epilepsia y antiepilépticos
Post on 29-Jun-2015
331 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Terapéutica farmacológica.Manuel López Sandoval.
Epilepsia y antiepileticos..
Historia…• Hace más de un siglo, John Hughlings
Jackson, postuló que las convulsiones eran causadas por "descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rápidas y locales de la sustancia gris", y que sobrevenía una crisis convulsiva generalizada cuando el tejido cerebral normal se veía invadido por actividad convulsiva iniciada en un foco normal.
• El advenimiento del electroencefalograma (EEG), en la década de 1930, permitió el registro de la actividad eléctrica a partir del cuero cabelludo del ser humano que sufría epilepsia, y demostró que las diversas formas de esta enfermedad eran trastornos de la excitabilidad neuronal.
¿Qué es la epilepsia?
• La epilepsia (también designada como <convulsiones>) Se caracteriza por una actividad excesiva e incontrolada de cualquier parte del sistema nervioso central o de todo de él. Una persona predispuesta a padecerla sufre ataques cuando el nivel basal de excitabilidad en el sistema nervioso (o en la porción propensa al estado epiléptico) aumenta sobre cierto umbral crítico. Mientras el grado de excitabilidad se mantenga por debajo de este umbral, no ocurren estos ataques.
• La epilepsia puede clasificarse en tres tipos fundamentales: la epilepsia tonicoclónica generalizada, la epilepsia de ausencias y la epilepsia focal.
Neurotransmisores.• Los neurotransmisores que median de
manera general la transmisión sináptica en el encéfalo del mamífero son aminoácidos, ácido aminobutírico γ (GABA) y glutamato, como principales neurotransmisores inhibidores y excitadores, respectivamente.
Mecanismos de acción de los anticonvulsivos
Destinatario molecular y actividad.
Fármaco Consecuencias de la acción.
Moduladores de los conductos de Na+ que:Acentúan la inactivación rápida
Fenilhidantoína, Carbamazepina, Lamotrigina, Felbamato, Oxcarbazepina, Topiramato, ácido valproico
• Bloquea la propagación de acción• Estabiliza las membranas neuronales• Disminuye liberación de
neurotransmisores, descargas focales y diseminación de las convulsiones.
Acentúan la inactivación lenta.
Lacosamida • Aumenta la adaptación a la frecuencia de las espigas
• Disminuye estallidos AP, descargas focales y diseminación de convulsiones.
• Estabiliza la membrana neuronal.
Destinatario molecular y actividad.
Fármaco Consecuencias de la acción.
Antagonistas de los conductos de Ca2+
Lamotrigina, Ácido valproico,
• Disminuye la liberación de neurotransmisores (tipo N y P)
• Disminuye la despolarización lenta (tipo T) y descargas de espigas-ondas.
Ligandos de α2δ Gabapentina, Pregabalina. • Modulan la liberación de neurotransmisores.
Se sintetizó en 1908 por Blitz.
Su actividad anticonvulsiva se descubrió hasta
1938
Eficaz contra todas las variedades de
convulsiones parciales y
tonicoclónicas, pero no contra
crisis de ausencia.
No es sedante en dosis ordinarias, se estableció que los anticonvulsivos no necesitan inducir
somnolencia.
Efectos farmacológicos
Sistema nervioso central: Ejerce actividad anticonvulsiva sin producir depresión general del SNC.
En dosis tóxicas, puede originar signos excitadores y, en concentraciones letales, cierto tipo de rigidez de
descerebración.
El efecto más importante de la fenitoína es su propiedad para modificar el modelo de las convulsiones por electrochoque máximo.
No inhibe las convulsiones clónicas evocadas por el pentilenetetrazol.
Limita la activación representativa de los
potenciales de acción evocados por la despolarización
sostenida de las neuronas de la médula espinal.
Este efecto es mediado por un retraso en la velocidad de
recuperación de los conductos del Na+ activados por voltaje (mayor efecto si
la membrana está despolarizada) a partir de la inactivación, una acción que
depende tanto de voltaje como del uso.
Mecanismo de acción
Farmacocinética.
Depende en gran medida de su unión a proteínas séricas.
Cinética de eliminación no lineal. (Es uno de los pocos fármacos cuya velocidad de eliminación varía según su concentración.)
Metabolismo por CYP hepáticos.
Se encuentra unida en forma amplia (~90%) a proteínas séricas, sobre todo albúmina.
Las variaciones pequeñas en el porcentaje de fenitoína unida modifican considerablemente la cantidad absoluta del medicamento libre.
Los efectos adversos dependerán de la vía de administración, la duración y la dosis:
Vía intravenosa:
A velocidad excesiva en el tratamiento de urgencia del estado epiléptico, los signos adversos más evidentes son arritmias
cardiacas con o sin hipotensión o depresión del SNC.
Estas complicaciones se reducen si se administra fosfenitoína a una velocidad menor de 150 mg de equivalentes de fenitoína
sódica por minuto.
TOXICIDAD.
La sobredosis oral se acompaña de signos cerebelosos y del sistema vestibular.
