cochrane Dementia and Cognitive improvement roup. 2009. The Cochrane library)
Effekt ved mild kognitiv svikt:
Ingen bevis for at acetylkolinesterasehemmere har effekt på utvikling av demens eller bedrer kognitiv funksjon. Høy risiko for bivirkninger. (Russ TC and Morling JR. Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairments. 2012 The Cochrane library)
Effekt ved demens med lewy-legemer:
Acetylkolinesterasehemmere har positiv effekt på kognitive funksjoner, adferds forstyrrelser og daglig aktivitetsnivå hos personer med demens og reduserte kognitive funksjoner ved Parkinsons sykdom. Effekten hos pasienter med Lewybody demens er ikke godt nok dokumentert. (Rolinski M et al. Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkonson’s disese dementa and cognitive impairment in
Parkinson’s disease (Review). 2012. The Cochrane library)
ACETYLKOLINESTERASEHEMMERE
16
Behandlingsstrategi:
• Hvordan måle effekten?
• Når begynner vi og når slutter vi å behandle?
• Hvilken dose?
• Hvilke bivirkninger må vi være oppmerksomme på?
EFFEKTSTUDIER
17
Utfordringer ved å måle effekt:
1) Progredierende sykdom
2) Mangler egnede biologiske endepunkt
3) Effektmål basert på pårørendes evaluering
4) Kontrollerte langtidsstudier over 12 mnd mangler
5) Stort frafall
Symptomlindring = effektmål: NNT = 5-7
Stabilisering og reduksjon av forverring = effektmål: NNT = 2-3 (Engedal K, Brækhus A og Gjerstad L.. Effekt av legemidler mot demens. Tidskr Nor Lægeforen 2004; 124:1641-2.)
Ett års studie viser: Symptombedring varer i ca ni mnd og sykdommen
progredierer raskere i placebogruppen (Winblad B et al. A 1 year, randomizedplacebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001; 57:489-95.
BEHANDLINGSSTRATEGI
18
NÅR STARTE?
Vi har ingen validerte effektmål for bedret funksjon hos pasienter i tidlig fase av demenssykdommen. (Kozauer N and Katz R. Regulatory Innovation and Drug Development for Early-Stage Alzheimer’s Disease.2012;368:1169-1174)
Behandling av MCI har ingen effekt1
De som får kolinesterasehemmere kan ha dårligere prognose for utvikling av demens2
Ikke start ved usikkerhet rundt graden av kognitiv svikt og manglende demens diagnose3 1Winblad B et al. Safety and efficacy of galantamine in subjects with mild cognitive impairment. Neurology, 2008;70, 2024-2035.
2Low dose, high dose or no dose: better prescribing of cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatrics. 2013,25:511-515
3Hermann N et al. Discontinuing cholinesterase inhibitors: result of a survey of Canadian experts. 2011;23:539-545.
NÅR SLUTTE?
Mangler seponeringsstudier
(Hermann N et al. Discontinuing cholinesterase inhibitors: result of a survey of Canadian experts. 2011;23:539-545)
HVILKEN DOSE?
Sakte opptrapping
Økt dose har vist økte kliniske effekter, men også mer bivirkninger. (Cummings J et al. Randomized, double-blind parallel-group, 48 week study for efficacy and safety of higher-dose rivastigmine patch (15 vs 10 cm2) in
Alzheimer’s disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2012;33:341-353)
HVA HAR VI I VENTE?
19
35 millioner mennesker har en demenssykdom i dag 115 millioner vil ha en demenssykdom i 2050 (Corbett A et al. Drug respositoning for Alzheimer’s disease. Nature Reviews 2012;11:833-846)
(Mangialasche F et al. Alzheimer’s disease: clinical trials and drug development. The Lancet Neurology. 2011;6:p501)
20
Vanligste bivirkninger:
Knyttet til perifere kolinerge effekter som kvalme, oppkast og diare, økt svetting,
urininkontinens, søvnighet, tremor, sykdomsfølelse, agitasjon/forvirring.