Los efectos adversos del tratamiento crónico también son, sobre todo, efectos cerebelosos y vestibulares que guardan una relación directa con la dosis, pero también comprenden otros efectos del SNC, cambios en el comportamiento, aumento de la frecuencia de las convulsiones, síntomas gastrointestinales, hiperplasia gingival (20%), osteomalacia y anemia megaloblástica. Hirsutismo en mujeres jóvenes.
Efectos endocrinos.
Inhibición de la liberación de ADH.
Hiperglucemia y glucosuria tal vez se deban a inhibición de la secreción de insulina.
La osteomalacia, con hipocalcemia y aumento de la actividad de fosfatasa alcalina, se ha atribuido tanto a trastorno del metabolismo de la vitamina D como a inhibición de la absorción intestinal del Ca2+.
Incrementa el metabolismo de la vitamina K y reduce la concentración de proteínas dependientes de esta vitamina, importantes para el metabolismo normal del Ca2+ en el hueso.
Interacciones.
• La administración simultánea de cualquier fármaco que es metabolizado por CYP2C9 o CYP2C10 aumenta la concentraicón plasmática de fenitoína al reducir su metabolismo. La carbamazepina, estimula el metabolismo de la fenitoína, provoca descenso evidente de concentración de este fármaco. • Fenitoína reduce concentración de
carbamazepina.
Éste fue el primer anticonvulsivo orgánico eficaz. Tiene toxicidad relativamente baja, es barato y se conserva
como uno de los fármacos más eficaces y de mayor uso con esta finalidad.
Propiedades anticonvulsivas. La mayor parte de los barbitúricos posee propiedades anticonvulsivas. Para ejercer acción
anticonvulsiva máxima con dosis inferiores a las necesarias para la hipnosis, es lo que determina
su utilidad clínica como anticonvulsivos.
Eficaz para convulsiones tonicoclónicas generalizadas y parciales. No es eficaz para las crisis de ausencia.
Mecanismo de acción.
• Se incluye, tal vez, la potenciación de la inhibición sináptica por una acción en el recepto GABAa. Estudios en animales manifiestan que el fenobarbital intensifica las reacciones al GABA aplicado de manera iontoforética. Estos efectos se han observado con concentraciones de fenobarbital importantes en términos terapéuticos.
Farmacocinética.
Absorción vía oral completa, pero lenta; se obtienen concentraciones plasmáticas máximas varias horas después de
administrar una sola dosis.
Se fija en proporción de 40% a 60% en proteínas plasmáticas, y en un grado similar a los tejidos, entre ellos el cerebral.
Hasta 25% de una dosis es eliminada por la excreción renal del fármaco sin cambios, y depende del pH; el resto es inactivado
por las enzimas microsómicas del hígado, en particular CYP2C9
Los fármacos metabolizados por CYP2C y CYP3A pueden ser degradados con mayor rapidez si se administran en forma
simultánea.
Interacciones farmacológicas.
• Por lo general comprenden la inducción de enzimas de los citocromos P450 hepáticos por parte del fenobarbital. La interación entre fenitoína y fenobarbital es variable. Cuando se administra con ácido valproico, la concentración plasmática d fenobarbital se incrementa hasta 40%.
Toxicidad.
La sedación, efecto adversos más frecuente
del fenobarbital, es notable en cierto grado
en los pacientes al iniciarse el tratamiento, pero aparee tolerancia durante la medicación
prolongada.
Nistagmo y ataxia con la dosificación excesiva.
En niños produce irritabilidad e
hiperactividad, en ancianos agitación y
confusión.
Se ha observado hipotrombinemia con
hemorragia en los recién nacidos de mujeres que
han recibido fenobarbital durante su embarazo; la
vitamina K es eficaz en el tratamiento o la
profilaxia.
Al igual que la fenilhidantoína, se produce anemia
megaloblástica que reacciona al folato, y
osteomalacia que reacciona a las dosis altas de vitamina D
durante el tratamiento a largo plazo de la
epilepsia con fenobarbital.
Derivado de feniltriazina
Se fábrico en un inicio como antifolato por la
idea equivocada de que al reducir el folato se
combatían las convulsiones.
Estudios indican que su eficacia como anticonvulsivo
• Útil en monoterapia y tratamiento complementario de convulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas secundarias en los adultos, así como el síndrome de Lennox-Gastaut.
Mecanismo de acción
Bloquea descargas reiteradas y sostenidas de las neuronas de la
médula espinal y retrasa la recuperación
de la inactivación de los conductos
recombinantes de Na+, mecanismo similar a la
fenitoína y carbamazepina.
Los mecanismos que fundamentan su
espectro tan amplio de acciones todavía no se
conocen bien.
Farmacocinética.
Se absorbe por completo en el aparato digestivo y es metablizada por glucuronidización.
La semivida plasmática es de 24 a 30 h.
Interacciones.
La administración de fenitoína, carbamazepina o fenobarbital reduce la semivida y concentración plasmática de lamotrigina.