Farmakokinetiske interaksjoner:
Donepezil og Galantamin interagerer med legemidler som hemmer eller induserer
aktiviteten i CYP-enzymene
Farmakodynamiske interaksjoner:
Legemidler som hemmer kolinerg transmisjon kan redusere/oppheve virkningen
av kolinesterasehemmere (Johnell K and Fastbom J. Concurrent Use og Anticholinergic Drugs and Cholinesterase Inhibitors. Regiser-based study of Over 7000 000 Elderly
Patients. Drugs and Aging 2008. 25;871-877)
BIVIRKNINGER OG INTERAKSJONER
21
KOLINERGE ANTAGONISTER
Naturlig forekommende alkaloider med en lang historie av
anvendelsesområder innenfor toksikologi, medisin og kosmetikk.
(Hyoscyamus niger)
KOLINERGE ANTAGONISTER
22
Legemidler som gis primært for sin sentrale antikolinerge virkning:
• Buperiden (Akineton) - mot parkinsonisme
• Scopolamin - mot reisesyke eller før anestesi
• Mange legemidler som utøver sin effekt i hjernen har affinitet for muskarinerge
reseptorer og fører til delvis hemming av acetylkolinmedierte responser i hjernen:
Trisykliske antidepressiva
1. generasjon lavpotente antipsykotika
1. generasjon antihistaminer
Olanzapin (Zyprexa)
Oxacarbazepin (Trileptal)
KOLINERGE ANTAGONISTER
23
Pasienter med demens er mer sensitive for sentrale antikolinerge bivirkninger enn de uten demens (Sunderland et al. Anticholinergic sensitivity in patients with dementia of the Alzheimer type and age-matched controls. A dose-response study. Arch Gen Psychiatry. 1987;44:418-426)
Muskarinerge antagonister hemmer parasympatisk responser og fører til dilatasjon av glatt muskelatur og redusert sekresjon fra
eksokrine kjertler.
Muskarinerge antagonister hemmer sympatisk respons: reduserer svetteproduksjon
Nikotinerge antagonister: muskelrelaksantia
MUSKARINERGE ANTAGONISTER?
24
Gruppe A02B H2-reseptorantagonister mot syrerelaterte
lidelser
Ranitidin (Zantac, Innside)
Gruppe N 02 Analgetika
Fentanyl (Actiq, Durogesic pl), Oxycodon (Oxycontin, Oxynorm)
Gruppe C01D Kardilaterende midler ved hjertesykdommer
Isosorbid mononitrat (Imdur, Isosorbid,Monoket), Isosorbid
dinitrat (Sorbangil), Digoxin (Lanoxin) Digitoxin, Hydralazin
(Apresolin),
Furosemid (Diural, Furix Lasix), Captopril (Capoten)
Gruppe N 05 Antipsykotika
Proklorperazin (Stemetil (proklorperazin), Flupentixol (Fluanxol),
Zuclopenthixol (Cisordinol), Quetiapin (Seroquel), litium (Lithionit)
Gruppe N03A Antiepileptika
Clonazepan (Rivotril)
Gruppe N 05B Anxiolytika
Diazepam (Stesolid, Valium, Vival), Midazolam (Dormicum)
Gruppe G02C Gynekologiske preparater-prolaktinhemmer
Bromocriptine (Parlodel)
Gruppe N 06A Antidepressiva
Flupxetin (Fluxetin, Fontex), Fluvoxamin (Fevarin ),
Citalopram, Ecitalopram (Cipramil), Mirtazepin (Remeron)
Gruppe H02A Kortikosteroider til systemisk bruk
Metyl-prednisolon (Depot-Medrol, Medrol, Solu-Medrol)
Prednisolon, Hydrocortison (Solu-cortef inj),Cortison
Gruppe R Respirasjonsorganer
Fluticasonsalmetrol (Flutide nasal), Ipatropiumbromid
(Atrovent inh ), Tiotropiumbromid monohydrat (Spiriva inh),
Teofyllin (Nuelin depot, Theo Dur)
Gruppe J Antiinfektiva til systemisk bruk
Ampicillin (Pentrexyl inj), Piperacillin (Tazocin inj),
Cephalotin (Cefalotin inj, Keflin inj), Clindamycin ( Dalacin),
Gentamicin (Garamycin inj), Vancomycin
Gruppe S 01 Øyemidler
Ketotifen opthalamic (Zaditen øyedr )
• Carnahan RM et al: The Anticholinergic Drug Scale as a measure of drug-related anticholinergic burden: associations with
serum anticholinergic activity. Journal of Clinical pharmacology 2006; 46:1481-1486
• Chew Ml et al: Anticholinergic activity of 107 medications commonly used by older adults. J Am Geriatr Soc 2008; 56: 1333-1341