La adición de valproato aumenta mucho la concentración plasmática de lamotrigina, quiza al inhibir la glucuronidación.
La adición de lamotrigina al ácido valproico produce una reducción cercana de 25% d concentración de valproato en unas cuantas semanas.
Administración simultánea de carbamazepina se acompaña del incremento de un metabolito (10,11-epoxido de carbamazepina) y efectos secundarios clínicos.
Reacciones adversas.
•Mareo, ataxia, visión borrosa o doble, náusea, vómito y eritema cuando se agrega lamotrigina a otro convulsivo.
Felbamato un dicarbamato aprobado en 1993 por la
FDA para tratar convulsiones parciales.
La relación entre el felbamato y la anemia aplásica en por lo
menos 10 casos dio por resultado la recomendación de
la FDA y del fabricante para que se suspendiera la
utilización de este fármaco.
La experiencia después de la comercialización reveló una
relación entre el contacto con felbamato y la insuficiencia
hepática.
Mecanismo de acción.
• Es eficaz en modelos de convulsiones inducidas por electrochoque máximo y penilenetetrazol. • La concentración clínica de felbamato inhibe las
respuestas evocadas por NMDA y potencializa las respuestas evocadas por GABA en los registros de voltaje de célula completa. Esta acción sobre las respuestas transmisoras excitadoras e inhibidoras contribuye al espectro tan amplio de acción del fármaco en los modelos de convulsiones.
Aplicaciones terapéuticas.
• En un protocolo doble ciego, con asignación al azar y con testigos activos se demostró la eficacia del felbamato en los pacientes con convulsiones parciales y generalizadas secundarias resistentes al tratamiento (Sachdeo al., 1992)
Felbamato redujo las convulsiones en los individuos con síndrome de Lennox-Gastaut.
La eficacia clínica de este compuesto, que inhibe las respuestas de NMDA y potencializa las de GABA, destaca la utilidad potencia de otros anticonvulsivos con mecanismos de acción semejantes.
• Monosacárido sustituido con sulfamato que ha sido aprobado por la FDA como monoterapia inicial (en pacientes de cuando menos 10 años de edad) y como tratamiento complementario (para enfermos desde los 2 años de edad) para convulsiones de inicio parcial o tonicoclónicas generalizadas primarias, síndrome de Lennos-Gastaut en pacientes de dos años de edad y más y la profilaxis de la migraña en adultos.
Efectos farmacológicos y mecanismos de acción.
Además, el topiramato activa una corriente hiperpolarizante de K+, acentúa las corrientes postsinápticas de los receptores
GABAa y limita la activación de los subtipos AMPA-cainato del receptor de glutamato.
Reduce las corrientes de Na+ regualadas por voltaje en las células granulares del cerebelo y actúa sobre el estado
inactivado del conducto en forma similar a la fenitoína.
Topiramato es un inhibidor débil de la anhidrasa carbónica.
Inhibe las convulsiones inducidas por electrochoque máximo y penilenetetrazol,
así como las convulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas secundarias en el modelo de activación inducida,
hallazgos que pronostican un espectro amplio de acciones anticonvulsivas en la clínica.
Farmacocinética.
Se absorbe con rápidez
después de su administración
oral.
Se une muy poco (10 a
20%) con las proteínas
plasmáticas.
Es excretado casi sin
cambios en la orina.
El resto es metabolizado por
hidroxilación, hidrólisis y
glucuronidación, y ningún
metabolito aislado proviene de más del 5% de
las dosis oral.
Su semivida es de alrededor
de un día.
La concentración plasmática del estradiol disminuye cuando se administra al mismo tiempo que el topiramato, lo que sugiere la necesidad de utilizar dosis más altas de los anticonceptivos orales cuando se combinan con topiramato.
• Lacosamida es un aminoácido funcionalizado aprobado por la FDA en el 2008 como tratamiento complementario de las convulsiones de inicio parcial en pacientes de 17 años de edad y más. • Existe una presentación inyectable para
tratamiento inmediato cuando no es posible la administración oral.
Lacosamida.
Efectos farmacológicos y mecanismos de acción.
• Lacosamida intensifica la inactivación lenta de los conductos de Na+ regulados por voltaje y • Limita descargas reiteradas sostenidas, que es el patrón
de descarga neuronal característico de las convulsiones parciales. • Asimismo, la lacosamida se une a la proteína 2
mediadora de la respuesta de colapsina, fosfoproteína que participa en la diferenciación neuronal y el crecimiento axonal. Su mecanismo anticonvulsivo tal vez consista en acentuar la inactivación lenta de los conductos de Na+
• Los estudios clínicos comparativos doble ciego de adultos con convulsiones parciales resistentes al tratamiento, demostraron que la adición de lacosamida a otros fármacos es mejor que el placebo.
Bibliografía.• Goodman y Gillman: Las bases farmacológicas de la
terapéutica. 12 ed. España: Mc Graw Hill; 2011.• Harrison Principios de Medicina Interna. 18ed. España: Mc
Graw Hill; 2013.
top related