25
ANTIKOLINERGE BIVIRKNINGER I CNS DELIRIUM: Bruk av antikolinerge legemidler er sterkt assosiert med deliriøse symptomer (Han L.et al. Arch Intern Med 2001; 161:1099-1105)
REDUSERTE KOGNITIVE FUNKSJONER: • Mini mental status går ned (Fox C et al. Anticholinergic Medication Use and Cognitive Impairment in the Older Population: The Medical Research Council Cognitive
Function and Aging Study. J Am Geriatr Soc. 2011; 59: 1477-83)
• Eksekutive funksjoner reduseres (Uusvara J et al. Detailed cognitive function and use of drugs with anticholinergic properties in older people: a community-based cross
sectionl study)
• Hukommelse reduseres (Campbell N et al. The cognitive impact of of anticholinergics: a clinical review. Clin Interv Aging. 2009;4:225-233)
REDUSERTE MOTORISKE FUNKSJONER OG FUNKSJONSNIVÅ (ADL) (Gnjidic D et al. Drug Burden Index an physical function in older Australian men. Br J Clin Pharmacol. 2009;68:97-105) (Landi F, et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2007; 81)
Noen studier indikerer at langvarig bruk av antikolinerge legemidler er assosiert med utvikling av demens, men det finnes motstridende funn (Lu CJ et al. Chronic exposure to anticholinergic medications adversely affects the course of Alzheimers disease. 2003;11:458-461) (Ancelin Ml et al. Non-degenerativ mild cognitive impairment in elderly people and use of anticholinergic drugs: longitudinell cohort study. BMJ.2006;332:455-589)
GASS OG BREMS SAMTIDIG
26
Ca 30% av de som bruker acetylkolinesterasehemmere bruker samtidig antikolinerge legemidler (Carnahan R et al; The Concurrent Use of Anticholinergics and Cholinesterase Inhibitors: Rare Event or Common Practice? JAGS 2004; 2082-2087)
En uheldig forskrivningskaskade:
Acetylkolinesterasehemmere gir bivirkninger som medisineres med
antikolinergika som kan utlikne virkningen av acetylkolinesterasehemmere (Gill S et al; A prescribing Cascade Involving Cholinesterase Inhibitors and Anticholinergic Drugs. Arch Intern Med 2005; 808-813)
1. 16 pasienter; Acetylkolinesterasehemmer + antikolinergika
Resultat etter 2 år: MMSE redusert med 7 poeng
2. 53 pasienter; Acetylkolinesterasehemmer
Resultat etter 2 år: MMSE redusert med 3 poeng (Ching-ju Lu, Tune Le; Chronic exposure to Anticholinergic Medications Adversely Affect the Course of Alzheimer Disease.
Am J Geriatr Psychiatry 2003:458-461)
OPPSUMMERING
27
• Acetylkolin er en nevrotransmittor som styrer kognitive prosesser, regulerer frisetting av andre nevrotransmittorer, kontrollerer bevegelsesapparatet vårt, de autonome nerveresponsene og opprettholder kroppens homeostase • Acetylkolin binder seg til G-protein koblede muskarinreseptorer og nikotinerge ione-kanaler. Noen er eksitatoriske, andre er inhibitoriske og det finnes mange reseptorsubtyper • Høy alder og Alzheimers sykdom fører til farmakokinetiske og farmakodynamiske endringer som gir en økt sensitivitet for medikamenter som påvirker kolinerg transmisjon i hjernen • Symptomlindrende behandling i 6-12 mnd ved mild-moderat demens hos pasienter med Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom eller lewylegemer er eneste godkjente indikasjon for actylkolinesterasehemmere • Primært sentralt virkende antikolinerge preparater har få anvendelsesområder, men mange vanlig brukte legemidler med perifere antikolinerge virkninger har sentrale antikolinerge bivirkninger • Det blir flere eldre og flere med demenssykdom og mye forskning pågår for å finne effektive medikamenter, men mange av stoffene som har vært prøvd har ikke vist effekt i fase III studier
28
TAKK FOR OPPMERKSOMHETEN!
top related